專利名稱：酒石酸唑吡坦緩釋微丸及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑的技術領域，更具體的說是涉及一種含酒石酸唑吡坦活 性成分的緩釋微丸及其制備方法。
背景技術：
酒石酸唑吡坦為咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥，其化學結構與苯二氮卓類、巴比妥類 或其它類已知催眠藥均不同。本品與、氨基丁酸-苯二氮卓類(GABA-BZ)受體復合物相 互作用，具有BZ類的一些藥理學特性。體外試驗表明，與BZ類非選擇性結合并激動所有ω 受體亞型的作用機制不同，通過選擇性地與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ω 1-受體亞型的結合，產(chǎn)生藥 理作用。ω 1-受體主要存在于皮質感覺運動區(qū)的IV層、黑質、小腦分子層、嗅球、腹側丘腦 復合體、腦橋、下丘和蒼白球處。動物實驗中本品幾乎無肌肉松弛及抗驚厥作用。本品最大 特點和優(yōu)勢在于他能夠維持人的SWS，而不像其它鎮(zhèn)靜催眠藥使得SWS睡眠減少。小劑量 時，能縮短入睡時間，延長睡眠時間；在較大劑量時，第2相睡眠、慢波睡眠(第3和第4相 睡眠)時間延長，REM睡眠時間縮短。可以說本品是一種優(yōu)良的鎮(zhèn)靜催眠藥，他在延長患者 睡眠時間的同時，維持甚至延長了 SWS，有效改善了患者的睡眠質量。目前，已上市的酒石酸唑吡坦的劑型有片齊U、膠囊劑和顆粒劑等普通口服制劑。酒 石酸唑吡坦的藥代動力學表明，其口服吸收快，起效迅速，生物利用度為70%，且在治療劑 量范圍內顯示線性動力學，口服后0. 3 3小時血藥濃度達峰值。消除半衰期平均為2. 4 小時(0.7 3. 5)，作用可維持6小時。血漿蛋白結合率為92. 5% 士0.1%，肝的首過效應 為35%。成人的表觀分布容積為0. 54士0. 2L/kg，老年人降至0. 34士0. 052L/kg。所有代謝 物均無活性，且由尿(56% )和糞便(37% )排出。其常規(guī)制劑規(guī)格為5-10mg。CN 1212838C公開了唑吡坦或其鹽的控釋劑型，適合在預定時間里按照雙向溶解 分布釋放，其中第一相為速釋相，第二相為緩釋相以及它們的以避免濫用為目得的特殊實 施方案。發(fā)明中描述了其制備方法，其特征在于它由多層片組成，速釋相使催眠作用迅速起 效；緩釋相維持作用時間，延長患者睡眠時間。CN1660086公開了酒石酸唑吡坦新的藥物給藥途徑-鼻腔給藥。發(fā)明中描述了其 通過鼻腔給藥可以得到較好的吸收，避免口服帶來的肝首過效應，及其由于增加胃腸道蠕 動引起的惡心，腹瀉等消化道不良反應。以上發(fā)明均闡述了自身制劑特點及其對權利的要求。CN1212838C專利中描述的制 備方法較為復雜，對生產(chǎn)設備及技術人員要求較高；CN1660086專利中的制劑工藝復雜，而 且實際應用中往往藥物損失較大，給藥劑量不準確。本發(fā)明描述的是工藝簡單易于操作的 緩釋微丸制備工藝方法。酒石酸唑吡坦普通口服制劑的血藥濃度波動大，谷峰比值(T PR)大，其在血中 的清除半衰期平均為2. 4h小時，而且作用時間不超過6h。為了維持最低作用濃度，必須提 高用藥劑量，長期用藥可能帶來較大的副作用。因此開發(fā)酒石酸唑吡坦緩釋制劑具有非常 重要的意義。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是在克服上述現(xiàn)有技術的缺點和不足，提供一種新穎的含酒石 酸唑吡坦活性成分的緩釋微丸，本品能在體內較快釋放出速釋部分，使藥物迅速被吸收起 到催眠作用，在緩釋部分作用下維持有效血藥濃度，能夠提供平穩(wěn)催眠治療需要。