專利名稱：：氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯復(fù)方干粉吸入劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯的復(fù)方干粉吸入劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
：氟替卡松丙酸酯是一種具有抗炎活性，并可用于治療呼吸道系統(tǒng)的過敏癥狀和炎癥癥狀的皮質(zhì)類固醇激素。沙美特羅昔萘酸酯是用于治療氣喘病和慢性阻塞性肺病的長(zhǎng)效P2受體促進(jìn)劑。兩者聯(lián)合用藥，可用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和小兒哮喘。近十年來(lái)，干粉吸入劑由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)，發(fā)展迅速。干粉吸入劑屬于呼吸道給藥制劑的一種。由于藥物顆粒大小分布不同，從而能使不同大小的顆粒到達(dá)不同的作用區(qū)域。一般，10ym以上的顆粒在正常人的呼吸力量作用下，不能進(jìn)入呼吸道系統(tǒng)，5-10m的顆粒只能進(jìn)入氣管與肺部上部的支氣管，而1-5m的顆?？蛇M(jìn)入細(xì)小支氣管和肺泡表面，小于0.9m的顆粒則成為氣溶膠，可出入肺部，且不易定量停留體定的肺部區(qū)域。將氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯制成復(fù)合干粉吸入劑型的呼吸道給藥制劑，可以使藥物在局部吸收，盡可能少的進(jìn)入全身的血液循環(huán)，從而極大程度的減緩激素類藥物使用引起的不良反應(yīng)。在中國(guó)上市的制劑為沙美特羅替卡松吸入劑(葛蘭素的Seretide"。該吸入劑用的是準(zhǔn)納器裝置，內(nèi)置已定量藥物的囊泡，使用中需剌穿囊泡吸入給藥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，建立氟替卡松和沙美特羅復(fù)方干粉制劑。本發(fā)明提供了一種氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔奈酸酯復(fù)方干粉制劑。本發(fā)明氟替卡松和沙美特羅復(fù)方干粉制劑由下列重量百分配比的成分組成活性成分氟替卡松丙酸酯1.0%-9.0%;沙美特羅昔奈酸酯0.5%-1.0%;藥用輔料乳糖90.5%-98.0%，由不同粒徑大小的乳糖混合而成。所述乳糖包括乳糖一和乳糖二。乳糖一10%-90%，所述乳糖顆粒大小在20-370iim之間，中心粒徑100-140iim;乳糖二:10%_90%，所述乳糖顆粒大小在10-260iim之間，中心粒徑60-90iim。本發(fā)明的另一目的是提供了上述氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔奈酸酯復(fù)方干粉制劑的制備工藝，該工藝包括下列步驟3(1)將活性成分氟替卡松丙酸酯、沙美特羅昔奈酸酯與乳糖一和乳糖二混合，混合0.5-1小時(shí)后得到活性成分與乳糖的混合物；(2)將混合物定量灌裝于多劑量貯庫(kù)型干粉給藥裝置內(nèi)。其中步驟(1)采用高速剪切混合機(jī)混合，所述的高速剪切混合機(jī)，其混合腔體內(nèi)設(shè)置有水平和垂直兩種刀片，分別在水平和垂直方向運(yùn)動(dòng)，水平方向刀片的轉(zhuǎn)速為50-500rpm優(yōu)化轉(zhuǎn)速在300rpm，垂直方向的轉(zhuǎn)速為30-1000rpm優(yōu)化轉(zhuǎn)速在300rpm。本發(fā)明制備工藝制得的氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔奈酸酯復(fù)方干粉制劑，達(dá)到與品牌藥Seretide"相同的藥物療效。對(duì)干粉吸入劑來(lái)說，不同的給藥裝置，由于吸入效果不同，從而決定了不同的內(nèi)容物處方工藝。本發(fā)明的氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔奈酸酯復(fù)方干粉吸入劑所用的裝置屬于大劑量貯庫(kù)式干粉吸入裝置，每次吸入13mm3的干粉內(nèi)容物，給藥量達(dá)到每吸氟替卡松丙酸酯250iig/沙美特羅昔奈酸酯50iig。本發(fā)明產(chǎn)品的效果檢測(cè)試驗(yàn)1、粉末顆粒大小分布利用激光粒度儀對(duì)粉末的顆粒大小分布進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)應(yīng)相應(yīng)實(shí)例制劑工藝得到結(jié)果如下確保DIO控制在1-10iim，D50控制在50-100iim，D90控制在100-170ym顆粒大小分布。