專利名稱：：用于治療腹瀉型和交替型腸易激綜合征的κ-阿片劑激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用于治療腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)(IBS)，特別是其一種或多種亞型的方法，并且其可用于治療腹瀉。更加具體地，本發(fā)明涉及外周選擇性K阿片劑激動(dòng)劑，特別是N-甲基-^[(18)-1-苯基-2-((38)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺禾口/或其藥用鹽，用于制備治療腹瀉，或治療IBS，特別是腹瀉型(predominantdiarrhea)IBS(IBS-D)和腹瀉便秘交替型IBS(alternatingconstipationanddiarrhea)(IBS-A)，或與其相關(guān)的疼痛和/或不舒適的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：0003]IBS影響一般人群的大約10-15%或更多。它是腸胃病醫(yī)生最常診斷的疾病，并且是初級護(hù)理醫(yī)師最常見的病癥之一。IBS還被稱作結(jié)腸痙攣、粘液性結(jié)腸炎，痙攣性結(jié)腸炎，神經(jīng)性胃病，或激惹性結(jié)腸。0004]腸易激綜合征的特征是一組癥狀，其中腹部疼痛或不舒適是與腸模式的變化有關(guān)的，如隨意或更頻繁的腸運(yùn)動(dòng)，腹瀉,和/或便秘。盡管尚未完全了解IBS的病理生理學(xué)，但內(nèi)臟超敏反應(yīng)被認(rèn)為具有重要作用(Holtmann等人，(1997)」m./Go^rae"tera/.(美國胃腸雜志),92，954-959;Trimble等人，(1995)Dfg.6W.，40，1607-1613)。例如,對患者和對照受試者評估其對于由囊誘導(dǎo)的乙狀結(jié)腸的進(jìn)行性膨脹的疼痛閾限。對于相同體積的膨脹，患者與對照受試者相比報(bào)告出更高的疼痛評分。這一發(fā)現(xiàn)在許多研究中得到重現(xiàn)。對于內(nèi)臟超敏反應(yīng)、痛覺過敏和異常疼痛有兩個(gè)方面。痛覺過敏指這樣一種情形，其中在較低的腔內(nèi)體積上體驗(yàn)正常的內(nèi)臟感覺。異常疼痛指這樣一種情形，其中在通常產(chǎn)生正常內(nèi)部感覺的體積上體驗(yàn)疼痛或不舒適(參見，例如，Mayer&Gebhart，慢性腹痛的基礎(chǔ)和臨床觀點(diǎn)(BasicandClinicalAspectsofChronicAbdominalpain),Vol.9，1ed.Amsterdam:Elsevier,1993:3-28)。在動(dòng)物模型中，已經(jīng)顯示阿西馬多林減弱對于胃和結(jié)腸膨脹的感覺反應(yīng)(Burton&Gebhart(1998)尸/^rm"co/.Ex/.77zer，285，707-715)，但是沒有理由懷疑阿西馬多林將會(huì)選擇性地有益于IBS的一種或多種亞型。對于IBS的治療選項(xiàng)一般包括針對每位患者的多種方法，這取決于癥狀的嚴(yán)重性和IBS的亞型。診斷患有輕度IBS癥狀的患者可能會(huì)接受勸告，調(diào)節(jié)壓力以及進(jìn)行飲食和生活方式的改變。診斷患有中度IBS的患者類似地被勸告，另外建議補(bǔ)充纖維。根據(jù)癥狀，還可能建議中度IBS患者使用止瀉藥，緩瀉藥，或抗膽堿藥。典型的止瀉藥包括洛哌丁胺，綠坡縷石，和地芬諾酯。典型的緩瀉藥包括比沙可啶，番瀉葉，聚乙烯3350,和體積成形纖維緩瀉藥，如歐車前，多羧鈣，甲基纖維素，和果聚糖。用于治療IBS的抗膽堿藥的實(shí)例是雙環(huán)胺。0008患有重度IBS的患者還可以接受抗抑郁藥物的治療，如三環(huán)類和選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑。重度IBS還可以用阿洛司瓊或替加色羅進(jìn)行治療。在此，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)選擇性阿片劑受體調(diào)節(jié)劑，外周選擇性阿片劑受體調(diào)節(jié)劑，外周選擇性k-阿片劑受體調(diào)節(jié)劑，和外周選擇性k-阿片劑受體激動(dòng)劑，N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺或其藥用鹽可以用于治療腹渾，或IBS的一種或多種亞型，并且特別可用于治療IBS-D和IBS-A。0014]特此將本文所引用的所有出版物、專利和專利申請的全部內(nèi)容并入作為參考。發(fā)明概述本發(fā)明提供可用于治療IBS的一種或多種亞型的新方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，該亞型是IBS-D。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該亞型是IBS-A。在其它的實(shí)施方案中，該亞型是未定亞型(unsubtyped)的IBS(IBS-U)。在另外的實(shí)施方案中，該方法優(yōu)選可用于治療IBS-D和IBS-A，并且可用于治療IBS-U至較輕的程度。-2，2-二苯基乙酰胺，其藥物衍生物，和/或其藥用鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽或阿西馬多林。