本發(fā)明的另一個目的是提供一種含酒石酸唑吡坦活性成分的緩釋微丸，緩釋微丸 主要由二部分組成含藥丸芯和緩釋層組成。(見圖1)本發(fā)明的再一個目的是提供一種含酒石酸唑吡坦活性成分的緩釋微丸，該緩釋微 丸主要由三部分組成含藥丸芯、緩釋層和含藥速釋層組成(見圖2)。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案予以實現(xiàn)的1、一種含酒石酸唑吡坦活性成分的緩釋微丸，由含藥丸芯和緩釋層 組成，含藥丸芯與緩釋層的重量比為(50mg-1000mg) (1. 5mg-200mg)，優(yōu)選 (100mg-500mg) (5mg-75mg)，緩釋微丸中含有活性成分酒石酸唑吡坦lmg_20mg ；含藥丸 芯可以是由空白基丸包上速釋藥物或藥物與輔料混合制成的微丸，其中，藥物與輔料或空 白基丸的重量比為(lmg-20mg) (30mg_999mg)，優(yōu)選(5mg_15mg) (85mg_495mg)。2、一種含酒石酸唑吡坦活性成分的緩釋微丸，也可以由含藥丸芯、緩釋層及含藥 速釋層組成，含藥丸芯、緩釋層與含藥速釋層的重量比為(50mg-1000mg) (1. 5mg-200mg)(2. 5mg-45mg)，優(yōu)選(IOOmg-5OOmg) (5mg-75mg) (4. 5Iiig-3Omg)，緩釋微丸中含有活 性成分酒石酸唑吡坦lmg-20mg ；含藥丸芯可以是由空白基丸包上速釋藥物或藥物與輔料 混合制成的微丸，其中藥物與輔料或空白基丸的重量比為(lmg-20mg) (30mg-999mg)； 優(yōu)選(5mg-15mg) (85mg-495mg)；含藥速釋層是由藥物和甲基纖維素或羥丙甲 纖維素或聚維酮等藥用材料組成，其重量比為(2mg-15mg) (0. 5mg-30mg)；優(yōu)選 (3. 5mg-10mg) (lmg-20mg)。本發(fā)明的緩釋微丸中具體包括a、本發(fā)明的含藥丸芯包括酒石酸唑吡坦、填充性輔料、粘合劑、潤滑劑等，其中所 述的填充性輔料為乳糖、淀粉、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、蔗糖、磷酸鈣、甘露醇等成型 輔料；粘合劑為蔗糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、聚乙二醇4000、 聚乙二醇-6000等輔料；潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅和滑石粉等藥學上可接受一 種或多種組成。b、本發(fā)明所述的緩控層包括阻滯劑、致孔劑、增塑劑、抗粘劑等藥用輔料，其中的 阻滯劑為丙烯酸樹脂、乙基纖維素、醋酸纖維素或纖維素類聚合物等；致孔劑為乳糖、羥丙 甲纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂或滑石粉等；增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙 二醇6000、檸檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯等；抗粘劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂或單硬 脂酸甘油酯等。所述的緩釋層阻滯劑丙烯酸樹脂是優(yōu)特奇S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、 NE30D、NE30D水分散體或RS30D與RL30D水分散體等中的任意一種或幾種的混合物；所述的緩釋層阻滯劑乙基纖維素為乙基纖維素粉末或乙基纖維素水分散體。