專利名稱：脈沖胃滯留劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本主題一般涉及以一個或多個脈沖將治療劑遞送至胃或上胃腸道的胃滯留劑型， 其中在遠(yuǎn)離劑型攝取的時間，遞送脈沖中的一個或兩個。更加具體地，本主題涉及以第一脈 沖釋放和第二脈沖釋放遞送藥物的胃滯留劑型，其中至少第二脈沖釋放出現(xiàn)在遠(yuǎn)離劑型攝 取時，以提供藥物向胃或上胃腸道的兩次突釋。背景藥效一般依賴于藥物以足以在所需時間實(shí)現(xiàn)所需治療水平，并足以維持所需治療 水平所需的一段時間的量，到達(dá)藥物的作用靶或位點(diǎn)的能力。已開發(fā)多種劑型以優(yōu)化藥物 的療效。根據(jù)多種因素選擇或設(shè)計(jì)用于特定藥物的優(yōu)選劑型，所述因素諸如藥物的生物利 用度，代謝的程度和機(jī)制以及吸收的位點(diǎn)。提供藥物的立即釋放(即其中藥物在攝取后從 該劑型立即或非常迅速地釋放)的口服劑型是藥物遞送的常見方法。延續(xù)或持續(xù)釋放劑型 也是常見方法，在所述延續(xù)或持續(xù)釋放劑型中，藥物從該劑型的釋放在攝取后立即開始，并 持續(xù)延續(xù)的一段時間。其中在攝取后過去一段時間之后，藥物從該劑型釋放的延遲釋放劑 型具有用于有益于藥物在下胃腸(GI)道釋放的藥物或疾患的用途?？诜┯玫乃幬镌跀z取后，通過吸收藥物進(jìn)入上胃腸道的毛細(xì)血管和靜脈，并通 過門靜脈運(yùn)輸至肝臟，而進(jìn)入人體的大循環(huán)。對于一些藥物，吸收受到胃液中低PH和酶活 性的限制，所述胃液可使某些藥物滅活，消極地影響藥物從該劑型的釋放，或阻礙釋放時藥 物的吸收。腸溶衣對這一問題提供了一種解決方法，條件是該包衣足夠地耐酸以保護(hù)被包 封的藥物，直到其通過進(jìn)入更加堿性的小腸環(huán)境，此處該包衣降解，藥物釋放，然后吸收進(jìn) 入小腸。對于優(yōu)選在上胃腸道或小腸的近側(cè)區(qū)吸收的藥物，包括例如質(zhì)子泵抑制劑(PPI) 和H2-受體拮抗劑，在遠(yuǎn)離藥物攝取的時間時，向患者遞送有效劑量中具有額外的障礙。對 于這些藥物，如果劑型沒有滯留在上胃腸道，則遠(yuǎn)離攝取時間時，藥物從劑型的釋放可能出 現(xiàn)在下胃腸道，其中其將具有有限的療效或無療效。通過消化系統(tǒng)吸收口服施用的藥物后，其進(jìn)入肝門靜脈系統(tǒng)。藥物被攜帶通過門 靜脈，進(jìn)入肝臟，然后其到達(dá)身體的其余部分。肝和腸壁代謝許多藥物，有時達(dá)到使僅少量 活性藥物從肝進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的其余部分的程度。這種初始通過肝和腸壁在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中被稱 為首過效應(yīng)，或稱為首過代謝。口服施用的藥物經(jīng)受肝或腸壁中的首過代謝，并被分泌入膽 汁或轉(zhuǎn)化成不提供治療益處的藥理學(xué)上無活性的代謝物。因此，這種藥物相對于未經(jīng)受首 過效應(yīng)的藥物，具有降低的生物利用度，因?yàn)檩^少的被施用的藥物到達(dá)藥物作用的位點(diǎn)。可 通過施用一種藥物，以使其以足以超過肝的代謝能力的量從劑型釋放，來克服首過效應(yīng)。這產(chǎn)生非線性的藥代動力學(xué)，因?yàn)樽畛?，大循環(huán)中藥物的量低于由缺少首過效應(yīng)的施用所產(chǎn) 生的量。此外，首過代謝隨著在不同個體和群體中肝酶的多態(tài)形式(polymorphic form)而 產(chǎn)生不同的藥物吸收。一旦肝的代謝能力已被超越，則在血流中具有藥物濃度的明顯的和 突然的增加。首過效應(yīng)使得優(yōu)選在上胃腸道吸收的藥物的持續(xù)釋放十分有問題。首先，持續(xù)釋 放克服首過效應(yīng)所需的藥物量可簡單地需要許多藥物或可變的藥物吸收，并產(chǎn)生引起非期 望的副作用的血液水平。第二，即使可克服第一個問題，在上胃腸道釋放的藥物的劑型可能 非?？焖俚赝ㄟ^消化道，其中所述藥物優(yōu)選在上胃腸道中被吸收。此外，對于表現(xiàn)出持續(xù)釋 放曲線，諸如時間釋放速率的一階或平方根的釋放曲線的傳統(tǒng)口服延長釋放的劑型制劑， 隨著施用后時間延續(xù)，從該劑型中釋放的活性劑的量減少。首過效應(yīng)可消除藥物的任何療 效，這是因?yàn)樗幬锼浇档?。盡管一次劑量(bolus)或突釋(burst)遞送活性劑可克服首 過效應(yīng)，但沒有可在明顯遠(yuǎn)離劑型攝取的時間時遞送這種一次劑量或突釋而同時將該劑型 保持在上胃腸道中的有效劑型。開發(fā)用于經(jīng)受首過效應(yīng)的口服施用藥物的藥物遞送系統(tǒng)包括適合于每天施用3-4 次的能夠立即藥物釋放的制劑，以及適合每天施用1次的能夠立即和持續(xù)藥物釋放的制 劑。優(yōu)選第二種類型的制劑，因?yàn)樽駨奶幏剿幬锓桨干婕耙惶煲淮问┯玫幕颊呙黠@多于涉 及一天超過一次施用的患者。仍然需要可用于施用經(jīng)受首過效應(yīng)的，優(yōu)選在上胃腸道吸收 的藥物的新劑型。例如，胃食道反流疾病(GERD)是其中胃酸從胃回流或反流至食道的疾病。GERD用 優(yōu)選在小腸上部吸收并經(jīng)受首過效應(yīng)的藥物治療。GERD是常見疾病，在美國按間歇出現(xiàn)計(jì) 算，存在于約40%的成人，按每日出現(xiàn)計(jì)算，存在于約10%的成人(參見Johnson等人的美 國專利第6，098，629號，其通過引用在此并入)。GERD的特征為食道腔異常的和延續(xù)的暴 露于酸性胃內(nèi)容物(Hunt，Ailment Pharmacol Ther. 9(增刊1) :37(1995))。認(rèn)為許多因 素導(dǎo)致GERD的發(fā)作，包括短暫的食道下端括約肌松弛、降低的食道下端括約肌靜息張力、 延遲的胃排空和無效的食道清除。GERD的常見癥狀是胃灼熱，一種于胸骨或骨片后方的灼覺或不適。GERD的其他癥 狀包括言語障礙、吞咽痛、出血、涌水(water brash)和肺部表現(xiàn)，諸如哮喘、咳嗽或由酸吸 入引起的間歇性喘鳴。患有GERD的患者通常在進(jìn)食時和就寢時受到這些癥狀的困擾。許 多GERD患者經(jīng)受的疾患是夜間酸突破(nocturnal acid breakthrough)或“NAB”(Peghini 等人，Am. J. Gastroenterol. 93 =763-767 (1998))，因?yàn)槲杆岱置谠谡熘凶兓?，且可能在?間最明顯。胃酸度的高峰(surge)通常是在2AM左右。GERD的控制可包括生活方式的改變以及手術(shù)(例如胃底折疊術(shù)、Collis-Nissen 胃成形術(shù)、增大食道下端括約肌、限制食道和肥胖癥治療)，所述生活方式的改變諸如體重 減輕、避免某些食物和過度彎曲以及患者的床頭的升高以避免夜間反流；藥物治療通常是 所選擇的治療。用于治療GERD的藥物包括H2-受體拮抗劑(其在基礎(chǔ)狀態(tài)下控制胃酸分泌)和 PPI (其控制基礎(chǔ)和食物刺激的酸分泌兩者)。兩種類型的藥物可將胃內(nèi)PH升至大于約4， 持續(xù)變化的一段時間。PPI類的藥物可在施用PPI時永久地關(guān)閉所有的有活性的質(zhì)子泵，但 無活性的質(zhì)子泵仍然不受影響，且新的質(zhì)子泵繼續(xù)產(chǎn)生(特別是在夜間)。因此，進(jìn)行PPI治療的GERD患者在夜間受到GERD癥狀的困擾，特別是當(dāng)在進(jìn)食時施用PPI或在清晨一天 一次地施用PPI的時候。奧美拉唑(5-甲氧基_2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰 基]-IH-苯并咪唑；參見Lindberg等人的美國專利第5，877，192號)是PPI，且還可稱為 H+K+-ATP酶抑制劑。其他PPI包括蘭索拉唑、泮托拉唑、帕瑞拉唑(pariprazole)、雷貝拉 唑、艾美拉唑、替那拉唑和來明拉唑。這些化合物一般有效地作為胃酸分泌抑制劑，但是是 酸不穩(wěn)定的，經(jīng)受首過效應(yīng)，并優(yōu)選地在小腸中吸收。奧美拉唑和其他的PPI具有使控釋遞 送成問題的吸收特征。因?yàn)镻PI在酸中不穩(wěn)定，有效的遞送通常需要腸溶衣包圍藥物以保 護(hù)其免受胃的酸性環(huán)境的影響，或需要堿在藥物制劑中以保護(hù)藥物。甚至可能需要保護(hù)奧 美拉唑以使其免受某些腸溶衣的酸性的影響；這種保護(hù)通常由亞包衣(sub-coat)層提供。 此外，奧美拉唑受到明顯的首過代謝的困擾，且通常在餐(通常是早餐)前30-60分鐘一天 一次施用。仍然有對施用易受首過代謝影響的藥物的劑型的需要，所述藥物由胃的酸性環(huán)境 降解，且優(yōu)選在小腸中吸收。此外，仍然有對治療GERD和以減少、預(yù)防或根除NAB出現(xiàn)的方 式治療GERD的劑型和方法的需要。公開內(nèi)容概述在第一方面，提供了一種劑型，其包括基本上在口服施用后立即從該劑型釋放的 第一劑量的藥物，和基本上在口服施用后從該劑型釋放的第二劑量的藥物。第二劑量的藥 物包含在遞送媒介物中，該遞送媒介物通過吸入存在于胃液中的水而膨脹至足以實(shí)現(xiàn)滯留 在進(jìn)食模式(fedmode)的胃中的尺寸，以釋放基本上所有的第二劑量。在一個實(shí)施方案中， 所述遞送媒介物包括保護(hù)至少一部分第二劑量免于因暴露于胃中酸性環(huán)境而失活的組分。在一個實(shí)施方案中，劑型攝取后，第一劑量的藥物在小于約60分鐘內(nèi)從劑型中釋 放。在另一個實(shí)施方案中，劑型攝取后2-6個小時，第二劑量的藥物從該劑型釋放。在一個實(shí)施方案中，所述遞送媒介物包括在水中尺寸不受限制地膨脹的親水聚合 物。在又一個實(shí)施方案中，所述遞送媒介物包括分散在親水聚合物中的多個珠子，所 述親水聚合物在水中尺寸不受限制地膨脹，每個珠子包括(a)核；(b)布置在核的外表面 上的藥物；(c)布置在藥物上的任選的包衣；和(d)任選的腸溶衣，作為保護(hù)至少一部分第 二劑量免于失活的組分，其中所述多個珠子包括足以提供第二劑量的藥物的藥物的量。在再一個實(shí)施方案中，所述遞送媒介物包括具有中心腔的聚合物插入物，所述插 入物包括在水中尺寸不受限制地膨脹的親水聚合物，且該腔包括第二劑量的藥物。在另一個實(shí)施方案中，多個珠子包括足以提供第二劑量的藥物的藥物的量，且其 中每個珠子包括(a)核；(b)布置在核的外表面上的藥物；(c)布置在藥物上的任選的亞 包衣；和(d)任選的腸溶衣，作為保護(hù)至少一部分第二劑量免于失活的組分。在又一個實(shí)施方案中，該劑型包括第二聚合物插入物，其中第二插入物包括腔，該 腔包括第一劑量的藥物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第一插入物和第二插入物包含在膠囊中，且其中第一 插入物的末端與第二插入物的開口(opening)接合，并且口服施用后，插入物的膨脹原位 產(chǎn)生在第一插入物末端和第二插入物開口之間的密封以延緩包含在第二插入物中的多個珠子的釋放。在再一個實(shí)施方案中，包括第二劑量的藥物的遞送媒介物包括藥物核，該核被保 護(hù)第二劑量的組分包圍，其由在水中尺寸不受限制地膨脹的親水聚合物包圍。在另一個實(shí)施方案中，藥物核包括藥物和至少一種賦形劑，且其中保護(hù)第二劑量 的組分是布置在片劑核上的腸溶衣層；且其中所述親水聚合物形成布置在腸溶衣層上的 層，且其中第一劑量包含在布置在親水聚合物層上的立即釋放組分中。在又一個實(shí)施方案中，所述遞送媒介物包括(a)片劑核，其包括多個珠子和基 質(zhì)，其中所述珠子包括第二劑量的藥物；和(b)布置在片劑核上的胃滯留層。在以上描述的實(shí)施方案中的任何一個中，保護(hù)第二劑量的組分可選自堿性化合物 和腸溶衣。在以上描述的實(shí)施方案中的任何一個中，第一劑量的藥物和第二劑量的藥物可以 是相同的藥物或不同的藥物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，兩種劑量都是質(zhì)子泵抑制劑。優(yōu)選的 質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑。在另一方面中，提供了治療胃食道反流疾病(GERD)和/或夜間酸突破(NAB)的方 法。該方法包括提供第一劑量的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)以遞送第一脈沖的PPI ；并提供第二 劑量的PPI以遞送第二脈沖的PPI ；其中第一脈沖基本上在第一劑量攝取后立即在患者的 胃中釋放，且第二脈沖基本上在第二劑量攝取后在患者的上胃腸道中釋放。
在一個實(shí)施方案中，所述第一劑量和第二劑量以單一劑型存在。在另一個實(shí)施方案中，所述劑型與晚餐一起攝取。在再一個實(shí)施方案中，所述第一劑量和第二劑量以第一劑型和第二劑型存在，且 其中所述第二劑型是胃滯留劑型。在另一個實(shí)施方案中，所述第一劑型和第二劑型與晚餐同時或依次攝取。在另一個實(shí)施方案中，第一劑型與晚餐同時攝取，而第二劑型在晚餐后但在就寢 前攝取。在又一個實(shí)施方案中，所述第二劑型包括遞送媒介物，該遞送媒介物通過吸入存 在于胃液中的水而膨脹至足以實(shí)現(xiàn)滯留在進(jìn)食模式的胃中的尺寸，以釋放基本上所有的第 二劑量，且其中所述遞送媒介物包括保護(hù)至少一部分第二劑量免于因暴露于胃中酸性環(huán)境 而失活的組分。在又一方面中，提供了包括核和包圍該核的外殼的劑型，所述核包括治療有效量 的第一藥物。所述外殼包括親水聚合物，所述親水聚合物通過吸入存在于胃液中的水而膨 脹至足以實(shí)現(xiàn)滯留在進(jìn)食模式的胃中的尺寸，且其中所述外殼在攝取后延緩第一藥物釋放 相當(dāng)?shù)匾欢螘r間，以實(shí)現(xiàn)基本上所有的治療有效量在胃中釋放。在一個實(shí)施方案中，所述劑型還包括保護(hù)藥物免于因暴露于胃中酸性環(huán)境而失活 的組分。示例性的保護(hù)性組分包括布置在核和外殼之間的腸溶衣或與所述藥物混合的堿性 賦形劑。在另一個實(shí)施方案中，攝取后用于釋放該劑量藥物的一段時間是在約3-6小時之 間。在又一個方面中，提供了治療胃食道反流疾病(GERD)和/或夜間酸突破(NAB)的 方法，該方法包括提供根據(jù)以上描述的那些劑型的延遲釋放劑型與立即釋放劑型的組合，其中所述劑型包括質(zhì)子泵抑制劑。在另一個方面中，提供了適合于治療性施用藥物，以使該藥物在遠(yuǎn)離攝取時間時，在上胃腸道中釋放和吸收的口服劑型。在一個實(shí)施方案中，所述藥物是酸不穩(wěn)定的，且所述 劑型包括在腸溶衣中的藥物，其自身包含于在攝取后在胃中滯留一段持續(xù)的時間的周圍基 質(zhì)中。在一個實(shí)施方案中，藥物是PPI。在另一個方面中，提供了如下一種適合于治療性施用藥物的口服劑型使該劑型 中的一部分藥物在施用后立即以第一脈沖釋放，而該劑型中剩余部分的藥物在遠(yuǎn)離劑型攝 取時間時，以第二脈沖釋放。在一個實(shí)施方案中，所述藥物是酸不穩(wěn)定的，并經(jīng)受首過效應(yīng)， 且所述劑型包括兩個不同的部分，一個中藥物在腸溶衣中，其自身包含于在攝取后在胃中 滯留一段持續(xù)的時間的周圍基質(zhì)中，而另一個中藥物在腸溶衣中，但沒有包含于在胃中滯 留的基質(zhì)中。在一個實(shí)施方案中，藥物是PPI。在另一個方面中，是治療GERD和預(yù)防NAB的方法，該方法包括與晚餐同時施用 PPI,以使保護(hù)患者免于因晚餐而引起的GERD，然后在就寢時再次施用，以使保護(hù)患者免于 NAB。在該方法的一個實(shí)施方案中，患者施用PPI諸如奧美拉唑的劑型，該劑型包括在腸溶 衣中的藥物，其包含于在攝取后在胃中滯留一段持續(xù)的時間的周圍基質(zhì)中，以提供針對NAB 的防護(hù)。在一個實(shí)施方案中，所述劑型還包括腸溶包衣的PPI，其在胃中不滯留，以使該劑型 提供兩個脈沖的藥物，一個在攝取后立即或相對快地釋放，而另一個直到劑型攝取后4至6 至8或更多小時才釋放。因此，在一個實(shí)施方案中，患者一天一次與晚餐同時攝取包括兩個 不同部分的劑型，一個中PPI在腸溶衣中，其自身包含于在攝取后在胃中滯留一段持續(xù)的 時間的周圍基質(zhì)中，而另一個中PPI在腸溶衣中，但沒有包含于在胃中滯留的基質(zhì)中。在另 一個實(shí)施方案中，將標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI，諸如PRILOSEC與晚餐一起對患者施用，然后在就寢時 施用另一標(biāo)準(zhǔn)劑量，或在就寢時施用胃滯留劑型的PPI。除了以上描述的示例方面和實(shí)施方案之外，通過參考附圖，并通過研究以下描述， 進(jìn)一步的方面和實(shí)施方案將變得明顯。附圖簡述

圖1是根據(jù)一個實(shí)施方案的胃滯留劑型的剖視圖的理想化圖示；圖2是用作本文描述的延遲釋放胃滯留劑型中的組分的珠子的剖視圖的圖示；圖3A-3B是包括在載體基質(zhì)中的多個珠子的劑型核的剖視圖示(圖3A)和具有包 圍包括多個珠子的核的胃滯留層的劑型的剖視圖示(圖3B)；圖4A-4E是包含可膨脹的，可腐蝕的插入物的胃滯留延遲釋放劑型的圖示；圖5A-5B是根據(jù)其他的實(shí)施方案的片劑形式的劑型的橫截縱視圖；圖6A-6B是單一脈沖延遲釋放劑型(圖6A)和提供藥物的第一立即釋放脈沖和藥 物的第二延遲釋放脈沖的劑型(圖6B)的模型釋放曲線。圖7A-7B是用20mg劑量的奧美拉唑在18:00時與食物組合，和在22 00時第二 20mg劑量的奧美拉唑治療的受治療者中，血漿濃度(ng/mL，虛線)和胃內(nèi)pH(實(shí)線)作為 時間(小時)的函數(shù)的圖。圖8是具有外殼和核結(jié)構(gòu)的胃滯留延遲釋放劑型的體外溶出曲線；且圖9是另一示例性胃滯留延遲釋放劑型的體外溶出曲線。詳細(xì)描述
為了方便讀者，詳細(xì)描述分為以下部分I.定義；II.劑型和III.適合施用的藥 物和使用方法。這些部分之后是多種實(shí)施方案的實(shí)施例。I.定義“控釋 ”指不立即從中釋放有益的藥劑的制劑、劑型或其區(qū)域，即對于“控釋”劑型， 施用不會導(dǎo)致有益的藥劑的立即釋放。該術(shù)語與“非立即釋放”可交換使用，所述“非立即 釋放”定義于 Remington :TheScience and Practice of Pharmacy (雷明頓藥劑學(xué)科學(xué)與 實(shí)踐)，第 19 版(Easton,PA =Mack Publishing Company，1995)。一般來說，術(shù)語“控釋”包 括持續(xù)釋放和延續(xù)釋放劑型。涉及治療劑，“有效量”指無毒但足以提供所需的有益益處的藥劑的量。“有效”的 藥劑的量可依據(jù)個體的年齡、體重、一般狀況和其他因素，依個體不同而變化。任何個體中 合適的“有效”量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定。藥劑的“有效量”可指治 療有效的或預(yù)防有效的或兩者的量?！邦w粒”、“丸”和“珠子”可交換使用以指含有治療劑的小的、有形的，有時是球形的
