專利名稱：一種滴眼制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種滴眼制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
干眼是因淚液質(zhì)和(或)量的異常以及淚液動(dòng)力學(xué)異常引起的眼部不適、眼表?yè)p害的一 類疾病的總稱，是最常見(jiàn)的眼表疾病之一。臨床表現(xiàn)為干澀、燒灼、物感、癢感、視物模糊、 眼紅及視力疲勞等。嚴(yán)重的干眼還可以引起角膜炎、角膜新生血管、角膜潰瘍等嚴(yán)重危害視 力，其對(duì)人們生活質(zhì)量的影響已愈來(lái)愈受到關(guān)注。其發(fā)生與瞼緣炎和瞼板腺功能障礙有密切 的關(guān)系。
目前的研究提出，干眼在本質(zhì)上可能是一類非感染性炎癥性疾病，因而抗炎成為干眼 治療的一個(gè)新方向。千眼的發(fā)生與瞼緣炎和瞼板腺功能障礙有密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，瞼板 腺中含有大量的棒狀桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌及丙酸桿菌。已知丙酸桿菌可以產(chǎn)生蠟脂酶 及甘油三脂酶，凝固酶陰性葡萄球菌還可以產(chǎn)生膽固醇酯酶。這些酶的存在可以改變瞼板腺 脂質(zhì)的成分， 一方面可導(dǎo)致瞼板腺分泌物的熔點(diǎn)上升，使得瞼板腺脂質(zhì)的粘稠度增加，引起
瞼板腺導(dǎo)管狹窄甚至阻塞，導(dǎo)致瞼板腺功能障礙；另一方面，可產(chǎn)生游離脂肪酸，破壞淚膜
的穩(wěn)定性，引起干眼。多西環(huán)素(doxycycline，又名強(qiáng)力霉素、脫氧土霉素)具有廣譜的抗菌作 用，口服多西環(huán)素能有效地抑制引起慢性瞼緣炎及瞼板腺功能障礙的細(xì)菌生長(zhǎng)，而且能有效 地抑制凝固酶陰性葡萄球菌及丙酸桿菌脂酶的產(chǎn)生及其活性，因而對(duì)慢性瞼緣炎及瞼板腺功能障礙均具有良好的治療效果，從而起到治療干眼的作用。同時(shí)，目前常用的抗炎藥物 糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期應(yīng)用具有較大的副作用，可引發(fā)白內(nèi)障、青光眼等嚴(yán)重的并發(fā)癥。近年來(lái) 的研究表明，既往作為抗生素使用的多西環(huán)素可以抑制體外培養(yǎng)的人角膜上皮細(xì)胞及結(jié)膜上 皮細(xì)胞炎癥相關(guān)因子的表達(dá)。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，多西環(huán)素滴眼液可以減輕干眼兔眼表的炎癥反 應(yīng)，并能有效地抑制眼化學(xué)傷誘導(dǎo)的角膜新生血管形成。例如，中國(guó)專利200410027807.0即 公開(kāi)了含量為0.1wt^ 0.5wtW鹽酸強(qiáng)力霉素的滴眼液及其制備方法，該制備方法為將鹽酸 強(qiáng)力霉素、滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解于蒸餾水中；補(bǔ)加蒸餾水至所需體積，調(diào)節(jié)pH值為5.5 6.0; 膜過(guò)濾除菌，分裝即得所述的滴眼液。
然而，多西環(huán)素在干燥情況下是一種淡黃色粉或黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭無(wú)味，味苦，微 有引濕性，室溫下穩(wěn)定，遇光變質(zhì),但在氯仿中幾乎不溶；在中性及堿性溶液中不穩(wěn)定，抗菌 活性迅速降低，但在酸性溶液中活性增高；配成水溶液時(shí)性質(zhì)不穩(wěn)定，見(jiàn)光易發(fā)生分解，1 X水溶液pH值為2—3，刺激性較大。
