專(zhuān)利名稱：：采用環(huán)糊精包合丙酸氟替卡松的鼻用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有皮質(zhì)激素包合物的鼻用藥物藥物組合物。
背景技術(shù)：
：變應(yīng)性鼻炎(allergicrhintis)又稱過(guò)敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的變應(yīng)性疾病，并可引起多種并發(fā)癥。變應(yīng)性鼻炎可發(fā)生于任何年齡，男女均有，易見(jiàn)于年輕人，主要原因有(—)吸入性變應(yīng)原如室內(nèi)、外塵埃、塵螨、真菌、動(dòng)物皮毛、羽毛、棉花絮等，多引起常年性發(fā)作；植物花粉引起者多為季節(jié)性發(fā)作。(二)食物性變應(yīng)原如魚(yú)蝦、雞蛋、牛奶、面粉、花生、大豆等。特別是某些藥品，如磺胺類(lèi)藥物、奎寧、抗生素等均可致病。(三)接觸物如化妝品、汽油、油漆、酒精等。其他可能是某些細(xì)菌及其毒素，物理因素(如冷熱變化，溫度不調(diào))，內(nèi)分泌失調(diào)或體液酸堿平衡失調(diào)等病因均可致病。也可由于多種因素同時(shí)或先后存在而致病。對(duì)變應(yīng)性鼻炎的藥物治療，現(xiàn)有技術(shù)主要采用抗組胺藥、抗膽堿藥、減充血?jiǎng)⒎蚀蠹?xì)胞膜穩(wěn)定劑、糖皮質(zhì)激素、白三烯拮抗劑等幾類(lèi)藥物治療，而在2001年由世界各國(guó)專(zhuān)家制定了過(guò)敏性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響(allergicrhinitisanditsimpactonasthma.ARIA)指南，并成為世界衛(wèi)生組織(WHO))創(chuàng)議的一部分，在ARIA指南中指出，皮質(zhì)類(lèi)固醇是治療變應(yīng)性鼻炎最有效的藥物，適用于從中重度間歇性到中重度持續(xù)性的所有程度的變應(yīng)性鼻炎的治療。丙酸氟替卡松，是由葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)一種局部糖皮質(zhì)激素，可以鼻噴治療變應(yīng)性鼻炎，市售制劑為0.05%(w/v)的丙酸氟替卡松鼻噴劑(商品名輔舒良，葛蘭素史克公司生產(chǎn))以及在使用時(shí)容易在咽喉部很快產(chǎn)生異物感和異味感，特別對(duì)于兒童而言，影響了使用中的順應(yīng)性。作為一種經(jīng)常用量治療兒童疾病的藥物，順應(yīng)性往往決定了治療的成敗，因此，輔舒良噴劑的異味感成為了丙酸氟替卡松廣泛用于治療變應(yīng)性鼻咽的障礙。用于治療變應(yīng)性鼻炎的抗組胺藥.實(shí)質(zhì)上為組胺受體拮抗劑。組胺有兩種不同的受體H1和H2，后者主要與內(nèi)臟平滑肌有關(guān)，；而前者主要與皮膚、粘膜有關(guān)，一般在治療變應(yīng)性鼻炎中所指抗組胺藥即屬于這一類(lèi)，通稱HI受體拮抗劑。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)97195225.6公開(kāi)了一種含鼻內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺劑的鼻噴霧劑，給申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)中認(rèn)為鼻內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺劑的組合能將迅速起效并持續(xù)作用，并且降低抗組胺劑需要的劑量，從而減少了潛在的減少了如瞌睡等副作用，然而，該申請(qǐng)并未公開(kāi)任何證明上述作用的具體藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并且我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該申請(qǐng)公開(kāi)的鼻用藥物組合物的穩(wěn)定性較差，不能滿足現(xiàn)行藥典中對(duì)穩(wěn)定性的要求。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)03819170公開(kāi)了一種鹽酸氮卓斯汀與糖皮質(zhì)激素的復(fù)方制劑，公開(kāi)了將鹽酸氮卓斯汀與糖皮質(zhì)激素復(fù)方制成鼻噴劑、氣霧劑、粉霧劑等劑型，對(duì)于其中的經(jīng)過(guò)我們實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該申請(qǐng)中公開(kāi)的鼻噴劑穩(wěn)定性較差，不能滿足現(xiàn)行藥典中對(duì)穩(wěn)定性的要求。