-2,2-二苯基乙酰胺或其藥用鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療IBS-D,IBS-A,或IBS-U的至少一種癥狀的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的藥物組合物，其包含N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺或其藥用鹽。所述癥狀選自由糞便頻率異常、糞便形式異常、糞便通路異常、便粘液、腹部膨脹感、疼痛、不舒適及其組合組成的組。預(yù)期所述施用改善由該疾病引發(fā)的疼痛和/或不舒適。另一方面，所述施用使腸部能動(dòng)性正?；?。-2，2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯垸-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽或阿西馬多林。-2，2-二苯基乙酰胺禾口/或其藥用鹽，其用于向患有腹瀉或IBS亞型的受試者施用所述化合物。例如，所述亞型可以是IBS-A，IBS-D,或IBS-U。在一方面，所述藥物組合物包含N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽。附圖簡述圖1A禾nB描繪了對于IBS-A，IBS-C和IBS-D亞型通過直觀模擬標(biāo)度尺(Visualanaloguescale,VAS)得到的距離基線的疼痛變化(A)和獲得足夠緩解的天數(shù)比例(B)。這些圖支持經(jīng)請求(ondemand)接受了阿西馬多林治療的IBS-A患者的疼痛減輕。圖5A和B描繪了對于起始疼痛評分^2.0的IBS-D受試者進(jìn)行阿西馬多林治療效果的12周時(shí)間過程。該數(shù)據(jù)反映了在試驗(yàn)的任何給定周中報(bào)告了IBS疼痛或不舒適的足夠緩解的響應(yīng)者的百分比。圖5A表明相對于安慰劑0.5mg阿西馬多林治療的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的效果在試驗(yàn)的12周的大多數(shù)時(shí)間里都被觀察到，始于第2周。圖5B顯示與在Camilleri，等人，爿rc/2.MW.2001，161(14):1733—1740中所報(bào)道的用LOTRONEXTM(阿洛司瓊)治療類似受試者相比，在12周的試驗(yàn)中，用0.5mg阿西馬多林治療導(dǎo)致了IBS-D受試者中更快和更顯著的IBS疼痛或不舒適的改善。本發(fā)明提供可用于治療IBS的一種或多種亞型的組合物和方法。-2,2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽通常指阿西馬多林。-2，2-二苯基乙酰胺及其鹽，包括其鹽酸鹽，具有止痛、抗炎、平喘、利尿、抗驚厥、神經(jīng)保護(hù)和鎮(zhèn)咳作用，并且作為K-阿片劑激動(dòng)劑，特別適于治療由炎癥引發(fā)的痛覺過敏，用于治療在供應(yīng)不足狀態(tài)(缺氧)和疼痛狀態(tài)下的腦水腫，以及用于改善局部缺血帶來的繼發(fā)損害。-2,2-二苯基乙酰胺或其藥用鹽的用途，其用于制備用于治療炎性腸疾病和與之相關(guān)聯(lián)的疾病癥狀，用于治療嚴(yán)重疼痛，特別是背部疾病、燒傷、曬傷和風(fēng)濕疾病中發(fā)生的疼痛過敏，以及用于治療在腹部手術(shù)后經(jīng)常發(fā)生的術(shù)后疼痛和腸梗阻的藥物。-2,2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽可適于治療與疼痛和/或增強(qiáng)14或減弱的蠕動(dòng)相關(guān)聯(lián)的功能性胃腸疾病(參見美國專利申請系列號10/514,887,禾卩Barber&Gottschlich(1997)一"./騰"i>，,6(10),1351-1368)。這類疾病包括IBS,非潰瘍性功能性消化不良，頑固性便秘，特別是阿片劑誘導(dǎo)的頑固性便秘。還有人提出阿西馬多林可以用于治療關(guān)節(jié)炎，偏頭痛，銀屑病或其它瘙癢性皮膚病，痛經(jīng)和纖維肌痛(fibromyalgia)(參見美國專利公開號20040157913)。阿西馬多林作為治療劑具有多種吸引性的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，包括高生物利用度(50%),快速作用，血腦屏障的低滲透性，對于k-阿片劑受體(IC501.2nM)的高親和性，以及對于k-阿片劑受體的高選擇性(對于k,p和S阿片劑受體阿西馬多林IC5Q值的比率分別是大約1:501:498)，半壽期是大約2-3小時(shí)。在禁食受試者中測定生物利用度，不過，食物相互作用研究顯示進(jìn)食并未實(shí)質(zhì)性影響生物利用度。-2，2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽。所述癥狀選自由糞便頻率異常、糞便形式異常、糞便通路異常、便粘液、腹部膨脹感、疼痛、不舒適及其組合組成的組。預(yù)期所述施用改善由該疾病引發(fā)的疼痛和/或不舒適。另一方面，所述施用使腸部能動(dòng)性正常化。-2,2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽可用于治療腹瀉。