所述的緩釋層阻滯劑纖維素類聚合物是鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、1、2、4苯 三甲酸醋酸纖維素(CAT)、琥珀酸醋酸纖維素(CAS)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、1、2、4苯三甲酸羥丙甲纖維素(HPMCT)或琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)等纖維素類腸溶 包衣材料及其它們的水分散體。C、本發(fā)明所述的含藥速釋層包括酒石酸唑吡坦、甲基纖維素或羥丙甲纖維素或 聚維酮等藥用輔料和或有機酸。有機酸為酒石酸、檸檬酸、乙二酸、蘋果酸和富馬酸及其它 們的酸式鹽類的一種或多種。本發(fā)明的再一個目的是提供了一種含酒石酸唑吡坦活性成分緩釋微丸的制備方 法，包括將含藥基丸置于流化床或包衣鍋中，包上緩釋層，干燥即得。其中，含藥丸芯部分可 以是由酒石酸唑吡坦與填充輔料、粘合劑、潤滑劑混合后制成微丸，也可以將藥物以甲基纖 維素或羥丙甲纖維素或聚維酮等藥學上可接受的藥用材料噴附于空白基丸上。填充輔料包 括乳糖、淀粉、微晶纖維素等成型輔料或酒石酸、檸檬酸、乙二酸、蘋果酸和富馬酸及其它們 的酸式鹽類的一種或多種的有機酸等酸性調節(jié)輔料；粘合劑包括蔗糖、甲基纖維素、羥丙甲 纖維素、聚維酮等藥學上可接受的藥用材料；潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、膠態(tài)二氧化硅、 滑石粉等藥學上可接受一種或多種。為了美觀或抗?jié)穹莱北芄獾饶康目梢栽诤幩籴寣油獍狡胀ū∧ひ聦?。所述的普通薄膜衣層為甲基纖維素或羥丙甲纖維素或聚維酮等藥學上可接受的 藥用材料所配衣液包附而成。其包衣材料中可以含有色素、遮光劑和增塑劑等藥學上可接 受的膜材添加劑。具體的制備方法包括下列步驟(1)含藥丸芯的制備a.將填充性輔料與藥物混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(或包衣鍋)起母并滾丸 至所需的目數(shù)15-30目(邊滾丸邊加入潤滑劑)，烘干，制得光滑圓球型含藥丸芯。b.將填充性輔料混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(或包衣鍋)起母并滾丸至所需 的目數(shù)15-30目(邊滾丸邊加入潤滑劑)，烘干，制得光滑圓球空白基丸，將空白基丸置于流 化床(或包衣鍋)中，使基丸的溫度控制在35-60°C，將酒石酸唑吡坦與羥丙甲纖維素或聚 維酮或甲基纖維素以水或水與乙醇混合液，包覆于圓球空白基丸的外層制成含藥丸芯。(2)緩釋層的包衣將含藥丸芯置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度控制在20-50°C，將阻滯劑、 致孔劑、增塑劑、抗粘劑以水或水與乙醇混合液配制成溶液或混懸液，噴涂于含藥丸芯的外 層制成緩釋微丸。(3)速釋層包衣將緩釋微丸置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度控制在20°C -50°C，以酒石 酸唑吡坦、羥丙甲纖維素或聚維酮或甲基纖維素或和有機酸配合使用的水或水與乙醇混合 液配制成溶液或混懸液包覆于外層制的。本發(fā)明根據(jù)技術方案1制備的緩釋微丸與普通制劑相比具有如下的特點(1)緩釋微丸釋放度測定初期30分鐘釋放出的酒石酸唑吡坦總量的20% -60%, 使藥物起效；在剩余時間緩慢釋放剩余藥量，此種制備方法不會引起局部的血藥濃度過高 而刺激胃腸道的情況，同時維持有效血藥濃度。避免了普通制劑存在的血藥濃度峰谷比過 大、作用時間過短的不足，增加了安全性、提高了治療效果。完全溶解總釋放時間在1-6小 時內，優(yōu)選1.5-5.0小時。