單位。多個這種單位通常摻入到單一劑型中。涉及劑型的組分時，“藥學(xué)上可接受的”指非生物學(xué)或其他方面不期望的組分，即 該組分可摻入藥物制劑，并施用至患者，而沒有引起任何明顯不期望的生物效應(yīng)或以有害 方式與其中包含的制劑的其他組分中的任何一種相互作用。當(dāng)術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”用 于指賦形劑時，組分已滿足毒理學(xué)和生產(chǎn)試驗(yàn)的所需標(biāo)準(zhǔn)，和/或包含在美國食品與藥品 監(jiān)督管理局的無活性成分指南中?！八幚韺W(xué)上有活性的”(或“有活性的”)涉及“藥理學(xué)上有活性的”衍生物或類似 物時，指具有與類似物或衍生物相關(guān)的化合物(“母體化合物”)相同的類型的藥理學(xué)活性 的衍生物或類似物(例如鹽、酯、酰胺、軛合物、代謝物、異構(gòu)體、片段以及類似物質(zhì))。涉及患者的病癥或不期望的生理學(xué)事件時，“預(yù)防”具體指抑制或明顯減少與該病 癥相關(guān)的癥狀和/或該癥狀的潛在誘因的出現(xiàn)?！邦A(yù)防有效量”指有效地防止或減輕不期望的生理學(xué)病癥或該病癥的癥狀的嚴(yán)重 性的量。給定藥劑的預(yù)防有效量將通常關(guān)于諸如以下的因素而變化所治療的病癥或疾病 的類型和嚴(yán)重性，以及患者的年齡、性別、體重和其他因素。“持續(xù)釋放”(與“延續(xù)釋放”同義)以其常規(guī)含義使用以指提供藥理學(xué)上有活性 的藥劑在延續(xù)的一段時間內(nèi)逐步釋放的制劑、劑型或其區(qū)域。在一些實(shí)施方案中，持續(xù)釋放 制劑的目的是提供藥理學(xué)上有活性的藥劑在延續(xù)的一段時間內(nèi)的基本上穩(wěn)定的血液水平?！爸委焺焙汀八幚韺W(xué)上有活性的藥劑”可交換使用以指具有生理學(xué)活性的藥物化 合物，并指這種化合物的前藥。這種化合物為提供有益的療效的目的而施用，并包括小分子 藥物，大分子諸如蛋白質(zhì)、DNA和RNA。涉及治療劑時，“治療有效量”指有效地實(shí)現(xiàn)所需治療結(jié)果的量。給定藥劑的治療 有效量將通常關(guān)于諸如以下的因素而變化所治療的病癥或疾病的類型和嚴(yán)重性，以及患 者的年齡、性別、體重和其他因素?！爸委?Treating) ”、“治療(treat) ”和“治療(treatment) ”指降低癥狀的嚴(yán)重性 和/或頻率、消除癥狀和/或潛在誘因、防止癥狀和/或它們的潛在誘因的出現(xiàn)，以及改善 或治療損傷。
如本文所用，單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”和“該(the) ”包括復(fù)數(shù)指示物，除非上 下文中清楚地另外指出。因此，例如“一種質(zhì)子泵抑制劑”不僅指單一質(zhì)子泵抑制劑，還指 兩種或更多種不同的質(zhì)子泵抑制劑的組合，且“一種賦形劑”指賦形劑的組合以及指單一賦 形劑兩者。如本文所用，短語“例如(for example)”、“例如(for instance) ”、“諸如”和“包 括”旨在介紹實(shí)例以闡釋更加常見的主題。這些實(shí)例僅提供為理解本公開內(nèi)容的輔助，且無 意以任何方式限制。除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本主題所屬領(lǐng)域中普通技術(shù)人員所通常理解的含義。本文提及的所有專利、專利申請和出版物通過引用其整體在此并入。然而，如果含 有明確定義的專利、專利申請或出版物通過引用并入，則那些明確定義應(yīng)理解為用于它們 所在的并入的專利、專利申請或出版物，而非用于本公開內(nèi)容或其權(quán)利要求。II.示例性延遲釋放胃滯留劑型本文描述的劑型旨在用于口服施用，且適合于施用多種治療藥物。該劑型特別適 合于施用優(yōu)選地在上胃腸道中吸收的藥物，和/或適合于施用由上胃腸道中的環(huán)境滅活或 降解的藥物。該劑型還特別適合于施用經(jīng)受首過效應(yīng)的藥物?，F(xiàn)在參考所描述的圖1-4描 述該劑型的多種實(shí)施方案。在第一實(shí)施方案中，設(shè)計(jì)該劑型以基本上在該劑型攝取之后時，釋放一劑量的藥 物至胃部。提供其活性劑的延遲釋放的示例性胃滯留劑型顯示于圖1。劑型10包括被聚合 物外殼14包圍或包封的藥物核。任選的保護(hù)性層16可布置在藥物核和外殼之間，且當(dāng)藥 物被胃環(huán)境降解或滅活時(例如酸不穩(wěn)定的藥物)，其通常包含在該劑型中。外殼14包括 在水中，諸如在存在于胃液中的水中尺寸不受限制地膨脹的聚合物。外殼14的膨脹將該劑 型的尺寸增加至足以滯留在進(jìn)食模式的胃中的尺寸，即增加至等于或大于進(jìn)食模式中幽門 括約肌的開口的尺寸的尺寸。進(jìn)食模式中，平均幽門直徑是在0. 9-1. 4cm之間，且平均值約 1. 2cm0例如當(dāng)外殼14腐蝕時，或當(dāng)外殼14的腐蝕與藥物跨外殼14的擴(kuò)散組合時，核12 中的藥物從劑型10中釋放。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑型攝取后，外殼14腐蝕以實(shí)現(xiàn)核12中 的藥物以單一“脈沖”或一次劑量釋放，其不同于持續(xù)或延續(xù)釋放類型的遞送。外殼14的 特性，例如制成該外殼14的聚合物、任何添加劑或賦形劑的存在以及其厚度，決定腐蝕和 膨脹的速率，且本領(lǐng)域技術(shù)人員可了解改變這些參數(shù)的方法。外殼14優(yōu)選地是親水可腐蝕 聚合物，且示例性的聚合物描述于下文。劑型10中的核12包括活性劑或藥物，以及任何其他所需的賦形劑。這些通?；?合在一起，成為固體粉末或顆粒，并壓制以形成活性核。該核通常是基本均勻的，以使活性 劑平均地分布在整個核中。合適的賦形劑包括，例如惰性載體以及類似賦形劑。這一實(shí)施方案的胃滯留劑型在膨脹前通常具有范圍在約5mm至約20mm內(nèi)，更常見 范圍在約5mm至約IOmm或在約5mm至約12mm或在約7mm至12mm內(nèi)的直徑。還可制備具 有直徑范圍在約Imm至約8mm，或約Imm至約5mm，或約2mm至約5mm內(nèi)的小型片劑。一旦 施用至胃腸道，該劑型接觸胃液，并膨脹至提供胃滯留的直徑，通常是施用前劑型尺寸的至 少1. 5至2倍。在一些實(shí)施方案中，膨脹形式的劑型的范圍為約IOmm至約25mm或約IOmm至約20mm。除了實(shí)現(xiàn)劑型的尺寸的增加之外，劑型中的外部聚合物外殼的膨脹引起藥物從劑型的遞送或釋放的延遲，使得該劑量藥物基本上在劑型攝取之后的時間在胃中釋放?！盎?上在攝取之后”是指在口服攝取后約2-6小時之間，更優(yōu)選3-5小時之間，又更優(yōu)選3-4小 時之間，且又更優(yōu)選2-5小時之間或2-4小時之間釋放劑型中含有的該劑量藥物。此外，該 劑量藥物釋放為藥物的突釋或脈沖，其不同于持續(xù)或延續(xù)釋放。如上所述，劑型10中的核12可包括固體形式的藥物，該藥物與一種或多種賦形劑 一起壓制以形成核，例如壓制的固體藥物的傳統(tǒng)片劑。在另一個實(shí)施方案中，核12包括被 壓制以形成核的多個顆?；蛑樽樱依硐氲氖纠w?；蛑樽语@示于圖2。如圖2所示，珠子20包括珠子核22、包圍珠子核的藥物包衣24、任選的亞包衣 層26和任選的保護(hù)性包衣28。珠子核作為支持基質(zhì)，且優(yōu)選地包括惰性的藥學(xué)上可接受 的物質(zhì)，該物質(zhì)諸如淀粉、糖、微晶纖維素以及類似物質(zhì)。合適的物質(zhì)的實(shí)例包括蔗糖小丸 (nonpareil) ；SUGLETS (由NP Pharm，F(xiàn)rance供應(yīng)，且包括不超過92%的蔗糖和(剩 余物)玉米淀粉)；和CELPHERE (由Asahi Kasei, Japan供應(yīng)，且包括微晶纖維素)。 珠子核的尺寸可以是，例如約300-1200 μ m,且優(yōu)選是在約355-425 μ m之間，約600-710 μ m 之間和約1000-1180 μ m之間。藥物層24包括活性劑或藥物以及，任選地任何所需的藥學(xué)上可接受的賦形劑。典 型的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括，例如載體，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC，通常稱為羥丙 甲纖維素)；表面活性劑，諸如丁WEEN 80(聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯)以及本文 描述的和/或本領(lǐng)域已知的其他賦形劑。該層的厚度通常由制造工藝百分比重量增加的說 明書來確定，但可以是例如在約100-250 μ m的范圍內(nèi)，且可隨珠子核的尺寸變化。該層的 典型質(zhì)量根據(jù)珠子核的尺寸，是珠子核質(zhì)量的10%至50%。當(dāng)需要保護(hù)藥物層中的藥物免受保護(hù)層中的組分影響時，通常使用任選的亞包衣 層26。例如，作為腸溶衣的保護(hù)層可包括酸性組分，且將包括任選的亞包衣以保護(hù)藥物免 受這種酸性組分的影響。一旦保護(hù)層去除，該亞包衣層應(yīng)允許藥物層的相對快速的釋放。 亞包衣層的合適物質(zhì)的實(shí)例包括OPADRY YS-l_19025-A-Clear和0PADRY_03K(由 Colorcon，Pennsylvania供應(yīng))。亞包衣層還可包含額外的賦形劑，包括本文任何位置處描 述的任何賦形劑以及堿性化合物，諸如堿、鹽以及類似物質(zhì)。亞包衣層的厚度通常由制造工 藝百分比重量增加的說明書來確定，但可以是例如在約10-50μπι的范圍內(nèi)。該層的典型質(zhì) 量是珠子核質(zhì)量的3%至5%。保護(hù)性包衣28是任選的層，且例如，當(dāng)藥物是酸不穩(wěn)定的，且需要在使用的環(huán)境 中保護(hù)或穩(wěn)定藥物時，則包括該層。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)包括保護(hù)性包衣時，其為保護(hù) 藥物層免于被胃酸降解的腸溶衣層。用于形成該腸溶衣層的物質(zhì)的實(shí)例是ACRYL-ΕΖΕ (甲基丙烯酸共聚物，由Colorcon，Pennsylvania供應(yīng))。這一包衣的塑性可通過加入增 塑劑來優(yōu)化，所述增塑劑包括但不限于諸如具有或沒有EUDRAGIT L30D-55(用于防酸)和 EUDRAGIT NE 30D(增塑劑)(EUDRAGIT由Degussa出售)的混合物的檸檬酸三乙酯(TEC) 的增塑劑。該腸溶衣層可具有其他的賦形劑，諸如抗黏著劑(例如滑石)或抗發(fā)泡劑(例 如二甲基硅油乳劑)。該層的厚度通常由制造工藝百分比重量增加的說明書來確定，但可以 是例如在約100-250 μ m的范圍內(nèi)，且可隨珠子核的尺寸變化。該層的典型質(zhì)量通常是至少珠子核質(zhì)量的30%。每單位面積待包衣表面的EUDRAGIT聚合物的典型質(zhì)量是4mg/cm2至 6mg/cm2 ο還包括了 保護(hù)性包衣可以是以控制速率腐蝕，以使在通過腐蝕速率確定的時間 處突釋或脈沖釋放該藥物的包衣。例如，保護(hù)層可以是腐蝕的聚合物，且選擇保護(hù) 層的厚度 以使該層在攝取之后確定的時間內(nèi)腐蝕，以實(shí)現(xiàn)藥物的釋放。還包括了 保護(hù)性包衣可以是加入到該劑型的穩(wěn)定化組分，諸如堿性化合物。層24、28和任選的層26中的每一個可以溶液、懸浮液或乳劑，且優(yōu)選水溶液的形 式用于珠子核。通常，在最終劑型中，所有或大部分在制備工藝中使用的水和/或任何有機(jī) 溶劑已經(jīng)從每個層除去。在另一個實(shí)施方案中，制備藥物丸，而非以上描述的珠子。例如通過優(yōu)選地以
至99%的重量百分比，諸如在20%和80%之間的藥物，使藥物與粘合劑(即微晶纖維素) 混合，擠壓和球形化(spheronizing)混合物以產(chǎn)生含有藥物的丸，來制備藥丸?？捎帽Ｗo(hù) 性包衣，諸如腸溶衣，并用布置在藥丸和保護(hù)性包衣之間的任選的亞包衣來包衣擠出物。形成之后，珠子或藥丸可單獨(dú)或與合適的賦形劑一起壓制成用于劑型的核，諸如 圖1中描述的核。丸或珠子還可用于制備其他劑型，且這些實(shí)施方案現(xiàn)在參考圖3-4來描 述。圖3A闡釋了胃滯留劑型30，其包括分散在基質(zhì)36中的多個珠子，諸如珠子32、 34。在一個實(shí)施方案中，基質(zhì)36是包括親水聚合物的聚合物基質(zhì)，該親水聚合物在水中膨 脹，以使當(dāng)在胃液中吸水時，劑型尺寸不受限制地膨脹至抑制其通過進(jìn)食模式中幽門括約 肌的尺寸。這種劑型提供胃滯留，以實(shí)現(xiàn)在多個珠子中的藥物在胃中的釋放和延遲釋放。通 過適當(dāng)?shù)剡x擇聚合物基質(zhì)及其在攝取后腐蝕的速率和程度，來實(shí)現(xiàn)延遲釋放。其腐蝕的速 率和程度確定流體到達(dá)分散于聚合物基質(zhì)的每個珠子的保護(hù)性包衣的速率、保護(hù)性包衣的 溶解，以及每個珠子的藥物層中的藥物的最終釋放。圖3B闡釋了另一示例性的胃滯留劑型40，其摻入多個丸或珠子，諸如圖2中描述 的珠子。在這一實(shí)施方案中，諸如珠子42、44的珠子分散于基質(zhì)46。在這一實(shí)施方案中，基 質(zhì)46包括與一種或多種賦形劑一起壓制的珠子?；|(zhì)46由聚合物包衣48包圍，所述聚合 物包衣48包括可膨脹的、可腐蝕的親水聚合物。該親水聚合物在水中膨脹，以使當(dāng)在胃液 中吸水時，劑型尺寸不受限制地膨脹至抑制其通過進(jìn)食模式中胃的幽門括約肌的尺寸。這 種劑型提供胃滯留，以實(shí)現(xiàn)在多個珠子中的藥物在胃中的釋放和延遲釋放。通過適當(dāng)?shù)剡x 擇聚合物包衣中的聚合物及其在攝取后腐蝕的速率和程度，來實(shí)現(xiàn)延遲釋放。其腐蝕的速 率和程度確定流體到達(dá)基質(zhì)46的速率，以溶解基質(zhì)中每個珠子上的保護(hù)性包衣，并提供每 個珠子的藥物層中的藥物的釋放。應(yīng)理解，還可通過用胃滯留包衣層包衣每個珠子，以使每 個活性珠子獨(dú)立地具有胃滯留特征，來實(shí)現(xiàn)胃滯留特性。適合于用于本文的水可膨脹的、可腐蝕的聚合物是當(dāng)與水接觸時，以尺寸不受限 制的方式膨脹，并隨著時間逐漸腐蝕的那些聚合物。這種聚合物的實(shí)例包括纖維素聚合物 及它們的衍生物，包括但不限于羥烷基纖維素，羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素；多糖及它們的衍生物；聚環(huán)氧烷烴，諸 如聚乙二醇，特別是高分子量的聚乙二醇；殼聚糖；聚(乙烯醇)；黃原膠；馬來酸酐共聚 物；聚(乙烯吡咯烷酮)；淀粉和基于淀粉的聚合物；麥芽糖糊精；聚(2-乙基-2-噁唑啉)；聚(乙烯亞胺)；聚氨酯；水凝膠；交聯(lián)聚丙烯酸；以及以上任何的組合物或混合物。進(jìn)一步的實(shí)例是共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物的具體實(shí)例是 PLURONIC 和 TECTONIC ，其為可從 BASF Corporation, Chemicals Div.， Wyandotte,Mich.，USA購買的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物。進(jìn)一步的實(shí)例是水解 淀粉聚丙烯腈接枝共聚物，通常稱為“超級吸濕材料(Super Slurper)”，并且從Illinois Corn GrowersAssociation, Bloomington, 111. , USA 購買。適合于形成本文描述的劑型的胃滯留部分的優(yōu)選的可膨脹的、可腐蝕的親水聚合 物是聚(氧化乙烯)、羥丙基甲基纖維素以及聚(氧化乙烯)和羥丙基甲基纖維素的組合 物。聚(氧化乙烯)在本文中用于指未取代的氧化乙烯的線性聚合物。聚(氧化乙烯)聚 合物的分子量的范圍可從約9X IO5道爾頓至約8X IO6道爾頓。聚(氧化乙烯)聚合物的 優(yōu)選的分子量是約5 X IO6道爾頓，且購自The Dow Chemical Company (Midland，MI)，稱為 SENTRY POLYOX 水溶性樹脂，NF(國家處方集)級WSR凝結(jié)劑。25°C下，聚合物 的水溶液的粘度范圍優(yōu)選從4500厘泊至7500厘泊變化。提供藥物的延遲的，胃滯留釋放的劑型的又一實(shí)施方案在圖4A-4E中闡釋。劑型 50包括具有第一部分52a和第二部分52b的膠囊52，最佳參見圖4D的分解圖和其中除去 一部分外層52a的圖4B的圖。確定第一部分52a和第二部分52b的尺寸，以使第二部分可 移動地插入第一部分，以形成具有內(nèi)腔54的膠囊52。膠囊的內(nèi)腔中含有一個、兩個、三個或更多個插入物，諸如圖4C-4D中可見的插入 物56、58。每個插入物包括可腐蝕的、可膨脹的親水聚合物，并形成與鄰接插入物一致或嵌 套排列的形狀。在顯示的實(shí)施方案中，插入物56具有第一末端60和第二末端62和壁64。 第一末端60具有定義腔68的內(nèi)徑的厚度為1的邊緣66，可參見圖4E中所示的插入物56 的剖面圖。插入物56的末端62具有突出的唇緣70，確定其尺寸以密封接合或插入到鄰接 插入物，諸如插入物58。如圖4E最佳所示，唇緣70插入到插入物58的末端，且插入物58 的末端74上的邊緣72與插入物56上的末端62的斜邊76配合。如下文將要討論的，鄰接 插入物的接合，且特別是第一插入物的邊緣與第二插入物的邊之間的接合，產(chǎn)生了使插入 物內(nèi)部的腔從使用環(huán)境中封閉，延緩腔的內(nèi)容物的釋放一段時間的密封。在圖4E的實(shí)施方 案中，插入物58的腔80中的內(nèi)容物通過與鄰接插入物56的接合而密封，以延遲腔80中的 內(nèi)容物的釋放。圖4A-4E的劑型的胃滯留和延遲釋放特性通過描述口服施用后的事件被最佳 地理解。制備圖4A-4E中描述的劑型以包括第一插入物和第二插入物。每個插入物的 腔填充藥物，該藥物是藥丸的形式，或在優(yōu)選的實(shí)施方案中是如圖2所示的珠子的形 式。載藥插入物插入到膠囊中，諸如當(dāng)接觸胃液時，溶解、腐蝕或以其他方式崩解的壓合 (pressurefitting)明膠膠囊。該劑型經(jīng)口服攝取，并且當(dāng)接觸胃中的胃液時，該膠囊溶解， 使插入物暴露于胃環(huán)境。