它們可用于治療由病毒感染(即，HIV,諾沃克病毒，巨細(xì)胞病毒，病毒性肝炎，單純皰疹病毒，和輪狀病毒)，寄生蟲(即，藍(lán)氏賈第蟲(Giardialamblia),和隱孢子蟲(Cryptosporidium)),細(xì)菌(即，彎曲桿菌屬(Campylobacter),沙門氏菌屬(salmonella),志賀氏菌屬(shigella)，大腸埃希氏菌(E.coli)),藥物(即,抗生素)，人造甜味劑(即,山梨糖醇和甘露醇)，手術(shù)，放射治療，癌癥，糖尿病，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，和其它消化病癥(即，局限性回腸炎，腹部疾病和潰瘍性結(jié)腸炎)引發(fā)的腹瀉。這些是腹瀉原因的非限制性實(shí)例，并且預(yù)期本文所討論的化合物可以用于治療不論是原因是什么的腹瀉。-2，2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽可用于制備治療腹瀉的藥物。如果一種化合物顯著對于一種或多種阿片劑受體，優(yōu)選對于p-和k-阿片劑受體，更加優(yōu)選對于^-或k-阿片劑受體，特別是對于k-阿片劑受體的親和性，則其被認(rèn)為適合作為根據(jù)本發(fā)明使用的選擇性阿片劑受體調(diào)節(jié)劑，所述親和性被測量為IC5o值，范圍在大約0.01nmol到大約100^irnol,大約0.05nmol到大約10pmol,大約0.1nmol到大約3pmol，大約0.5nmol到1pmol,或在納摩爾的范圍。在某些方面，被測定為IC^值的對于k阿片劑受體的親和性是大約0.01nM，0.05nM，O.lnM,0.2nM，0.3nM,0.4nM，0.5nM,0.6nM,0.7nM,0.8nM，0.9nM,1nM,1.2nM,1.5nM，1.7nM，2nM,3,nM,4nM,5nM,10nM或更高。-2,2-二苯基乙酰胺，和/或其藥用鹽。還預(yù)期其藥物衍生物的用途，如在美國專利公開號20060122255中描述的那些。0061用于根據(jù)本發(fā)明的用途的其它調(diào)節(jié)性化合物選自由愛維莫潘(Alvimopan)(參見，例如，^m.J(美國外科手術(shù)雜志)2001年11月；182(5A增刊)27S陽38S)，洛哌丁胺(Loperamide)(參見，例如，乂尸/zarmaco/.Exp.TT^r.1999年4月；289(1):494-502),螺朵林(Spiradoline)(參見，例如，尸o/.j:i^amaco/.1994年l月到4月；46(1-2):37-41)，非多托秦(Fedotozine)(參見，例如，O//"./"veWg./>"伊2001年1月；10(1):97-110),噴他佐辛(Pentazocine)(參見，例如，胸.尸/z謹(jǐn).扁,1997年11月；20(11):1193-8),依那朵林(Enadoline)(尸^c/zo;/Mrw"co/ogK精神藥理學(xué))2001年9月；157(2):151-62)，IC1204448(參見，例如，P/2畫aco/.(英國藥物雜志)1992年8月；106(4):783-9)，U畫50488H(參見，例如，h/e5W.(生命科學(xué))2002年3月1日；70(15):1727-40)，F(xiàn)E200665和FE200666(RivAre等人，1999爿cto.A^wraZ/。/.59:186;Binder等人，2001JwesAay/o/ogy94:1034—1044),TRK-820(參見，例如，丄z/e5W.(生命科學(xué))1999;65(16):1685-94),ADL10-0101(參見，例如，O^fJ2002年3月；96(1-2):13-22),ADL10-0116(參見，例如，pa/"O^fJ2002年3月；96(1-2):13-22),ADL1-0398(來自美國Adolor公司(AdolorCorp.,USA))，U69,593(參見，例如，/A^rasc/.，(神經(jīng)科學(xué)雜志)2000年8月；20(15):5874-5879),EMD60400(CWra/fzy(手性)6:685-689,1994),薩爾維諾林(Salvinorin)A(丄!/e5We"c^(生命科學(xué))75:2615-2619，2004),CR665和CR666(二者都來自Cara治療公司(CaraTherapeuticsInc.))組成的組。-2，2-二苯基乙酰胺，ICI204448,U-50488H，ADL10-0101，ADL10-0116,ADL1-0398,FE200665,FE200666，EMD60400，U69,593,CR665，CR666,其衍生物，組合和藥用鹽組成的組。因而，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療IBS-D的方法，包括向患有IBS-D的受試者施用治療有效量的藥物組合物，其包含N-甲基-^[(13)-1-苯基-2-((35)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺禾口/或其藥用鹽。另一方面，本發(fā)明提供了治療IBS-A的方法，包括向患有IBS-A的受試者施用治療有效量的藥物組合物，其包含N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((38)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺或其藥用鹽。在又一方面，本發(fā)明提供用治療有效量的藥物組合物來治療患有IBS-U的患者，所述藥物組合物包含N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯垸-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺或其藥用鹽。-2,2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽。所述癥狀選自由糞便頻率異常、糞便形式異常、糞便通路異常、便粘液、腹部膨脹感、疼痛、不舒適及其組合組成的組。預(yù)期所述施用改善由該疾病引發(fā)的疼痛和/或不舒適。另一方面，所述施用使腸部能動(dòng)性正常化。0065在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((33>3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在施用所述藥物組合物之前個(gè)體被診斷患有IBS亞型。例如，在施用所述藥物組合物之前個(gè)體被診斷患有IBS-D，IBS-A,或IBS-U。一方面，在診斷患IBS-C之后不向個(gè)體施用所述藥物組合物。本發(fā)明還包括試劑盒，其包括有效量的藥物組合物和說明工具，所述藥物組合物含有N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯垸-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺或其藥用鹽，其用于向患有IBS亞型的受試者施用所述化合物。例如，所述亞型可以是IBS-A，IBS-D，或IBS-U。在一方面，所述藥物組合物包含N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽。通過參考本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的下列詳細(xì)描述和包括在本文中的實(shí)施例可以更加容易理解本發(fā)明。將本文參考的所有專利、專利申請、公開的申請、網(wǎng)站和其它出版物，以及那些出版物中引用的參考文獻(xiàn)的全部內(nèi)容并入作為參考。在對本文的術(shù)語有多種定義時(shí)，以此部分中的定義為準(zhǔn)。不過，在公開和描述本發(fā)明化合物、組合物和方法之前，要理解本發(fā)明并不限于特定的鹽，特定的IBS亞型，特定的癥狀，或特定的方法等，因?yàn)檫@些當(dāng)然可以變化，并且其中多種改進(jìn)和變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的。還要理解本文所用的術(shù)語只是為了描述特定實(shí)施方案的目的，并不意欲是限制性的。A.定義如果不另外指定的話，本文所用的單數(shù)形式"一種(a)"，"一種(an)"，和"所述(the)"包括復(fù)數(shù)的意思。例如，提及"一種活性劑"或"一種藥物活性劑"包括單一活性劑以及兩種或多種不同活性劑的組合，提及"一種藥用鹽"包括一種或多種不同的鹽以及單一的鹽，提及"一種載體"包括兩種或多種載體的混合物以及單一的載體，等等。本文所用的術(shù)語"活性劑"指N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3畫羥基吡咯垸-l-萄乙基]-2,2-二苯基乙酰胺，其鹽、溶劑合物、前藥，禾口/或-2，2-二苯基乙酰胺是己知的，并且例如，在EP-A-0569802(美國專利號5，532，226),EP匿A畫O752246(美國專利號5,776,972和美國專利號5,977,161),DE-A-19849650,EP-A-0761650(美國專利號6,060,504)和EP-A-1073634(美國專利號6，344，566)中進(jìn)行了描述。-l-苯乙基]-N-甲基-2,2-二苯基乙酰胺，鹽酸鹽，其經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)式是C27H3oN202xHCl。分子量為451.01,結(jié)構(gòu)式為:f、、一'丫,I'I,嚴(yán)'》:n^X^《％》—j阿西馬多林是一種白色粉末，其在水中具有11.6g/L的溶解度和在乙醇中5.4g/L的溶解度。該物質(zhì)對于潮濕輕微敏感，但是對熱、大氣氧氣和光穩(wěn)定。它不吸濕。術(shù)語"N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯垸-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺"包括該化合物的鹽、溶劑合物、前藥和衍生物。例如，它包括在美國專利公開號20060122255中所述的衍生物。本發(fā)明還涉及光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體)，優(yōu)選N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯垸-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺的對映異構(gòu)體，外消旋物和非對映異構(gòu)體，以及水合物和溶劑合物。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"溶劑合物"用來意指由于它們相互吸引力而將惰性溶劑分子加合到N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((35)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺上。溶劑合物包括，例如單或二水合物或醇化物。"前藥"指己經(jīng)通過額外基團(tuán)修飾或包含額外基團(tuán)，如，但不限于烷基或?；鶊F(tuán)，糖或寡肽的化合物，所述額外基團(tuán)在生物中被快速剪切以給出活性劑。0086本文所用的術(shù)語"生物利用度"是治療活性藥物到達(dá)全身循環(huán)并在作用位點(diǎn)上可利用的程度的測量。