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(2)根據(jù)丸芯不同的表面積，來調整載藥量的大小，以達到所需的藥物釋放速率； 也可以通過調整聚合物的混合比例及噴涂用量達到所需的溶出速率，在處方工藝的設計上 具有靈活多變的優(yōu)點。(3)由于圓球形微丸的流動性較好，在包覆藥物與聚合物的過程中，可以獲得較高 的產(chǎn)率及重現(xiàn)性，易于產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明根據(jù)技術方案2制備的緩釋微丸與普通制劑相比具有如下的特點(1)緩釋微丸釋放度測定初期30分鐘釋放出的酒石酸唑吡坦約40% -70%,使藥 物能夠在短時間內起效；緩釋部分緩慢釋放剩余的，不會引起局部的血藥濃度過高而刺激 胃腸道的情況，同時維持有效血藥濃度。避免了普通制劑存在的血藥濃度峰谷比過大、作用 時間過短的不足，增加了安全性、提高了治療效果。完全溶解總釋放時間在1. 5-6小時內， 優(yōu)選2. 5-5. 5小時。(2)緩釋部分與速釋部分同體，避免了緩釋部分與速釋部分配比混合帶來的由于 重量因素引起的分層，使制劑存在安全隱患。


圖1應用技術方案1制備的酒石酸唑吡坦緩釋微丸示意圖。圖2應用技術方案2制備的酒石酸唑吡坦緩釋微丸示意圖。圖3酒石酸唑吡坦緩釋微丸實施例1、2和3的b階段所得微丸先在750ml的 0. lmol/L鹽酸溶液釋放2h，隨后加入250ml等溫的0. 2mol/L的磷酸鈉溶液中繼續(xù)釋放的 釋放度曲線。圖4酒石酸唑吡坦緩釋微丸實施例4中b階段所得微丸分別在IOOOml的水、 IOOOml的0. lmol/L鹽酸溶液和IOOOml的pH6. 8磷酸緩沖液中的釋放度曲線。圖5酒石酸唑吡坦緩釋微丸實施例6中b階段所得微丸先在750ml的0. lmol/L鹽 酸溶液釋放2h，隨后加入250ml等溫的0. 2mol/L的磷酸鈉溶液中繼續(xù)釋放的釋放度曲線。圖6酒石酸唑吡坦緩釋微丸實施例9中b階段所得微丸在IOOOml的0. lmol/L鹽 酸溶液中的釋放度曲線。圖7酒石酸唑吡坦緩釋微丸實施例8的c階段所得微丸在IOOOml的0. lmol/L鹽 酸溶液中的釋放度曲線。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。實施例僅為解釋性的內容，決不意味 著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1含藥IOmg酒石酸唑吡坦緩釋微丸a、含藥丸芯成份 制備方法按處方量稱取原輔料混合均勻，加粘合劑混勻制成軟材；用造粒機(或 包衣鍋)起母并滾丸至所需的目數(shù)15-30目，烘干，篩出最佳的18-25目小丸備用。b.緩釋層成份 包衣工藝稱取NE30D15g、滑石粉2g和蒸餾水30g于磁子攪拌下混合均勻，備用； 稱取含藥丸芯IOOg置于流化床中，開動機器，調節(jié)進風溫度為30°C，以5ml/min的流速，噴 涂于含藥小丸的外層制成緩釋微丸。取出加適量滑石粉混勻，置托盤中于40°C烘箱中干燥 24h。測定中間體含量，裝填膠囊。實施例2含藥15mg酒石酸唑吡坦緩釋微丸a、含藥丸芯成份 制備方法將處方量酒石酸唑吡坦、酒石酸和羥丙甲纖維素溶解于IOOg蒸餾水 中；取空白基丸200g于流化床中，調節(jié)進風溫度45°C，以7ml/min的流速，噴涂于基丸外層 直至完全噴完，干燥15分鐘，取出篩去細粉備用。b.緩釋層成份 包衣工藝稱取L30D_5550g、滑石粉5g、檸檬酸三乙酯3g和蒸餾水IOOg于磁子攪 拌下混合均勻，備用；稱取含藥丸芯180g置于流化床中，開動機器，調節(jié)進風溫度為30°C， 以6ml/min的流速，進行包衣至結束；干燥15分鐘，取出加適量滑石粉混勻，置托盤中于 40°C烘箱中干燥12h。