發(fā)明內(nèi)容我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)驚奇的發(fā)現(xiàn)通過(guò)環(huán)糊精和/或其衍生物所包合丙酸氟替卡松和/或HI受體拮抗劑可以使該制劑在鼻內(nèi)潴留時(shí)間延長(zhǎng)，減少鼻腔粘液纖毛傳輸系統(tǒng)對(duì)藥物的運(yùn)送，從而增加藥物在鼻內(nèi)粘膜的吸收，減少藥物被胃腸道吞咽的比例，提高了藥物在鼻內(nèi)粘膜的生物利用度，同時(shí)還能減少藥物的剌激性，較好的避免鼻纖毛運(yùn)動(dòng)快速將藥物推向咽后壁，使患者30秒鐘內(nèi)嘗到藥物的特殊滋味，增加患者尤其是兒童患者的順受性。同時(shí)通過(guò)這種制劑也可以提高制劑的穩(wěn)定性。為克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，我們提供了含有丙酸氟替卡松和一種或幾種藥學(xué)上可接受的輔料的鼻用藥物組合物，其特征的在于，所述藥物組合物中作為活性成分的丙酸氟替卡松為環(huán)糊精和/或其衍生物所包合。所述的環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物包括但不僅限于13_環(huán)糊精，2-羥丙基_|3_環(huán)糊精(CAS:128446-35-5)，2-羥乙基-P-環(huán)糊精(CAS:98513-20-3)，3-羥丙基-P-環(huán)糊精、2，6-0-二甲基-13-環(huán)糊精(DM-13-CD，二甲基-13-環(huán)糊精)、2-0-甲基-P-環(huán)糊精(簡(jiǎn)稱甲基-P-環(huán)糊精)、部分甲基化環(huán)糊精(partlymethylatedP-cyclodextrin)、隨意甲基化-P-環(huán)糊精(Randomlymethlated-e-Cyclodextrin，RM-P-CD);優(yōu)選2，6-0-二甲基_P_環(huán)糊精(DM-13-CD，二甲基-13-環(huán)糊精)、2-0-甲基-13-環(huán)糊精(簡(jiǎn)稱甲基-13-環(huán)糊精)、部分甲基化環(huán)糊精、隨意甲基化_環(huán)糊精中的一種或幾種。所述的含有丙酸氟替卡松包合物的藥物組合物還可以含有作為第二種活性成分的H1受體拮抗劑。本發(fā)明所述的鼻用藥物組合物中的丙酸氟替卡松被環(huán)糊精所包合的工藝為將P_環(huán)糊精或其衍生物、丙酸氟替卡松加入含水或不含水的極性有機(jī)溶劑中，使其溶清，加入或不加入稀釋水，蒸出有機(jī)溶劑，得到丙酸氟替卡松環(huán)糊精包合物或其水溶液。優(yōu)選制備成環(huán)糊精包合物的水溶液。上述工藝中，所述的丙酸氟替卡松和環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為l:120，優(yōu)選為i:2io;丙酸氟替卡松與水的重量比為i:220，優(yōu)選為i:sio，丙酸氟替卡松受體拮抗劑與有機(jī)溶劑的重量比為i:330，優(yōu)選為i:515。所述的環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物包括但不僅限于13-環(huán)糊精及其衍生物，更優(yōu)選e-環(huán)糊精，2-羥丙基-!3-環(huán)糊精(CAS:128446-35-5)，二甲基-P-環(huán)糊精(CAS:128446-35-5)，2-羥乙基-P-環(huán)糊精(CAS:98513-20-3)，3-羥丙基-P-環(huán)糊精中的一種或幾種；最優(yōu)選2-羥丙基-13_環(huán)糊精，2_羥乙基-13_環(huán)糊精中的一種或幾種。本發(fā)明所述極性有機(jī)溶劑可選六個(gè)碳以內(nèi)的醇、酮、醚、有機(jī)胺或它們類(lèi)似物中的一種或幾種；優(yōu)選乙醇，丙酮，四氫呋喃，二甲基甲酰胺中的一種或幾種；最優(yōu)選乙醇和丙酮。該有機(jī)溶劑的水分要求不高，以配制過(guò)程能夠溶解環(huán)糊精衍生物和皮質(zhì)激素為準(zhǔn)。比如可以選用80%_96%的乙醇水溶液，一般的藥用乙醇(94%-96%)均可以使用；比如水分不超過(guò)10%的丙酮，都可以使用。配制過(guò)程加入的稀釋水，可以在蒸除有機(jī)溶劑前后一次性加入，也可以分次加入；比如稀釋水加入的方法分為濃縮蒸除前加一次，濃縮蒸除過(guò)程中再加兩次；或者在濃縮蒸除過(guò)程分三次加入。配制過(guò)程溫度要求不嚴(yán)格，0-5(TC下都可以，一般室溫下20-25。C最好。稀釋水為蒸餾水、無(wú)菌水、去離子水、注射用水；優(yōu)選無(wú)菌水、注射用水；更優(yōu)選注射用水。