專利名稱：扶正解毒散的一種超微粉制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種獸用藥品，具體地說(shuō)是扶正解毒散的一種超微粉制劑。 背景技術(shù)：
中草藥在我國(guó)資源豐富，價(jià)格低廉。相對(duì)于化學(xué)合成藥物而言，中草藥有多 種有效成分，不僅具有毒性低、不易產(chǎn)生副作用、多草巴點(diǎn)、病原微生物對(duì)其不易 產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)點(diǎn)，而且在抗菌抗病毒的同時(shí)，還能促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)，增強(qiáng)動(dòng)物的 免疫機(jī)能，提高機(jī)體抗病力。目前，國(guó)內(nèi)研究的抗流感病毒中草藥大多數(shù)是解表 藥和清熱藥以及以他們?yōu)橹魉幗M成的中成藥，受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。
超微粉碎技術(shù)是20世紀(jì)70年代以后為適應(yīng)現(xiàn)代高新技術(shù)的發(fā)展而產(chǎn)生的一 種物料加工新技術(shù)。該技術(shù)可將物料粉碎成為15|am以下的超細(xì)粉末，甚至可達(dá) 到納米級(jí)，具有加工無(wú)污染、保持物質(zhì)的原有化學(xué)性質(zhì)、粉碎精度高、粉體造型 好的特點(diǎn)。采用中藥超微粉給藥達(dá)到細(xì)胞破壁后，藥材中的有效成分能夠充分釋 放出來(lái)，表面積增大，有效成分在胃腸道的溶解度增加，藥物用量少、見(jiàn)效快、 療程短。
以往中藥粗放的加工手段已不能適應(yīng)當(dāng)前人們的要求，隨著超微細(xì)技術(shù)的擴(kuò) 展和延伸，開(kāi)發(fā)療效更突出，品質(zhì)更優(yōu)的超微細(xì)中藥粉體將形成良好的發(fā)展態(tài)勢(shì)， 這對(duì)提高疾病的防治必將產(chǎn)生推動(dòng)作用。
傳染性法氏嚢病(IBD)是危害養(yǎng)雞業(yè)的多發(fā)性傳染病。扶正解毒散是獸藥典中 成方，主治傳染性法氏囊病。傳統(tǒng)中藥散劑在禽病防治中常采用常規(guī)方式粉碎(低 速粉碎)給藥，由于雞的腸道較短，藥物在消化道的通過(guò)時(shí)間與家畜相比非常短， 對(duì)纖維素的消化能力低，消化液中的消化酶在藥物細(xì)胞壁的影響下，只能將藥物 中的很少一部分有效成分浸出，藥物的吸收利用率低，單位體重用量大，見(jiàn)效慢， 造成很大浪費(fèi)。因此本發(fā)明研制扶正解毒散的超微粉新劑型和有效治療IBD的新 獸藥。既可以縮短新獸藥的研發(fā)周期，降低研發(fā)費(fèi)用；也有效的降低中藥的使用 量，節(jié)省大量藥材；同時(shí)也為有效的防治傳染性法氏囊病開(kāi)辟了一條新路。
扶正解毒散為《中國(guó)獸藥典》收載的中藥成方散劑，主治雞傳染性法氏囊病， 該成方對(duì)禽病毒性疾病有確實(shí)的效果。但傳統(tǒng)散劑具有釋放慢，吸收差，生物利
用度低、用量大等缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有有效成分溶解和釋放快，吸收好，生物利用 度高等優(yōu)點(diǎn)的扶正解毒散的一種超微粉制劑。本發(fā)明的目的還在于提供一種能提 高扶正解毒散的有效率，延長(zhǎng)藥物的臨床使用壽命，使我國(guó)的中藥材資源得到充 分利用的扶正解毒散的 一種超微粉制劑的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
它是將板藍(lán)根、黃芪、淫羊藿的原料藥烘干，使含水量在6%以下，用植物粉 碎機(jī)進(jìn)行粗粉碎獲得到各原料藥的粗粉；然后將板藍(lán)根、黃芪、淫羊愛(ài)的粗粉按2: 2: 1的重量比例混合均勻后，與經(jīng)冷凍干燥后的空氣共同注入超微粉碎機(jī)，采用 高壓氣流使細(xì)胞破壁后粉碎至15 pm以下所得到的產(chǎn)品。
本發(fā)明的扶正解毒散超微粉是釆用這樣的方法來(lái)制備的