-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽，也稱作EMD61753和阿西馬多林。本文所用的術(shù)語"施用(administration)"或"施用(administering)"化合物指向受試者提供本發(fā)明的化合物的任何合適的方法。在一方面，本發(fā)明涉及減小腸能動(dòng)性的方法和組合物。腸能動(dòng)性包括胃、腸、結(jié)腸和直腸的自發(fā)協(xié)同舒張(coordinateddissentions)和收縮以便在消化過程中將食物移過胃腸道。以其常規(guī)意義使用"便秘"來意指糞便次數(shù)少或排泄困難。"有效"量或"治療有效量"的藥物或藥學(xué)活性劑意指非毒性但足量的藥物或試劑來提供所需效果，即緩解與上面解釋的一種或多種IBS亞型相關(guān)聯(lián)的癥狀，或改善腹瀉的癥狀。據(jù)認(rèn)為有效量的藥物或藥學(xué)活性劑能夠根據(jù)給藥途徑、所選化合物和藥物或藥學(xué)活性劑施用的物種，以及藥物或藥學(xué)活性劑所施用個(gè)體的年齡、體重和性別而變化。還據(jù)認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過考慮諸如代謝、生物利用度和其它在施用后影響藥物或藥學(xué)活性劑的血漿水平的因素，在本文對于不同施用途徑進(jìn)一步披露的單位劑量范圍之內(nèi)確定合適的有效量。備選地，在持續(xù)的基礎(chǔ)上，如每天、每天多次(即每天2-4次)，或在更多或更少頻率的時(shí)間表上，施用活性劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠容易地確定劑量時(shí)間表。23本文所用的短語"藥理學(xué)半壽期"描述了沉積在活體生物中的藥物或其它物質(zhì)的一半量通過正常生物過程被代謝或從血漿中消除所需的時(shí)間。在本文中這一短語還與"半壽期"可互換使用。該方法可用于治療人，特別是可用于治療男性和女性。-2，2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽的其中一種的藥物制劑。如果該藥物用于腹瀉，說明書可以具體針對治療IBS的一種或多種亞型。說明書一般將是在包裝插頁和/或在標(biāo)簽上的書面說明書。根據(jù)制劑類型和意欲采取的給藥模式，該試劑盒還可以包括施用制劑的裝置。制劑可以是任何本文所述的合適制劑。例如，制劑可以是包含N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的選定鹽的單位劑量的口服劑型。-2,2-二苯基乙酰胺，和域其藥用鹽的治療將被實(shí)施，或處方通告；2)確定使用所述選擇性阿片劑受體調(diào)節(jié)劑，外周選擇性阿片劑受體調(diào)節(jié)劑，外周選擇性K-阿片劑受體調(diào)節(jié)劑，外周選擇性K-阿片劑受體激動(dòng)齊U，N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯垸-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺，和/或其藥用鹽的所述治療是否被覆蓋在所述保險(xiǎn)單之下；和3)處理針對使用所述選擇性阿片劑受體調(diào)節(jié)劑，外周選擇性阿片劑受體調(diào)節(jié)劑,外周選擇性K-阿片劑受體調(diào)節(jié)劑，外周選擇性K-阿片劑受體激動(dòng)劑，N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-W-二苯基乙酰胺，和/或其藥用鹽的IBS治療的所述要求，包括賠付、退還，或針對減免款項(xiàng)的申請。此方法包括針對使用阿西馬多林來治療IBS-A,IBS-D,和IBS-U的要求的處理。0132下列實(shí)施例并非意欲限制本發(fā)明權(quán)利要求的范圍，而是意欲作為某些實(shí)施方案的示例。熟練技術(shù)人員在示例方法中進(jìn)行的任何變化將落入本發(fā)明的范圍。要理解本發(fā)明的某些特征，為了清楚表達(dá)，在分離的多個(gè)實(shí)施方案的上下文中描述，其也可以結(jié)合在單一實(shí)施方案中來提供。相反地，本發(fā)明的多個(gè)特征，為了簡短，在單一實(shí)施方案的上下文中描述，其也可以分離或以任何合適亞組合的形式提供。實(shí)施例實(shí)施例1經(jīng)請求施用阿西馬多林可用于治療IBS-A進(jìn)行隨機(jī)、平行組，雙盲，安慰劑對照研究，評估不同劑量阿西馬多林(0.5mgp.r.n.高至1.0mgq丄d.持續(xù)四周)或相同外觀安慰劑對患有IBS參與者疼痛和胃腸癥狀改善的效果。在155名初始受試者中，30名未通過篩選，13名未通過隨機(jī)選擇，9名收回允諾，3名有伴隨性疾病，2名沒能繼續(xù)，和l名在隨機(jī)化以后被撤消。97名受試者完成了研究。方案被IRB批準(zhǔn)，在加入研究之前從所有參與者獲得書面知情同意書。銀敘,，醫(yī)院焦慮和抑郁量表(HospitalAnxietyandDepressionScale)[HADS(Zigmond&Snaith(1983)尸，/zz旨S謹(jǐn)d,67(6)，361-70)]和生存質(zhì)量測定量表(QuanlityofLifequestionnaire)[IBSQoL(Patrick等人，(1998)￡fo43,400-11)],并且患者接受日記以記錄每天疼痛和其它IBS癥狀。