如果使用含水的有機(jī)溶媒，在其含水量足夠整個(gè)配制過(guò)程使用的情況下，可以不用加入稀釋水，或者只加入少量的稀釋水。本發(fā)明提供的丙酸氟替卡松包合物或其水溶液的穩(wěn)定性較好，含量穩(wěn)定，丙酸氟替卡松包合物水溶性很好，濃度可以根據(jù)配制工藝過(guò)程中加入水量來(lái)控制，可以控制在含丙酸氟替卡松包合物1%到15%(W/V)，方便于下一步的使用。本發(fā)明提供的鼻用藥用組合物含有的可藥用的輔料可以包括但不僅限于pH調(diào)節(jié)劑、載體、滲透壓調(diào)節(jié)劑，粘度調(diào)節(jié)劑、、助懸劑、抗氧化劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、抑菌防腐劑等所有適用于局部經(jīng)鼻給藥的藥用輔料中的一種或幾種。所述的載體可以包括但不僅限于水、丙二醇、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、液體石蠟、植物油、凡士林、羊毛脂、交聯(lián)聚丙烯酸樹(shù)脂中的一種或幾種。所述的pH調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、檸檬酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇等。所述的助懸劑可以包括但不僅限于、糖精、抗壞血酸、環(huán)己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烴如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐中的一種或幾種。所述的抗氧化劑可以包括但不僅限于丁基化羥基甲苯、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾類(lèi)如膽固醇、膽固醇酯。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑以包括但不僅限于滲透壓調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇一種或幾種等。所述粘度調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一種或幾種，如前所述的交聯(lián)聚丙烯酸樹(shù)脂、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、也可作為粘度調(diào)節(jié)劑。所述穩(wěn)定劑可包括但不僅限于乙二胺四乙酸及其堿金屬鹽類(lèi)，優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉。所述的表面活性劑可以舉出但不僅限于吐溫-80，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇_硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸鹽，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其類(lèi)似物中的一種或幾種。所述的抑菌防腐劑可以包括但不僅限于、苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羥基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。所述可藥用的輔料中的丙二醇、甘油還可以用其他醇類(lèi)代替，可用的醇類(lèi)可以包括但不僅限于其他醇類(lèi)和二醇類(lèi)，例如鏈烷醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofura1(四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。當(dāng)本發(fā)明所述鼻用藥物組合物制成凝膠劑時(shí)，所述的載體含有水和交聯(lián)丙烯酸樹(shù)脂，所使用的交聯(lián)聚丙烯酸樹(shù)脂優(yōu)選為卡波姆樹(shù)脂，特別優(yōu)選為卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量為藥物組合物重量的0.1%1%，優(yōu)選0.2%至0.5%。水的總用量為藥物組合物重量的90%至99%。本發(fā)明所述各種藥物組合物的非活性藥用輔料的用量按照現(xiàn)有技術(shù)中鼻用凝膠劑、鼻噴劑、滴鼻劑的常規(guī)的用量與比例確定。本發(fā)明所述各種藥物組合物都是等滲的，pH優(yōu)選47。