先將板藍(lán)根、黃芪、淫羊藿的原料藥烘干，使含水量在6%以下，用植物粉碎 機(jī)進(jìn)行粗粉碎獲得各原料藥的粗粉；然后將板藍(lán)根、黃芪、淫羊藿的粗粉按2: 2: 1的重量比例混合均勻后，與經(jīng)冷凍干燥后的空氣共同注入超微粉碎機(jī)，采用高壓 氣流使細(xì)胞破壁后粉碎至15 n m以下，冷凍干燥后的空氣溫度要在10°C以下。
推薦扶正解毒散微粉制劑的臨床治療方案為治療劑量為1%濃度混伺，自由 采食飲水，連用5天；預(yù)防劑量為0. 5°/。濃度混伺，連用3-5天。
經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的扶正解毒散的超微粉具有如下特點(diǎn)
1. 本發(fā)明的產(chǎn)品是采用細(xì)胞破壁技術(shù)生產(chǎn)的，加工無(wú)污染、保持物質(zhì)的原有 化學(xué)性質(zhì)、粉碎精度高、粉體造型好，超微粉碎后， 一般不用進(jìn)行煎煮浸取就可 以直接制劑這樣既可以減少有效成分的損耗，提高藥材的利用率，又可以減少資 源的浪費(fèi)。
2. 本發(fā)明的超微粉碎是在低溫狀態(tài)下粉碎的，無(wú)過(guò)熱現(xiàn)象，并且粉碎速度快， 這樣可以最大限度地保留生物活性物質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)成分，微粉化能提高扶正解毒散的 營(yíng)養(yǎng)和藥用價(jià)值。
3. 本發(fā)明產(chǎn)品對(duì)雞傳染性法氏囊病的防治試驗(yàn)結(jié)果證明，扶正解毒散超微粉 對(duì)雞傳染性法氏囊病的預(yù)防和治療效果確實(shí)，顯著優(yōu)于感染對(duì)照組，本發(fā)明產(chǎn)品 用散劑一半的劑量就可達(dá)到與扶正解毒散的散劑相同的預(yù)防或治療效果，節(jié)省了 藥材和用藥成本。
4.法氏嚢病毒感染雞內(nèi)服本發(fā)明產(chǎn)品和散劑后，表現(xiàn)出消除較慢的特點(diǎn)，吸
收速率有差異，與散劑相比，本發(fā)明產(chǎn)品雞體內(nèi)的吸收較快，分布也較快。雞內(nèi)
服扶正解毒散的超微粉和散劑后，主要成分多糖的相對(duì)生物利用度(F)-123. 6%、
靛玉紅的相對(duì)生物利用度(F)-160. 5°/。。超微粉與散劑相比具有達(dá)峰時(shí)間較快，生
物利用度相對(duì)較高，最大峰濃度較高的特點(diǎn)。
扶正解毒散超微粉制劑的上述特點(diǎn)是通過(guò)下列試驗(yàn)得出的
1.本發(fā)明產(chǎn)品防治雞傳染性法氏嚢病的試驗(yàn)研究
飼喂至24日齡非免疫健康海蘭雞雛300羽，雌雄各半，隨機(jī)分成10組，每 組30羽。其中健康對(duì)照組30羽，隔離詞養(yǎng)，自由采食，保證充足的飲水。各組 于試驗(yàn)前觀察48小時(shí)后稱重，檢測(cè)母原抗體為陰性后，對(duì)I K組試驗(yàn)動(dòng)物釆用 預(yù)試試驗(yàn)確定的方法進(jìn)行攻毒。散劑對(duì)照組的劑量是按藥典中建議的劑量進(jìn)行設(shè) 計(jì)的。微粉各組均是按雞每天飼喂飼料量進(jìn)行添加藥量的(見(jiàn)表l)。
通過(guò)死亡率、血清中抗體滴度、免疫器官指數(shù)、抗體陽(yáng)性率及剖檢變化、組 織學(xué)變化等幾方面指標(biāo)進(jìn)行綜合比較中藥超微粉(在一定的劑量范圍)劑型與散 劑的作用效果。
表1分組與防《1介1」単—
組別及劑量(中藥拌料量)21 1 l齡24 1 l齡25 H齡
中微粉為—?jiǎng)┙M(1%)
藥微粉中劑組(0.5%)fr組按預(yù)防劑ffl開(kāi)用舊DV毐株對(duì)雞只
預(yù)微分低劑組(0.25%)始給藥進(jìn)行攻毒
防散劑對(duì)照組(1%)
中微粉A劑組(2%)用舊DV毒株對(duì)雞只各組按治療劑量開(kāi)
藥微粉中劑組(1%)進(jìn)行攻毒始給藥，連續(xù)給藥五
治微分低劑組(0.5%)天
療散劑對(duì)照組(2%)
對(duì)感染對(duì)照組用IBDV毒株對(duì)感染飼喂不含藥物的飼
照、健康對(duì)照組對(duì)照組雞只進(jìn)行攻毒料
預(yù)防實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明扶正解毒散超微粉高(ly。中藥拌料)、中劑量組(O. 5%中