2、肺部沉積量的體外檢測(cè)試驗(yàn)采用Andersen8級(jí)撞擊式取樣器檢測(cè)呼吸道給藥過程中的藥物肺部沉積量，結(jié)果檢測(cè)粒度分布及比例，控制回收率在90-110%。3、對(duì)噴出物的均勻性進(jìn)行檢測(cè)利用干粉吸入器采樣裝置對(duì)干粉制劑的均勻性進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果確保噴出物質(zhì)量在7.0±0.5mg之間。本發(fā)明的干粉吸入劑具有生物利用度高、便于攜帶、給藥方便、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)。具有良好的應(yīng)用前景。本發(fā)明的干粉制劑以乳糖作為載體，使原料藥均勻附著在乳糖顆粒上，在保持給藥效果的同時(shí)，簡(jiǎn)化了制備工藝。本發(fā)明的干粉吸入劑用于連續(xù)或單次給藥，治療呼吸道的炎癥或阻塞疾病。該干粉吸入劑具有特定的粒徑分布特性，使藥物在呼吸道分布達(dá)到最佳沉積量，從而使藥效達(dá)到最大。具有生物利用度高、便于攜帶、給藥方便、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)。有良好的應(yīng)用價(jià)值。具體實(shí)施方式實(shí)施例一、工藝將活性成分氟替卡松丙酸酯、沙美特羅昔奈酸酯與乳糖一和乳糖二混合，采用高速剪切混合機(jī)混合、制備中間體粉末。所述的高速剪切混合機(jī)，其混合腔體內(nèi)含有兩種混合刀片，分別在水平和垂直方向運(yùn)動(dòng)。得到活性成分及其藥用輔料干粉混合物。將制備好的混合物定量灌裝于多劑量貯庫(kù)型干粉給藥裝置內(nèi)。成分氟替卡松丙酸酯6.沙美特羅昔奈酸酯l.Og乳糖一152.6g乳糖二40.0g混合時(shí)水平方向攪拌速度100rpm垂直方向剪切速度50rpm4混合時(shí)間30min實(shí)施例二、工藝同實(shí)施例一。成分氟替卡松丙酸酯，6.沙美特羅昔奈酸酯l.Og乳糖一152.6g乳糖二40.0g混合時(shí)水平方向攪拌速度100rpm垂直方向剪切速度300rpm混合時(shí)間45min實(shí)施例三、工藝同實(shí)施例一。成分氟替卡松丙酸酯，6.沙美特羅昔奈酸酯l.Og乳糖一152.6g乳糖二40.0g混合時(shí)水平方向攪拌速度200rpm垂直方向剪切速度300rpm混合時(shí)間30min實(shí)施例四、工藝同實(shí)施例一。成分氟替卡松丙酸酯，10.0g沙美特羅昔奈酸酯2.0g乳糖一152.6g乳糖二40.0g工藝水平方向攪拌速度250rpm垂直方向剪切速度0rpm混合時(shí)間45min實(shí)施例五、工藝同實(shí)施例一。成分重量百^氟替卡松丙酸酯，6.沙美特羅昔奈酸酯2.0g說明書3/5頁(yè)5乳糖一152.6g乳糖二40.0g工藝水平方向攪拌速度250rpm垂直方向剪切速度300rpm混合時(shí)間45min本發(fā)明實(shí)施例產(chǎn)品的效果檢測(cè)試驗(yàn)1、粉末顆粒大小分布利用激光粒度儀對(duì)粉末的顆粒大小分布進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)應(yīng)相應(yīng)實(shí)例制劑工藝得到結(jié)果如下確保D10控制在1-10iim，D50控制在50-100ym，D90控制在100-170ym顆粒大小分布顆粒分布工藝D10(iim)D50(iim)D90(iim)實(shí)施例一1.8568.57147.41實(shí)施例二2.7670.52149.35實(shí)施例三2.4574.90149.10實(shí)施例四3.3786.66154.28實(shí)施例五2.6680.21151.27D10:1.85，指小于3.60ym的顆粒體積占所有檢測(cè)到的顆粒體積的10%。D50:68.57，指小于82.26ym的顆粒體積占所有檢測(cè)到的顆粒體積的50%。D90:147.41，指小于145.50ym的顆粒體積占所有檢測(cè)到的顆粒體積的90%。2、肺部沉積量的體外檢測(cè)試驗(yàn)采用Andersen8級(jí)撞擊式取樣器檢測(cè)呼吸道給藥過程中的藥物肺部沉積量，對(duì)應(yīng)相應(yīng)實(shí)例制劑工藝得到結(jié)果如下檢測(cè)粒度分布及比例，控制回收率在90-110%。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>回收率通過Andersen型8級(jí)撞擊式取樣器的方法，或通過藥物氣溶膠多級(jí)碰撞采樣器，多極液體撞擊器，單級(jí)撞擊取樣器，肘式二級(jí)取樣器等方法測(cè)得的藥物的量與藥物的理論含量的比值。MMAD:平均空氣動(dòng)力學(xué)中位直徑。