術(shù)語“攝取”指劑型通過口進(jìn)入體內(nèi)。如以上參考圖4E所討論， 第一插入物和第二插入物為嵌套排列，以使當(dāng)外部膠囊溶解時，第一插入物的腔暴露于該 環(huán)境，且第二插入物的腔仍然通過鄰接嵌套的插入物的末端密封。第一插入物的腔中含有 的第一藥物劑量作為第一脈沖或一次劑量釋放到胃中。該第一藥物劑量基本上是立即釋放 劑量，因?yàn)閿z取時，膠囊的溶出是迅速的。因此，藥物的第一劑量基本上在口服施用之后立 即遞送至患者?！盎旧狭⒓吹亍笔侵竸┬蛿z取后小于60分鐘，優(yōu)選小于30分鐘，且更優(yōu)選小于20分鐘，且仍更優(yōu)選10-30分鐘之間。一旦膠囊外殼溶解或以其他方式崩解，可腐蝕的插入物暴露于環(huán)境液體(例如患 者的胃中的胃液)。水吸入引起可腐蝕的插入物在暴露于胃液或其他水環(huán)境后經(jīng)聚合物纏 結(jié)(entanglement)融合到一起，并膨脹至在胃中滯留一段時間的尺寸。即插入物原位形成 封閉一個腔，并防止其內(nèi)容物釋放一段時間的密封。在此期間，胃滯留的可腐蝕的插入物開 始腐蝕，且在給定的一段時間后，可腐蝕的插入物的腐蝕使得腔中含有的任何物質(zhì)從該劑 型排空，進(jìn)入周圍環(huán)境(例如胃)。破壞密封所需的一段時間將依據(jù)多種因素，諸如可腐蝕 的插入物的壁的厚度、制成可腐蝕的插入物的物質(zhì)、腐蝕插入物的液體的PH、環(huán)境中機(jī)械湍 流的量以及其他因素。就這些因素和變量而言，當(dāng)考量本公開內(nèi)容和本文引用的參考文獻(xiàn)， 選擇物質(zhì)和優(yōu)化壁厚度以獲得所需的釋放時間屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力。 特別是，并參考圖4E，插入物的尺寸和制成插入物的聚合物影響第二插入物中含 有的第二劑量藥物的最終釋放時間。特別是，腔開口周圍的邊緣的厚度1，諸如圖4E的插入 物58的邊緣72，和斜邊的尺寸，以及插入物腔的尺寸和插入物的總尺寸，影響插入物腐蝕 到足以實(shí)現(xiàn)第二插入物腔中的內(nèi)容物釋放的程度所需的時間。因?yàn)椴迦胛锱蛎浿翆?shí)現(xiàn)在胃 中滯留的尺寸，所以第二腔的內(nèi)容物的釋放發(fā)生在胃中，產(chǎn)生遞送至胃的藥物的兩次脈沖。以上描述的劑型是胃滯留的，這很大程度上是由于由親水可膨脹聚合物制成的層 或組分。胃滯留組分在本文中還稱為遞送媒介物，這種遞送媒介物通過圖1和圖3B中的劑 型的聚合物外殼，并通過圖3A的聚合物基質(zhì)，并通過圖4A-4E的插入物來具體示例。應(yīng)理解，以上描述的脈沖式的延遲釋放劑型僅為示例，且包含許多種劑型結(jié)構(gòu)，并 可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地設(shè)計(jì)。進(jìn)一步的示例性劑型結(jié)構(gòu)闡釋于圖5。圖5顯示了片劑 形式的劑型80的橫截縱視圖。該片劑包括限制于第一區(qū)域84的第一藥物劑量82和限制 于第二區(qū)域88的第二藥物劑量86。片劑基質(zhì)90分為第一區(qū)域84和第二區(qū)域88，且包含 可膨脹的，可腐蝕的親水聚合物。放置第一藥物劑量82暴露于該劑型的外表面92。放置第二藥物劑量86以使其被 片劑基質(zhì)包圍或包封。如可理解的，藥物劑量的這種放置實(shí)現(xiàn)所需的脈沖釋放曲線。當(dāng)攝 取劑型80后，第一藥物劑量82基本上立即釋放到胃中，因?yàn)榈谝凰幬飫┝勘┞队谄瑒┑谋?面，且容易溶解和釋放。當(dāng)接觸胃液中的水時，片劑基質(zhì)90膨脹，抑制藥物從第二藥物區(qū)域 釋放，所述第二藥物區(qū)域被目前膨脹的聚合物基質(zhì)完全地包圍。片劑基質(zhì)膨脹至足以防止 劑型通過在進(jìn)食模式時的幽門括約肌的程度。藥物從第二區(qū)域釋放被延遲一段時間，該時 間部分是由基質(zhì)中的聚合物和其他物質(zhì)、基質(zhì)的厚度、胃環(huán)境和其他因素決定。當(dāng)片劑基質(zhì) 腐蝕至足以將第二藥物劑量暴露于胃環(huán)境的程度時，第二劑量的藥物釋放到胃中。發(fā)生第 二劑量的突釋或脈沖釋放。第一藥物劑量和第二藥物劑量可包括固體藥物和任何所需的賦形劑，所述賦形劑 諸如用于酸不穩(wěn)定的藥物的堿或其他PH穩(wěn)定劑。第一藥物劑量和第二藥物劑量的任一或 兩者還可包括以上描述的珠子，其中在片劑制備工藝期間，足以提供所需劑量的多個珠子， 單獨(dú)地或與任何所需的賦形劑一起壓制成第一區(qū)域和第二區(qū)域。還應(yīng)理解，該劑型的全部 或一部分可用外部的腸溶衣或其他的藥物包衣來包衣。圖5B闡釋了劑型片劑的另一實(shí)施方案，其提供了藥物的兩次延遲脈沖釋放和任 選的藥物的立即釋放脈沖。劑型100包括具有第一區(qū)域104和第二區(qū)域106的片劑基質(zhì)102，所述第一區(qū)域104和第二區(qū)域106含有第一藥物劑量和第二藥物劑量。第一區(qū)域和第二區(qū)域的每一個中的藥物劑量在一定的時間從劑型釋放，該時間至少部分地由片劑基質(zhì)和 片劑中每個區(qū)域的尺寸和位置來決定。調(diào)節(jié)每個區(qū)域的尺寸和位置，以及形成基質(zhì)的聚合 物的選擇，和包圍第一區(qū)域和第二區(qū)域中的每一個的區(qū)域的厚度，影響基質(zhì)的腐蝕和第一 區(qū)域和第二區(qū)域中的藥物劑量釋放所需的時間。劑型的外表面108可任選地包括當(dāng)攝取時 提供藥物的立即釋放的藥物包衣。圖6A-6B闡釋藥物從以上描述的劑型釋放。圖6A顯示單一脈沖，延遲釋放遞送曲 線，其中一次劑量的藥物在時間t2遞送，時間t2是基本遠(yuǎn)離劑型攝取時間、的時間。時間 t2優(yōu)選是劑型攝取后2、3、4、5或6個小時，或在2-3小時之間、2_4小時之間或2_5小時之 間。該劑型闡釋于圖1和圖3A-3B中，各自提供了藥物向胃的第一脈沖延遲釋放遞送。此 夕卜，圖4A-4E描述的劑型也可提供藥物的單一的延遲脈沖釋放，其通過使第一插入物的腔 為空，并在第二插入物中提供第一劑量的藥物，所述第二插入物當(dāng)插入物膨脹時，被原位密 封。圖6B闡釋釋放的脈沖遞送曲線，其中藥物的第一脈沖在時間、遞送，而藥物的第 二脈沖在時間t3從該劑型釋放。時間、為劑型攝取后基本上立即，例如攝取后10-30分鐘 內(nèi)。時間t3是遠(yuǎn)離劑型攝取的時間，且優(yōu)選是劑型攝取后2、3、4、5或6個小時，或在2-3小 時之間、2-4小時之間或2-5小時之間。劑型的胃滯留性質(zhì)確保第二脈沖的藥物在胃和上 胃腸道施用，因此提供遞送至患者的胃的第一脈沖和第二延遲脈沖。應(yīng)理解，可制備圖1和 圖3A-3B的劑型以包括在該劑型的外表面上的立即釋放藥物層，該立即釋放藥物層提供第 一脈沖劑量的藥物。這樣，可制備以上描述的劑型中的每一個以提供第一脈沖藥物釋放和 第二脈沖藥物釋放。如上所示，在一些實(shí)施方案中，該劑型包括多個珠子，其中該多個珠子包括所需劑 量的藥物。立即釋放的第一劑量的藥物與第一多個珠子有關(guān)，而第二或隨后劑量的藥物與 第二和隨后多個珠子有關(guān)。已包括，在一組或多組多個珠子中，珠子的尺寸可以是相同的或 不同的。例如，為了實(shí)現(xiàn)藥物在狹窄的時間窗口(即圖68中、和、之間的較短時間)中 從第一多個珠子一次劑量釋放，優(yōu)選具有約2mm或更少，優(yōu)選Imm或更少的外徑范圍的珠子 集合。生產(chǎn)限制和珠子核物質(zhì)的可用尺寸決定了較低外徑尺寸界線。典型的最小尺寸大 約是0. 1mm，或0. 2mm，或0. 5mm。較小尺寸的珠子將提供藥物劑量在狹窄時間窗口中釋放。 包含在延遲藥物脈沖中的珠子可大于2mm，且優(yōu)選地包含在聚合物基質(zhì)中，該聚合物基質(zhì)膨 脹至4mm或更大，且優(yōu)選約4mm至約8mm之間的最小外徑尺寸，以使珠子集合的尺寸超過約 1. 2cm的進(jìn)食模式中的平均幽門直徑，以促進(jìn)該珠子集合在進(jìn)食模式中滯留。再次參考圖4A-4E中的劑型，應(yīng)理解，劑型中的每個可腐蝕的插入物的形狀可以 相同，或形狀(例如“頂”和“底”插入物)可以不同于該劑型中的其他可腐蝕插入物。在 一個實(shí)施方案中，可腐蝕插入物具有陽端和陰端的形狀，且在另一個實(shí)施方案中，每個可腐 蝕插入物包括在一側(cè)的陽組件和在另一側(cè)的陰組件兩者。陽和陰連接部分可以是錐形的， 階梯形的、螺絲樣的(例如螺旋狀的)或其組合。在一個實(shí)施方案中，使可腐蝕插入物的陽 端或一側(cè)連接至另一可腐蝕插入物的陰端或另一側(cè)，產(chǎn)生足夠大的空隙以含有有待延遲脈 沖釋放的所需量的藥物。延遲脈沖藥物儲庫可包括腸溶包衣的含有藥物以及適合的任何所需的賦形劑的珠子，諸如先前描述的那些。可選地，延遲脈沖藥物儲庫可包括小型片劑，所述小型片劑包 括含有藥物的核和必要時的腸溶衣層。這種小型片劑與以上圖1中的劑型相似，盡管可腐 蝕插入物提供的胃滯留使得對藥物核周圍的外部可膨脹聚合物包衣的需要成為不必要的， 且當(dāng)小型片劑位于插入物的腔中時，可制備沒有胃滯留包衣層的小型片劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，以上描述的延遲脈沖劑型包括質(zhì)子泵抑制劑化合物，諸如 奧美拉唑。還包括了摻入具有腸溶衣和胃滯留包衣的核的奧美拉唑顆粒，諸如圖1和3B中 闡釋的劑型。防酸的胃滯留片劑核可任選地用立即釋放顆?；蛄⒓瘁尫虐聦舆M(jìn)一步包 衣?？蛇x地，奧美拉唑顆粒中的每一個可具有腸溶衣和胃滯留包衣，且這 樣的顆?？蛇B同 基質(zhì)一起壓制成片劑或填充至膠囊，所述基質(zhì)包括奧美拉唑的起始脈沖和任何合適的賦形 齊U。另外，起始脈沖可以立即釋放顆?；驃W美拉唑與賦形劑(和任選的堿)的更加均勻的 混合物的形式存在。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，圖4A-4E中描述的劑型用立即釋放的第一劑量的奧美拉唑 制備，所述奧美拉唑包含在插入物的第一腔中和/或包含在插入物和膠囊之間的空隙空 間。立即釋放的奧美拉唑用保護(hù)性組分，諸如堿性物質(zhì)配制，或配制成具有腸溶衣的藥丸或 珠子的形式(如圖2中所示例)?？蛇x地，立即釋放脈沖可提供為在可腐蝕插入物上的包 衣。延遲脈沖釋放的第二劑量的奧美拉唑包含在第二插入物的第二腔中，以剛好在劑型攝 取之后的時間釋放。在又一可選的實(shí)施方案中，制備包括立即釋放層和延遲釋放層的雙層片劑。雙層 片劑為本領(lǐng)域所知，且本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠使用本文公開的方法連同通常可用的方法制 備它們。用于將立即釋放脈沖摻入延遲釋放脈沖的其他可選實(shí)施方案在考量本公開內(nèi)容之 后，對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的。還包含了提供超過兩次藥物釋放脈沖的劑型，且本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解對以上描 述的劑型的改良，以提供第三、第四或進(jìn)一步的藥物劑量脈沖。使用本文描述的實(shí)施方案的 變化形式，多脈沖是可能的。對于使用可腐蝕插入物的劑型，可通過在劑型中使用超過兩個 相同的或不同的可腐蝕插入物來獲得多個脈沖，其中不同的插入物提供不同的腐蝕時間。 對于包括片劑核和/或珠子的劑型，可通過使用多個胃滯留層與包含活性劑的層交替，獲 得額外的脈沖。對于實(shí)施方案中的任何一個，藥物的任選的起始(即立即釋放)脈沖可以任何合 適的方式與延遲釋放脈沖組合。一般而言，當(dāng)施用時，藥物的起始脈沖在胃中迅速釋放?？?制備活性劑的第二(即延遲)脈沖，以使其在劑型施用后的任何時間出現(xiàn)，且本領(lǐng)域技術(shù)人 員依據(jù)本公開內(nèi)容，將理解如何提供所需的釋放時間。例如，增加胃滯留插入物的壁的厚度 將增加劑型施用和藥物的延遲脈沖的釋放之間的時間延遲。劑型施用和延遲脈沖的釋放之 間的最佳時間延遲將依據(jù)許多因素，諸如所治療的疾患、所治療的患者的身體特征和日常 習(xí)慣，以及類似因素。在不同的實(shí)施方案中，延遲的脈沖將在劑型施用后約2至12小時內(nèi)將活性劑釋放 于患者的十二指腸和小腸，例如在約3至9個小時內(nèi)，或例如在約4-6個小時內(nèi)。延遲釋放 脈沖的釋放可定位于劑型施用后約3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個小時。作為進(jìn)一步的實(shí) 例，延遲釋放脈沖的釋放可定位于劑型施用后約2至4小時之間，或約3至5小時之間，或 約5至7小時之間，或約6至8小時之間。
一般來說，起始脈沖(當(dāng)存在時)釋放的活性劑或藥物的劑量是在延遲脈沖中存 在的活性劑或藥物的劑量的約0. 25至20倍之間。測定為比率，起始對延遲脈沖的藥物劑 量比可以是約0.25比4，或約0.5比2，或約0.75比1.25，且可以是1比1?；谥苿┑?總重量，制劑中活性劑的量的范圍通常從約0. 05wt%至約95wt%。例如，活性劑的量的范 圍可從約0. 05wt%至約50wt%，或從約0. Iwt %至約25wt%，或從約Iwt %至約15wt%。 可選地，可測量制劑中活性劑的量，從而獲得所需的劑量、濃度、施用時血漿水平，或類似情 況。可計(jì)算活性劑的量以獲得活性劑的具體劑量(即每患者單位重量的活性劑單位重量)。 此外，可設(shè)計(jì)治療方案以維持活性劑的預(yù)定的全身水平。例如，可設(shè)計(jì)制劑和治療方案以提 供范圍從約0.001mg/kg/天至約100mg/kg/天的用于成人的活性劑的量。作為進(jìn)一步的實(shí) 例，活性劑的量的范圍可從約0. lmg/kg/天至約50mg/kg/天、約0. lmg/kg/天至約25mg/ kg/天或約lmg/kg/天至約10mg/kg/天。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，劑量可依據(jù)多種因素變 化，所述因素包括患者的身體特征和治療方案的持續(xù)時間。用于制備本文描述的劑型的多種物質(zhì)描述于Remington =TheScience andPractice of Pharmacy (雷明頓藥劑學(xué)科學(xué)與實(shí)踐)，第 20 版(Lippincott Williams & Wilkins,2000)禾口 Ansel 等 人’ PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems (藥物劑型和藥物遞送系統(tǒng))，第 6 版(Media, PA =Williams & Wilkins, 1995) 藥 學(xué)上可接受的添加劑或賦形劑包括粘合劑(例如乙基纖維素、明膠、樹膠、聚乙二醇、聚乙 烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、淀粉、糖、蠟)、崩解劑、著色劑、稀釋劑(例如硫酸鈣、纖維素、磷酸 二鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖)、調(diào)味劑、助流劑(例 如膠體二氧化硅、滑石)和潤滑劑(例如硬脂酸鈣、甘油山崳酸酯、氫化植物油、硬脂酸鎂、 聚乙二醇、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酰山崳酸酯、滑石)、增甜劑、聚合物、蠟和溶解度 延緩(solubility-retarding)物質(zhì)。本文描述的劑型可通過本領(lǐng)域良好確立的技術(shù)制備， 包括濕法制粒、流化床制粒、干法制粒、直接壓制等等。在一個實(shí)施方案中，藥物是酸不穩(wěn)定的，且該劑型包括在腸溶衣中的藥物，其自身 包含于在攝取后在胃中滯留一段持續(xù)的時間的周圍基質(zhì)中。提供了適合于治療性施用藥物 的口服劑型，以使該劑型中的一部分藥物在施用后立即以第一脈沖釋放，而該劑型中剩余 部分的藥物在遠(yuǎn)離劑型攝取時間時，以第二脈沖釋放。因此，這兩種不同劑型不同地是第 二種遞送藥物釋放的兩個不同“脈沖”，第一個在攝取后相對迅速地出現(xiàn)(“起始脈沖”)，而 第二個(“延遲脈沖”)在時間上晚很多。在第一個實(shí)例中，其中技術(shù)人員假定所施用的藥物是酸不穩(wěn)定的，或定位于在胃 和/或小腸中釋放，起始脈沖產(chǎn)生于摻入該劑型的防酸立即釋放顆粒層。防酸立即釋放顆 ?？梢允?，例如在立即釋放核中包含所關(guān)注的藥物和藥學(xué)上可接受的載體的顆粒，其中立 即釋放核用腸溶衣包衣以保護(hù)其免受胃的酸性環(huán)境影響。可選地或另外地，可將堿摻入到 立即釋放核以提供針對酸性環(huán)境的防護(hù)。將腸溶衣顆粒摻入到該劑型，以使它們在施用后 迅速釋放。例如，可將顆粒(連同其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，諸如可腐蝕聚合物)摻入到 劑型的最外層。當(dāng)劑型施用時，最外層迅速溶解，腐蝕或以其他方式降解，并因此將第一脈 沖的顆粒釋放至上胃腸道。在第二個實(shí)例中，起始脈沖產(chǎn)生于立即釋放包衣層，其由活性劑 或藥物、任選的堿和任選的藥學(xué)上可接受的載體(諸如可腐蝕聚合物)的非顆粒混合物組 成。當(dāng)施用時，立即釋放藥物層在胃中腐蝕或溶解，由此釋放活性劑的第一脈沖。
通過將該藥物摻入胃滯留基質(zhì)來提供從該劑型釋放的藥物的延遲脈沖。如果有待 施用的藥物是酸敏感的，則就起始脈沖中遞送的藥物而言，延遲脈沖中遞送的藥物通過使 用例如腸溶衣來防酸，和/或與堿一起配制。
該劑型旨在口服劑量施用。優(yōu)選的口服劑型包括片劑、膠囊以及類似劑型。片劑 可包括，例如調(diào)味基質(zhì)，諸如壓制的乳糖、蔗糖和阿拉伯樹膠，或黃芪膠和有效量的活性劑。 片劑可通過常見制片方法制備，所述方法包括生產(chǎn)藥物制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員通常實(shí)踐的和 公知的混合、粉碎和制造步驟。這種技術(shù)的實(shí)例是(1)直接壓片，其使用通常安裝于合適 的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的合適的沖頭和模具；(2)注?；驂耗＃?3)通過流化床制粒、通過低或高剪 切制粒、或通過碾壓，隨后壓制來制粒；(4)將糊狀物擠入模具或?qū)⒑隣钗飻D成擠出物以切 成一定長度；(5)包衣技術(shù)，包括鍋包衣、流化床包衣和底噴法(Wurster)和其他薄膜包衣 方法；以及(6)粉末分層法。當(dāng)通過直接壓片制備片劑時，添加潤滑劑可能有幫助，且有時對促進(jìn)粉末流動并 對解除壓力時防止片劑破碎是重要的。典型的潤滑劑的實(shí)例是硬脂酸鎂(以按重量計(jì) 0. 25%至3%，優(yōu)選按重量計(jì)約或更少的濃度在粉末混合物中)、硬脂酸(按重量計(jì)
