專利名稱：：獸用抗球蟲(chóng)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的復(fù)方抗球蟲(chóng)組合物，該組合物含甲苯三嗪酮化合物及聚醚類離子載體抗生素化合物，其中妥曲珠利作為甲苯三嗪酮化合物，馬杜米星銨作為聚醚類離子載體抗生素類化合物。
背景技術(shù)：
：球蟲(chóng)病是一種腸道寄生蟲(chóng)病，不同種屬動(dòng)物都可感染球蟲(chóng)病，對(duì)養(yǎng)殖業(yè)造成經(jīng)濟(jì)損失較大，其防制也一直受到獸醫(yī)工作者的重視。長(zhǎng)期以來(lái)，主要用藥物來(lái)防制動(dòng)物的球蟲(chóng)病，球蟲(chóng)病防治藥物占動(dòng)物用藥的10%，所以對(duì)抗球蟲(chóng)藥物的篩選和使用尤其重要。球蟲(chóng)繁殖生長(zhǎng)發(fā)育大致分為三個(gè)階段裂殖生殖、配子生殖和孢子生殖；前兩個(gè)階段是在宿主粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行，后一階段則是在外界完成；致病階段主要是球蟲(chóng)的前兩個(gè)階段。針對(duì)球蟲(chóng)生活繁殖的特點(diǎn)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，已知約有一百多種藥物，被證實(shí)具有不同程度的抗球蟲(chóng)作用。但其中僅有少數(shù)符合有效、安全、價(jià)低、不易引起耐藥性、提高飼料轉(zhuǎn)化率、促進(jìn)雛禽生長(zhǎng)、與任何詞料配合不易受影響、無(wú)副作用等要求。其中馬杜米星銨與妥曲珠利的臨床療效突出，是各國(guó)公認(rèn)的抗球蟲(chóng)優(yōu)秀藥物。妥曲珠利屬三嗪酮化合物，英文名為T(mén)oltmzuril，分子式為C18H14N304S，分子量為425.39，具有廣譜抗球蟲(chóng)活性，目前抗球蟲(chóng)機(jī)理還不太清楚。妥曲珠利對(duì)球蟲(chóng)的作用部位十分廣泛，妥曲珠利可作用于球蟲(chóng)發(fā)育的各個(gè)階段，對(duì)球蟲(chóng)二個(gè)無(wú)性周期均有作用，如抑制裂殖體，小配子體的核分裂和小配子體的壁形成體。由于本品干擾球蟲(chóng)細(xì)胞核分裂和線粒體，影響蟲(chóng)體的呼吸和代謝功能，加之又能使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨大，發(fā)生嚴(yán)重空胞化，因而具有殺球蟲(chóng)作用。妥曲珠利不但能有效地防治球蟲(chóng)病，使球蟲(chóng)卵囊全部消失，而且不影響雛雞生長(zhǎng)發(fā)育以及對(duì)球蟲(chóng)免疫力的產(chǎn)生。對(duì)耐其他球蟲(chóng)藥的球蟲(chóng)也有較好的作用，且毒性較低，用IO倍劑量時(shí)用藥動(dòng)物仍無(wú)危險(xiǎn)，作用強(qiáng)度較高。馬杜米星銨屬類聚醚離子載體抗生素，英文名MaduramicinAmmonium,分子式C47H83N0n，分子量為934.17，結(jié)構(gòu)式為^CH3馬杜米星銨的抗球蟲(chóng)機(jī)理是由于能興奮子孢子的Na+、IC-ATP酶，使子孢子Na+離子濃度增加，Na+離子增加必然導(dǎo)致Cl—離子增加，從而使子孢子吸水腫脹和空泡化，導(dǎo)致球蟲(chóng)內(nèi)部滲透壓改變，影響球蟲(chóng)的生長(zhǎng)和發(fā)育，對(duì)球蟲(chóng)的細(xì)胞外子孢子、裂殖子以及細(xì)胞內(nèi)的子孢子均有抑殺作用。但是馬杜米星銨的安全范圍較窄，臨床易中毒，所以市場(chǎng)急需安全高效穩(wěn)定的抗球蟲(chóng)組合物的發(fā)明。妥曲珠利與馬杜米星銨組合與單方制劑相比較，具有以下幾個(gè)方面的優(yōu)勢(shì):其一療效增強(qiáng)，妥曲珠利與馬杜米星銨同時(shí)使用，協(xié)同作用于球蟲(chóng)的整個(gè)體內(nèi)寄生階段，徹底干預(yù)球蟲(chóng)的繁殖成熟，能有效殺滅球蟲(chóng)；其二組合物安全性提高，復(fù)方組合物中馬杜米星銨的比例在安全范圍之內(nèi)，由于協(xié)同作用療效增強(qiáng)，臨床使用濃度不需加大劑量使用，所以使用濃度安全，能防止中毒發(fā)生。