藥拌料)的發(fā)病率分別為26.67%、 33.33%，死亡率分別為亂13.30%,能明顯 降低傳染性法氏嚢病的發(fā)病率和死亡率，與感染對(duì)照組(死亡率為46.67%)差異 極顯著(P〈0. 01)。在增重、抗體反應(yīng)陽(yáng)性率、免疫器官損傷率等方面，其效果均
顯著高于超微粉低劑量組(0. 25%中藥拌料)(P<0. 05 ),與散劑對(duì)照組(r/。中藥拌 料)相比較效果稍好或相當(dāng)。表明扶正解毒散超微粉0. 5。/。中藥拌料量相當(dāng)于散劑 1。/。中藥拌料量的作用效果，節(jié)省了藥材而且增加了藥物的預(yù)防效果。
治療試驗(yàn)結(jié)果表明180只24曰齡的海蘭非免疫雛雞人工感染傳染性法氏嚢 病后，應(yīng)用扶正解毒散超微粉高劑量組(2%中藥拌料)、中劑量組(ly。中藥拌料)、 低劑量組(0. 5%中藥拌料)拌料飼喂，連續(xù)用藥5天。其中超微粉高、中劑量組 對(duì)傳染性法氏囊病毒感染治療效果較好，且顯著優(yōu)于微粉低(0. 5%中藥拌料)劑 量組和感染對(duì)照組(P<0. 05)，與散劑對(duì)照組(2%中藥拌料)效果相當(dāng)或稍好，表 明扶正解毒散超微粉1%中藥的治療效果相當(dāng)于散劑2%中藥的治療效果，節(jié)省了藥 材而且增加了藥物的治療效果。
超微粉高、中劑量組抗體水平相對(duì)較高分別為3. 61og2、 3. 41og2,抗體水平
的高低與黃芪含量和黃芪雙向免疫調(diào)節(jié)有直接關(guān)系。微粉高劑量組的抗體陽(yáng)性率
最高為80%,死亡率為最低為6. 67%。結(jié)果表明抗體的陽(yáng)性率越高，死亡率越低。
感染傳染性法氏囊病毒后，法氏囊遭到破壞，而脾臟卻出現(xiàn)了代償增重，微粉高、
中劑量組脾指數(shù)較高分別為3.39、 2.93,說(shuō)明微粉高、中劑量組對(duì)這種代償性增
重的效果相對(duì)較好。同時(shí)微粉高、中劑量能顯著的減輕病雞法氏嚢和脾臟等免疫
器官的病變，腿肌出血、腎臟出血和腫大等，均輕于其他各組。
根據(jù)藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，臨床推薦使用劑量為治療劑量為1%濃度拌料，自由
采食飲水，連用5天；預(yù)防劑量為0. 5%濃度拌料，提前3d給藥。
2.粉碎方法對(duì)藥動(dòng)學(xué)特征及相對(duì)生物利用度的影響研究
將感染IBD病毒的120只28日雞隨機(jī)分成兩組，每組60只，分別內(nèi)服扶正 解毒散散劑和超微粉制劑，給藥劑量均為5g Kg'，其中五只雞作空白對(duì)照。按預(yù) 定采樣方案，于纟會(huì)藥后的5niin、 15 min、 30 min、 45 min、 60 min、 90 min、 120 min、 240 min、 360 min、 450 min、 720min分別剖殺5只雞，采集血液，置于加 有肝素鈉溶液的離心管中，離心，分離血漿，置-20。C冰箱中保存至測(cè)定。
以高效液相色譜(HPLC )作為靛玉紅的定量定性分析方法，蒽酮-硫酸比色法 作為多糖的定量分析方法；采用MCPKP自動(dòng)化藥動(dòng)學(xué)分析程序分析血藥濃度-時(shí)間 數(shù)據(jù)，研究扶正解毒散散劑及其超微粉在感染法氏嚢病毒雞體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征及 二者的相對(duì)生物利用度，確定粉碎方法對(duì)藥動(dòng)學(xué)和生物利用度的影響。研究結(jié)果
表明雞口服扶正解毒散散劑(5g . Kg1)后，多糖的血漿-藥時(shí)數(shù)據(jù)符合一級(jí)吸 收二室開(kāi)放式模型，其主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)為C iax=8. 57Pg ■ ml/1 , AUC=2864. 4mg . Kg—' . min—'， Tp=66. 83min， Tcp=1031. 8tnin;錠玉紅的血漿—藥時(shí) 數(shù)據(jù)符合一級(jí)吸收一室開(kāi)放式模型，其主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)為Cm =0. 19Pg mL—', AUC=61. 80mg KgM - min—', Tp =94. 92min， Tcp = 774. 46rain。