多西環(huán)素分子中含有多官能團(tuán)和5個(gè)不對(duì)稱碳原子的復(fù)雜化合物，其中含有酚一酮、酮 一烯醇及酞胺等結(jié)構(gòu)。其結(jié)構(gòu)由不穩(wěn)定的碳環(huán)和二元酮組成，故易受光、熱、水等因素影響 而發(fā)生分解。鹽酸多西環(huán)素的分解反應(yīng)主要包括堿催化的水解反應(yīng)，發(fā)生在C1和C6位上的 異構(gòu)化反應(yīng)，以及氧化反應(yīng)等。
目前上市的眼部制劑之中，傳統(tǒng)的眼用制劑仍占主導(dǎo)地位，其中滴眼劑占據(jù)約70%，其 中62. 4 %為溶液型，8. 7 %為混懸型；還有少量的軟膏劑占17. 4%。但滴眼劑由于淚液的引 流、停留時(shí)間短等因素影響， 一般只有1-10%的生物利用度，而眼膏劑由于一般會(huì)引起視野 模糊，病患的依從性較差。淚液的引流作用以及眼受刺激所引起的眨眼是造成眼周給藥流失的最主要原因。凝膠系 統(tǒng)的作用便是增加制劑的粘性，減小流動(dòng)性，延長(zhǎng)接觸時(shí)間以達(dá)到改良效果。
原位凝膠是指在用藥前的為液體狀態(tài)，滴入眼穹窿后由于環(huán)境的改變而形成凝膠的一種 制劑。相對(duì)與生物黏附性凝膠，原位凝膠能夠提供更準(zhǔn)確的劑量，凝膠更均勻地涂布，因此 有更好的依從性和重現(xiàn)性。依據(jù)形成凝膠的機(jī)制不同，主要分為溫度敏感型、離子敏感型、 pH敏感型以及混合型。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種多西環(huán)素滴眼制劑，該滴眼制劑性質(zhì)穩(wěn)定，吸收效果好。 一種多西環(huán)素滴眼制劑，含有0.03 — 0.5wt^多西環(huán)素，蒸餾水、還含有羥丙基-p-環(huán)糊精、
抗氧劑，pH為5.5-6.0，其中多西環(huán)素與羥丙基-P-環(huán)糊精的重量比為1: 1-50。
優(yōu)選地，所述的抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種
或一種以上的組合。
所述滴眼制劑優(yōu)選為溫度敏感原位凝膠滴眼液，該原位凝膠滴眼液還含有泊洛沙姆，該 泊洛沙姆在制劑中的含量為16 — 30wt%。更優(yōu)選地，所述泊洛沙姆為泊洛沙姆407和泊洛沙 姆188，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的用量比為25: 1 ~3: 2。 本發(fā)明的另一 目的是提供上述西環(huán)素滴眼制劑的制備方法。 一種制備權(quán)利要求1所述多西環(huán)素滴眼制劑的方法，包括以下步驟--(1)用超聲法、攪拌法或研磨法將多西環(huán)素、蒸餾水和羥丙基-p-環(huán)糊精配制成多西環(huán) 素一羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物水溶液，使用0.45pm微孔濾膜過(guò)濾'得溶液A;
6(2)加入適量抗氧劑，調(diào)節(jié)溶液的pH值為5.5-6.0，補(bǔ)加蒸餾水至所需重量，膜過(guò)濾除菌。
在步驟(1)和(2)之間，還包括有以下步驟
稱取重量份的泊洛沙姆，緩慢分散到適量蒸餾水中，低溫冷藏保存，直至形成澄清均一
的溶液，得溶液B，將溶液A和溶液B充分混合；或者按照上述多西環(huán)素滴眼制劑稱取重量 份的泊洛沙姆，緩慢分散到溶液A中，低溫冷藏保存，直至形成澄清均一的溶液。