所述的HI受體拮抗劑包括但不僅限于氯苯那敏、羥嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奧洛他定、左西替立嗪及其可藥用的鹽、酯、光學(xué)異構(gòu)體中的一種或幾種。優(yōu)選氮卓斯汀、左卡巴斯汀、左西替立嗪、依美斯汀、奧洛他定、氯雷他定、地氯雷他定及其可藥用鹽、酯、光學(xué)異構(gòu)體中的一種或幾種。所述的H1受體拮抗劑可以采用溶解于溶劑中，也可以制成混懸液，還可以按照前述制備丙酸氟替卡松包合物的方法制備e-環(huán)糊精或其衍生物的包合物。當(dāng)制成混懸液時(shí)，所述的Hl受體拮抗劑優(yōu)選粉碎成10100iim的微粉。本發(fā)明所述各種藥物組合物中丙酸氟替卡松的含量為0.02%0.2%(w/v)，優(yōu)選O.05%0.1%(w/v)。Hl受體拮抗劑的含量為O.02%1%(w/v)，優(yōu)選0.1%0.5%(w/v)所述重量體積比w/v為mg/ml。本發(fā)明所述的鼻用藥物組合物制成鼻用制劑時(shí)，可以采用公知的給藥形式、如噴霧、吸入或其他鼻內(nèi)給藥形式，當(dāng)噴霧給藥時(shí)，可以使用公知的適用于鼻部給藥的定量噴霧器。本發(fā)明還公開(kāi)了所述的鼻用藥物組合物在制備治療人或哺乳動(dòng)物變應(yīng)性鼻炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的藥物組合物在治療人類(lèi)變應(yīng)性鼻炎時(shí)，所用的藥物組合物的日用量為0.lglg;相應(yīng)的，所用的丙酸氟替卡松的日劑量20iig至500iig，優(yōu)選為50iig至200iig，每日可以使用28劑。具體的劑量可以按照病情不同由普通技術(shù)人員決定。本發(fā)明所述的組合物，可以制成滴鼻液、噴鼻劑、鼻用凝膠劑、鼻用噴霧凝膠劑。鼻用膜劑等適用于局部鼻內(nèi)給藥的劑型。優(yōu)選滴鼻液、噴鼻劑、鼻用凝膠劑，特別優(yōu)選鼻用噴霧凝膠劑、和鼻用凝膠劑。本發(fā)明所述的藥物組合物制成鼻用噴霧劑或鼻用噴霧凝膠劑時(shí)，可以采用公知的噴霧劑給藥形式，使用公知的適用于鼻部給藥的定量噴霧器，每次噴霧的用量為30iiL至150iiL。本發(fā)明所述的藥物組合物制成的滴鼻液時(shí)，每次用量為30iiL至150iiL。除了變應(yīng)性鼻炎，所述的藥物組合物也可以用于制備治療其他鼻腔內(nèi)部炎癥如急慢性鼻竇炎及鼻息肉的藥物，還可以用于制備鼻息肉手術(shù)后的治療藥物。甚至還可以作為滴耳劑使用，治療中耳或內(nèi)耳炎癥。通過(guò)對(duì)比實(shí)施例1中的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明所述的藥物組合物，由于采用了環(huán)糊精包合物技術(shù)將丙酸氟替卡松等活性成分包合，使得組合物的穩(wěn)定性有了顯著的提高。另外，通過(guò)對(duì)比實(shí)施例2可以看出，與現(xiàn)有的水混懸液制劑相比，包合物技術(shù)的使用，使得相應(yīng)的藥物組合物在治療豚鼠的變應(yīng)性鼻炎是具有更好的效果，同時(shí)通過(guò)對(duì)比實(shí)施例2的藥理實(shí)驗(yàn)也可以看出，當(dāng)在所述的藥物組合物中加入作為第二種活性成分的Hl受體拮抗劑，由于Hl受體拮抗劑能夠迅速起效，使得具有第二種活性成分的藥物組合物，既能夠迅速起效，又能夠持續(xù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。與單用丙酸氟替卡松或H1受體拮抗劑相比，顯著提高了療效，說(shuō)明按照本發(fā)明的技術(shù)方案制成的丙酸氟替卡松與HI受體拮抗劑在治療變應(yīng)性鼻炎時(shí)能夠產(chǎn)生顯著的協(xié)同治療效果。并且，特別的，從對(duì)比實(shí)施例3中可以看出采用本發(fā)明實(shí)施例包合技術(shù)的藥物組合物，與僅采用水混懸液或水溶液制劑形式的藥物組合物相比，由于包合技術(shù)使得藥物在鼻腔內(nèi)作用時(shí)間增加，更加提高了的療效，另外由于環(huán)糊精包合物技術(shù)的采用，使得制成的制劑沒(méi)有現(xiàn)有制劑的異味感和異物感，具有了更好的順應(yīng)性。具體實(shí)施例方式所有實(shí)施例中使用的卡波姆934均購(gòu)自北京市海淀會(huì)友精細(xì)化工廠，所制得的鼻噴劑使用江蘇雪豹噴霧罐業(yè)有限公司生產(chǎn)的鼻噴劑噴頭，本發(fā)明所有實(shí)施例配制的組合物均為100ml。所制得的各種藥物組合物均需滅菌。當(dāng)活性成分制成混懸液時(shí)，粉碎成10100iim的微粉。