0.5%至3%)和氫化植物油(優(yōu)選地按重量計(jì)約至5%，最優(yōu)選按重量計(jì)約2%的氫化 和精煉的硬脂酸和棕櫚酸的甘油三酯)?？杉尤肫渌馁x形劑作為制粒輔助劑(例如按重 量計(jì)2-5%的低分子量的HPMC)、粘合劑(例如微晶纖維素)和添加劑以增加粉末流動性、 片劑硬度和片劑脆碎度，并減少對模具壁的粘著。其他填充劑和粘合劑包括，但不限于乳糖 (無水或一水合物)、麥芽糖糊精、糖、淀粉和其他常見的藥物賦形劑。這些其他的賦形劑可 構(gòu)成片劑重量的至50%，且在一些情況下更多。除了以上的組分之外，在一些情況(例如依據(jù)特定的組合物或施用方法)下，可能 需要或期望摻入多種添加劑中的任何一種，例如改善藥物遞送、保質(zhì)期和患者接受的組分。 合適的添加劑包括酸、抗氧化劑、抗微生物劑、緩沖劑、著色劑、晶體成長抑制劑、消泡劑、稀 釋齊 、軟化劑、填充劑、調(diào)味劑、膠凝劑、芳香劑、潤滑劑、推進(jìn)劑、滲透調(diào)節(jié)劑、增稠劑、鹽、 溶劑、表面活性劑、其他化學(xué)穩(wěn)定劑或其混合物。這些添加劑的實(shí)例可參見，例如Μ. Ash和
1.Ash, Handbook ofPharmaceutical Additives (藥物添力口劑手冊)(Hampshire, England GowerPublishing，1995)，其內(nèi)容通過引用在此并入。由于通常某些藥物和PPI的酸不穩(wěn)定的性質(zhì)，如上文所述，可能期望將堿摻入通 過該劑型遞送的藥物的制劑中?？墒褂脤A包含于制劑中的任何方法。例如，可將堿摻入 到以上描述的關(guān)于圖1、2、3A-3B的劑型的亞包衣層中。應(yīng)理解，在一些情況下，有效使用堿 可減少或消除對腸溶衣的需要。合適的堿為本領(lǐng)域所知，且可包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧 化物的金屬鹽和/或堿性鹽，以及類似的堿。這種鹽的合適的陽離子包括鋁、鉍、鎂、鈣、鋰、 鈉、鉀及其組合。本文提供了施用本公開內(nèi)容的劑型的指導(dǎo)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可能需 要對劑量、方案等等的修改，這種修改最好由醫(yī)生根據(jù)逐個病人的基礎(chǔ)來確定。熟練的醫(yī)生 將能夠根據(jù)通常可得的知識進(jìn)行這種修改。通常該劑型用于一天一次口服施用。本文描述的制劑可以單位劑量形式提供，或提供于具有任選的增加保質(zhì)期的防腐 劑的多劑量容器中。還包括用于治療本文描述的任何疾患或可使用本文描述的劑型治療的 任何疾患的試劑盒。該試劑盒包括在單個單位容器或多個單位容器中的劑型，且可進(jìn)一步包括劑量或施用的說明書、包裝插入物以及類似物質(zhì)。本文描述的制劑和劑型可用于治療將從脈沖遞送受益的任何疾患。例如，該物質(zhì) 和方法可用于治療與胃酸分泌相關(guān)的疾患，包括GERD和NAB，以及以下部分描述的其他疾 病。III.治療方法和適合施用的藥物在第一方面，提供了治療GERD的方法。胃食道反流(GER)的癥狀影響約45%的美 國成年群體每月至少一次，而28%經(jīng)受它每周至少1次，且10%發(fā)展成每天的胃灼熱和GER 的其他癥狀。每周和每日的反流者是最可能用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療的患者。當(dāng)PPI或 其他酸抑制治療是常見事件時，胃食道反流疾病(GERD)伴隨著夜間酸突破(NAB)。在最近 的研究中，在70%的服食PPI的GERD患者中觀察到NAB，而在33%的這些NAB患者中觀察 到酸暴露于食道(反流)(Katz P.O.等人，Aliment Pharmacol Ther. ,12 1231-4 (1999)) 這在艾美拉唑的研究中被證實(shí)，其中僅50%的GERD患者緩解了夜間胃灼熱。在檢驗(yàn)奧美 拉唑的多種給藥方案的另一研究中，發(fā)現(xiàn)一天兩次(BID)給藥(早餐和晚餐前20mg)對胃 的夜間PH控制最有效(80%的時間，？!1>4)，而晚餐前401^是中等的(69%的時間，pH> 4)，且早餐前(批準(zhǔn)的時間)給藥40mg的效力最差(24%的時間，pH > 4)。應(yīng)注意，所有 日間數(shù)據(jù)在給藥方案之間沒有差異，且為最小。這些數(shù)據(jù)表明，具有未滿足的在夜間控制產(chǎn) 酸的需求。因此，在另一個方面中，提供了用于治療、預(yù)防或延緩NAB發(fā)生的方法。在另一個 方面中，提供了用于治療GERD且同時治療、預(yù)防或延緩NAB發(fā)生的方法。在這些方法中，提 供了以上描述的類型的劑型，其中從該劑型釋放的脈沖劑量中的一個或多個是PPI。在另 一個實(shí)施方案中，劑型中的劑量之一是PPI，諸如奧美拉唑，而另一劑量是非甾體抗炎劑，諸 如水楊酸鹽、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基氨茴酸、吡唑烷衍生物、昔康或C0X-2抑制劑。 特別優(yōu)選的化合物包括但不限于阿司匹林、布洛芬和萘普生。抗酸劑，組胺2受體拮抗劑(西咪替丁、雷尼替丁(rantidine)、法莫替丁和尼扎替 丁)和PPI，目前用于治療GERD，盡管一般認(rèn)為PPI最有效。奧美拉唑沒有超越其他PPI (艾 美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑)的特別優(yōu)勢，因?yàn)樵贕ERD中所有PPI的效力是相 同的。2005年，開出108，000，000個口服抗酸劑處方，且其中開出81，000，000個PPI處方。如上所示，即使當(dāng)GERD患者開始BID PPI，NAB發(fā)生在約20%的患者中。這可能 由于PPI晚間給藥的時間，因?yàn)樗鼈冊谕聿颓?5-6pm)施用。當(dāng)NAB發(fā)生時，晚餐后約4-6 小時，由于PPI較短的半衰期而不再存在有效濃度的PPI。PPI的起始劑量使60-75%的 質(zhì)子泵被滅活，產(chǎn)生25-40%的殘留分泌能力。此外，主要發(fā)生在夜間的新泵的重新合成 增加了另外25-30%。第二天早晨的劑量抑制剩余的和再生的泵的60%-75%。這一過 程繼續(xù)直到達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，其中仍然有約35%的酸分泌能力。然而，因?yàn)樾卤弥饕谝归g 再生，白天胃的PH仍然高，但夜間隨著新泵被合成，并變得活躍而降低(Sachs G. , Eur J GastroenterolHepatol.，13 (增刊 1) :S35_41 (2001))。盡管技術(shù)人員可假設(shè)夜間GER或NAB可用延長釋放的奧美拉唑制劑克服，但研 究表明在空腹?fàn)顟B(tài)下，模擬控釋的奧美拉唑與奧美拉唑?qū)Ρ?，具有降低的相對生物利用?(61 士 15% )。降低的生物利用度可能是由于首過代謝，該代謝的有問題的影響由于延長釋 放的制劑而放大。本文描述的劑型提供了對NAB問題的解決辦法，其通過提供兩次脈沖系統(tǒng)來解決首過代謝。單位劑量形式與晚餐一起服食，且第一脈沖在攝取后立即釋放。這一 脈沖抑制了由食物活化的質(zhì)子泵。制劑的第二延遲脈沖滯留在胃中，并在4-6小時后釋放 第二脈沖，此時發(fā)生NAB。這導(dǎo)致，當(dāng)夜間質(zhì)子泵變得活躍時，存在有效濃度的奧美拉唑。因此，在一個實(shí)施方案中，提供了單位劑量形式的奧美拉唑(在其他的實(shí)施方案 中，提供了單位劑量形式的其他PPI)，其產(chǎn)生延遲脈沖，并定位于GERD患者，特別著重于具 有夜間反流且用PPI治療的患者。這一單位劑量形式提供了與晚餐一起施用的一天一次口 服劑量劑型。在一個實(shí)施方案中，單位劑量形式提供了兩次脈沖延遲釋放制劑，其中20mg 奧美拉唑(或同等劑量的另一 PPI)被立即釋放，而第二 20mg在4-6小時后釋放。這一單 位劑量形式的治療優(yōu)勢是當(dāng)夜間質(zhì)子泵變得活躍時，藥物將存在，并因此抑制所述質(zhì)子泵。由于目前市售的延遲釋放制劑和PPI的較短的血漿半衰期(0. 5-2小時 )，當(dāng)NAB 出現(xiàn)時，系統(tǒng)中沒有剩余藥物以抑制此時變得活躍的質(zhì)子泵。還包括了可用當(dāng)前市售的延 遲釋放制劑執(zhí)行的治療GERD同時預(yù)防或緩解NAB出現(xiàn)的方法。在這一實(shí)施方案中，20mg奧 美拉唑的劑量(或同等劑量的另一 PPI)與晚餐一起施用于患者，且另一劑量的至少20mg 至40mg奧美拉唑(或同等劑量的另一 PPI)在就寢時施用。
在其他的實(shí)施方案中，提供了多劑量劑型，其中兩個分離的劑型遞送兩次脈沖。腸 溶衣珠子/顆粒兩者都用于保護(hù)藥物免于在胃中酸降解。每個脈沖的組分可包裝于單一 膠囊中，或提供為單一單位包裝(泡罩卡(blister card))下的分離劑型(膠囊或片劑)。 第一脈沖由腸溶衣珠子/顆?；驌饺肽c溶衣珠子/顆粒的快速崩解片提供。第二脈沖是可 膨脹的，可腐蝕的基質(zhì)片劑以確保在胃中充分滯留，進(jìn)而在施用后4-6小時遞送藥物。在另 一個實(shí)施方案中，提供了單一單位劑型，其中單一單位劑型，諸如雙層或三層片劑遞送兩次 脈沖系統(tǒng)。第一活性層在施用后立即遞送20mg奧美拉唑。第二活性層(可膨脹的、可腐蝕 的)4-6小時后遞送另一 20mg。兩個活性層都含有藥物的腸溶衣珠子/顆粒。對于三層片 齊U，兩活性層之間有第三層(可膨脹的、可腐蝕的)，其主要由聚合物組成，僅在遞送第二脈 沖前提供胃滯留。A.奧美拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑(PPI)在另一個方面中，提供了施用適合于治療一些患者的消化不良和相關(guān)疾患的治療 劑的方法，所述消化不良和相關(guān)疾患包括GERD和與胃酸分泌的有害影響相關(guān)的其他疾患。 適合于通過這種方法遞送的活性劑包括，例如PPI和H2-受體拮抗劑。這些化合物優(yōu)選地 在上胃腸道吸收，且不(或極少)在結(jié)腸中吸收，且還易受肝中主要的首過代謝的影響。適合于使用本文描述的方法施用的質(zhì)子泵抑制劑包括具有以下結(jié)構(gòu)式(I)的那 些化合物 其中，在式(I)中，X選自CH和N，且R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、C1-C12烷基和C1-C12雜燒基。此外，如果適合，R1、! 2、R3和R4中的每一個可以是取代的或未取代的，其中所述取代基選自鹵代、C1-C12烷基、部分地或完全地鹵化的C1-C12烷基、C1-C12雜烷基和部分 地或完全地鹵化的C1-C12雜烷基。式(I)的優(yōu)選實(shí)施方案包括，例如奧美拉唑(X = IR1 = CH3、R2 = OCH3、R3 = CH3、R4 = OCH3)、泮托拉唑(X = N、R1 = H、R2 = OCH3、R3 = OCH3、R4 = OCHF2)、蘭索拉唑(X = N、R1 = H、R2 = 0CH2CF3、R3 = CH3> R4 = H)、雷貝拉唑(X = N、R1 = H、R2 = 0CH2CH2CH20CH3、R3 = CH3、R4 = H)和來明拉唑(X = CH,R1 = H、R2 = H、R3 = N(CH3) CH2CH(CH3) 2、R4 = H)。單一對映體(諸如艾美拉唑)，以及具有式⑴的結(jié)構(gòu)的化合物的外 消旋混合物也屬于本公開內(nèi)容的范圍。此外，其他結(jié)構(gòu)的PPI，包括相關(guān)結(jié)構(gòu)諸如替那拉唑 的相關(guān)結(jié)構(gòu)，和不相關(guān)結(jié)構(gòu)的PPI屬于本公開內(nèi)容的范圍。還參見美國專利號5，753，265， 對于可摻入本文描述的劑型的其他化合物，通過引用在此并入。更加普遍地，該劑型可用于 經(jīng)受首過代謝并在結(jié)腸中較差地被吸收的任何藥物(諸如H2拮抗劑)。在主要的保健機(jī)構(gòu)中，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)已成為最常見的處方類藥物之一。自 從20世紀(jì)80年代末期引入它們，PPI已經(jīng)改善了多種酸_消化病癥的治療，包括胃食道反 流疾病(GERD)、消化性潰瘍病和非留體抗炎藥誘導(dǎo)的胃病。PPI在治療患有胃酸相關(guān)病癥 的患者中的使用已使得這些患者的生活質(zhì)量、生產(chǎn)力和總體健康提高。質(zhì)子泵抑制劑通過抑制胃酸，引起反流物的pH增加提供與GERD相關(guān)的胃灼熱的 癥狀緩解。因此，GERD的藥理學(xué)治療的結(jié)果依賴于藥劑的酸抑制效力。奧美拉唑，取代的 苯并咪唑類的化合物，抑制胃酸分泌。奧美拉唑的作用機(jī)制是選擇性地抑制壁細(xì)胞膜酶 (H+、K+)-ATP酶，“質(zhì)子泵”。來自對健康志愿者和患者的研究的結(jié)果顯示，以20mg劑量施 用的奧美拉唑在給藥后2-6小時提供78%的基礎(chǔ)泌酸量的降低，且在給藥后24小時提供 50% -80%的基礎(chǔ)泌酸量的降低。奧美拉唑在美國批準(zhǔn)上市，用于短期治療活動性十二指腸潰瘍、短期治療活動性 良性胃潰瘍、短期治療腐蝕性食道炎；治療胃灼熱和與GERD相關(guān)的其他癥狀；維護(hù)腐蝕性 食道炎的康復(fù)；長期治療病理性高分泌疾患；以及與克拉霉素或與克拉霉素和阿莫西林組 合治療幽門螺旋菌(H. pylori)和十二指腸潰瘍疾病的患者。具有GERD癥狀的一些患者部分地響應(yīng)PPI治療，即他們在白天經(jīng)歷很少的癥狀或 無癥狀，但受到夜間胃灼熱的困擾。因?yàn)榛A(chǔ)泌酸量的降低依賴于自給藥后的時間，這些部 分響應(yīng)的患者應(yīng)從本文提供的可選給藥方案受益。特別地，提供了治療患者的GERD的方 法，所述方法包括向患者施用提供奧美拉唑或另一 PPI的兩次脈沖方案的單一單位劑量， 其中該劑型與晚餐同時施用，且第一脈沖在攝取劑型后很快釋放，而第二脈沖在攝取劑型 后4至6至8或更多個小時后釋放。通常，奧美拉唑的每次脈沖將為約20mg，且這一劑型的 施用與可選給藥方案，諸如在晚餐前30至60分鐘服食40mg的奧美拉唑的施用相比，應(yīng)降 低夜間酸突破和夜間酸反流的出現(xiàn)。這一給藥方法在臨床研究中的益處描述于以下實(shí)施例
Io對于治療GERD，本文公開的脈沖劑型允許一天一次施用。例如，需要治療的患者 可一天一次與晚餐一起服食脈沖劑型。起始(即立即釋放)脈沖提供藥學(xué)上有效量的活性 劑以在晚餐期間和晚餐后立即控制胃酸分泌。然后，延遲脈沖在夜間提供藥學(xué)上有效量的 活性劑，由此在夜間輔助維持胃酸分泌。因此，延遲脈沖治療GERD，并輔助防止或抑制NAB。 一般而言，當(dāng)進(jìn)食前15-30分鐘時服食PPI，在食物誘導(dǎo)的質(zhì)子泵活化時，提供最佳的藥物血液濃度，并影響大量的質(zhì)子泵，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)PPI治療的最大效益。在一個實(shí)施方案中，活性劑是奧美拉唑，且每個劑型中奧美拉唑的總劑量是在約Irng和500mg之間，或在約IOmg和 80mg之間。奧美拉唑在結(jié)腸中不吸收，或僅極少量吸收。此外，首過代謝如此強(qiáng)大，以致常規(guī) 延遲釋放劑型的生物利用度大幅降低。因此，設(shè)計(jì)本文描述的劑型以在上胃腸道中提供活 性劑的脈沖遞送。優(yōu)選地，如果活性劑在十二指腸和小腸中釋放，則在胃中和/或直到剛剛 離開胃時，通過腸溶衣保護(hù)活性劑。特別地，優(yōu)選胃滯留劑型。胃滯留特征是基于食物存在時，片劑或顆粒的尺寸。通 過初始具有足夠大尺寸或膨脹至促進(jìn)滯留的尺寸的劑型來實(shí)現(xiàn)胃滯留。膨脹可通過使用諸 如聚氧化乙烯或HPMC的親水聚合物實(shí)現(xiàn)，且還可以，但不必須，包括氣體發(fā)生劑以促進(jìn)膨 脹或增加浮力。任選地，劑型釋放顆粒(例如珠子或丸)形式的防酸奧美拉唑的起始脈沖。防酸 由腸溶衣或延遲釋放包衣或通過在起始釋放制劑中包含堿來產(chǎn)生。一般而言，起始脈沖提 供活性劑的立即釋放，且可使用用于PPI的立即釋放施用的任何合適的方法。當(dāng)配制第一 脈沖時，必須考慮奧美拉唑和其他PPI的酸不穩(wěn)定性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可使用許多 不同的方法以獲得活性劑的起始(即立即)脈沖。在先前段落和以下實(shí)施例中描述的劑型 理想地適合于施用奧美拉唑和用于治療GERD和預(yù)防或降低NAB的出現(xiàn)頻率的其他PPI。B.其他藥物本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本文描述的施用方法和劑型還適合于PPI之外的治療 齊U，包括適合于治療GERD之外的疾患和相關(guān)疾患的藥物和活性劑。這種治療劑包括通常經(jīng) 口服途徑施用的治療劑，期望口服施用的治療劑，和先前還沒有經(jīng)口服途徑施用但將從使 用本文描述的方法和劑型經(jīng)口服途徑的遞送受益的治療劑。在一個實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)本文描述的劑型可用于因首過代謝而具有的降低的在下 胃腸道中的吸收和降低的生物利用度的藥物。略溶的藥物特別受到這兩種吸收問題的困 擾，因?yàn)楦未x試圖使這些略溶的藥物具有更大的極性以經(jīng)腎清除來消除它們，且藥物差 的溶解度使得上胃腸道太短，而未能充分吸收。認(rèn)為以下列出的實(shí)例中的略溶的藥物中的 任何一種會從如本文描述的劑型施用中獲益。用于本文描述的劑型的活性劑可包括抗微生物劑、抗糖尿病劑、鎮(zhèn)痛藥、抗炎劑、 抗驚厥劑、CNS和呼吸興奮藥、安定劑、催眠劑和鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮劑和精神安定劑、其他的抗 癌藥(包括抗腫瘤劑)、抗高血脂劑、抗高血壓劑、心血管制劑、抗病毒劑、性留體、毒蕈堿受 體激動劑和拮抗劑和高分子活性劑，諸如DNA、RNA、蛋白質(zhì)和肽藥物。這些活性劑的一些實(shí) 例在下文中提供。用于本文描述的劑型的鎮(zhèn)痛藥包括，例如非類阿片鎮(zhèn)痛劑，諸如阿扎丙宗、依托度 酸、聯(lián)苯吡胺、噴哚美辛、甲氯滅酸、甲芬那酸、奧沙普秦、保泰松、吡羅昔康和托美丁 ；和類 阿片鎮(zhèn)痛劑，諸如阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、雙氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫 嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、右丙氧芬、舒 芬太尼和曲馬多。