所述適合制成眼用凝膠的藥物可接受的載體是使多西環(huán)素的眼用凝膠制劑穩(wěn)定又較少刺 激性的基質(zhì)，可延長(zhǎng)藥物在眼部的滯留時(shí)間，增強(qiáng)藥物吸收，提高生物利用度，減少用藥次 數(shù)，增強(qiáng)療效和用藥安全性。本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)優(yōu)選，從眾多高分子材料中選取了本發(fā)明 優(yōu)選的凝膠基質(zhì)，泊洛沙姆。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，利用羥丙基-)3-環(huán)糊精制備藥物的包合物，提高藥物溶解性、溶出速 率，并提高藥物穩(wěn)定性。并利用泊洛沙姆水溶液的溫度敏感性質(zhì)及不同型號(hào)泊洛沙姆的組合， 制備了具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑，使其能夠在室溫條件下以液態(tài)狀態(tài)給藥并 在角膜表面形成凝膠，同眼膏劑相比，并不引起視力模糊，方便患者用藥，提高了用藥依從 性，同滴眼液相比，減少了藥物的流失，同時(shí)延緩藥物消除從而提高局部生物利用度。
圖1為多西環(huán)素一水合物的羥丙基-J3-環(huán)糊精包合物的相溶解圖
圖2為多西環(huán)素一水合物、羥丙基-|3-環(huán)糊精、二者物理混合物以及包合物的X射線衍射圖譜。
具體實(shí)施例方式
環(huán)糊精是淀粉經(jīng)環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)位酶作用后形成的一系列環(huán)狀寡聚糖。由于環(huán)糊精及 其衍生物本身呈水溶性，對(duì)人體安全低毒，且不會(huì)引起免疫反應(yīng)，所以引起了人們?cè)絹?lái)越多 關(guān)注，在包合技術(shù)中廣泛應(yīng)用。
藥物的環(huán)糊精包含物，其特點(diǎn)在于能增加藥物的溶解度；增加藥物的穩(wěn)定性；使揮發(fā) 性液體、固體或油狀液體粉末化；降低藥物的剌激性及毒副作用；掩蓋苦味以及提高藥物生 物利用度。近年來(lái)常將發(fā)生藥物制成的各種包含物。在藥用上cu P環(huán)糊精較為常用。
環(huán)糊精由6、 7、 8或更多個(gè)D-吡喃葡萄糖單元通過(guò)a-l， 4糖苷鍵連結(jié)而成的環(huán)狀化合 物，分別稱:a-CD、 (3-CD、 ，CD。
P-CD的空穴大小介于其余二者之間，空穴形狀呈棱柱狀，在水中的溶解度為18.5g/L， 最容易從水中析出結(jié)品，隨著水中溫度的升高溶解度增大，因此包合性好，而且毒性小，利 于吸收和分解。但是，P-CD只能包合藥物的部分基團(tuán)，而且穩(wěn)定性不佳，對(duì)很多藥物不合適， 故達(dá)不到應(yīng)有效果；另外，P-CD受到自身溶解度較小的性質(zhì)限制，其增溶能力有限。
半合成的J3-CD衍生物，主要是對(duì)其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行必要的修飾。P-CD水溶性較小，原因 在于空穴的兩端有7個(gè)伯羥基和14個(gè)仲羥基,分子間或分子內(nèi)氫基阻止了水分子的水化作用。 將甲基、以及、羥丙基、羥乙基等基團(tuán)引入P-CD分子中與羥基進(jìn)行烷基化反應(yīng)，便可以破 壞P-CD分子內(nèi)氫鍵的形成，使水溶性發(fā)生變化。
羥丙基-P-環(huán)糊精(HP-p-CD)是親水性的P-CD衍生物，與p-CD相比，物理化學(xué)性質(zhì)發(fā) 生了以下的改變1、從結(jié)晶性變成了非晶性。2、溶解性質(zhì)變化。HP-P-CD在水中的溶解度 大于50%，并可溶于醇的水溶液。3、 HP-(3-CD不被胃酸和a-淀粉酶水解，幾乎不參與生物
8體內(nèi)代謝，也不蓄積。口服后基本上全部以完整的形態(tài)隨大便排出體外。4、 p-CD與藥物形 成復(fù)合物對(duì)藥物有緩釋作用，而HP-P-CD與藥物形成復(fù)合物對(duì)藥物有促釋作用，使藥物在生 物體內(nèi)迅速釋放。5、 P-CD有溶血作用，非腸道給藥也有一定的刺激性。HP-(3-CD表面活 性低，基本上沒(méi)有溶血性和刺激性。6、卩-CD與HP-P-CD對(duì)客體藥物的選擇性有些差異。