實(shí)施例1室溫下將3-羥丙基13環(huán)糊精2g溶于95X乙醇15ml中，加入O.2g丙酸氟替卡松，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過(guò)濾(220nm)，加入8ml的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除乙醇，得到丙酸氟替卡松/3-羥丙基13環(huán)糊精包合物水溶液，備用。實(shí)施例240士2。C下將2-羥丙基-13-環(huán)糊精2g溶于20ml丙酮中，加入0.5g丙酸氟替卡松，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過(guò)濾(220nm)，加入3mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，濃縮過(guò)程分兩次加入4ml注射用水，除盡丙酮，得到醋酸地塞米松地塞米松/2-羥丙基_P_環(huán)糊精包合水溶液，備用。實(shí)施例3室溫下將2-羥乙基-13-環(huán)糊精7g溶于20ml無(wú)水乙醇中，加入0.5g丙酸氟替卡松，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過(guò)濾(220nm)，攪拌5分鐘，減壓濃縮，濃縮過(guò)程分三次加入3.5ml注射用水，蒸除乙醇，得到丙酸氟替卡松/2-羥乙基-13-環(huán)糊精包合水溶液，備用。實(shí)施例4-1室溫下將二甲基-e-環(huán)糊精4g溶于10ml丙酮中，加入0.lg丙酸氟替卡松，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過(guò)濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到丙酸氟替卡松/二甲基_P_環(huán)糊精包合水溶液，備用。實(shí)施例4-2室溫下將部分甲基化_13_環(huán)糊精3.5g溶于10ml丙酮中，加入0.lg壞索奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過(guò)濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到丙酸氟替卡松/部分甲基化_P_環(huán)糊精包合水溶液，備用。實(shí)施例4-3室溫下將隨意甲基化_13_環(huán)糊精3g溶于10ml丙酮中，加入0.2g丙酸氟替卡松，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過(guò)濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到丙酸氟替卡松/隨機(jī)甲基化_P_環(huán)糊精包合水溶液，備用。7實(shí)施例4-4室溫下將甲基-P-環(huán)糊精3g溶于lOml丙酮中，加入O.15g丙酸氟替卡松，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過(guò)濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到丙酸氟替卡松/甲基_P_環(huán)糊精包合水溶液，備用。實(shí)施例5鹽酸左西替立嗪環(huán)糊精包合物的制備|3-環(huán)糊精2.5g加適量蒸餾水于6(TC攪拌至其全部溶解，加入0.5g鹽酸左西替立嗪，繼續(xù)攪拌30min后倒入蒸發(fā)皿中，于9(TC水浴蒸干，干燥器中干燥，研細(xì)即得鹽酸左西替立嗪/P_環(huán)糊精包合物，備用。實(shí)施例6、地氯雷他定環(huán)糊精包合水溶液的制備室溫下將2-羥丙基-13-環(huán)糊精4g溶于80%乙醇25ml中，加入0.2g地氯替他定，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過(guò)濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到地氯替他定/2_羥丙基-13-環(huán)糊精包合水溶液，備用。實(shí)施例7、鹽酸左卡巴斯汀環(huán)糊精包合水溶液的制備室溫下將2-羥乙基-13-環(huán)糊精5g溶于90%乙醇20ml中，加入0.5g鹽酸左卡巴斯汀，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過(guò)濾(220nm)，加入15mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除溶媒，得到鹽酸左卡巴斯汀/2-羥乙基-13-環(huán)糊精包合水溶液，備用。