在2周磨合期設(shè)立基線癥狀之后，將符合所有進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)化并接受研究藥物或安慰劑持續(xù)雙盲的四周治療期。隱蔽治療的分配。參與者在治療兩周后返回研究中心并進(jìn)行EKG和標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)室測試。患者在治療四周后返回并進(jìn)行EKG,標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)室測試，填寫B(tài)DQ，HADS和IBSQoL問巻，并收集記錄疼痛和腸功能的每日日記。在雙盲治療期中，指示患者在一天服用第一劑量的研究藥物前，在該天無論何時(shí)他們第一次感覺到至少中等強(qiáng)度的疼痛，在日記中記錄在VAS上的疼痛嚴(yán)重性等級。服用藥物兩小時(shí)后，再次給出疼痛嚴(yán)重性的VAS等級。如果疼痛在該天接下來的時(shí)間里被充分控制，將此記錄在曰記中。如果疼痛未被充分控制，則允許患者再次服藥(0.5mg-1.0mg)，但不能早于上次服藥后的四小時(shí)。允許患者一次服用兩個(gè)片劑，一天最多四次。還收集腸運(yùn)動(dòng)頻率，稠度[Bristol糞便形式等級(Heaton等人，(1991)，32(1),73畫9)]，每日通便輕易度[7分形容等級(Coulie等人，(2000)G"Wrae"&ra/ogy(胃腸病學(xué))，119,41-50)]，和IBS疼痛和不舒31適(binaryglobalendpoint(二元球形終點(diǎn)))的每日足夠緩解(Camilleri等人，(2000)丄朋織355,1035-40)。安全爐在治療期間所用的阿西馬多林或安慰劑片劑的總體中位值為14.5(IQR=8.0至24.5):安慰劑中位值13.5(IQR=9.5到19.5)，阿西馬多林中位值16.5(IQR=8.0至lj25.5)。每個(gè)疼痛的日子所用的片劑數(shù)阿西馬多林組為1.62(1.18-1.83)，安慰劑組為1.43(1.08-1.88)。裙薪主要應(yīng)微,鵬見鐘經(jīng)就,秀秀激必艦?zāi)⑧l(xiāng)鄉(xiāng)0146]對通過亞型相互作用的顯著性治療檢測&=0.004)S疼痛強(qiáng)度評分。相對于安慰劑治療，對于指定阿西馬多林的IBS-A受試者來說在疼痛評分中有更大的S值。成對比較(未調(diào)整的)表明在IBS-A&=0.003)中的顯著差異，確認(rèn)了阿西馬多林顯著好于代替者(alternators)中的安慰劑(參見表2a,b,和c以及圖1A)。未對通過IBS亞型相互作用的治療檢測獲得足夠緩解的天數(shù)比例(參見圖1B)，盡管IBS-C受試者比其它兩種亞型具有明顯更小的獲得足夠緩解的比例(即檢測到亞型的整體主要作用,p=0.001)。因而，藥物顯示出在IBS-A中對于癥狀的緩解更加有效。在校正了由基線的安慰劑變化后分析不同亞型中的腸功能，并顯示為圖2。在幾周內(nèi)相對于時(shí)間來描繪每天腸運(yùn)動(dòng)的變化。對于IBS-C和IBS-A來說，每天腸運(yùn)動(dòng)都有提高，在IBS-D中有下降，表明阿西馬多林在各種IBS亞型中使腸功能正常化。表2A.通過問巻得出的基于主要腸功能的基線腸功能<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>B.與基線相比通過治療基于主要腸功能的腸功能變化<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>C.治療期間在IBS亞組中根據(jù)主要腸模式的癥狀(平均值士SE)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>*未經(jīng)調(diào)整的p=0.003煮慮柳新應(yīng)在美國120個(gè)地點(diǎn)招募腹瀉型(IBS-D),便秘型(IBS-C)，和交替型IBS(IBS-A)患者?；颊邭v經(jīng)兩周的篩選期以確保足夠的癥狀和適應(yīng)交互式語音應(yīng)答(IVRS)數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)，隨后是12周的治療和4周的隨訪期。在12周的治療期中患者接受相同外觀的安慰劑，0.15mg,0.5mg或1.0mg阿西馬多林片劑b丄d.。在篩選過程中，在IVRS上治療和隨訪患者每天輸入數(shù)據(jù)。初級終點(diǎn)是患者應(yīng)答獲得足夠緩解的月數(shù)，其中初級測量是問題，"在過去7天中你的IBS疼痛或不舒適有足夠緩解嗎？"。這一測量每7天被問一次，月應(yīng)答者每月至少3周回答"是"。還收集多種次級終點(diǎn)，腹部疼痛或不舒適，糞便頻率，緊急，氣脹，糞便稠度,IBS癥狀的足夠緩解和加力。此外，收集不良臨床事件，實(shí)驗(yàn)室測試數(shù)據(jù)和心電圖(ECGs)?；?猶*乂"統(tǒng)^/"學(xué)0154將總共596名受試者隨機(jī)化分組。大約33%的受試者通過預(yù)期定義的標(biāo)準(zhǔn)表征為IBS-D，37%為IBS-C和31%為IBS-A。使445名受試者隨機(jī)化進(jìn)行阿西馬多林的劑量范圍治療，使151名受試者隨機(jī)化接收安慰劑。451名受試者完成了12周的試驗(yàn)主動(dòng)部分以及4周的隨訪期。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表4B.