預(yù)期用于本文描述的劑型的其他鎮(zhèn)痛劑包括非留體抗炎劑(NSAID)。用 于該劑型的合適的商業(yè)上可獲得的類阿片鎮(zhèn)痛劑的實(shí)例包括PERCOCET (羥考酮； Dupont MerckPharmaceuticals, Wilmington, DE)、ULTRACET (曲馬多 Johnson&Johnson, New Brunswick, N. J.)和 CLONOPIN (氯硝西泮；Hoffmann-LaRoche，Nut ley, N. J.)。應(yīng)理解，鎮(zhèn)痛劑的組合可用于單一劑型，例如類阿片鎮(zhèn)痛劑與非類阿片鎮(zhèn)痛劑的組 合。氫可酮或氫嗎啡酮與布洛芬或撲熱息痛的組合是這種組合的示例。用于該劑型的抗癌劑，包括抗腫瘤劑，包括例如紫杉醇、多烯紫杉醇、喜樹堿及其 類似物和衍生物(例如9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、10-羥基-喜樹堿、伊立替康、托泊 替康、20-0-β -吡喃葡糖基喜樹堿)、紫杉烷(漿果赤霉、三尖杉寧堿及它們的衍生物)、卡 鉬、順鉬、干擾素_ α 2Α、干擾素_ α 2Β、干擾素_ α Ν3和干擾素家族的其他藥劑、左旋咪唑、六 甲蜜胺、克拉屈濱、維甲酸、丙卡巴胼、達(dá)卡巴嗪、吉西他濱、米托坦、門冬酰胺酶、P卜菲爾鈉、 美司鈉、氨磷汀、有絲分裂抑制劑，包括鬼白毒素衍生物，諸如替尼泊苷和依托泊苷，以及長 春花生物堿，諸如長春瑞濱、長春新堿和長春堿。用于該劑型的抗驚厥劑(抗癲癇劑)包括，例如乙酰唑胺(azetazolamide)、卡馬 西平、氯硝西泮、氯氮卓、乙琥胺、乙苯妥英、非爾氨酯、拉莫三嗪、美芬妥英、甲苯比妥、苯妥 英、苯巴比妥、撲米酮、三甲雙酮、氨己烯酸、托吡酯和苯并二氮卓。如所公知的苯并二氮卓 用于許多適應(yīng)癥，包括焦慮、失眠和惡心。用于該劑型的合適的商業(yè)上可獲得的抗驚厥劑的 實(shí)例包括TEGRETOL (卡馬西平；Novartis，Summit, N. J.)、DILANTIN (Pfizer Inc.，New York, N. Y.)和LAMICTAL (拉莫三嗪(GlaxoSmithKline，Philadelphia, PA))。 [oi 58] 用于該劑型的抗抑郁劑包括，例如三環(huán)抗抑郁藥LIMBITROL (阿米替 # ；Hoffmann-LaRoche, Nutley, N. J. ) > TOFRANIL (丙米嗪；TycoHealthcare， Mansfiled，MA)、ANAFRANIL (氯米中白明；Tyco Healthcare, Mansfield, ΜΑ)禾口 NORPRAMIN (地昔帕明；Sanofi-Aventis，Bridgewater, N. J.)。用于該劑型的抗糖尿病劑包括，例如醋酸己脲、氯磺丙脲、環(huán)格列酮、格列齊特、格 列吡嗪、高血糖素、格列本脲、米格列醇、吡格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲安吡嗪和曲格 列酮。用于該劑型的抗高血脂劑包括，例如降血脂劑或“高血脂”劑，諸如HMG-CoA還原 酶抑制劑，諸如阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀，以及其他的降血脂 齊U，諸如氯貝丁酯、非諾貝特、吉非貝齊和他克林。用于該劑型的抗高血壓劑包括，例如氨氯地平、貝那普利、達(dá)羅地平、地爾硫卓、多 沙唑嗪、依那普利、依普羅沙坦(印osartan)、艾司洛爾、非洛地平、非諾多泮、福辛普利、胍 那芐、胍那決爾、胍乙啶、胍法辛、胼屈嗪、氯沙坦、甲酪氨酸、米諾地爾、尼卡地平、硝苯地 平、尼索地平、酚芐明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平、特拉唑嗪和纈沙坦。用于該劑型的抗炎劑包括，例如非留體抗炎劑，諸如丙酸衍生物，如酮洛芬、氟比 洛芬、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、苯噁洛芬、噴哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛 芬、舒洛芬、阿明洛芬、布替布芬和芬布芬；阿扎丙宗；雙氯芬酸；聯(lián)苯吡胺；二氟尼柳；依托 度酸；吲哚美辛；酮咯酸；甲氯滅酸；萘丁美酮；保泰松；吡羅昔康；舒林酸；和托美丁，以及 甾體抗炎劑，諸如氫化可的松、氫化可的松-21-單酯(例如氫化可的松-21-乙酸酯、氫化 可的松-21- 丁酸酯、氫化可的松-21-丙酸酯、氫化可的松-21-戊酸酯等等)、氫化可的 松-17，21- 二酯(例如氫化可的松-17，21- 二乙酸酯、氫化可的松-17-乙酸酯-21- 丁酸 酯、氫化可的松-17，21-二丁酸酯等等)、阿氯米松、地塞米松、二氟美松、潑尼松龍和甲潑尼龍。
用于該劑型的抗微生物劑包括，例如四環(huán)素抗生素和相關(guān)的化合物(金霉素、土 霉素、地美環(huán)素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、羅利環(huán))；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，諸如紅霉 素、克拉霉素和阿奇霉素；鏈霉殺陽菌素抗生素，諸如奎奴普丁和達(dá)福普汀；內(nèi)酰胺抗 生素，包括青霉素(例如青霉素G、青霉素VK)、抗葡萄球菌青霉素(例如氯唑西林、雙氯西 林、萘夫西林和苯唑西林)、廣譜青霉素(例如氨基青霉素，諸如氨芐西林和阿莫西林，以及 抗單假胞菌青霉素，諸如羧芐西林)和頭孢菌素(例如頭孢羥氨芐、頭孢吡肟、頭孢氨芐、頭 孢唑啉、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢他啶和頭孢曲松)和碳青霉烯，諸 如亞胺培南、美羅培南和氨曲南；氨基糖苷類抗生素，諸如鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿 米卡星和新霉素；糖肽類抗生素，諸如替考拉寧；磺胺類抗生素，諸如磺胺醋酰、磺胺苯酰、 磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲二唑和磺胺甲噁唑；喹諾酮抗 生素，諸如環(huán)丙沙星、萘啶酸和氧氟沙星；抗分支桿菌藥，諸如異煙胼、利福平、利福布汀、乙 胺丁醇、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、氨基水楊酸和環(huán)絲氨酸；系統(tǒng)性抗真菌劑，諸如伊曲康唑、 酮康唑、氟康唑和兩性霉素B ；抗病毒劑，諸如阿昔洛韋、泛昔洛韋(famcicylovir)、更昔洛 韋、碘苷、索立夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韋、阿糖腺苷、地達(dá)諾新、司他夫定、扎西他濱、齊多夫 定、金剛烷胺、干擾素α、利巴韋林和金剛乙胺；以及雜類抗微生物劑，諸如氯霉素、壯觀霉 素、多粘菌素Β(粘菌素)、桿菌肽、呋喃妥因、孟德立胺和馬尿酸烏洛托品。用于該劑型的抗病毒劑包括，例如抗皰疹劑，阿昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸、更昔洛 韋、碘苷、索立夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韋和阿糖腺苷；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑，地達(dá)諾新、司他夫 定、扎西他濱和齊多夫定；以及其他抗病毒劑，諸如金剛烷胺、干擾素α、利巴韋林和金剛 乙胺。用于該劑型的抗焦慮劑和精神安定劑包括，例如苯并二氮卓(例如阿普唑侖、溴 替唑侖、氯氮卓、氯巴占、氯硝西泮、氯氮卓、地莫西泮、地西泮、艾司唑侖、氟馬西尼、氟西 泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替馬西 泮、三唑侖)、丁螺環(huán)酮、甲氨二氮卓和氟哌利多?？膳c利尿劑組合使用的用于該劑型的心臟病劑包括，例如胺碘酮、氨氯地平、阿替 洛爾、芐普地爾、比索洛爾、溴芐胺、卡托普利、卡維地洛、地爾硫卓、丙吡胺、多非利特、依那 普利拉、依那普利、恩卡尼、艾司洛爾、氟卡尼、福辛普利、伊布利特、氨力農(nóng)、厄貝沙坦、利多 卡因、賴諾普利、氯沙坦、美托洛爾(metroprolol)、納多洛爾、尼卡地平、硝苯地平、普魯卡 因胺、普羅帕酮、普萘洛爾、喹那普利、奎尼丁、雷米普利、群多普利和維拉帕米。用于該劑型的心血管劑包括，例如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、強(qiáng)心苷、鈣通 道阻斷劑、β阻斷劑、抗心律不齊藥、心臟保護(hù)劑和血管緊張素II受體阻斷劑。以上類型的 藥物的實(shí)例包括如下ACE抑制劑，諸如依那普利、ι-羧甲基-3-1-羧基-3-苯基-(IS)-丙 基氨基_2，3，4，5-四氫-IH- (3S)-1-苯并氮雜卓_2_酮、3- (5-氨基-1-羧基-IS-戊基) 氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-3S-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸或3_(1_乙氧羰基-3-苯 基_ (IS)-丙基氨基)-2，3，4，5-四氫-2-氧代-(3S)-苯并氮雜卓乙酸單鹽酸鹽；強(qiáng)心 苷，諸如地高辛和洋地黃毒苷；強(qiáng)心藥(inotropes)，諸如氨吡酮和米利酮；鈣通道阻斷劑， 諸如維拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平、伊拉地平、尼莫地平、芐普地爾、氨氯地平和 地爾硫卓；β阻斷劑，諸如阿替洛爾、美托洛爾；吲哚洛爾、普羅帕酮、普萘洛爾、艾司洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾和醋丁洛爾；抗心律不齊藥，諸如莫雷西嗪、伊布利特、普魯卡因胺、奎 尼丁、丙吡胺、利多卡因、苯妥英、妥卡尼、美西律、氟卡尼、恩卡尼、溴芐胺和胺碘酮；以及心 臟保護(hù)劑，諸如右雷佐生和亞葉酸；血管擴(kuò)張劑，諸如硝酸甘油；以及血管緊張素II受體阻 斷劑，諸如氯沙坦、氫氯噻嗪、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦和纈沙坦。用于該劑型的CNS和呼吸興奮藥包括，例如黃嘌呤，諸如咖啡因和茶堿；苯異丙 胺，諸如安非他命、鹽酸芐非他明、右旋安非他命、硫酸右旋安非他命、左旋安非他命、鹽酸 左旋安非他命、去氧麻黃堿和鹽酸去氧麻黃堿；以及雜類興奮藥，諸如哌甲酯、鹽酸哌甲酯、 莫達(dá)非尼、匹莫林、西布曲明和鹽酸西布曲明。用于該劑型的催眠劑和鎮(zhèn)靜劑包括，例如氯美噻唑、炔己蟻胺、依托咪酯、 格魯米特、甲丙氨酯、甲乙哌酮、唑吡坦和巴比妥類(例如異戊巴比妥、阿普比妥 (apropbarbital)、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可 巴比妥、硫噴妥)。用于該劑型的毒蕈堿受體激動劑和拮抗劑包括，例如膽堿酯，諸如乙酰膽堿、乙酰 甲膽堿、卡巴膽堿、烏拉膽堿(氨甲酰甲膽堿)、氯貝膽堿、擬膽堿能天然生物堿及其合成類 似物，包括匹魯卡品、毒蕈堿、McN-A-343和氧化震顫素。毒蕈堿受體拮抗劑一般是顛茄生物 堿或其半合成或合成類似物，諸如阿托品、東莨菪堿、后馬托品、甲溴后馬托品、異丙托銨、 乙胺太林、甲基東莨菪堿和噻托銨。用于該劑型的安定劑包括，例如抗抑郁藥、抗躁狂藥和抗精神病劑，其中抗抑郁藥 包括(a)三環(huán)抗抑郁藥，諸如阿莫沙平、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、馬 普替林、去甲替林、普羅替林和曲米帕明，(b) 5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，西酞普蘭、氟西汀、氟 伏沙明、帕羅西汀、舍曲林和文拉法辛，(c)單胺氧化酶抑制劑，諸如苯乙胼、反苯環(huán)丙胺和 (-)_司來吉蘭，以及⑷其他“非典型”抗抑郁藥，諸如萘法唑酮、曲唑酮和文拉法辛，且其 中抗躁狂劑和抗精神病劑包括(a)酚噻嗪，諸如醋奮乃靜、馬來酸乙酰奮乃靜、氯丙嗪、鹽 酸氯丙嗪、氟奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、氟奮乃靜庚酸酯、氟奮乃靜癸酸酯、美索達(dá)嗪、苯磺酸 美索達(dá)嗪、奮乃靜、硫利達(dá)嗪、鹽酸硫利達(dá)嗪、三氟拉嗪和鹽酸三氟拉嗪，(b)噻噸，諸如氯 普噻噸、氨砜噻噸和鹽酸氨砜噻噸，以及(c)其他雜環(huán)藥物，諸如卡馬西平、氯氮平、氟哌利 多、氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸酯、洛沙平琥珀酸酯、嗎茚酮、鹽酸嗎茚酮、奧氮平、匹莫齊特、 喹硫平、利培酮和舍吲哚。用于該劑型的肽藥物包括，例如肽基激素活化素、糊精、血管緊張素、心房利鈉 肽(ANP)、降鈣素、降鈣素基因相關(guān)肽、降鈣素N-末端側(cè)翼肽、睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子 (CNTF)、促皮質(zhì)素(促腎上腺皮質(zhì)激素、ACTH)、促皮質(zhì)素釋放因子(CRF或CRH)、表皮生長因 子(EGF)、促卵胞激素(FSH)、胃泌激素、胃泌激素抑制肽(GIP)、胃泌素釋放肽、促性腺激素 釋放因子(GnRF或GNRH)、生長激素釋放因子(GRF、GRH)、人體絨毛膜促性腺激素(hCH)、抑 制素A、抑制素B、胰島素、促黃體生成激素(LH)、促黃體生成激素-釋放激素(LHRH)、α -黑 素細(xì)胞_刺激激素、β "黑素細(xì)胞_刺激激素、Y "黑素細(xì)胞_刺激激素、褪黑激素、 促胃動 素、縮宮素(催產(chǎn)素)、胰多肽、甲狀旁腺素(PTH)、胎盤催乳素、促乳素(PRL)、催乳素釋放 抑制因子(PIF)、催乳素釋放因子(PRF)、胰泌素、生長素(生長激素、GH)、促生長素抑制素 (SIF、生長激素-釋放抑制因子、GIF)、促甲狀腺激素(甲狀腺-刺激激素、TSH)、促甲狀腺 激素釋放因子(TRH或TRF)、甲狀腺素、舒血管腸肽(VIP)和加壓素。其他肽藥物是細(xì)胞因子，例如集落刺激因子4、肝素結(jié)合神經(jīng)營養(yǎng)因子(HBNF)、干擾素-α、干擾素α _2a、干擾素a-2b、干擾素α-η3、干擾素-β等等、白細(xì)胞介素_1、白細(xì)胞介素_2、白細(xì)胞介素_3、白細(xì) 胞介素_4、白細(xì)胞介素_5、白細(xì)胞介素-6等等、腫瘤壞死因子、腫瘤壞死因子_ α、粒細(xì)胞 (granuloycte)集落刺激因子(G-CSF)、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集 落刺激因子、肝素結(jié)合細(xì)胞因子(MD)和胸腺生成素?？墒褂帽鞠到y(tǒng)有利地遞送的另外其他 的肽藥物包括內(nèi)啡肽(例如皮啡肽、強(qiáng)啡肽、α-內(nèi)啡肽、β-內(nèi)啡肽、Y-內(nèi)啡肽、ο-內(nèi) 啡肽、[Leu5]腦啡肽、[Met5]腦啡肽、P物質(zhì))、激肽(例如緩激肽、強(qiáng)化因子B、緩激肽強(qiáng)化 因子C、血管舒張素)、LHRH類似物(例如布舍瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、戈舍瑞林、組氨瑞 林、亮丙瑞林、黃體瑞林、那法瑞林、曲普瑞林)和凝血因子，諸如Ci1-抗胰蛋白酶、Ci2-巨 球蛋白、抗凝血酶III、因子I (血纖維蛋白素原)、因子II (凝血素)、因子III (組織凝血 素)、因子V(前加速素)、因子VII (前轉(zhuǎn)變素)、因子VIII (抗血友病球蛋白或AHG)、因子 IX (Christmas因子、血漿凝血致活酶成分或PTC)、因子X (Stuart-Power因子)、因子XI (血 漿促凝血酶原激酶前體或PTA)、因子XII (Hageman因子)、肝素輔因子II、激肽釋放酶、纖溶 酶、纖溶酶原、前激肽釋放酶、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S和血栓調(diào)節(jié)素及其組合。用于該劑型的性留體包括，例如孕激素類，諸如乙酸孕烯醇酮、烯丙雌醇、醋酸阿 那孕酮、醋酸氯地孕酮、環(huán)丙孕酮、醋酸環(huán)丙氯地孕酮、去氧孕烯、二氫姜酚、地美炔酮、妊娠 素(17 α-乙炔睪酮)、雙醋炔諾醇、醋酸氟孕酮、孕二烯酮(gestadene)、羥孕酮、醋酸羥孕 酮、己酸羥孕酮、羥甲基孕酮、醋酸羥甲基孕酮、3-酮基去氧孕烯、左炔諾孕酮、利奈孕酮、美 屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、炔諾 酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、甲諾酮和孕酮。這種一般類型還 包括雌激素，例如雌二醇(即1、3、5_雌三烯-3、17 β - 二醇或“ 17 β -雌二醇”)及其酯， 包括雌二醇苯甲酸酯、戊酸酯、環(huán)戊丙酸酯、庚酸酯、癸酸酯、乙酸酯和二乙酸酯；17 α -雌 二醇；炔雌醇(即17 α-炔雌醇)及其酯和醚，包括3-乙酸炔雌醇和3-苯甲酸炔雌醇；雌 三醇和雌三醇琥珀酸酯；磷酸聚雌醇；雌酮及其酯和衍生物，包括醋酸雌酮、硫酸雌酮和硫 酸哌嗪雌酮；炔雌醚；美雌醇；以及結(jié)合馬雌激素。也屬于一般類型的性留體的雄激素劑 (Androgenic agent)是藥物，諸如天然存在的雄激素，雄酮、醋酸雄酮、丙酸雄酮、苯甲酸雄 酮、雄烯二醇、雄烯二醇-3-乙酸酯、雄烯二醇-17-乙酸酯、雄烯二醇-3、17-二乙酸酯、雄 烯二醇-17-苯甲酸酯、雄烯二醇-3-乙酸酯-17-苯甲酸酯、雄烯二酮、脫氫表雄酮(DHEA ； 還稱為“普拉睪酮”)、硫酸脫氫表雄酮鈉、4-雙氫睪酮(DHT ；還稱為“雄諾龍”)、5 α -雙氫 睪酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙雌烯醇、苯丙酸諾龍、癸酸諾龍、呋喃丙酸諾龍、環(huán)己烷丙 酸諾龍、苯甲酸諾龍、環(huán)己烷羧酸諾龍、氧雄龍、司坦唑醇和睪酮；睪酮和4-雙氫睪酮的藥 學(xué)上可接受的酯，通常是由存在于C-17位上的羥基形成的酯，包括但不限制于庚酸酯、丙 酸酯、環(huán)戊丙酸酯、苯乙酸酯、乙酸酯、異丁酸酯、丁環(huán)甲酸酯、庚酸酯(h印tanoate)、癸酸酯 (decanoate)^^一酸酯、癸酸酯(caprate)和異癸酸酯；和睪酮的藥學(xué)上可接受的衍生物， 諸如甲基睪酮、睪內(nèi)酯、羥甲烯龍和氟甲睪酮。