實(shí)施例8實(shí)施例2配制丙酸氟替卡松包合物水溶液實(shí)施例7配制的鹽酸左旋卡巴斯汀包合物水溶液羧甲基纖維素鈉檸檬酸O.2g檸檬酸鈉0.28g尼泊金甲酯其余為注射用水操作方法取出處方量的羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、氯化鈉加入20ml純化水中攪勻過(guò)濾，將處方量的尼泊金甲酯加入50ml純化水中，加熱至7(TC至全溶，放冷后將兩份溶液加入處方量的丙酸氟替卡松包合物水溶液和左旋卡巴斯汀包合物水溶液，加純化水至100ml，攪勻分裝，裝好噴頭即得鼻噴劑。實(shí)施例9實(shí)施例3配制丙酸氟替卡松包合物水溶液鹽酸氮卓斯汀50mg卡波姆934檸檬酸O.2g檸檬酸鈉0.28g苯扎氯銨其余為注射用水取處方量的卡波姆934，加入10ml注射用水溶脹，另取處方量的苯扎氯銨溶于50ml注射用水中，過(guò)濾，加入處方量的丙酸氟替卡松包合物水溶液和鹽酸氮卓斯汀和溶脹后的卡波姆934，用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至5.5至6.0，在再加入氯化鈉至等滲，攪勻即得。實(shí)施例10含丙酸氟替卡松含左旋卡巴斯汀氯化鈉50mg50mg0.0.lg含丙酸氟替卡松20mg氯化鈉至等滲0.5g0.lg8實(shí)施例1配制的丙酸氟替卡松包合物水溶液含丙酸氟替卡松200mg實(shí)施例6配制的地氯雷他包合物水溶液含地氯雷他定0.lg羥丙基甲基纖維素0.2g丙三醇5ml尼泊金甲酯30mg氯化鈉至等滲其余為注射用水取處方量的羥丙基甲基纖維素，氯化鈉加入20ml純化水中攪勻過(guò)濾，將處方量的尼泊金甲酯、加入50ml純化水中，加熱至7(TC至全溶，放冷將兩份溶液混合加入處方量的丙酸氟替卡松，攪勻，將PH值調(diào)至5.5至6.O，加入剩余的注射用水，攪勻后分裝，裝好噴頭即得鼻噴劑。實(shí)施例11實(shí)施例4配制的丙酸氟替卡松包合物水溶液含丙酸氟替卡松20mg將卡波姆用量改為O.2g，其他配方與實(shí)施例9相同，按照實(shí)施例9的方法配制得到鼻用凝膠劑。實(shí)施例12實(shí)施例3配制的丙酸氟替卡松包合物水溶液含丙酸氟替卡松50mg實(shí)施例6配制的鹽酸左西替立嗪包合物水溶液含鹽酸左西替立嗪O.5g將卡波姆改為卡波姆940，用量改為0.lg，其他配方與實(shí)施例9相同，按照實(shí)施例9的方法配制得到鼻用凝膠劑。實(shí)施例13實(shí)施例3配制的丙酸氟替卡松包合物水溶液含丙酸氟替卡松50mg實(shí)施例5配制的鹽酸左卡巴斯汀包合物水溶液含鹽酸左卡巴斯汀20mg將卡波姆用量改為O.8g，其他配方與實(shí)施例9相同，按照實(shí)施例9的方法配制得到鼻用凝膠劑。對(duì)比實(shí)施例1穩(wěn)定性對(duì)比實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥品按實(shí)施例813制得的藥物組合物分為實(shí)驗(yàn)組A-F，其中鼻噴劑按10m1/瓶分裝，凝膠劑采用鋁塑復(fù)合管10g/管分裝。對(duì)照藥品按照實(shí)施例813的配方，分為對(duì)照組A-F，將實(shí)施例中的包合物水溶液替換為水溶液或水混懸液，其中不溶于水的活性成分粉碎成D9。3050iim的微粉，其中鼻噴劑按10m1/瓶分裝，凝膠劑采用鋁塑復(fù)合管10g/管分裝。實(shí)驗(yàn)方法，每組取10支(瓶)，按照中國(guó)藥典2000版附錄198頁(yè)規(guī)定的藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，即在相對(duì)濕度75%±5%，溫度40士2t:條件下放置6個(gè)月，分別在1、2、3、6個(gè)月末取樣一次，以開(kāi)始實(shí)驗(yàn)時(shí)的每批樣品的平均含量為100%，測(cè)樣品的有效成分相對(duì)含量，數(shù)據(jù)處理采用SAS系統(tǒng)的成組t檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表(n=10，(x士s))<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)驗(yàn)方法造模后二天，實(shí)驗(yàn)各組按5i!g/kg劑量(以丙酸氟替卡松計(jì)，但D組以鹽酸氮卓斯汀計(jì))給藥，在第一次給藥時(shí)，記錄給藥前、給藥后10min、20min、30min時(shí)豚鼠的呼吸頻率，陽(yáng)性對(duì)照組用生理鹽水代替，在給藥的第1、3、5天，除陰性對(duì)照組外，其余各組鼻腔內(nèi)用1%的OVA溶液20i！LX2攻擊(每鼻孔一次)，陰性對(duì)照組用生理鹽水代替。分別記錄攻擊后30min內(nèi)動(dòng)物搔鼻、打噴嚏次數(shù)，攻擊后30min，將2mmX30mm濾紙條放入鼻腔內(nèi)，其中一端于鼻腔外固定，留置5min，取出后準(zhǔn)確稱量鼻腔分泌物量。