在多篇文獻(xiàn)報(bào)道中，HP-P-CD有以下作用提高藥物溶解性、提高溶出速率、提高口服 藥物生物利用度、減少藥物對(duì)胃腸道的刺激、掩蓋藥物的不良?xì)馕?、提高藥物穩(wěn)定性，部分 文獻(xiàn)對(duì)HP-P-CD的改善粉體性質(zhì)以及靶向作用等有提及。
羥丙基-P-環(huán)糊精為P-環(huán)糊精的衍生物，巨頭筒狀分子結(jié)構(gòu)，極易溶于水，包合量大，毒 性低，可應(yīng)用于眼部給藥。經(jīng)試驗(yàn)，多西環(huán)素與羥丙基-P-環(huán)糊精按一定的重量比進(jìn)行包合后， 溶解度得到提高，穩(wěn)定性也有較大的提高。
實(shí)施例l
本實(shí)施例所述的滴眼制劑，為滴眼液，以100g計(jì)，含多西環(huán)素0.10g、羥丙基-卩-環(huán)糊精 l.OOg、亞硫酸氫鈉0.10g， pH 5.5-6.0。
制備方法取鹽酸多西環(huán)素(含多西環(huán)素0.10g)，羥丙基-p-環(huán)糊精1.00g，加入少量蒸 餾水至濕潤(rùn)，于研缽中充分研磨3h，加入適量蒸餾水稀釋，得淺黃色澄明多西環(huán)素包合物溶 液，加入亞硫酸氫鈉0.10g，補(bǔ)加蒸餾水至100g，過(guò)程中調(diào)整pH值為5.0 -6.0 (pH調(diào)節(jié)劑 可為磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、或碳酸氫鈉)，膜過(guò)濾除菌，得多西環(huán)素滴眼液。
實(shí)施例2
9本實(shí)施例所述的滴眼制劑，為滴眼液，以100g計(jì)，含多西環(huán)素0.10g、羥丙基-(3-環(huán)糊精 1.00g、亞硫酸氫鈉0.10g， pH 5.5-6.0。
制備方法取羥丙基-(3-環(huán)糊精1.00g，溶于10g蒸餾水中，得羥丙基-P-環(huán)糊精溶液；取 多西環(huán)素(含多西環(huán)素一水合物0.10g)，分散于約5.0g蒸餾水中，在攪拌中緩慢滴加到羥丙 基-P-環(huán)糊精溶液中，超聲3h,得淺黃色澄明多西環(huán)素包合物溶液。通過(guò)相溶解和X射線衍射 分析，如圖l和圖2。其中，圖I (A)多西環(huán)素一水合物 (B)羥丙基-(3-環(huán)糊精(C) 多西環(huán)素一水合物與羥丙基-P-環(huán)糊精物理混合物(1: 24w/w) (D)多西環(huán)素一水合物羥 丙基-p-環(huán)糊精包合物(1: 24w/w)。
從圖1可見(jiàn)，羥丙基-p-環(huán)糊精能明顯提高多西環(huán)素一水合物在水中的溶解度；從X射線 衍射分析結(jié)果可見(jiàn)，多西環(huán)素一水合物與羥丙基-P-環(huán)糊精物理混合物中有明顯的藥物特征 峰，而二者包合物中則無(wú)，可推斷多西環(huán)素一水合物與羥丙基-P-環(huán)糊精形成包合物。
在多西環(huán)素包合物溶液中加入硫代硫酸鈉0.10g，補(bǔ)加蒸餾水至100g，過(guò)程中調(diào)整pH值 為5.5-6.0，膜過(guò)濾除菌，得多西環(huán)素滴眼液。
實(shí)施例3
本實(shí)施例所述的滴眼制劑，為溫度敏感原位凝膠滴眼液，以100g計(jì)，含多西環(huán)素0.03g、 羥丙基-(3-環(huán)糊精0.90g、泊洛沙姆407 16.00g、亞硫酸氫鈉0.10g， pH 5.5-6.0。
制備方法取羥丙基-P-環(huán)糊精0.90g，溶于10g蒸餾水中，得羥丙基-P-環(huán)糊精溶液；取 多西環(huán)素(含多西環(huán)素一水合物0.03g)，分散于約1.5g蒸餾水中，在攪拌中緩慢滴加到羥丙基-J3-環(huán)糊精溶液中，超聲3h，得淺黃色澄明多西環(huán)素包合物溶液，為溶液A。