雞口服超微粉扶正解毒散(5g . Kg1)后，多糖的血漿-藥時(shí)數(shù)據(jù)符合一級(jí)吸 收一室開(kāi)放式模型，其主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)為AUC =3560.60 mg Kg1 . rairf1, C_ =10. 7扭g . mL—', Tp =73. 05min, Tcp =1509. 80min。靛玉紅的血漿-藥時(shí)數(shù)據(jù)符合 一級(jí)吸收一室開(kāi)放式模型，其主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)為C,MX=0. 2 3pg -mL—、 Tp=80. 94min, AUC =99. 24 mg KgM min—'， Tcp =608. 77min。
藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明內(nèi)服兩種制劑后，他們均表現(xiàn)出消除較慢的特點(diǎn)，但
口服本發(fā)明產(chǎn)品，在雞體內(nèi)的吸收較快，分布也較快。雞內(nèi)服超微粉扶正解毒散
和散劑后多糖的相對(duì)生物利用度(F) =123. 6% 、靛玉紅的相對(duì)生物利用度
(F)=160. 5。/。。超微粉與散劑相比具有達(dá)峰時(shí)間較快，生物利用度相對(duì)較高，最大
峰濃度較高的特點(diǎn)。由此可見(jiàn)扶正解毒散的粉碎程度可影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特
征，本發(fā)明產(chǎn)品的生物利用度優(yōu)于散劑。 具體實(shí)施例方式
先將板藍(lán)根、黃芪、淫羊藿的原料藥烘干，使含水量在6%以下，用植物粉碎 機(jī)進(jìn)行粗粉碎獲得各原料藥的粗粉；然后將板藍(lán)根、黃芪、淫羊藿的粗粉按2: 2: 1的重量比例混合均勻后，與經(jīng)冷凍干燥后的空氣共同注入超^t粉碎機(jī)，采用高壓 氣流使細(xì)胞破壁后粉碎至15 以下，冷凍干燥后的空氣溫度要在l(TC以下。
權(quán)利要求
1、扶正解毒散的一種超微粉制劑，其特征是它是將板藍(lán)根、黃芪、淫羊藿的原料藥烘干，使含水量在6％以下，用植物粉碎機(jī)進(jìn)行粗粉碎獲得到各原料藥的粗粉；然后將板藍(lán)根、黃芪、淫羊藿的粗粉按2∶2∶1的重量比例混合均勻后，與經(jīng)冷凍干燥后的空氣共同注入超微粉碎機(jī)，采用高壓氣流使細(xì)胞破壁后粉碎至15μm以下所得到的產(chǎn)品。
2、 一種扶正解毒散的一種超微粉制劑的制備方法，其特征是先將板藍(lán)根、 黃芪、淫羊藿的原料藥烘干，使含水量在6%以下，用植物粉碎機(jī)進(jìn)行粗粉碎獲得 各原料藥的粗粉；然后將板藍(lán)根、黃芪、淫羊藿的粗粉按2: 2: 1的重量比例混 合均勻后，與經(jīng)冷凍干燥后的空氣共同注入超微粉碎機(jī)，采用高壓氣流使細(xì)胞破 壁后粉碎至15 μ m以下，冷凍干燥后的空氣溫度在1０℃以下。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種扶正解毒散的一種超微粉制劑及其制備方法。先將板藍(lán)根、黃芪、淫羊藿的原料藥烘干，使含水量在6％以下，用植物粉碎機(jī)進(jìn)行粗粉碎獲得各原料藥的粗粉；然后將板藍(lán)根、黃芪、淫羊藿的粗粉按2∶2∶1的重量比例混合均勻后，與經(jīng)冷凍干燥后的空氣共同注入超微粉碎機(jī)，采用高壓氣流使細(xì)胞破壁后粉碎至15μm以下，冷凍干燥后的空氣溫度在10℃以下。本發(fā)明使中藥有效成分完全釋放出來(lái)，易于吸收提高藥物的防治效果和生物利用度。本發(fā)明改變了扶正解毒散傳統(tǒng)散劑不易吸收，生物利用度低等問(wèn)題，細(xì)胞的破壁率高，易于吸收，生物利用度和療效顯著提高。
文檔編號(hào)A61P31/14GK101342231SQ20081013693
公開(kāi)日2009年1月14日 申請(qǐng)日期2008年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月15日
發(fā)明者張秀英 申請(qǐng)人:張秀英