其三可以避免耐藥性的產(chǎn)生，由于妥曲珠利與馬杜米星銨作用于球蟲(chóng)的不同生長(zhǎng)期，避免了單方制劑使用時(shí)耐藥性的產(chǎn)生。由上述可以看出，該組合物的作用優(yōu)勢(shì)是任一單方制劑所不能比擬的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了含甲苯三嗪酮類及聚醚類離子載體抗生素的新型抗球蟲(chóng)組合本發(fā)明提供了一種由妥曲珠利為甲苯三嗪酮化合物，以馬杜米星銨為聚醚類離子載體抗生素化合物的組合物。本發(fā)明所述的藥物組合物中妥曲珠利與馬杜米星銨重量比為2.5-10:1，更優(yōu)選為5:1.本發(fā)明所述組合物為溶液劑，以聚乙二醇為助溶劑，三乙醇胺為穩(wěn)定劑。本發(fā)明組合物主要提供用于各種類型球蟲(chóng)病的治療。其中妥曲珠利為甲苯三嗪酮化合物，妥曲珠利與馬杜米星銨的新型組合物，優(yōu)勢(shì)在于該組合物作用于球蟲(chóng)生活史各個(gè)發(fā)育階段，妥曲珠利能抑制球蟲(chóng)裂殖體，小配子體的核分裂和小配子體的壁形成體，馬杜米星銨抑制球蟲(chóng)的細(xì)胞外子孢子、裂殖子以及細(xì)胞內(nèi)的子孢子的發(fā)育，二者合用提高了藥物對(duì)球蟲(chóng)的殺滅力，配方合理簡(jiǎn)單，協(xié)同作用好，性價(jià)比高，降低球蟲(chóng)耐藥性的產(chǎn)生，臨床使用方便。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的內(nèi)容由以下技術(shù)方案完成，以聚乙二醇為溶劑，三乙醇胺為穩(wěn)定劑，制備妥曲珠利和馬杜米星銨的復(fù)方溶液劑。將妥曲珠利2.5-5份先溶解于聚乙二醇中，再溶解0.5-l.O份馬杜米星銨，加入5-15份三乙醇胺攪拌混合均勻，用聚乙二醇定容至IOO份。實(shí)施例一妥曲珠利馬杜米星銨三乙醇胺聚乙二醇200加至將妥曲珠利和馬杜米星銨依次溶解于適量的聚乙-拌混合均勻，然后用聚乙二醇定容至規(guī)定量。實(shí)施例二妥曲珠利馬杜米星銨三乙醇胺聚乙二醇200加至25g10.Og50.Og1000ml.醇中，加入三乙醇胺攪50g5.Og150.Og1000ml實(shí)施例三妥曲珠利40g馬杜米星銨8.Og三乙醇胺100.Og聚乙二醇200加至1000ml為驗(yàn)證妥曲珠利與馬杜米星銨復(fù)方組合物抗球蟲(chóng)效果，我們將本發(fā)明產(chǎn)品與單方妥曲珠利溶液、單方馬杜米星銨溶液及市售地克珠利溶液進(jìn)行了藥效試驗(yàn)比較，具體如下1、材料與方法1.1試驗(yàn)雞1日齡艾維茵肉雞72只。1.2試驗(yàn)藥物百球清德國(guó)拜耳生產(chǎn)，含妥曲珠利2.5%;馬杜米星銨溶液市售產(chǎn)品，含馬杜米星銨1.0%;妥曲珠利與馬杜米星銨復(fù)方溶液本發(fā)明組合物，含妥曲珠利2.5%、馬杜米星銨1.0%;地克珠利溶液市售，含地克珠利1.0%。1.3試驗(yàn)分組將l日齡艾維茵雛雞健康飼養(yǎng)至13日齡，檢查糞便確定未感染球蟲(chóng)后，淘汰病弱雞，逐只稱重，使個(gè)體體重差異在58g以內(nèi)，編號(hào)記錄，隨機(jī)分成6組，每組12只。第1組為不感染不給藥組；第2組為人工感染而不給藥組；第3組為地克珠利治療組，臨床濃度為10ppm;第4組為馬杜米星銨溶液治療組，臨床濃度10ppm;第5組為百球清治療組，臨床濃度50ppm;第6組為復(fù)方妥曲珠利與馬杜米星銨溶液治療組，臨床濃度為妥曲珠利馬杜米星銨25:10ppm;1.4試驗(yàn)方法1.4.l感染蟲(chóng)種及劑量孢子化柔嫩艾美耳球蟲(chóng)卵囊懸浮液。除第一組外，第26組實(shí)驗(yàn)雞，第14日齡口服雞柔嫩艾美耳球蟲(chóng)卵囊懸浮液(含柔嫩艾美耳球蟲(chóng)孢子化卵囊4X1()5個(gè))。1.4.2給藥方法在口服雞柔嫩艾美耳球蟲(chóng)卵囊懸浮液同一天開(kāi)始給藥，給藥方式為含規(guī)定濃度的藥物自由飲水，治療飲用2天，口服雞柔嫩艾美耳球蟲(chóng)卵囊懸浮液同一天記為預(yù)防的每天觀察和記錄試驗(yàn)雞精神、食欲等狀況。每天檢查糞便，每天記錄各組血糞堆數(shù)(僅有血絲不算)，直至第8天剖殺為止。第7天開(kāi)始收集每組的糞便，檢查每組雞排出的卵囊總數(shù)。第8天將所有雞捕殺、稱重、剖檢，先捕殺不感染不給藥組，然后為給藥組，最后是感染不給藥組。