取泊洛沙姆407 16.00g，緩緩分散至50g蒸餾水中，低溫冷藏保存12-24h，直至形成澄
清均一的溶液，為溶液B。
將以上溶液A與溶液B充分混合，加入亞硫酸氫鈉0.10g，補(bǔ)加蒸餾水至100g，過(guò)程中
調(diào)整pH值為5.0-6.0,膜過(guò)濾除菌，得多西環(huán)素眼用溫度敏感原位凝膠滴眼液。相變溫度為
29隱3(TC。
實(shí)施例4
本發(fā)明所述的滴眼制劑，為溫度敏感原位凝膠滴眼液，以100g計(jì)，含多西環(huán)素0.50g、 羥丙基-P-環(huán)糊精25.00g、泊洛沙姆407 20.00g、泊洛沙姆188 3.00g、亞硫酸氫鈉0.10g， pH 5.5-6.0。
制備方法取羥丙基-P-環(huán)糊精25.00g，溶于40g蒸餾水中，得羥丙基-P-環(huán)糊精溶液；取 多西環(huán)素(含多西環(huán)素一水合物0.50g)，分散于約5g蒸餾水中，在攪拌中緩慢滴加到羥丙基 -P-環(huán)糊精溶液中，磁力攪拌10h，得淺黃色澄明多西環(huán)素包合物溶液。
取泊洛沙姆407 20.00g，泊洛沙姆188 3.00g、緩緩分散至以上多西環(huán)素包合物溶液中' 低溫冷藏保存12-24h，直至形成澄清均一的溶液。加入亞硫酸鈉0.10g，補(bǔ)加蒸餾水至100g， 過(guò)程中調(diào)整pH值為5.0-6.0，膜過(guò)濾除菌，得多西環(huán)素眼用溫度敏感原位凝膠滴眼液。相變 溫度為27-28。C，經(jīng)模擬淚液稀釋后(凝膠-淚液體積比約為40: 7)，相變溫度為36-37°C。
實(shí)施例5本發(fā)明所述的滴眼制劑，為溫度敏感原位凝膠滴眼液，以100g計(jì)，含多西環(huán)素0.10g、 羥丙基-P-環(huán)糊精3.00g、泊洛沙姆407 25.00g、泊洛沙姆188 10.00g、亞硫酸氫鈉0.10g， pH 5.5-6.0。
制備方法取羥丙基-P-環(huán)糊精3.00g，溶于10g蒸餾水中，得羥丙基-|3-環(huán)糊精溶液；取 多西環(huán)素(含多西環(huán)素一水合物0.10g)，分散于約5g蒸餾水中，在攪拌中緩慢滴加到羥丙基 -P-環(huán)糊精溶液中，磁力攪拌10h，得淺黃色澄明多西環(huán)素包合物溶液，為溶液A。
取泊洛沙姆407 25.00g、泊洛沙姆188 10.00g、緩緩分散至45g蒸餾水中，低溫冷藏保存 12-24h，直至形成澄清均一的溶液，為溶液B。
將以上溶液A與溶液B充分混合，加入亞硫酸氫鈉0.10g，補(bǔ)加蒸餾水至100g，過(guò)程中 調(diào)整pH值為5.0-6.0，膜過(guò)濾除菌，得多西環(huán)素眼用溫度敏感原位凝膠滴眼液。相變溫度為 29-30°C，經(jīng)模擬淚液稀釋后(凝膠-淚液體積比約為40: 7)，相變溫度為36-37°C。
實(shí)施例6
本發(fā)明所述的滴眼制劑，為溫度敏感原位凝膠滴眼液，以100g計(jì)，含多西環(huán)素0.1g、羥 丙基-(3-環(huán)糊精5.00g、泊洛沙姆407 25,00g、泊洛沙姆188 10.00g、亞硫酸氫鈉0.10g， pH 5.0 -6.0。
制備方法取羥丙基-(3-環(huán)糊精5.00g，溶于10g蒸餾水中，得羥丙基-P-環(huán)糊精溶液；取 多西環(huán)素(含多西環(huán)素一水合物0.10g)，分散于約5g蒸餾水中，在攪拌中緩慢滴加到羥丙基
12-p-環(huán)糊精溶液中，磁力攪拌10h，得淺黃色澄明多西環(huán)素包合物溶液，為溶液A。
取泊洛沙姆407 25.00g、泊洛沙姆188 2.00g、緩緩分散至40g蒸餾水中，低溫冷藏保存
12-24h，直至形成澄清均一的溶液，為溶液B。
將以上溶液A與溶液B充分混合，加入亞硫酸氫鈉0.10g，補(bǔ)加蒸餾水至100g，過(guò)程中