必要時，本文描述的任何活性劑可以鹽、酯、酰胺、前藥、軛合物、活性代謝物、異 構(gòu)體、片段、類似物或類似的形式施用，條件是，該鹽、酯、酰胺、前藥、軛合物、活性代謝物、 異構(gòu)體、片段或類似物在此情況中是藥學(xué)上可接受的和藥理學(xué)上有活性的。可使用合成 有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，和描述于例如J.March，Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure (高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)制和結(jié)構(gòu))，第五版(New York =Wiley-Interscience, 2001)的標(biāo)準(zhǔn)程序，制備該藥劑的鹽、酯、酰胺、前藥、軛合物、 活性代謝物、異構(gòu)體、片段或類似物。例如，必要時，本文描述的任何化合物可以前藥的形式 存在。前藥需要轉(zhuǎn)化成活性劑。這種轉(zhuǎn)化可包括，例如通過酸的質(zhì)子化。大多數(shù)PPI是在 由壁細(xì)胞分泌后，在小管的酸環(huán)境中轉(zhuǎn)化成活性形式的前藥。必要時，本文描述的任何化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。藥學(xué)上可接 受的鹽可由任何藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸或堿、任何藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或堿或其組合制 備。用于制備該鹽的酸或堿可以是天然存在的。用于制備酸加成鹽的合適的有機(jī)酸包括，例如C1-C6烷基和C6-C12芳基 羧酸、二羧 酸和三羧酸，諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、乙醇酸、檸檬酸、丙酮酸、草 酸、蘋果酸、丙二酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、酞酸和對苯二甲酸，以及芳基和烷基 磺酸，諸如甲磺酸、乙磺酸和對甲苯磺酸，以及類似的酸。用于制備酸加成鹽的合適的無機(jī) 酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及類似的酸。酸加成鹽可通過用合 適的堿處理，重新轉(zhuǎn)化成游離的堿。用于制備堿加成鹽的合適的有機(jī)堿包括，例如伯、仲和叔胺，諸如三甲胺、三乙胺、 三丙胺、N，N-二芐基乙二胺、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、葡糖胺、氨基葡萄糖、組 氨酸和聚胺樹脂，環(huán)形胺，諸如咖啡因、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶和嘌呤，以及胺鹽，諸如甜 菜堿、膽堿和普魯卡因，以及類似的堿。用于制備堿加成鹽的合適的無機(jī)堿包括，例如衍生 自鈉、鉀、銨、鈣、鐵、亞鐵、鋁、鋰、鎂或鋅的鹽，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣、碳酸鈉和 碳酸鉀，以及類似物質(zhì)。堿加成鹽可通過用合適的酸處理，重新轉(zhuǎn)化成游離的酸?；钚詣┑钠渌苌锖皖愃莆锟墒褂煤铣捎袡C(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的標(biāo)準(zhǔn) 技術(shù)制備，或可通過參考相關(guān)的參考文獻(xiàn)推出。此外，手性活性劑可以異構(gòu)體純的形式存 在，或它們可以異構(gòu)體的外消旋混合物施用。本文描述的任何化合物可以是本文描述的制劑中的活性劑。制劑可包括一種、兩 種、三種或三種以上本文描述的活性劑和藥物，且還可包括本文中未明確列舉的一種或多 種活性劑。當(dāng)劑型或方法與另一藥劑的施用組合使用或?qū)嵺`時，可從商業(yè)來源獲得多種劑型 (例如片劑、膠囊、口服懸浮液和糖漿)的其他藥劑，所述另一藥劑諸如第二鎮(zhèn)痛劑、抗驚厥 齊U、抗抑郁藥以及類似藥劑。其他藥劑可作為分離的劑型施用，或可使用包括其他藥劑的本 發(fā)明的胃滯留劑型。盡管以上已討論了的許多示例性的方面和實(shí)施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解其 某些改良、排列、添加和亞組合。因此，期望將以下附加的權(quán)利要求和此后引入的權(quán)利要求 應(yīng)理解為包括所有這種改良、排列、添加和亞組合物，因?yàn)閷儆谒鼈兊恼鎸?shí)精神和范圍。IV.實(shí)施例以下實(shí)施例實(shí)際上是示例性的，且絕不期望是限制性的。實(shí)施例1治療GERD和預(yù)防或減輕NAB的方法執(zhí)行研究以證實(shí)奧美拉唑的有限的結(jié)腸吸收。為了完成治療至少六個受治療者的 意圖，九個健康受治療者進(jìn)入研究。研究是施用以下劑量的四向交叉研究(i)模擬控制釋放(SCR)在進(jìn)食狀態(tài)下，20mg奧美拉唑分成17個劑量，以30分鐘的間隔施用(遞送8小 時)；(ii)在進(jìn)食狀態(tài)下，20mg奧美拉唑；(iii)空腹?fàn)顟B(tài)下，20mg奧美拉唑；和(iv)20mg 奧美拉唑經(jīng)ENTERION 膠囊(控制藥物釋放的速率控制膠囊；在胃腸道中的位置由閃爍照 相術(shù)確定)遞送至升結(jié)腸。給藥之間允許至少四天的時間用于清洗。7個受治療者完成了該研究。表1列出了從血液樣本的血漿藥物濃度確定的藥代 動力學(xué)參數(shù)的平均值士SD，所述血液樣本在給藥期間獲取。表1 奧美拉唑藥代動力學(xué)參數(shù)(η = 7) * = p<0. 05 對比空腹如表1所示，與在空腹?fàn)顟B(tài)下服食藥物劑量的患者對比，當(dāng)遞送至結(jié)腸或按照 SCR，奧美拉唑的生物利用度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的減少。相反，當(dāng)奧美拉唑給藥于進(jìn)食狀態(tài)的 患者時，與空腹?fàn)顟B(tài)對比，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異。事實(shí)上，如果從該分析中除去受治療者 之一，則與空腹對比，進(jìn)食狀態(tài)的相對生物利用度是96士7%。在受治療者之一中，ENTERION 膠囊在回腸末端被活化，因此，該受治療者未被包含在結(jié)腸吸收研究參數(shù)中。然而，對比空 腹?fàn)顟B(tài)，該受治療者的相對生物利用度為58%，表明奧美拉唑在回腸末端被良好地吸收。這一研究的結(jié)果顯示，奧美拉唑在結(jié)腸中基本上不吸收，因此奧美拉唑的遞送應(yīng) 靶向于小腸。如在SCR給藥分支中所完成的，控釋方案中施用奧美拉唑降低了生物利用度。 這可能是由于首過代謝，表明奧美拉唑的持續(xù)釋放制劑不可能提供抑制NAB的足夠水平。 空腹和進(jìn)食的藥代動力學(xué)參數(shù)沒有顯著不同，表明奧美拉唑可在任一狀態(tài)供給。該數(shù)據(jù)支 持了可用提供奧美拉唑的兩次脈沖遞送的劑型防止NAB的結(jié)論。這種劑型優(yōu)選與晚餐一起 服食，且第一脈沖立即釋放。這一脈沖將抑制由食物活化的質(zhì)子泵。該劑型的全部或一部 分將滯留在胃中，用于攝取劑型后4-6小時的第二脈沖的釋放。因此，當(dāng)NAB出現(xiàn)時，在夜 間質(zhì)子泵變得活躍的時候，提供了有效濃度的奧美拉唑。實(shí)施例2治療GERD和/或NAB的方法在年齡在18和65歲之間(包括18和65歲)，接受PPI至少3個月后具有夜間 反流的GERD患者中進(jìn)行隨機(jī)的開放標(biāo)記的雙交叉研究，以證實(shí)兩次脈沖給藥方案對治療GERD和/或NAB的效力。招募了具有GERD史的16個患者，他們所有人在服食質(zhì)子泵抑制 劑時，經(jīng)受至少3個月的周期性的夜間反流。研究是開放標(biāo)記的交叉研究，其中16個患者 中的14個參加了由清洗周期分開的兩個治療分支中的每一個。在一個治療分支中，患者 在晚餐前30分鐘接受40mg奧美拉唑，持續(xù)6天。在另一個治療分支中，患者在晚餐時接受 20mg奧美拉唑，隨后在4小時后接受另外20mg奧美拉唑，持續(xù)6天。記錄變動的24小時的 胃PH，并在第6-7天獲取血液樣本用于PK分析。在七天清洗后，患者交叉至可選的治療。 NAB定義為在22:00時和06:00時(10:00PM禾口 6:00AM)之間胃內(nèi)pH < 4超過1小時。分析從患者獲取的血液樣本的奧美拉唑濃度。數(shù)據(jù)顯示完成研究的兩種劑量分支的14個患者中的9個在攝取藥物后迅速開始吸收第一 20mg劑量的奧美拉唑。這9個患者 還證實(shí)奧美拉唑吸收曲線與間隔4小時的兩次劑量的奧美拉唑的施用一致，如圖7A所示。 所有9個(100% )患者經(jīng)歷了 NAB抑制。施用起始20mg劑量之后4_5小時，14個患者中 的5個(36%)才開始吸收奧美拉唑，如圖7B所示。所有這5個患者經(jīng)受NAB。因?yàn)?，下?2所示，通過血漿奧美拉唑曲線下面積(AUC)確定的對奧美拉唑的暴露與具有圖7A的吸收 曲線和圖7B的吸收曲線的患者相當(dāng)，因此這將表明，后一患者組，即經(jīng)受NAB的5個受治療 者中的奧美拉唑丸的排空具有延遲。事實(shí)上，最近的研究已顯示約40%的GERD患者具有延 遲的胃排空(Neurogastroenterol Motil,18 :894 (2006))，該百分比與在未顯示兩次脈沖 PK曲線的患者中所觀察到的百分比(36% )相似。表2 在40mg單一劑量治療分支中，完成研究的所有14個患者在攝取后迅速開始吸收 單一 40mg劑量。3個患者經(jīng)歷NAB?？傊?，表現(xiàn)出兩次脈沖吸收曲線的所有9個受治療者未經(jīng)歷NAB。因此，以兩次脈 沖劑量(一劑量在晚餐時，而第二劑量在4-6小時后)遞送的奧美拉唑控制酸反流和產(chǎn)生 的NAB。奧美拉唑丸具有1. 3士0. Imm的平均值士SD直徑。在具有延遲的胃排空的受治療 者中，這一尺寸將被滯留，直到大多數(shù)食物已排空。因此，為了在具有延遲的胃排空的GERD 患者中遞送兩次脈沖，優(yōu)選具有0. 5-0. 7mm的直徑的奧美拉唑珠子。本研究的目的是確定與晚餐一起的奧美拉唑的劑量和晚餐后4小時的第二劑量 的遞送是否將降低NAB的發(fā)病率，所述NAB通常發(fā)生在深夜和清晨時。在第一治療分支中， 患者與晚餐一起接受20mg奧美拉唑，隨后在4小時后，接受第二 20mg劑量，從而模擬兩次 脈沖遞送機(jī)制。這些患者中的9個達(dá)到兩次劑量的奧美拉唑的血液水平，且因此提供了這一概念試驗(yàn)的兩次脈沖證明的有用數(shù)據(jù)，無人經(jīng)歷NAB。在研究的對比性分支中，患者在晚 餐前30分鐘接受40mg奧美拉唑。在這一治療組中，三個患者經(jīng)歷了 NAB，所有他們?nèi)齻€的 奧美拉唑的血液水平在2:00和3:00AM之間降至不可檢測的水平。因此，來自兩個研究分 支的結(jié)果證明對維持足夠的奧美拉唑血液水平以抑制NAB的需求。奧美拉唑的S對映體(艾美拉唑)的胃滯留制劑可預(yù)見性地在攝取后約4個小時 遞送奧美拉唑。因此，包括了治療GERD而防止NAB的方法。在一個實(shí)施方案中，通過與晚 餐同時向患者施用立即釋放劑型，和就寢時施用胃滯留形式的奧美拉唑的S對映體或等量 的PPI，可實(shí)踐該方法，其中所述立即釋放劑型諸如PRILOSEC，其含有艾美拉唑或相等劑量 形式的另一 PPI。在另一個實(shí)施方案中，通過與晚餐同時施用提供釋放的兩次脈沖的劑型， 來實(shí)踐該方法，其中一個脈沖，在晚餐期間和之后預(yù)防GERD，而另一個在遠(yuǎn)離劑型攝取時， 遞送至胃以在夜間預(yù)防NAB。實(shí)施例3外殼和核片劑 在一個實(shí)施方案中，提供了一種劑型，該劑型提供由含有藥物的核片劑或丸產(chǎn)生 的藥物釋放的延遲脈沖，其中所述核片劑或丸由包衣或外殼包圍，以使該劑型在延遲后 (相對于攝取時間)以脈沖釋放藥物(任選地，該藥物是防酸PPI ；防酸PPI可以是腸溶衣 或延遲釋放包衣的顆粒、珠子或丸，或可選地含有堿的顆粒珠子或丸)。這一劑型可稱為“壓 制包衣的”片劑，或“外殼和核”片劑。這一實(shí)施例描述了包含由可腐蝕、可膨脹的層包圍的 含藥核的劑型，設(shè)計(jì)所述層以促進(jìn)胃滯留，并延遲藥物釋放預(yù)定的一段時間，在約1和12個 小時之間。如果劑型中的藥物是奧美拉唑或另一酸不穩(wěn)定的藥物，則含藥顆?？捎帽Ｗo(hù)性 聚合物腸溶衣保護(hù)其免受存在于胃中的酸性環(huán)境的影響。在本實(shí)施例中闡釋的劑型中，含 藥核在可腐蝕的可膨脹的包衣腐蝕后，立即釋放藥物(以立即釋放(IR)方式)，然后通過使 用多個含藥，腸溶衣珠子，藥物在這一從劑型的立即突釋后，立刻從胃中釋放，所述珠子，諸 如以上關(guān)于圖2描述的，在藥物賦形劑基質(zhì)中壓制成核片劑的珠子。還期望提供，除了脈沖遞送之外，通過將藥物以及可膨脹的可腐蝕的聚合物摻入 該核，劑型可以典型的持續(xù)釋放的模式遞送藥物。根據(jù)藥物的水溶性，隨著外殼膨脹，藥物 擴(kuò)散出外殼，或隨著聚合物腐蝕，藥物釋放。在對比未壓制的含奧美拉唑的珠子和已經(jīng)壓制成核的珠子的耐酸性的試驗(yàn)中，使 用含有依據(jù)將水帶入該劑型的能力所選的多元醇賦形劑，特別是Xylitab 300 (粒狀木糖 醇，Danisco A/S,Copenhagen,Denmark)的制劑，觀察到已經(jīng)壓制成核片劑的制劑比沒有壓 制的制劑具有更高的藥物損失(通過奧美拉唑延遲釋放膠囊的美國藥典(USP)專題中所列 的耐酸性試驗(yàn)的衍化試驗(yàn)(derivation)所測試的)。這些試驗(yàn)表明在壓制期間，一些腸溶 衣保護(hù)損失。雖然這種損失不完全，且壓制的形式仍可用于期望的目的，但隨后的工作集中 于尋找賦形劑的混合物，其(1)在核片劑壓制時，保護(hù)珠子上的腸溶衣免于碎裂，(2)提供 合適的硬度(最佳最小值3千磅(kp)) (3)按照使用USP崩解測試儀所確定(片劑在小于 30分鐘內(nèi)溶解)，表現(xiàn)出立即釋放，且(4)在將外殼壓制到核上時，不引起可腐蝕的可膨脹 的外殼碎裂。使用典型片劑壓制工具，諸如由Natoli Engineering of Saint Charles，MO供 應(yīng)的工具制備片劑，并使用典型壓片機(jī)，諸如Carver Autopress C(Fred Carver, Inc.Wabash, IN)壓制。起始工作集中于聚合物Polyox (聚氧化乙烯，Dow Chemicals,Midland, MI)包圍該核。這一工作需要與核形狀相同，但所有側(cè)面大2-4mm的工具設(shè)備，以在所有側(cè) 面提供l-2mm厚的外殼。起始工作集中于以薄(Imm)層將高分子量(MW)PoIyox，即Polyox WSR 303包裹核，其旨在維持Imm層以提供延遲的藥物釋放。使用USP裝置III測試儀來測 試這些核和外殼片劑的藥物釋放。
因此，高濃度的核賦形劑，諸如聚乙二醇和聚氧化乙烯，延遲崩解(DS)時間。添 加劑，諸如超級崩解劑，即Polyplasdone XL(交聯(lián)聚維酮，International Specialty Products Corporation, Wayne, NJ按照USP)，多元醇、糖和稀釋劑，減少DS時間。這些賦 形劑中的一些減少硬度，且可添加粘合劑(諸如Plasdone K29/32(聚維酮，ISP按照USP)) 以增加硬度。高分子量的聚合物的薄層提供了釋放的延遲，但此后藥物以縮短的，控制釋放方 式釋放，延遲后奧美拉唑釋放消耗1-2個小時。奧美拉唑的最佳奧美拉唑釋放是約30分 鐘。降低聚合物的分子量同時調(diào)節(jié)延遲，和延遲后藥物釋放的速率，但不提供最佳IR突 釋。聚合物的添加劑，包括乳糖、交聯(lián)聚維酮和多元醇，即PEARLITOL 300DC(甘露醇USP， RoquetthLestrem，F(xiàn)rance)，改善立即釋放(IR)突釋特征。包圍核的外殼層的最佳厚度是 1. 6mm，意味著外殼的寬度比核總計(jì)寬3. 2mm。特別地是，多元醇證實(shí)在由聚合物提供的延遲后，在促進(jìn)IR突釋中非常有效。聚 (氧化乙烯)(P0LY0X )的水合、膨脹和腐蝕在水滲透單層的(monolithic)聚合物基質(zhì)而 水合時發(fā)生，其可通過使用沒有添加劑的具有高分子量的聚(氧化乙烯)的外殼來促成所 觀察到的控釋突釋。添加多元醇，由于它們的高滲透潛能，可加速這一水合、膨脹、腐蝕過 程，以使這一過程一次都出現(xiàn)在聚合物中，這與聚合物單層中典型的順序性質(zhì)相反，這是由 于增加了透水性。這使得在適當(dāng)?shù)难舆t后，外殼嚴(yán)重失效，促進(jìn)了期望的核內(nèi)容物從外殼和 核劑型IR突釋。珠子如下制備用以下(按順序)包衣的來自NP Pharm的糖球，尺寸355-425μπι: (1)奧美拉唑包衣87. 奧美拉唑、12. 2%羥丙基甲基纖維素、0. 7% TWEEN 80 ； (2)亞 包衣0PADRY ClearYS-l-19025-A ；和(3)腸溶衣80· 4 % EUDRAGIT L30D55U6. 6 % PlasACRYL,2. 9%檸檬酸三乙酯。如下從珠子制備劑型核。珠子以混合物形式共同制粒，該混合物是30%珠子、 59. 5 %碳蠟(聚乙二醇)、7 % Xy 1 itab 300 (木糖醇)、3. 5 %聚雛酮K29/32 (聚維酮)。250mg 該混合物用平面圓形，斜邊工具0. 3236”直徑制片。由 70%Polyox 1105LE0 NF 級(聚氧化乙烯)、29· 5 % Pearlitol 300DC(甘露 醇)和0.5% mg硬脂酸酯的混合物制備外殼。將500mg壓制在位于片劑的中心的核周圍。 工具是.4500”深度凹陷。通過使用美國藥典(USP)裝置III往復(fù)筒法(reciprocating cylinder)表征體 外釋放。選擇37°C下250mL的pH 11磷酸鹽緩沖液作為釋放介質(zhì)，因?yàn)閵W美拉唑在此pH下 的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示于表3和圖8。表3 來自外殼和核劑型的代表性數(shù)據(jù)針對珠子總內(nèi)容物修正的百分比釋放(％) 實(shí)施例4膠囊插入物在一個實(shí)施方案中，提供了一種藥物劑型，其(1)為由水合狀態(tài)膨脹引起的胃滯 留，和(2)以立即釋放模式，從單一劑型中遞送由藥理學(xué)上期望的時間分開的多劑量活性 藥物成分(API或藥物)。這一實(shí)施例闡釋了圖4A-4E闡釋的劑型，其包括至少兩個模壓的 (以其他方式模塑的)模塊式栓(稱為“插入物”)，其包括至少可膨脹的，可腐蝕的聚合物 (例如聚氧化乙烯)，其連同至少一種活性藥劑，例如奧美拉唑一起插入到商業(yè)上可獲得的 藥物膠囊(例如明膠膠囊)中。這些劑型，當(dāng)引入胃時，開始膨脹，然后在藥理學(xué)上期望的 時間內(nèi)(例如3-5小時)腐蝕，然后以立即釋放方式釋放藥物。在這一示例性的實(shí)施方案 中，插入物形狀相同，且為圓柱體，且一端具有帶錐形壁的深杯形凹陷(或袋)，且另一端具 有平底和具有與插入物的另一端的錐形壁相同的角度的錐度。這一形狀使得插入物是“堆 疊的”，同時在它們之間留下袋用于包含藥物。在這一示例性的實(shí)施方案中，設(shè)計(jì)第一脈沖以在給藥后立即釋放。將腸溶衣保護(hù) 的糖球形式的藥物，奧美拉唑加入到膠囊中，插入物的外側(cè)，以使膠囊溶解后，釋放第一脈 沖。第二或后續(xù)劑量的藥物插入到由模塊式插入物產(chǎn)生的袋中。當(dāng)導(dǎo)入胃中時，該明膠膠 囊溶解，使得藥物的第一脈沖從該劑型釋放。明膠膠囊溶出的同時，堆疊的聚合物插入物水 合、膨脹，并由此密封每個插入物之間的連接，將第二脈沖密封到各插入物之間的袋中?？?通過變化所用的聚合物的分子量，和/或設(shè)計(jì)用于延長腐蝕時間的其他良好建立的配制實(shí) 踐，控制脈沖之間的延遲時間。當(dāng)插入物堆疊到插入物的外壁時，該實(shí)施例結(jié)構(gòu)提供了從內(nèi) 室起的 1.4mm最小壁厚度。腐蝕通過堆疊插入物組件的這一最薄部分，提供包封在插入 物室內(nèi)部的第二脈沖珠子的釋放。