測定中間體含量，裝填膠囊。實施例3含藥IOmg酒石酸唑吡坦緩釋微丸a、含藥丸芯成份 制備方法將處方量酒石酸唑吡坦、酒石酸和羥丙甲纖維素溶解于蒸餾水與乙醇 的混合溶液中；取空白基丸300g于流化床中，調節(jié)進風溫度50°C，使床溫保持為40-45°C， 以Sml/min的流速，噴涂于基丸外層直至完全噴完，干燥15分鐘，取出篩去細粉備用。b.緩釋層成份 包衣工藝稱取乙基纖維素25%水分散體80g、聚乙二醇60000. 5g、羥丙甲纖維素 2. Og和蒸餾水80g于磁子攪拌下混合均勻，備用；稱取含藥丸芯260g置于流化床中，開動 機器，調節(jié)進風溫度為45°C，床溫保持為35-40°C，以5ml/min的流速，進行包衣至結束；取 出加適量滑石粉混勻，置托盤中于40°C烘箱中干燥8h。測定中間體含量，裝填膠囊。實施例4含藥7. 5mg酒石酸唑吡坦緩釋微丸a、含藥丸芯成份 制備方法按處方量稱取原輔料混合均勻，加粘合劑混勻制成軟材；用造粒機(或 包衣鍋)起母并滾丸至所需的目數(shù)15-30目，烘干，篩出最佳的16-20目小丸備用。b.緩釋層成份 包衣工藝稱取RSlOD 20g、RL10D5g、鄰苯二甲酸二乙酯0. 3g、滑石粉3g和90% 乙醇200g于磁子攪拌下混合均勻，備用；稱取含藥丸芯120g置于流化床中，開動機器，調節(jié) 進風溫度為40°C，床溫保持為35-40°C，以6ml/min的流速，進行包衣至結束；取出加適量滑 石粉混勻，置托盤中于40°C烘箱中干燥12h。
C.含藥速釋層 包藥工藝將蒸餾水與乙醇混合，加入酒石酸唑吡坦、甲基纖維素和酒石酸，使溶 解；將含藥緩釋微丸置于流化床中，調解溫度為40°C，以6ml/min的流速，將藥液噴至結束， 測定中間體含量，裝填膠囊。實施例5含藥IOmg酒石酸唑吡坦緩釋微丸a、含藥丸芯成份 制備方法按處方量稱取原輔料混合均與，加粘合劑混勻制成軟材；用造粒機(或 包衣鍋)起母并滾丸至所需的目數(shù)15-30目，烘干，篩出最佳的20-24目小丸備用。b.緩釋層成份 包衣工藝稱取RS30D25g、RL30D15g混合于錐形瓶中，以50g蒸餾水研和6g滑石 粉，在磁子攪拌下倒入其中，最后滴加4g檸檬酸三乙酯，繼續(xù)攪拌10分鐘，備用；稱取含藥 丸芯120g置于流化床中，開動機器，調節(jié)進風溫度為40°C，使床溫保持35°C，以6ml/min的 流速，進行包衣至結束；取出，加適量滑石粉混勻，置托盤中于40°C烘箱中干燥24h。C.含藥速釋層 包藥工藝將蒸餾水與乙醇混合，加入羧甲基纖維素使溶解，再加入酒石酸唑吡坦 超聲形成均勻的混懸液；將含藥緩釋微丸置于流化床中，調解進風溫度為50°C，以Sml/min 的流速，將藥液噴至結束，干燥取出，測定中間體含量，裝填膠囊。實施例6含藥15mg酒石酸唑吡坦緩釋微丸a、含藥丸芯成份 制備方法按處方量稱取原輔料混合均勻，加粘合劑混勻制成軟材；用包衣鍋起 母并滾丸至所需的目數(shù)16-25目，烘干，篩出最佳的18-22目小丸備用。
b.緩釋層成份 包衣工藝稱取20% CAP水分散體120g、癸二酸二丁酯5g、滑石粉5g、單硬脂酸甘 油酯2g和蒸餾水IOOg于磁子攪拌下混合均勻，備用；稱取含藥丸芯220g置于流化床中，開 動機器，調節(jié)進風溫度為45°C，使床溫保持40°C，以7ml/min的流速，進行包衣至結束；取出 加適量滑石粉混勻，置托盤中于40°C烘箱中干燥8h。C.含藥速釋層 包藥工藝將蒸餾水與乙醇混合，加入酒石酸唑吡坦、聚維酮和檸檬酸使溶解；將 含藥緩釋微丸置于流化床中，調解溫度為45°C，將藥液噴至結束，裝填膠囊。實施例7含藥5mg酒石酸唑吡坦緩釋微丸a、含藥丸芯成份 制備方法將處方量酒石酸唑吡坦、乙二酸和羥丙甲纖維素溶解于IOOg蒸餾水 中；取空白基丸120g于流化床中，調節(jié)進風溫度55°C，以7ml/min的流速，噴涂與基丸外 層，噴液直至完全，干燥10分鐘，篩去細粉取出備用。