指通過Andersen型8級(jí)撞擊式取樣器的方法或多極液體撞擊器取樣，藥物氣溶膠多級(jí)碰撞采樣器的方法測(cè)得的粒度，在對(duì)數(shù)坐標(biāo)中以粒度為x軸或y軸，以累積分布為y軸或x軸，作擬合直線圖，圖中50%累積分布所對(duì)應(yīng)的粒度，由檢測(cè)儀器直接出數(shù)據(jù)。FPF:細(xì)顆粒所占比例。通過Andersen型8級(jí)撞擊式取樣器的方法或多極液體撞擊器取樣，藥物氣溶膠多級(jí)碰撞采樣器的方法測(cè)得的第二級(jí)以下(不包括第二級(jí))或6.5ym藥物量占給藥裝置給出的總理論藥物量的比例。3、對(duì)噴出物的均勻性進(jìn)行檢測(cè)利用干粉吸入器采樣裝置對(duì)干粉制劑的均勻性進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)應(yīng)相應(yīng)實(shí)例制劑工藝得到結(jié)果如下確保噴出物質(zhì)量在7.0±0.5mg之間。工藝噴出物(mg)實(shí)施例一7.3實(shí)施例二6.7實(shí)施例三6.9實(shí)施例四6.9實(shí)施例五7.1噴出物給藥裝置每次給出的藥物的量。權(quán)利要求氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔奈酸酯復(fù)方干粉吸入劑，其特征在于該復(fù)方干粉制劑由下列重量百分配比的成分組成活性成分氟替卡松丙酸酯1.0％-9.0％；沙美特羅昔奈酸酯0.5％-1.0％；藥用輔料乳糖90.5％-98.0％，由不同粒徑大小的乳糖混合而成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯復(fù)方干粉吸入劑，其特征在于所述藥用輔料乳糖包括乳糖一和乳糖二；所述乳糖一在干粉吸入劑所占比例為10-90%，乳糖二在干粉吸入劑所占比例為10-90%。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吸入劑，其特征在于所述乳糖一為乳糖顆粒大小在20-370ym之間，中心粒徑100-140ym;所述乳糖二顆粒大小在10-260ym之間，其中心粒徑60_90iim。4.一種氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯復(fù)方干粉吸入劑的制備工藝，其特征在于該工藝包括下列步驟配方活性成分氟替卡松丙酸酯1.0%_9.0%;沙美特羅昔奈酸酯0.5%-1.0%;藥用輔料乳糖90.5%-98.0%;工藝(1)將活性成分氟替卡松丙酸酯1.0%-9.0%;沙美特羅昔奈酸酯0.5%-1.0%與99.3%-94.3%乳糖混合，混合0.5-1小時(shí)后得到主藥與乳糖的混合物；(2)將混合物灌裝于多劑量貯庫(kù)型干粉給藥裝置內(nèi)，使得每次吸入13mm3的干粉內(nèi)容物，給藥量達(dá)到每吸氟替卡松丙酸酯250i！g/沙美特羅昔奈酸酯50i！g。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯復(fù)方干粉吸入劑的制備工藝，其特征在于，步驟(1)混合時(shí)，所述高速剪切混合機(jī)的腔體內(nèi)，設(shè)置水平方向和垂直方向刀片。6.根據(jù)權(quán)利要求5的制備工藝，其特征在于，步驟(1)混合時(shí)，所述水平方向刀片的轉(zhuǎn)速為50-500rpm，垂直方向的轉(zhuǎn)速為30-1000rpm。7.根據(jù)權(quán)利要求5的制備工藝，其特征在于，步驟(1)混合時(shí)，所述水平方向刀片的轉(zhuǎn)速為300rpm，垂直方向的轉(zhuǎn)速為300rpm。全文摘要本發(fā)明提供了一種氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯復(fù)方干粉吸入劑。由活性成分氟替卡松丙酸酯1.0％-9.0％；沙美特羅昔奈酸酯0.5％-1.0％；藥用輔料乳糖90.5％-98.0％組成。所述乳糖包括乳糖一和乳糖二；乳糖一在干粉吸入劑所占比例為10-90％，乳糖二在干粉吸入劑所占比例為10-90％。本發(fā)明的干粉吸入劑用于連續(xù)或單次給藥，治療呼吸道的炎癥或阻塞疾病。具有生物利用度高、便于攜帶、給藥方便、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)。有良好的應(yīng)用價(jià)值，本發(fā)明提供的制備工藝簡(jiǎn)單，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K31/56GK101744792SQ20081020474公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年12月17日優(yōu)先權(quán)日2008年12月17日發(fā)明者夏春秀,張凱,王曉飛申請(qǐng)人:上海復(fù)星普適醫(yī)藥科技有限公司;上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司