1.4.3計(jì)算抗球蟲(chóng)指數(shù)(ACI):抗球蟲(chóng)指數(shù)公式=(相對(duì)增重率+存活率)X100一(病變值+卵囊值)判定標(biāo)準(zhǔn)ACI〉180者為高效抗球蟲(chóng)藥；ACI為160180者為中效抗球蟲(chóng)藥；ACI為120160者為低效抗球蟲(chóng)藥；ACI〈120者為無(wú)效抗球蟲(chóng)藥。2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果:表一^抗球蟲(chóng)病對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果組別存活率平均病血便卵囊值相對(duì)抗球變計(jì)分計(jì)分增重％蟲(chóng)指數(shù)11000001002002678.644056.274.631000.301087.6177.341000.501291.9179.4<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明組合物抗球蟲(chóng)指數(shù)高，比百球清對(duì)照組高9.7%，比單方馬杜米星銨抗球蟲(chóng)指數(shù)高17.4%，比地克珠利溶液抗球蟲(chóng)指數(shù)高19.5%，組合物的抗球蟲(chóng)效果明顯好于各單方制劑，從各評(píng)價(jià)指標(biāo)看，妥曲珠利與馬杜米星銨組合物溶液在存活率、平均病變計(jì)分、平均血便計(jì)分、卵囊值、相對(duì)增重率方面均優(yōu)于其他制劑，所以，本發(fā)明組合物較其他抗球蟲(chóng)更適用于球蟲(chóng)的預(yù)防與治療。3、結(jié)論球蟲(chóng)病的防治一直是畜牧養(yǎng)殖業(yè)的一大課題。目前，由于球蟲(chóng)病發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，仍需要用藥物進(jìn)行預(yù)防和治療。含妥曲珠利與馬杜米星銨組合物的復(fù)方溶液具有不易產(chǎn)生耐藥性，用藥量少，提高抗球蟲(chóng)效力，節(jié)約用藥成本的優(yōu)點(diǎn)，必將在畜牧養(yǎng)殖中的抗球蟲(chóng)領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。權(quán)利要求1、本發(fā)明為一種組合物，其特征在于包含甲苯三嗪酮化合物、聚醚類離子載體抗生素類化合物及聚乙二醇和三乙醇胺的組合。2、根據(jù)權(quán)利要求l產(chǎn)品，其用于動(dòng)物球蟲(chóng)病的防治。3、根據(jù)權(quán)利要求l的產(chǎn)品，其包含妥曲珠利作為甲苯三嗪酮化合物。4、根據(jù)權(quán)利要求l的產(chǎn)品，其包含馬杜米星銨作為聚醚類離子載體抗生素類化5、根據(jù)權(quán)利要求l的產(chǎn)品，其包含妥曲珠利和馬杜米星銨。6、根據(jù)要求5的產(chǎn)品，所述含有妥曲珠利與馬杜米星銨的抗球蟲(chóng)組合物，其特征在于所述組合物中妥曲珠利按重量分?jǐn)?shù)為2.5-5份，所述的馬杜米星銨按重量分?jǐn)?shù)為0.5-1.0份。7、根據(jù)權(quán)利要求6的產(chǎn)品，所述含有妥曲珠利與馬杜米星銨的重量比為2.5-10:1。8、根據(jù)權(quán)利要求l的產(chǎn)品，所述含有甲苯三嗪酮化合物、聚醚類離子載體抗生素類化合物及聚乙二醇和三乙醇胺的組合物，所述含三乙醇胺的重量分?jǐn)?shù)為5-15份，聚乙二醇定容至100份。9、根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求8的產(chǎn)品，所述聚乙二醇的分子量范圍為200-400。全文摘要本發(fā)明涉及一種產(chǎn)品，它包含甲苯三嗪酮類化合物、聚醚類離子載體抗生素類化合物、聚乙二醇及三乙醇胺的組合物，所述產(chǎn)品適用于動(dòng)物球蟲(chóng)病的防治。文檔編號(hào)A61K31/7042GK101628004SQ200810138320公開(kāi)日2010年1月20日申請(qǐng)日期2008年7月14日優(yōu)先權(quán)日2008年7月14日發(fā)明者張曉蓉,李春杰,磊楊申請(qǐng)人:煙臺(tái)綠葉動(dòng)物保健品有限公司