通過將多個劑量加入到一個劑型，并通過添加多個模塑的插入物物理地和暫時地 分離各脈沖，可提供藥物的多次脈沖。通過將藥物與可膨脹的、可腐蝕的聚合物一起摻入插 入物，其他劑型除了以脈沖遞送之外，還可以典型的持續(xù)釋放模式來遞送藥物。根據(jù)藥物的 水溶性，隨著插入物膨脹，藥物擴(kuò)散出來，或隨著聚合物腐蝕，藥物被釋放。這一實(shí)施例描述了設(shè)計(jì)用于在典型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上，使用常見可用的加工類型生產(chǎn) 的插入物。在這一實(shí)施例中，通過Natoli Engineering獲取加工。在以下描述的制劑插入 物篩選后，在Piccola RLC 10-工作站旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Riva Corp.，Argentina)上生產(chǎn)合適的 制劑?？膳蛎浀?，可腐蝕的聚合物的使用提供胃滯留，并延遲含有奧美拉唑的腸溶衣珠子的 釋放。包含賦形劑，諸如多元醇，即甘露醇，促進(jìn)合適的延遲后，外殼的嚴(yán)重破碎以提供珠子 的IR突釋。這一教導(dǎo)還應(yīng)用于實(shí)施例3中描述的示例性外殼和核劑型。較低分子量聚合 物，諸如 Polyox 1105 (MW = 900，000AMU)，與多元醇，諸如 Pearlitol 300DC，和潤滑劑，諸 如硬脂酸鎂USP (Mailinckrodt Corp. HazelwoocbMO)，提供了可接受的延遲，并以含有奧美 拉唑的腸溶衣珠子的形式遞送IR突釋。示例性膠囊插入物制劑包括70%Polyox 1105,29. 5% Pearlitol 300DC和 0. 5%
mg硬脂酸酯。體外釋放由美國藥典(USP)裝置III溶出測試儀表征。釋放介質(zhì)是37°C下pH 11 的磷酸鹽緩沖液，選擇它是因?yàn)橐扬@示奧美拉唑在PH 11下穩(wěn)定的事實(shí)。結(jié)果顯示在下表 4和圖9中。表4 釋放的標(biāo)記的奧美拉唑的百分比(％ ) 在溶出試驗(yàn)時，觀察到珠子中的一些變得彼此粘結(jié)，并粘結(jié)至聚合物插入物，這 可延緩?qiáng)W美拉唑從劑型的釋放。為了保證每個脈沖的20mg有效負(fù)荷在30分鐘內(nèi)完全 釋放，檢驗(yàn)了許多添加劑。小百分比( 0.5-5%)的滑石，USP(Spectrum Chemicals, New Brunswick, NJ)沒有表現(xiàn)出改善溶出，且可進(jìn)一步延遲珠子釋放，這可能是由其疏 水性引起。當(dāng)從劑型釋放時，可改善珠子的分散的其他賦形劑和添加劑包括Pearlitol、Polyplasdone XL和表面活性劑十二烷基硫酸鈉(Spectrum Chemicals)。實(shí)施例5膠囊中包圍IR核的干燥聚合物床還提供了一種藥物劑型，該藥物劑型提供了由位于干燥聚合物床(諸如聚氧化乙烯的干燥聚合物床)的含防酸PPI的核立即釋放片劑釋放的延遲脈沖藥物，所述干燥聚合 物床是在膠囊中，且其中底部含有不溶的聚合物(諸如乙基纖維素)。例如，可通過置于小 杯形凹陷的含有防酸PPI的核立即釋放片劑釋放延遲脈沖，所述小杯形凹陷位于膠囊底部 (以獲得核，并保證核仍然直立于膠囊的中心)，且側(cè)面和頂部填充干燥聚合物床(諸如聚 氧化乙烯的干燥聚合物床)。因此，劑型的核和外殼的實(shí)施方案的優(yōu)勢可以膠囊的形式提供。該膠囊形式還提 供了提供藥物的立即釋放脈沖以及藥物釋放的延遲脈沖的便利方式。在一個示例性的實(shí)施 方案中，使用與實(shí)施例1中所描述的核和外殼相同的制劑的核，但該核被專門地成形以安 裝到膠囊體內(nèi)。例如，圓柱片劑位于膠囊體的中心，且與核的外殼和外殼相似的組成的干燥 填充的聚合物床包圍圓柱核的所有側(cè)面。正如核和外殼劑型，延遲和胃滯留源自可膨脹的， 可腐蝕的聚合物基質(zhì)，但由于相對于核的包圍的聚合物的厚度對腐蝕時間可能是重要的， 可采取確認(rèn)核的所有側(cè)面上的相似粉末床厚度的步驟。在使這一變化最小化的一個實(shí)施方 案中，核的一半用不溶基質(zhì)(不可腐蝕的聚合物)包圍，僅留下聚合物一半被腐蝕，減少延 遲釋放時間的變化。試驗(yàn)證明，膠囊中的干燥填充POLYOX足夠迅速地水合，使得聚合物膠化，并促進(jìn) 胃滯留所需的一段時間(2-6小時)。然而，釋放數(shù)據(jù)是可變的，一些膠囊在1小時內(nèi)釋放 核內(nèi)容物，同一批中的其他的膠囊在4小時內(nèi)釋放。檢驗(yàn)ETH0CEL(Dow Chemicals的乙基 纖維素)作為不溶性外圍(surround)，但當(dāng)將其填充于膠囊時，在起始崩解研究期間，其不 能最優(yōu)地保持在一起。以從5%至35%的變化重量百分比加入高分子量的聚合物賦形劑， 諸如 KLUCEL (羥丙基纖維素(HPC，Hercules，Welmington)，ISP 的 POVIDONE)。最優(yōu)的混合 物由80% ETHOCEL STD 100,15% POLYOX 303細(xì)顆粒、5% POVIDONE組成，且在合適量的時 間內(nèi)保持完整。PoOLYOX在P0LY0X/ETH0CEL混合物接點(diǎn)處保持完整，而基于非P0LY0X的 ETH0CEL混合物顯示出在膠囊體溶解前在該接點(diǎn)處立即斷裂的傾向。將額外的第一脈沖加入到這一膠囊的最頂部以遞送兩次脈沖。第一脈沖混合物由 XYLITAB和珠子組成以防止粘結(jié)至聚合物床或彼此粘結(jié)。兩次脈沖從這些劑型中遞送，其 以 2-4小時分離。期望這種膠囊被完全填滿，以避免膠囊內(nèi)容物的移動，這種移動可在核 周圍產(chǎn)生不期望的空隙。實(shí)施例6生產(chǎn)工藝一項(xiàng)研究評估用于顆粒的流化床薄膜包衣工藝的物質(zhì)和工藝條件，所述顆粒具有 不同的批量(0.7-1. 8kg)和兩種不同的噴霧分散體20% Opadry II Blue(安慰劑的亞薄 膜或僅試驗(yàn)使用)和20% AcrylEZE MP (腸溶衣薄膜)。無活性的藥物成分被用于這一研 究。顆粒的流化床包衣包括核顆粒以相對控制的方式通過霧化噴霧區(qū)的重復(fù)移動。移動的 每個循環(huán)包括潤濕，隨后是干燥循環(huán)。這種循環(huán)的平衡提供了產(chǎn)品的合適質(zhì)量和一致性。對 參數(shù)關(guān)系的理解提供了對薄膜包衣工藝的預(yù)測工具。
在這一實(shí)施例中，在具有WUrster隔板的Vector FL-M-I流化床上執(zhí)行流化床薄 膜包衣工藝。Wtoster隔板增加了顆粒在流化床中的移動。噴霧嘴置于配電板的底部中 心，以使包衣顆粒的移動方向與流化氣體的方向相同。安慰劑珠子生產(chǎn)工藝條件用于生 產(chǎn)活性珠子產(chǎn)品，也在這一實(shí)施例中描述。用于安慰劑珠子試驗(yàn)和生產(chǎn)的設(shè)備包括如下 VectorFL-M-I、Barnant 混合器、Watson Marlow 505DU/RL 泵、Mettler 天平、HR 73 鹵素水 份分析儀、Leica顯微鏡、W. S. Tyler震動搖動篩分器和Vankel Tap密度測試儀。首先，選擇核。核的形狀理論上是球形，且具有光滑的表面以保證良好的流動性。 可使用顯微鏡直觀地評價糖球的形狀和表面。水分含量是評價糖球中微生物生長的可及性 的重要因素?？赏ㄟ^用HR 73鹵素水份分析儀確定LOD來評估糖珠子的水分含量。為了信 息目的，可如下測定堆密度和振實(shí)密度。用某一量的物質(zhì)(82-88g)填裝量筒，并記錄體積 以測量物質(zhì)堆密度。在振實(shí)密度測試儀的輔助下，通過將該物質(zhì)暴露于每次試驗(yàn)輕拍100 次，并記錄新的體積，可測量振實(shí)密度。糖顆粒的尺寸分布理想地是在狹窄的范圍內(nèi)，以保 證包衣物質(zhì)的一致應(yīng)用，且可通過篩分技術(shù)評估。例如，IOOg物質(zhì)樣品可在震動搖動篩分器 上篩分5分鐘，各級分在Mettler天平上稱重以評估尺寸分布。諸如以上描述的那些評估 之后，所選的糖核或糖球是NP Pharm SUGLETS (NPPharm，產(chǎn)品代碼PF008，批號606C， 珠子尺寸600/710 μ m)。評估的其他糖球(Paulaur)具有較寬的尺寸分布范圍，并具有較差 的球形和光滑度。盡管兩家生產(chǎn)商(NP Pharm和Paulaur)的球的LOD以及堆密度和振實(shí) 密度值相當(dāng)，但對于300/425 μ m尺寸，水分含量表現(xiàn)出高于Paulaur球。噴霧工藝的研究工作在Vector流化床FL-M-I上，用兩種類型的噴霧 分散體(20% Opadry II Blue和20% AcrylEZE MP)和兩種Wiirster隔板尺寸6”和8”(對于不同的批 量)進(jìn)行。這一研究工作的目的是建立在35士2°C的較低產(chǎn)品溫度下的薄膜包衣工藝，同時 通過使用高噴霧速率使得工藝時間最小化。研究工作集中于評價流化床在不同的空氣流動 水平和不同的噴霧速率下的質(zhì)量，同時維持恒定的產(chǎn)品溫度。Opadry II Blue噴霧分散體的賦形劑信息和配方是Opadry II Blue (Colorcon, 產(chǎn)品代碼 Y-22-10564，批號 WP612148，以 20% w/w 的量)和純凈水，USP (Ricca Chemical Co.，產(chǎn)品代碼 9190-5，批號 1508075/1408632，以 80% w/w 的量)。制備 Opadry II Blue 分散體的程序如下。將水裝入混合容器，并攪拌以形成沒有將空氣吸入液體的漩渦，且葉 輪位于盡可能接近容器底部的中心；然后將Opadry II Blue粉末加入到漩渦，避免粉末漂 浮在液體表面，并混合約60分鐘。盡管對于相似的噴霧工藝，Opadry II Blue的生產(chǎn)商 (Colorcon)推薦了彡40°C的工作溫度，但選擇35士2°C的低產(chǎn)品溫度，這是由于在生產(chǎn)活 性珠子物質(zhì)中使用的活性成分(奧美拉唑)的溫度敏感性。選擇35士2°C的低溫以保證產(chǎn) 品穩(wěn)定性。用于鑒別最優(yōu)的薄膜包衣工藝條件的因素是良好地流化床流動；儀器內(nèi)部 (Wtoster隔板、排氣過濾器或容器側(cè)面)沒有珠子物質(zhì)的積累；在顯微鏡下對在整個工藝 中采集的樣品目視檢查以保證沒有聚集物(包括小的兩個或三個球的聚集物)，以及良好 的薄膜的顏色均勻度(Opadry II Blue提供與白色糖核的良好對比)作為均勻包衣的指
7J\ ο在噴霧工藝期間，將不銹鋼燒杯中含有的20% Opadry II Blue分散體溫和攪 動。燒杯置于Mettler SG 8001天平上，從而監(jiān)測噴霧速率隨時間的變化。Watson Marlow505DU/RL泵用于控制分散體向VectorFL-M-I流化床系統(tǒng)的流動。在9批安慰劑生產(chǎn)期間，評估關(guān)鍵包衣參數(shù)。檢查寬泛的參數(shù)范圍以根據(jù)以上描 述的標(biāo)準(zhǔn)確定最佳的工藝條件。根據(jù)明確的應(yīng)用或來自設(shè)備生產(chǎn)商的推薦，一些參數(shù)值在 研究 工作期間包持恒定。在20% OpadryII Blue的包衣工藝研究工作期間，評估的包衣參 數(shù)范圍是(i) Wurster 隔板評估，范圍 0. 125-0. 5”(6”Wiirster)和 0. 75-1" (8”Wiirster)； (ii)噴霧速率，范圍4-12g/min ;(iii)空氣流動，范圍45-60CFM ；和(iv)批量(包衣工藝 步驟開始時，范圍 0. 7-1. 5kg(6"WUrster)和 1. 8kg(8"Wiirster))。在 20% Opadry II Blue 的包衣工藝研究工作期間，保持恒定的參數(shù)是入口氣溫52士2°C，產(chǎn)品溫度35士2°C，噴嘴 氣壓32psi，加速器氣壓30psi，混合器設(shè)置2. 0，噴嘴延伸與隔離物1/16”，和特氟綸分布板 100FP。來自O(shè)padry II Blue的包衣工作的主要觀察結(jié)果如下當(dāng)Wiirster隔板 升高至0. 125-0. 25”時，影響優(yōu)質(zhì)流化床的形成；最優(yōu)的Wtoster升高是在范圍 0. 375-0. 5"(6"Wurster)和 0. 75-1 "(8"Wurster)中；當(dāng) 0. 7-1. 3kg批次的噴霧速率彡 IOg/ min,且1. 3-1. 8kg批次彡12g/min時，可實(shí)現(xiàn)流化床的濕潤/干燥循環(huán)的良好平衡；32psi 的噴嘴氣壓為這一應(yīng)用提供了優(yōu)質(zhì)噴霧樣式；當(dāng)氣流值在50CFM以上時，在排氣過濾器上 發(fā)生物質(zhì)累積。按照在顯微鏡下對在整個工藝的不同時間點(diǎn)采集的樣品的視覺檢查所檢 測，以上描述的條件提供均勻的珠子包衣。AcrylEZE MP 腸溶衣包含以下AcrylEZE MP (Colorcon，產(chǎn)品代碼 93018508，批號 WP603787,以 20% w/w 的量)；30%二甲硅油乳劑，USP(Dow Corning，產(chǎn)品代碼 3125424，批 號0002410491，以0. w/w的量)；和純凈水，USP (Ricca，同上，以79. 9% w/w的量)。制 備AcrylEZEMP分散體的過程如下。將30%二甲硅油乳劑裝入混合容器，加入水，并攪拌以 形成沒有將空氣吸入液體的漩渦，且葉輪位于盡可能接近容器底部的中心。將AcrylEZE MP 粉末加入到漩渦，避免粉末漂浮在液體表面，并混合約60分鐘。分散體混合物在包衣工藝 前通過250 μ m篩子。在噴霧工藝期間，將不銹鋼燒杯中含有的20% AcryIEZE MP分散體 溫和攪動。燒杯置于Mettler SG 8001天平上，從而監(jiān)測噴霧速率隨時間的變化。Watson Marlow 505DU/RL泵用于控制分散體向Vector FL-M-I流化床系統(tǒng)的流動。用于這一薄膜包衣工藝的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與定義Opadry II Blue包衣工藝的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 相同。在9個安慰劑運(yùn)行期間，評估關(guān)鍵的工藝參數(shù)。在這一研究工作的早期，使用較高產(chǎn) 品溫度(35-40°C )。隨后，產(chǎn)品溫度變化至30士2°C，因?yàn)锳crylEZE物質(zhì)在升高的溫度下表 現(xiàn)出粘性增強(qiáng)。>7g/min的噴霧速率(早期研究工作中使用)表現(xiàn)出引起凝聚。一旦噴 霧速率調(diào)節(jié)至5-7g/min的值，工藝的總質(zhì)量顯著改善。當(dāng)噴嘴壓力保持在32psi時，噴霧 嘴尖端發(fā)生AcrylEZE物質(zhì)的累積，但當(dāng)噴嘴壓力調(diào)整至36psi時，則不發(fā)生。在20% AcrylEZE MP的包衣工藝研究工作期間，評估的包衣參數(shù)范圍是噴 霧速率，范圍5-14g/min ；氣流，范圍40-70CFM;噴嘴氣壓，范圍32-36psi ；入口氣溫， 范圍40-59°C ；產(chǎn)品溫度，范圍30士2°C -40士2°C ；以及批量(包衣工藝步驟開始時，范 圍 0. 7-1. 3kg(6”WUrster)和 1. 3-1. 4kg (8”Wiirster))。在 20 % AcrylEZE MP 的包衣 工藝研究工作期間，保持恒定的參數(shù)是=WUrster隔板升高0. 375-0. 5” (6“ Wurster)和 1" (8"ffurster)；加速器氣壓，30psi ；混合器設(shè)置2. 0 ；噴嘴延伸與隔離物1/16”特氟綸；以 及分布板，100FP。來自AcrylEZE MP的包衣工作的主要觀察結(jié)果如下最佳WUrster升高是在范圍 0. 375-0. 5”(6”WUrster)和 0. 75-1" (8”Wiirster)中；當(dāng) 0. 7-1. 3kg 批次的噴霧 速率彡5g/min，且1. 3-1. 8kg批次彡7g/min時，可實(shí)現(xiàn)流化床的濕潤/干燥循環(huán)的良好平 衡；36psi的噴嘴氣壓為這一應(yīng)用提供了優(yōu)質(zhì)噴霧樣式；而當(dāng)氣流在50CFM以上時，在排氣 過濾器上發(fā)生物質(zhì)累積。