基線癥狀<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>結(jié)果,總潛在596名被隨機(jī)化的受試者中，344名報(bào)告2.0或更高的基線疼痛評分。該疼痛評分是在0-3等級上自報(bào)的評分，其中0=不疼，1=輕度疼痛，2=中度疼痛和3=嚴(yán)重疼痛。具有2.0或更高的評分的受試者被歸類為具有中度或嚴(yán)重疼痛。在344名中度或嚴(yán)重疼痛受試者中，104名被分類為患有IBS-D,114名為IBS-A和126名為IBS-C。在有中度或嚴(yán)重疼痛受試者中，對于0.5mg(p=0.006)和1.0mg(p=0.005)劑量水平都觀察到有足夠減輕的月數(shù)百分?jǐn)?shù)的17%(23%對40%)的提高。通過IBS亞型評估受試者揭示IBS-D和IBS-A受試者的益處(比較圖3A-3B)。在IBS-D受試者中，0.5mg與安慰劑(20%對47%,p-0.011)相比，和在IBS-A中1.0mg劑量與安慰劑(27%對50%,pi.022)相比，看到有足夠減輕的月數(shù)的顯著增多。在IBS-D受試者中，用0.5mg的劑量在觀察到緊急，IBS癥狀的足夠減輕，糞便頻率，氣脹和每日疼痛上看到顯著改善。到第3周看到疼痛的顯著改善并持續(xù)了整個(gè)12周的治療。在女性和男性患者中都看到了益處。在IBS-C受試者中沒有觀察到對疼痛的益處。微主要麟敘在ms週頓定爐餅照多稀就譜鵬蘼或不祭適條喊在接受0.5mg阿西馬多林的IBS-D受試者中每周(起始于第3周)和每月都觀察到疼痛評分的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善(參見圖8A和B)。類似地，在接受1.0mg阿西馬多林的IBS-D受試者中試驗(yàn)的每個(gè)月和12周中的六周觀察到疼痛評分的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善(參見圖8A和B)。根據(jù)這些結(jié)果，在治療的全部三個(gè)月中，都觀察到用0.5mg阿西馬多林治療的IBS-D月應(yīng)答者的百分比的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善(第一個(gè)月20%對48%,p=0.045，第二個(gè)月18%對52%，p=0.010，和第三個(gè)月27%對50%,p=0.010;參見圖9A)。在這些劑量上IBS-A受試者中沒有觀察到疼痛評分的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善(圖8C)。在有中度或嚴(yán)重疼痛的IBS-D受試者中，用0.5mg劑量的阿西馬多林觀察到IBS癥狀的足夠減輕，緊急，糞便頻率和氣脹的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。因而，在用0.5mg(23%對47%,p=0.038;參見圖IOA)或1.0mg阿西馬多林(23%對43%，p=0.039;參見圖IOA)治療的IBS-D受試者中觀察到總體IBS癥狀的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。類似地，在用1.0mg阿西馬多林治療的IBS-A受試者中觀察到總體IBS癥狀的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善(30%對57%，p=0.032;圖IOB)。在此研究中，用固定劑量的阿西馬多林治療在有中度或嚴(yán)重疼痛的IBS-D患者中于多個(gè)參數(shù)上產(chǎn)生了顯著的改善，包括疼痛，緊急和腸運(yùn)動(dòng)的頻率，氣脹和總體IBS癥狀。在治療的第一個(gè)月最初觀察到這些效果并且在整個(gè)三個(gè)月的治療中保持。在IBS-A患者中于疼痛的足夠減輕和癥狀的足夠減輕的關(guān)鍵終點(diǎn)上也看到好處。阿西馬多林表現(xiàn)出被良好地耐受，沒有不良事件以劑量依賴的方式發(fā)生。權(quán)利要求1.治療腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)的方法，所述方法包括下列步驟a)鑒定患有IBS-D的受試者，和b)向所述受試者施用治療有效量的藥物組合物，其包含外周選擇性κ-阿片劑激動(dòng)劑和/或其藥用鹽。2.治療腹瀉和便秘交替型腸易激綜合征(IBS-A)的方法，所述方法包括下列步驟a)鑒定患有IBS-A的受試者，和b)向所述受試者施用治療有效量的藥物組合物，其包含外周選擇性ic-阿片劑激動(dòng)劑和/或其藥用鹽。3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述外周選擇性K-阿片劑激動(dòng)劑是N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽。4.權(quán)利要求l或2的方法，其中所述施用改善疼痛和不舒適。5.權(quán)利要求l或2的方法，其中所述施用使腸部能動(dòng)性正?；?.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述治療改善IBS的至少一種癥狀，其中所述癥狀選自由異常急促感、糞便頻率異常、糞便形式異常、糞便通路異常、便粘液、氣脹感或腹部膨脹組成的組。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述治療減輕患者中的疼痛或不舒適。8.權(quán)利要求l或2的方法，其中所述受試者是哺乳動(dòng)物。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述受試者是人。