b.緩釋層成份 包衣工藝稱取鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP) 10g、滑石粉4g、聚維酮lg、95% 乙醇IOOg和蒸餾水IOg于磁子攪拌下混合均勻，備用；稱取含藥丸芯IOOg置于流化床中， 開動機器，調節(jié)進風溫度為50°C，以5ml/min的流速進行包衣至結束；取出加適量滑石粉混 勻，置托盤中于40°C烘箱中干燥6h。C.含藥速釋層 包藥工藝將蒸餾水與乙醇混合，加入酒石酸唑吡坦和聚乙二醇4000，使溶解；將 含藥緩釋微丸置于流化床中，調解進風溫度為40°C，以9ml/min的流速，噴涂與小丸外層，將藥液噴至結束，測定中間體含量，裝填膠囊。實施例8含藥IOmg酒石酸唑吡坦緩釋微丸a、含藥丸芯成份 制備方法將處方量酒石酸唑吡坦、酒石酸和聚維酮溶解于IOOg蒸餾水中；取空 白基丸200g于流化床中，調節(jié)進風為溫度45°C，以Sml/min的流速，噴涂與基丸外層，噴液 直至完全，干燥10分鐘，篩去細粉取出備用。b.緩釋層成份 包衣工藝稱取RS30D66g、滑石粉8g、乳糖2g、和蒸餾水IOOg于磁子攪拌下混合 均勻，備用；稱取含藥小丸180g置于流化床中，開動機器，調節(jié)進風溫度為35°C，以5ml/min 的流速進行包衣至結束；取出加適量滑石粉混勻，置托盤中于40°C烘箱中干燥12h。C.含藥速釋層 包藥工藝將蒸餾水與乙醇混合，加入酒石酸唑吡坦、甲基纖維素和酒石酸，使溶 解；將含藥緩釋微丸置于流化床中，調解溫度為40°C，以5ml/min的流速將藥液噴至結束， 干燥后，測定中間體含量，裝填膠囊。實施例9含藥15mg酒石酸唑吡坦緩釋微丸a、含藥丸芯成份 制備方法將處方量酒石酸唑吡坦、酒石酸和羥丙甲纖維素溶解于蒸餾水與乙醇 的混合溶液中；取空白基丸300g于流化床中，調節(jié)進風溫度40°C，以5ml/min的流速噴液 至完，干燥15分鐘，篩去細粉取出備用。b.緩釋層成份
包衣工藝稱取處方量的乙基纖維素加90%乙醇超聲溶解，再加入二氧化硅、硬 酯酸鎂和蒸餾水在磁子攪拌下混合均勻，備用；稱取含藥丸芯280g置于流化床中，開動機 器，調節(jié)進風溫度為50°C，以6ml/min的流速進行包衣至結束；取出加適量滑石粉混勻，置 托盤中于40°C烘箱中干燥4h。C.含藥速釋層 包藥工藝將蒸餾水與乙醇混合，加入酒石酸唑吡坦、羥丙甲纖維素和酒石酸，使 溶解；將含藥緩釋微丸置于流化床中，調解進風溫度為40°C，以5ml/min的流速將藥液噴至 結束，干燥后，測定中間體含量，裝填膠囊。實施例10含藥20mg酒石酸唑吡坦緩釋微丸a、含藥丸芯成份 制備方法將處方量酒石酸唑吡坦、酒石酸和聚維酮溶解于IOOg蒸餾水中；取空 白基丸200g于流化床中，調節(jié)進風為溫度45°C，以Sml/min的流速，噴涂與基丸外層，噴液 直至完全，干燥10分鐘，篩去細粉取出備用。b.緩釋層成份 包衣工藝稱取NE30D60g、滑石粉5g和蒸餾水120g于磁子攪拌下混合均勻，備 用；稱取含藥微丸180g置于流化床中，開動機器，調節(jié)進風溫度為30°C，以5ml/min的流速 進行包衣至結束；取出加適量滑石粉混勻，置托盤中于40°C烘箱中干燥12h。C.含藥速釋層 包藥工藝將蒸餾水與乙醇混合，加入酒石酸唑吡坦、甲基纖維素和酒石酸，使溶 解；將含藥緩釋微丸置于流化床中，調解溫度為40°C，以5ml/min的流速將藥液噴至結束， 干燥后，測定中間體含量，裝填膠囊。實施例11含藥Img酒石酸唑吡坦緩釋微丸a、含藥丸芯成份 制備方法將處方量酒石酸唑吡坦和羥丙甲纖維素溶解于IOOg蒸餾水中；取空白 基丸IOOg于流化床中，調節(jié)進風溫度45°C，以5ml/min的流速，噴涂于基丸外層直至完全噴 完，干燥15分鐘，取出篩去細粉備用。