這一研究工作顯示，安慰劑包衣的糖球在Vector流化床FL_M_1上的生產(chǎn)工藝參 數(shù)主要依據(jù)批量和包衣分散體的類型。批量確定Wtoster隔板(6”或8”)；Wtoster隔板 升高；和噴霧速率。包衣分散體的類型確定入口溫度、噴嘴氣壓和噴霧速率的工藝值。噴 霧包衣過程的關(guān)鍵參數(shù)確定為Wtoster隔板升高、噴霧速率、氣流和入口氣溫。用于活性 珠子生產(chǎn)的工藝條件研究的參數(shù)如下。對于20% Opadry II Blue工藝，Wilrster隔板尺 寸(“)對于批量0. 7-1. 3kg是6，且對于批量1. 3-1. 8kg是8 ；Wurster隔板升高(“)對 于批量0. 7-1. 3kg是0. 375-0. 5，且對于批量1. 3-1. 8kg是0. 75-1 ；入口氣溫高于所需產(chǎn)品 溫度15士2°C;氣流(CFM)是50 ；噴嘴氣壓(psi)是32 ；且最大噴霧速率(g/min)對于批量 0. 7-1. 3kg 是 10 士 1，且對于批量 1. 3-1. 8kg 是 12 士 1。對于20% AcrylEZE MP工藝，Wiirster隔板尺寸(“)對于批量0. 7-1. 3kg是6，且 對于批量1. 3-1. 8kg是8 ；Wurster隔板升高(“)對于批量0. 7-1. 3kg是0. 375-0. 5，且對于 批量1.3-1. 8kg是0. 75-1 ；入口氣溫高于所需產(chǎn)品溫度10士2°C;氣流(CFM)是50;噴嘴氣 壓(psi)是36 ；最大噴霧速率(g/min)對于批量0. 7_1. 3kg是5 士 1，且對于批量1.3-1. 8kg 是 7士 1。兩批活性珠子具有如下設(shè)計(jì)(從內(nèi)部至外部)糖球的珠子核尺寸600-710微米； 奧美拉唑的活性包衣(20-40%增重)；Opadry的亞包衣(3_5%增重)；AcrylEZE的腸溶衣 (25-40%增重)。珠子具有緊密的活性劑含量范圍(STD < 1%)，并具有所需的耐酸特征。 以< 2kg在Vector FL-M-I運(yùn)行，制備以上所有批次。在相同的設(shè)備上，并用相似的珠子制 齊U，可制備具有355/425 μ m糖核的珠子。具有插入物設(shè)計(jì)的膠囊期望較小尺寸的珠子，因 為它們更好地符合插入物中的空間。還可使用含有微晶纖維素(MCC)核(Celphere CP 305和CelphereCP 507)的 珠子進(jìn)行在流化床系統(tǒng)上的珠子生產(chǎn)。將Opadry 包衣應(yīng)用到在活性奧美拉唑包衣頂 部的這些珠子上。在Vector FL-M-15流化床系統(tǒng)上可制備至多6kg的批量(在Vector Corporation 運(yùn)行工藝)。具有擠出的顆粒生產(chǎn)(基于MCC的核)可用于通過使用擠出工藝(Emerson Resources, Inc.，使用來自LCI的圓頂擠出機(jī)、模具DG-L-I和裝有2mm板的230mm制球機(jī) (spheronizer))生產(chǎn)具有0. 5mm和0. 7mm尺寸的奧美拉唑顆粒。該工藝的第一步是擠出含 有35-50%奧美拉唑和剩余物MCC的顆粒。在其他的運(yùn)行中，這些顆粒用含有檸檬酸三乙酯 (TEC)作為增塑劑(2-10%在最終包衣中)的腸溶衣(EUDRAGITL30D55聚合物)直接包衣。 包衣工藝在Vector FL-M-I上進(jìn)行。這些顆粒顯示非常均勻的藥物含量(STD<1%)，且 具有所需的耐酸特征。具有核和外殼結(jié)構(gòu)的劑型可在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Manesty Betapress)上生產(chǎn)，處理 Ikg批量。制備了珠子在混合物中的量為20-60%的活性制劑?；钚詣┑木鶆蚨入S著核片 劑中珠子含量的增加而增加(STD% 1-5 ；對于60%珠子核配方，達(dá)到)。合同生產(chǎn)商 (Patheon/MOVA )根據(jù)本文提供的指導(dǎo)，也可進(jìn)行核和外殼生產(chǎn)。在一個示例性的實(shí)施方案中，該核包含以下成分，附帶說明地，其屬于所示的范圍(賦形劑可“按原狀”使用， 或通過常規(guī)藥物制粒工藝或以其任何組合與制粒一起使用)糖-淀粉球(核的25%)； 聚氧化乙烯(10-20% )；聚乙二醇(15-35% ) ；POVIDONE (聚乙烯吡咯烷酮，3-6% )；交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉(3-5%)；乙醇酸淀粉鈉(2-5%) ；CR0SP0VID0NE(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮， 3-15% )；微晶纖維素-細(xì)顆粒(5-25% )；微晶纖維素-粗顆粒(10-20% )；預(yù)糊化淀粉 (15-40% )；硬脂酸鎂(0. 5-2% )；和滑石(0. 5-4% )0在一個示例性的實(shí)施方案中，該外殼包含以下成分，附帶說明地，其屬于所示的范 圍(賦形劑可“按原狀”使用，或通過常規(guī)藥物制粒工藝或以其任何組合與制粒一起使用) XYLITAB 木糖醇(外殼的20-30%)；聚(氧化乙烯)(通常類型1105，且分子量為 約900，000，流變學(xué)測量，70-80% )；聚乙二醇(至多10-20% )；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(至 多10-20% )；微晶纖維素(至多10-20% )；硬脂酸鎂(約)；和任選地粘合劑，諸如聚 (乙烯吡咯烷酮)(POVIDONE)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(C0P0VID0NE)、羥丙基甲基纖維素以及 類似粘合劑(3-8% )。如圖5A-5B中描述的劑型可在來自Kikusui的制片設(shè) 備上生產(chǎn)。實(shí)施例7其他實(shí)施方案在一個實(shí)施方案中，延遲脈沖由位于干燥聚合物床(諸如聚氧化乙烯(PEO)的聚 合物床)的含防酸PPI的核立即釋放片劑產(chǎn)生，所述干燥聚合物床在膠囊中。在一個實(shí)施方案中，通過以下來產(chǎn)生延遲脈沖將防酸顆粒、丸或珠子置于緊密符 合膠囊的杯形凹陷，然后頂部用聚(氧化乙烯)(PEO)密封，且然后將膠囊頂部(無腸溶衣) 置于膠囊的底部以密封膠囊，所述PEO為搗實(shí)的或預(yù)制備(經(jīng)壓制或噴射模塑)的PEO粉 末，或PEO栓或帽。在一個實(shí)施方案中，由具有可腐蝕的包衣的核片劑產(chǎn)生延遲脈沖，所述核片劑以 脈沖釋放防酸PPI，其中防酸PPI可以是腸溶衣或延遲釋放包衣顆粒、珠子或丸，或可選地， 含有堿的顆粒珠子或丸，其中該包衣通過常規(guī)鍋包衣技術(shù)提供，以產(chǎn)生一類“外殼和核”片 劑。在一個實(shí)施方案中，由具有可腐蝕的包衣的核片劑產(chǎn)生延遲脈沖，所述核片劑以 脈沖釋放防酸PPI，其中防酸PPI可以是腸溶衣或延遲釋放包衣顆粒、珠子或丸，或可選地， 含有堿的顆粒珠子或丸，其中該包衣通過粉末成層提供。在一個實(shí)施方案中，由含有防酸PPI的核立即釋放片劑產(chǎn)生延遲脈沖，所述防酸 PPI由擠壓成兩片夾層的聚合物(必要時，連同填充劑和其他的賦形劑)包圍，將該片劑和 邊緣密封。單獨(dú)制備片劑核，并置于擠壓的，可膨脹的，可腐蝕的聚合物的兩個帶狀物之間。 密封機(jī)/切割機(jī)可用于完成劑型。在一個實(shí)施方案中，由位于膠囊中的含有防酸PPI的核立即釋放片劑產(chǎn)生延遲脈 沖，該膠囊通過模壓或噴射模塑由PEO制備，并通過加入膠囊頂部或壓制(加熱或不加熱) 頂部的邊緣來密封膠囊而進(jìn)行密封。在一個實(shí)施方案中，由位于“半片劑”杯形凹陷中的含有防酸PPI的核立即釋放片 劑產(chǎn)生延遲脈沖，該杯形凹陷類似蛤殼，具有突出的唇用于密封，然后將第二 “半片劑”杯 形凹陷置于頂部，并通過僅在加熱或不加熱下壓制唇緣周圍(核片劑不能承受兩次壓制循環(huán))將兩者密封到一起。在一個相關(guān)的實(shí)施方案中，蛤殼的第一半用平板密封，然后連接至 含有防酸PPI的第二半片劑，其中第二半比第一半更加快地腐蝕?！鞍肫瑒北伟枷菘墒?用典型(或略微改良的)壓片加工生產(chǎn)。兩個杯形凹陷可放置在一起，使得核處于其內(nèi)部， 然后，另一工具可壓制外周以將兩個杯形凹陷密封在一起。在一個實(shí)施方案中，由位于腸溶底部的防酸顆粒、丸或珠子產(chǎn)生延遲脈沖，所述防 酸顆粒、丸或珠子由腸溶衣包衣。然后，PEO干燥粉末的PEO栓位于底部上方，且IR珠子加 到頂部。 然后，將膠囊頂部(無腸溶衣)放置于膠囊底部上。在一個實(shí)施方案中，由位于腸溶底部的防酸顆粒、丸或珠子產(chǎn)生延遲脈沖，所述防 酸顆粒、丸或珠子由腸溶衣包衣。然后，壓制PEO的PEO栓置于底部上方，將IR珠子添加到 頂部，并將膠囊的頂部(無腸溶衣)置于膠囊底部上以密封膠囊。在一個實(shí)施方案中，通過以下產(chǎn)生延遲脈沖將防酸PPI的防酸顆粒、丸或珠子置 于聚合物基質(zhì)中，該基質(zhì)還包含具有腸溶衣的且含有崩解劑和/或其他賦形劑的顆粒、丸 或珠子，以使崩解劑的腸溶衣的溶解導(dǎo)致基質(zhì)的嚴(yán)重破碎，其中基質(zhì)可以是片劑或雙層片
劑的一層。在一個實(shí)施方案中，由用PEO或其他聚合物(經(jīng)粉末成層或其他技術(shù))包衣的含 防酸PPI的多個(兩個或更多個)丸的組合來產(chǎn)生延遲脈沖，且由含有崩解劑的多個(兩 個或更多個)丸產(chǎn)生立即釋放，其中兩種類型的丸置于同一膠囊中。在一個實(shí)施方案中，通過用與用于快速腐蝕的合適賦形劑混合的一層藥物來對藥 物的胃滯留劑型的外表進(jìn)行包衣，提供適合于酸穩(wěn)定性藥物的雙重釋放劑型。在一個實(shí)施方案中，通過以下提供雙重釋放(起始加延遲脈沖藥物釋放)劑型 將含有藥物的胃滯留核和外殼完成的片劑置于加料斗供給核和外殼機(jī)(hopper-fed core and shell machine)，在該片劑上施加額外的含藥層，如在以上雙層片劑的情況中，其中片 劑的一半是核和外殼，且另一半是含有藥物的顆粒的壓制其上(compressed-on)的基質(zhì)， 在一個實(shí)施方案中，該顆粒包括腸溶衣PPI。在一個實(shí)施方案中，通過將核和外殼片劑置于膠囊內(nèi)部而提供雙重釋放劑型，向 所述膠囊中加入另一含藥單位，即腸溶衣珠子。然后，將該膠囊密封，并且該膠囊含有片劑 以提供延遲釋放和遞送起始脈沖的珠子。
權(quán)利要求
一種劑型，其包括第一劑量的藥物，其基本上在口服施用后立即從所述劑型釋放；和第二劑量的藥物，其基本上在口服施用后從所述劑型釋放，其中所述第二劑量的藥物包含在遞送媒介物中，所述遞送媒介物通過吸入存在于胃液中的水而膨脹至足以實(shí)現(xiàn)滯留在進(jìn)食模式的胃中的尺寸，以釋放基本上所有的所述第二劑量。
2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述遞送媒介物包括在水中尺寸不受限制地膨脹的 親水聚合物。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的劑型，其中所述遞送媒介物額外地包括保護(hù)至少 一部分所述第二劑量免于因暴露于胃中酸性環(huán)境而失活的組分。
4.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述遞送媒介物包括分散在親水聚合物中的多個珠 子，所述親水聚合物在水中尺寸不受限制地膨脹，每個珠子包括(a)核；(b)布置在所述核的外表面上的藥物；(c)布置在所述藥物上的任選的包衣。
5.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述遞送媒介物包括具有中心腔的聚合物插入物， 所述插入物包括在水中尺寸不受限制地膨脹的親水聚合物，且所述第二劑量的藥物包含在 所述腔中。
6.如權(quán)利要求5所述的劑型，其中多個珠子包括足以提供所述第二劑量的藥物的藥物 的量，且其中每個珠子包括(a)核；(b)布置在所述核的外表面上的藥物；(c)布置在所述藥物上的任選的亞包衣；和(d)保護(hù)至少一部分所述第二劑量免于因暴露于胃中酸性環(huán)境而失活的組分。
7.如權(quán)利要求6所述的劑型，其還包括第二聚合物插入物，所述第二插入物包括腔，所 述腔包括所述第一劑量的藥物。
8.如權(quán)利要求7所述的劑型，其中所述第一插入物和第二插入物包含在膠囊中，且其 中所述第一插入物的末端與所述第二插入物的開口接合，并且口服施用后，所述插入物的 膨脹在所述第一插入物末端和所述第二插入物開口之間原位產(chǎn)生密封以延緩包含在所述 第二插入物中的所述多個珠子的釋放。
9.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中包括所述第二劑量的藥物的所述遞送媒介物包括藥 物核，所述藥物核被保護(hù)所述第二劑量的組分包圍，其由在水中尺寸不受限制地膨脹的親 水聚合物包圍。
10.如權(quán)利要求9所述的劑型，其中所述藥物核包括所述藥物和至少一種賦形劑，且其 中保護(hù)所述第二劑量的所述組分是布置在片劑核上的腸溶衣層；且其中所述親水聚合物形 成布置在所述腸溶衣層上的層，且其中所述第一劑量包含在布置在所述親水聚合物層上的 立即釋放組分中。
11.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述遞送媒介物包括(a)片劑核，其包括多個珠子和基質(zhì)，其中所述珠子包括所述第二劑量的藥物；和(b)布置在所述片劑核上的胃滯留層。
12.如權(quán)利要求3所述的劑型，其中保護(hù)所述第二劑量的所述組分選自堿性化合物和 腸溶衣。
13.如任何以上權(quán)利要求所述的劑型，其中所述第一劑量的藥物和所述第二劑量的藥 物是相同的藥物。
14.如權(quán)利要求13所述的劑型，其中所述藥物是質(zhì)子泵抑制劑。
15.如權(quán)利要求13所述的劑型，其中所述藥物是奧美拉唑。
16.如權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)所述的劑型，其中所述第一劑量的藥物和所述第二 劑量的藥物是不同的藥物。
17.如權(quán)利要求16所述的劑型，其中所述第一藥物是質(zhì)子泵抑制劑，且所述第二藥物 是非留體抗炎劑。
18.如權(quán)利要求17所述的劑型，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑。
19.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述第一劑量的藥物與第一多個珠子相關(guān)，且所述 第二劑量的藥物與第二多個珠子相關(guān)。
20.如權(quán)利要求19所述的劑型，其中所述第一多個珠子和第二多個珠子具有不同的平 均外徑。
21.如權(quán)利要求20所述的劑型，其中第一多個珠子具有0.l_2mm之間的平均珠子外徑。
22.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述第一劑量的藥物在口服施用后小于約60分鐘 內(nèi)從所述劑型中釋放。
23.如權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述第二劑量的藥物在口服施用后2-6小時從所述 劑型釋放。
24.一種劑型，其包括核，其包括治療有效量的第一藥物，和包圍所述核的外殼，其中所述外殼包括親水聚合物，所述親水聚合物通過吸入存在于 胃液中的水而膨脹至足以實(shí)現(xiàn)滯留在進(jìn)食模式的胃中的尺寸，且其中所述外殼在口服后延 緩所述第一藥物的釋放至少約2-6小時的一段時間。
25.如權(quán)利要求24所述的劑型，其還包括保護(hù)所述藥物免于因暴露于胃中酸性環(huán)境而 失活的組分。
26.如權(quán)利要求25所述的劑型，其中所述組分是布置在所述核和所述外殼之間的腸溶 衣或與所述藥物混合的堿性賦形劑。
27.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中所述親水聚合物尺寸不受限制地膨脹。
28.如權(quán)利要求24所述的劑型，其中所述核包括多個珠子，其中每個珠子包括(a)珠子核；(b)布置在所述珠子核的外表面上的藥物；(c)布置在所述藥物上的任選的亞包衣；和(d)腸溶衣，作為保護(hù)至少一部分所述第二劑量免于失活的組分。
29.如權(quán)利要求28所述的劑型，其中所述珠子核包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。
30.如權(quán)利要求29所述的劑型，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑是糖。
31.一種用于治療胃食道反流疾病(GERD)和/或夜間酸突破(NAB)的組合物，所述組 合物包括一種劑型，所述劑型提供第一劑量的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)以遞送第一脈沖的PPI ；和第二劑量的PPI以遞送第二脈沖的PPI，其中所述第一脈沖基本上在口服施用所述第一 劑量時立即在患者的胃中釋放，且所述第二脈沖基本上在口服施用所述第二劑量之后在所 述患者的上胃腸道中釋放。
32.如權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述第一劑量和第二劑量是以單一劑型存在。
33.如權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述劑型與晚餐一起施用。
34.如權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述第一劑量和第二劑量以第一劑型和第二劑 型存在，且其中所述第二劑型是胃滯留劑型。
35.如權(quán)利要求34所述的組合物，其中所述劑型與晚餐同時或依次施用。
36.如權(quán)利要求34所述的組合物，其中第一劑型與晚餐同時施用，且所述第二劑型在 晚餐后但在就寢前施用。
37.如權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述單一劑型是根據(jù)權(quán)利要求1-23中的任何一 項(xiàng)的劑型。
38.一種用于治療胃食道反流疾病(GERD)和/或夜間酸突破(NAB)的藥物組合物，所 述組合物包括根據(jù)權(quán)利要求24-31中的任何一項(xiàng)的劑型與立即釋放劑型的組合，其中所述 劑型的至少一種包括質(zhì)子泵抑制劑。
39.如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑。
40.如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述提供還包括提供所述劑型與晚餐。全文摘要
描述了用于向胃延遲釋放或脈沖釋放治療劑的劑型。該劑型是胃滯留劑型，其實(shí)現(xiàn)了在施用該劑型后治療劑向胃和上胃腸道的釋放。該劑型在施用酸不穩(wěn)定性活性劑，諸如質(zhì)子泵抑制劑中，以及在治療胃酸分泌，諸如胃食道反流疾病(GERD)和夜間酸突破(NAB)中具有特定用途。
文檔編號A61K9/00GK101888828SQ200880100816
公開日2010年11月17日 申請日期2008年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月27日
發(fā)明者B·伯納, C-H.古, C-H.韓, R·D·費(fèi)爾, S.Y.E.侯, V·E·考爾斯 申請人:蒂寶制藥公司