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述外周選擇性K-阿片劑激動(dòng)劑選自由下列各項(xiàng)組成的組N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺，ICI204448，U-50488H，ADL10-0101,ADL10-0116,ADL1-0398，EMD60400，U69593,TRK-820，和CR665,及其衍生物，其一種或多種藥用鹽，及其組合。11.權(quán)利要求8的方法，其中所述外周選擇性k-阿片劑激動(dòng)劑對于k-阿片劑受體顯示小于大約1pmol的親和性。12.權(quán)利要求8的方法，其中所述外周選擇性K-阿片劑激動(dòng)劑具有大約1:100或更小的范圍的對K-阿片劑受體的親和性與對S和/或y阿片劑受體的親和性的比率。13.權(quán)利要求8的方法，其中所述外周選擇性K-阿片劑激動(dòng)劑在人受試者中顯示大于大約50%的生物利用度。14.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述藥物組合物包含N-甲基-^[(15)-1-苯基-2-((38)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述治療活性劑量為大約0.3mg到大約2mg/天。16.權(quán)利要求14的方法，其中所述治療活性劑量為大約1.0mg/天。17.權(quán)利要求14的方法，其中所述治療活性劑量為大約2.0/天。18.權(quán)利要求14的方法，其中所述受試者每天接受兩次劑量的大約0.5mg的N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽。19.權(quán)利要求14的方法，其中所述受試者每天接受兩次劑量的大約1.0mg的N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽。20.—種治療腹瀉的方法，所述方法包括下列步驟a)鑒定患有腹瀉的受試者，和b)向所述受試者施用治療有效量的藥物組合物，其包含外周選擇性K-阿片劑激動(dòng)劑和/或其藥用鹽。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述外周選擇性K-阿片劑激動(dòng)劑選自由N一甲基—N-[GS)小苯基-2《3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺，ICI204448,U-50488H,ADL10-0101，ADL10-0116，ADL1-0398,EMD60400,U69593，TRK-820,禾QCR665組成的組。22.權(quán)利要求20的方法，其中所述藥物組合物包含N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯垸-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺鹽酸鹽。23.權(quán)利要求20的方法，其中所述治療有效劑量為大約0.3mg到大約2mg/天。24.N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽用于制備治療IBS-D的藥物的用途。25.N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯垸-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽用于制備治療IBS-A的藥物的用途。26.N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽用于制備治療腹瀉的藥物的用途。27.—種試劑盒，其包括有效量的藥物組合物和說明工具，所述藥物組合物包含N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽，其用于向患有IBS-D或IBS-A的受試者施用所述化合物。28.權(quán)利要求27的試劑盒，其中所述藥物組合物包含N-甲基-^[(15)-1-苯基-2-((33)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺29.—種試劑盒，其包括有效量的藥物組合物和說明工具，所述藥物組合物包含N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽，其用于向患有腹瀉的受試者施用所述化合物。30.權(quán)利要求29的試劑盒，其中所述藥物組合物包含N-甲基->1-[(15)-1-苯基-2-((35)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺jm敗jm。全文摘要本發(fā)明涉及可用于治療腸易激綜合征(IBS)的一種或多種亞型的方法，或可用于治療腹瀉的方法。本發(fā)明涉及外周選擇性κ-阿片劑激動(dòng)劑，特別是N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺和/或其藥用鹽，用于治療患有腹瀉型IBS(IBS-D)和腹瀉便秘交替型IBS(IBS-A)的受試者，或患有腹瀉的受試者。文檔編號A61K31/41GK101677997SQ200880017324公開日2010年3月24日申請日期2008年3月7日優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日發(fā)明者艾倫·曼格爾申請人:泰奧加制藥公司