在第5天給藥后將受試動(dòng)物處死，保留面顱，置入1%福爾馬林液中固定7(1后用5%的硝酸脫鈣，常規(guī)制備組織切片，于光鏡下觀察。根據(jù)鼻粘膜水腫、充血、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度及嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量等按炎癥程度評(píng)分(評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)0:陰性，無(wú)上述陽(yáng)性病理特征；1:輕度，組織水腫不明顯，炎細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞少；2:中度，組織水腫明顯，炎細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞量中等；3:重度，組織水腫嚴(yán)重，血管高度擴(kuò)張，炎細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞量多)。數(shù)據(jù)處理采用SAS系統(tǒng)的成組t檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.1對(duì)豚鼠鼻腔分泌物量的影響見(jiàn)表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從表2中可以看出，與陽(yáng)性對(duì)照組相比，各個(gè)實(shí)驗(yàn)組的不同日測(cè)定的鼻腔分泌物量均具有顯著性(P<0.01)，A1、A2、B1、B2各組不同日測(cè)定的打噴嚏次數(shù)與D、E兩組組相應(yīng)日測(cè)定打噴嚏次數(shù)相比也具有顯著性(P<0.05)。此外，即使是僅僅采用丙酸氟替卡松環(huán)糊精包合物的實(shí)施例C，與相同劑量的實(shí)施例D相比，在降低豚鼠打噴嚏次數(shù)的效果上也更好。1.3對(duì)豚鼠搔鼻次數(shù)的影響表3不同藥物的對(duì)豚鼠搔鼻次數(shù)的影響(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從表3中可以看出，與陽(yáng)性對(duì)照組相比，各個(gè)實(shí)驗(yàn)組的不同日測(cè)定的搔鼻次數(shù)均具有顯著性(P<0.01)，Al、A2、Bl、B2各組不同日測(cè)定的打噴嚏次數(shù)與D、E兩組組相應(yīng)日測(cè)定打噴嚏次數(shù)相比也具有顯著性(P<0.05).此外，即使是僅僅采用丙酸氟替卡松環(huán)糊精包合物的實(shí)施例C，與相同劑量的實(shí)施例D相比，在降低豚鼠打噴嚏次數(shù)的效果上也更好。1.4對(duì)豚鼠鼻組織學(xué)的影響表4不同藥物的對(duì)豚鼠搔鼻組織學(xué)的影響(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由于豚鼠只能用鼻呼吸，因此呼吸頻率的下降可以表明豚鼠的鼻塞程度，從表5中可以看出，與陽(yáng)性對(duì)照組相比，各個(gè)實(shí)驗(yàn)組A1、A2、Bl、B2中豚鼠的呼吸頻率在給藥后各個(gè)測(cè)量時(shí)點(diǎn)均有所上升，而實(shí)驗(yàn)組D則在給藥30min后呼吸頻率才開(kāi)始上升，實(shí)驗(yàn)組E雖然給藥10min后呼吸頻率有所上升，但效果并不明顯，而且隨后呼吸頻率有所下降。此外此外，即使是僅僅采用丙酸氟替卡松環(huán)糊精包合物的實(shí)施例C，與相同劑量的實(shí)施例D相比，1在提高豚鼠呼吸頻率的效果上也有更好的效果。對(duì)比實(shí)施例3滯留時(shí)間實(shí)驗(yàn)通過(guò)本實(shí)驗(yàn)實(shí)施例證明本發(fā)明技術(shù)方案所得的含有環(huán)糊精的藥物組合物與作為對(duì)比的輔舒良鼻噴劑在鼻腔滯留時(shí)間的效果對(duì)比。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物成年豚鼠40只，體重500±50g，雌雄不限，分為4組，每組10只。分組與給藥分組給藥實(shí)驗(yàn)組A實(shí)施例8制得藥物組合物(丙酸氟替卡松0.05%w/v，鹽酸左卡巴斯汀0.05%w/v)實(shí)驗(yàn)組B將實(shí)施例4-1制得的丙酸氟替卡松包合物水溶液按照實(shí)施例8的工藝和配方制備成(丙酸氟替卡松含量為0.05%w/v)實(shí)驗(yàn)組C市售"輔舒良"鼻噴劑(丙酸氟替卡松0.05%w/v，必要時(shí)用生理鹽水稀釋)實(shí)驗(yàn)組D市售鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑(0.1Xw/v，必要時(shí)用生理鹽水稀釋)實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)前將40只豚鼠隨機(jī)平均分成5組，實(shí)驗(yàn)各組按5i！