b.緩釋層成份 包衣工藝稱取L30D-55 20g、滑石粉5g、檸檬酸三丁酯4g和蒸餾水IOOg于磁 子攪拌下混合均勻，備用；稱取含藥丸芯180g置于流化床中，開動機器，調節(jié)進風溫度為 30°C，以6ml/min的流速，進行包衣至結束；干燥15分鐘，取出加適量滑石粉混勻，置托盤中 于40°C烘箱中干燥12h。測定中間體含量，裝填膠囊。實施例12含藥2. 5mg酒石酸唑吡坦緩釋微丸a、含藥丸芯成份 制備方法將處方量酒石酸唑吡坦、酒石酸和羥丙甲纖維素溶解于蒸餾水與乙醇 的混合溶液中；取空白基丸200g于流化床中，調節(jié)進風溫度40°C，以5ml/min的流速噴液 至完，干燥15分鐘，篩去細粉取出備用。b.緩釋層成份 包衣工藝稱取處方量的乙基纖維素加90%乙醇超聲溶解，再加入二氧化硅、聚 維酮和蒸餾水在磁子攪拌下混合均勻，備用；稱取含藥丸芯180g置于流化床中，開動機器， 調節(jié)進風溫度為50°C，以6ml/min的流速進行包衣至結束；取出加適量滑石粉混勻，置托盤 中于40°C烘箱中干燥4h。C.含藥速釋層 包藥工藝將蒸餾水與乙醇混合，加入酒石酸唑吡坦、羥丙甲纖維素和酒石酸，使 溶解；將含藥緩釋微丸置于流化床中，調解進風溫度為40°C，以5ml/min的流速將藥液噴至 結束，干燥后，測定中間體含量，裝填膠囊。實施例13釋放度測定方法1 :本發(fā)明的含酒石酸唑吡坦活性成分緩釋微丸進行了體外釋放度比較實驗。釋放度 測定方法取本品，照釋放度測定法中國藥典2005年版附錄XD第二法⑴，采用溶出度測 定法第二法裝置，以0. lmol/L鹽酸溶液750ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作 經(jīng)化日！^丨！^^！！^??！取樣日！^，離心(3500轉/分)5分鐘，取上清液作為供試品1。然后 加入等溫的0. 2mol/L磷酸鈉溶液250ml，混勻，繼續(xù)計時并于2. 5h、3h、4h取樣，同法操作， 作為供試品2 ；對照品溶液，取酒石酸唑吡坦適量，配成濃度為10μ g/ml鹽酸溶液作為對照 液。照紫外分光光度法(中國藥典2005年版附錄IV A)，于294nm波長處測定吸光度，測定 釋放量。實施例1、2、3和6應用此法測定，具體取樣時間點根據(jù)需要適當調整。 實施例14釋放度測定方法2 取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC，第二法)，以水(或鹽 酸溶液(9 — 1000)或pH6. 8磷酸緩沖液)IOOOml為溶出介質，轉速50轉/分，依法操作， 經(jīng) 0. 25h、0. 5h、lh、2h、3h、4h、5h、6h 和 7h，取溶液 5ml，離心(3500 轉 / 分)5 分鐘，取上清液作為供試品溶液。對照品溶液，取酒石酸唑吡坦適量，配成濃度為10μ g/ml鹽酸溶液作 為對照液。照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)在294nm的波長處測定吸光 度，測定釋放量。實施例4、8和9應用此法測定，具體取樣時間點根據(jù)需要適當調整。
權利要求
一種含酒石酸唑吡坦活性成分的緩釋微丸，其特征在于緩釋微丸主要由含藥丸芯與緩釋層組成，其中含藥丸芯與緩釋層的重量比為(50mg-1000mg)∶(1.5mg-200mg)，優(yōu)選(100mg-500mg)∶(5mg-75mg)，緩釋微丸中含有活性成分酒石酸唑吡坦1mg-20mg。