調(diào)整pH值為5.0-6.0,膜過(guò)濾除菌，得多西環(huán)素眼用溫度敏感原位凝膠滴眼液。相變溫度為
25-26°C，經(jīng)模擬淚液稀釋后(凝膠-淚液體積比約為40: 7)，相變溫度為33-34°C 。
實(shí)施例7:多西環(huán)素凝膠對(duì)角膜新生血管抑制作用的療效評(píng)估
目的研究局部滴用多西環(huán)素眼用凝膠對(duì)大鼠角膜新生血管的治療效果。 方法雌性SD大鼠14只，手術(shù)向角膜囊袋頂端植入bFGF緩釋膜片，手術(shù)切口對(duì)合好，切 口不縫合，術(shù)畢加用0.5%妥布霉素眼膏。將大鼠隨機(jī)分成治療組(0.1%多西環(huán)素凝膠)和對(duì) 照組(賦形劑)。治療組0.1%多西環(huán)素滴凝膠，每天四次，每次滴50ul，術(shù)后連續(xù)用藥6天； 對(duì)照組用賦形劑，每天四次，每次滴50ul。心臟灌注墨汁，使角鞏緣、結(jié)膜血管，及角膜新 生血管完全變?yōu)楹谏?。剜出眼球?%多聚甲醛固定，24小時(shí)后取出固定好的眼球，手術(shù)顯微 鏡下沿角鞏緣取下角膜，根據(jù)CNV生長(zhǎng)區(qū)放射狀剪開(kāi)角膜，鋪平后裂隙燈下照相。在治療后 7天用裂隙燈顯微鏡動(dòng)態(tài)觀察角膜并拍照。應(yīng)用Image Pro-Plus 5.1圖像處理軟件(Media Cybernetics公司,USA)測(cè)量CNV的長(zhǎng)度和面積，血管長(zhǎng)度以角鞏緣向緩釋片垂直生長(zhǎng)的血管 為準(zhǔn)，各組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用獨(dú)立樣本ttest或者M(jìn)ann-WhitneyUtest。統(tǒng)計(jì)學(xué)差異被定 義為P<0,05。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 13.0軟件包(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)。 結(jié)果表l兩實(shí)驗(yàn)組的緩釋片的大小以及其到角膜緣距離的數(shù)據(jù)*
對(duì)照組 0.1%多西環(huán)素凝膠 P值
緩釋片大小(mm2) 2.29±0.11** 2.37±0.17 0.892
緩釋片到角膜緣距離(mm)1.21±0.03 1.22±0.05 0.956
*在試驗(yàn)第7天測(cè)得 **結(jié)果用算術(shù)平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述
表2兩試驗(yàn)組的血管區(qū)面積和平均血管長(zhǎng)度
對(duì)照組 0.1%多西環(huán)素凝膠 P值
血管區(qū)面積(mm2) 5.2U2.65 0.62±0.54 0.001 *
平均血管長(zhǎng)度(mm)1.69士0.58 0.45±0.27 0.000
*Mann-Whitney U test
治療組和對(duì)照組之間bFGF緩釋片的大小以及緩釋片到角膜緣的距離的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表 1)。治療組和對(duì)照組之間，血管面積及血管長(zhǎng)度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。 結(jié)論局部滴用多西環(huán)素凝膠可以抑制角膜新生血管。
1權(quán)利要求