g/kg劑量(以丙酸氟替卡松計(jì)，但E組以鹽酸氮卓斯汀計(jì))給對(duì)大鼠單側(cè)鼻孔給藥，給藥后1小時(shí)，將受試動(dòng)物處死，用乙醇沖洗大鼠的鼻腔，測(cè)定丙酸氟替卡松、鹽酸氮卓斯汀在鼻腔內(nèi)的殘留量，將殘留量除以使用劑量就得到藥品在鼻腔內(nèi)的殘留比例。分組藥品在鼻腔內(nèi)的殘留比例丙酸氟替卡松(％)鹽酸氮卓斯汀(％)實(shí)驗(yàn)組A42.5±6.933.7±5.9實(shí)驗(yàn)組B37.2±7.8實(shí)驗(yàn)組C23.6±4.5實(shí)驗(yàn)組E17.2±4.41權(quán)利要求一種含有丙酸氟替卡松和一種或幾種藥學(xué)上可接受的輔料的鼻用藥物組合物，其特征的在于，所述藥物組合物中作為活性成分的丙酸氟替卡松被環(huán)糊精和/或其衍生物所包合。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述的含有丙酸氟替卡松包合物的藥物組合物還可以含有作為第二種活性成分的HI受體拮抗劑。3.如權(quán)利要求1或2所述所述的鼻用藥物組合物，其特征是所述的環(huán)糊精和/或其衍生物為P_環(huán)糊精，2-羥丙基-13-環(huán)糊精，2-羥乙基-13-環(huán)糊精，3-羥丙基-13-環(huán)糊精、2，6-0-二甲基-|3-環(huán)糊、2-0-甲基-e-環(huán)糊精、部分甲基化環(huán)糊精、隨意甲基化-!3-環(huán)糊精中的一種或幾種。4.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物中丙酸氟替卡松被環(huán)糊精所包合的工藝為將環(huán)糊精和/或其衍生物、丙酸氟替卡松加入含水或不含水的極性有機(jī)溶劑中，使其溶清，加入或不加入稀釋水，蒸出有機(jī)溶劑，得到丙酸氟替卡松環(huán)糊精包合物或其水溶液。5.如權(quán)利要求4所述的合成工藝，其特征是所述的丙酸氟替卡松和環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為l:120，丙酸氟替卡松與水的重量比為1:220，丙酸氟替卡松受體拮抗劑與有機(jī)溶劑的重量比為1:330。6.如權(quán)利要求4或5所述的合成工藝，其特征是所合成的丙酸氟替卡松包合物水溶液，含丙酸氟替卡松包合物1%15%(w/w)。7.如權(quán)利要求1至4任一所述的鼻用藥物組合物，其特征含有的可藥用的輔料可以包括但不僅限于pH調(diào)節(jié)劑、載體、滲透壓調(diào)節(jié)劑，粘度調(diào)節(jié)劑、、助懸劑、抗氧化劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、抑菌防腐劑等所有適用于局部經(jīng)鼻給藥的藥用輔料中的一種或幾種。8.如權(quán)利要求1至3和7中任一所述的鼻用藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物可以制成滴鼻劑、鼻用膏劑、鼻噴霧劑、鼻用凝膠劑、鼻用膜劑、鼻用噴霧凝膠劑及其他適用于鼻腔內(nèi)部給藥的劑型。9.如權(quán)利要求8所述的鼻用藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物制成為鼻用凝膠劑時(shí)所述的載體含有水和交聯(lián)丙烯酸樹(shù)脂，所使用的交聯(lián)聚丙烯酸樹(shù)脂優(yōu)選為卡波姆樹(shù)脂，用量為藥物組合物重量的0.1%1%，水的總用量為藥物組合物重量的90%至99%。10.如權(quán)利要求1至2或7至9中任一所述的鼻用藥物組合物，丙酸氟替卡松的含量為0.02%0.2%(w/v)Hl受體拮抗劑的含量為0.02%1%(w/v)。全文摘要采用環(huán)糊精包合丙酸氟替卡松的鼻用藥物組合物，含有丙酸氟替卡松和一種或幾種藥學(xué)上可接受的輔料的鼻用藥物組合物，其特征的在于，所述藥物組合物中作為活性成分的丙酸氟替卡松為環(huán)糊精和/或其衍生物所包合。所述藥物組合物用于治療人或哺乳動(dòng)物變應(yīng)性鼻炎。文檔編號(hào)A61P11/02GK101757634SQ200810153598公開(kāi)日2010年6月30日申請(qǐng)日期2008年11月28日優(yōu)先權(quán)日2008年11月28日發(fā)明者孫亮,趙琳,陳松申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司