2.根據(jù)權利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于在緩釋微丸主要由含藥丸芯、緩釋層 和含藥速釋層組成，其中含藥丸芯、緩釋層與含藥速釋層的重量比為(50mg-1000mg) (1.5 mg-200mg) (2. 5mg-45mg)，優(yōu)選(100mg-500mg) (5mg-75mg) (4. 5mg-30mg)。
3.根據(jù)權利要求2所述的緩釋微丸，其特征在于含藥速釋層是由藥物和甲基纖維素或 羥丙甲纖維素或聚維酮等藥用材料組成的，其中藥物和甲基纖維素或羥丙甲纖維素或聚維 酮等藥用材料的重量比為(2mg-15mg) (0. 5mg_30mg)，優(yōu)選(3. 5mg_10mg) (lmg-20mg)。
4.根據(jù)權利要求1-2所述的緩釋微丸，其特征在于含藥丸芯是用空白基丸包上 速釋藥物或藥物與輔料混合制成的微丸，其中，藥物與輔料或空白基丸的重量比為 (2mg-20mg) (30mg_998mg)；優(yōu)選(5mg_15mg) (85mg_495mg)。
5.根據(jù)權利要求1-2所述的緩釋微丸，其特征在于所述的緩釋層的藥用輔料含有阻滯 劑，包括丙烯酸樹脂類、乙基纖維素、醋酸纖維素、纖維素類聚合物。
6.根據(jù)權利要求5所述的阻滯劑，其特征在于所述的丙烯酸樹脂類包括優(yōu)特奇S-100、 L-100、RS100、RL100中一種或幾種的混合物或其水分散體等中的任意一種或幾種的混合 物；所述的乙基纖維素是乙基纖維素粉末或乙基纖維素水分散體；所述的纖維素類聚合物 包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、琥珀酸醋酸羥丙甲 纖維素(HPMCAS)纖維素類腸溶包衣材料及其它們的水分散體。
7.根據(jù)權利要求1-2所述的緩釋微丸，其特征在于所述的緩釋層的藥用輔料除了阻滯 劑以外，還有致孔劑、增塑劑、抗粘劑。
8.根據(jù)權利要求7所述的緩釋微丸，其特征在于所述的致孔劑包括乳糖、羥丙甲纖維 素、聚維酮、硬脂酸鎂或滑石粉；所述的增塑劑包括檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬 酸三丁酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇6000等；所述的抗粘劑包括硬酯酸鎂、滑石粉、二氧化 硅、單硬脂酸甘油酯。
9.根據(jù)權利要求1-2所述的的緩釋微丸，完全釋放時間在1-6小時之間。
10.一種權利要求1-2所述的的緩釋微丸的制備方法，其特征在于含藥丸芯部分可以 是由酒石酸唑吡坦與填充輔料、粘合劑、潤滑劑混合后制成微丸，也可以將藥物以甲基纖維 素或羥丙甲纖維素或聚維酮等藥用材料噴附于空白基丸上。
11.根據(jù)權利要求10所述的填充輔料包括乳糖、淀粉、微晶纖維素和或酒石酸、檸檬 酸、乙二酸、蘋果酸和富馬酸及其它們的酸式鹽類的一種或多種的有機酸酸性調節(jié)輔料；粘 合劑包括蔗糖、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮；潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、膠態(tài)二 氧化硅、滑石粉中的可接受一種或多種。
全文摘要
一種含酒石酸唑吡坦的藥用組合物，含活性成分在1-20mg之間。其特征在于其主要由含藥丸芯與起緩釋作用的緩釋層組成的緩釋微丸或由迅速起效的速釋外層部分、維持緩釋釋放的緩釋層和含藥丸芯組成的緩釋微丸。本發(fā)明所制制劑可以延長藥物釋放時間達6h，起到降低血藥濃度波動，延長藥物作用時間的作用。
文檔編號A61K47/32GK101884619SQ20091006887
公開日2010年11月17日 申請日期2009年5月15日 優(yōu)先權日2009年5月15日
發(fā)明者任曉文, 劉巍, 張士俊, 徐為人, 李洪起, 連瀟嫣 申請人:天津藥物研究院