1、一種多西環(huán)素滴眼制劑，含有0.03-0.5wt％多西環(huán)素，蒸餾水、其特征在于還含有羥內(nèi)基-β-環(huán)糊精、抗氧劑，pH為5.0-6.0，其中多西環(huán)素與羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比為1∶1-50。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西環(huán)素滴眼制劑，其特征在于所述的抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞 硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種或一種以上的組合。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西環(huán)素滴眼制劑，其特征在于所述滴眼制劑為溫度敏感原位凝膠滴眼液，該原位凝膠滴眼液還含有泊洛沙姆，泊洛沙姆在制劑中的含量為16 — 30wt%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的多西環(huán)素滴眼制劑，其特征在于所述泊洛沙姆為泊洛沙姆407和 /或泊洛沙姆188。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的多西環(huán)素滴眼制劑，其特征在于所述泊洛沙姆為泊洛沙姆407和 泊洛沙姆188，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的用量比為25: 1~3: 2。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1_5任一項(xiàng)所述的多西環(huán)素滴眼制劑，其特征在于所述多西環(huán)素是以多 西環(huán)素一水合物或鹽酸多西環(huán)素存在于制劑中。
7、 一種制備權(quán)利要求1所述多西環(huán)素滴眼制劑的方法，其特征在于主要包括以下步驟(1) 用超聲法、攪拌法或研磨法將多西環(huán)素、蒸餾水和羥丙基-P-環(huán)糊精配制成多西環(huán)素一羥丙基-P-環(huán)糊精包合物水溶液，使用0.45pm微孔濾膜過(guò)濾，得溶液A;(2) 加入適量抗氧劑，調(diào)節(jié)溶液的pH值為5.0-6.0，補(bǔ)加蒸餾水至所需重量，膜過(guò)濾除菌。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于在步驟(1)和(2)之間，還包括有以下步驟按權(quán)利要求3 — 5任一項(xiàng)所述的多西環(huán)素滴眼制劑稱取重量份的泊洛沙姆，緩慢分散到適 量蒸餾水中，低溫冷藏保存，直至形成澄清均一的溶液，得溶液B;將溶液A和溶液B充分 混合；或者按權(quán)利要求3 — 5任一項(xiàng)所述的多西環(huán)素滴眼制劑稱取重量份的泊洛沙姆，緩慢分 散到溶液A中，低溫冷藏保存，直至形成澄清均一的溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種多西環(huán)素滴眼制劑及其制備方法，多西環(huán)素滴眼制劑含有0.03-0.5wt％多西環(huán)素，蒸餾水、還含有羥丙基-β-環(huán)糊精、抗氧劑，pH為5.0-6.0，其中多西環(huán)素與羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比為1∶1-50。本發(fā)明所述的多西環(huán)素滴眼制劑可提高多西環(huán)素藥物溶解性、溶出速率，并提高藥物穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101537010SQ200910038429
公開(kāi)日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2009年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日
發(fā)明者何子昕, 吳傳斌, 丹 梁 申請(qǐng)人:中山大學(xué)