專利名稱：：3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物和制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種吡嗪一2—甲酰胺衍生物，特別涉及一種取代的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，以及它的制備方法和在藥物上的應用。世界專利W02000010569Al公開了一系列吡嗪一2—甲酰胺類化合物；近期研究顯示此類化合物中的代表化合物1(6-氟-3-羥基-吡嗪-2-甲酰胺)具有很強的抗病毒作用"ntifflicroWaJAgentsandChefflotiierapy,2007，Vol.51，No.3，845-851)，特別是具有優(yōu)越的抗禽流感病毒作用。但是該類化合物的低水溶性導致了生物利用度比較低。據(jù)文獻報道U/5tifflicroWa』4ge/itsO]e/not;/]erap.y，Mar.2005,981-986)，化合物l是前體藥物，是通過代謝為核苷三磷酸的形式和與GTP競爭性反應起作用.而核苷三磷酸是環(huán)狀結(jié)構(gòu).本發(fā)明為了克服3-氧吡嗪一2—甲酰胺類化合物水溶性低的不足，提供了一種3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，以提高其水溶解性，增強其藥物活性。本發(fā)明的另一目的在于提供3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物的制備方法，以及在藥物上的應用。本發(fā)明的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，合成了3-氧吡嗪一2-甲酰胺類化合物非環(huán)狀的核苷類似物及其磷酸化衍生物,其化學結(jié)構(gòu)通式為[I]:技術背景
發(fā)明內(nèi)容<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>[I]其中R代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基的任一種；Ri代表氫、鹵素、垸氧基、烷基、鹵代烷基、?；?、羧基、醛基、酯基、酰胺基、羥基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亞硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一種；Y代表氧、硫或氮原子；R2代表各種取代的和未取代的，末端羥基的烷氧基垸基，以及末端一磷酸酯基，二磷酸酯基和三磷酸酯取代的垸氧烷基；和末端磷?；〈嫩跬榛娜我环N。優(yōu)選的，所述的3-氧吡嗪_2_甲酰胺磷酸衍生物，為所述化學結(jié)構(gòu)通式[I]的±卜優(yōu)選的，所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，當所述的R代表氫原子，所述的R1代表氟或氫，所述的Y代表氧時，為以下結(jié)構(gòu)式的任一種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發(fā)明所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于采用以下步驟:(1)將取代的或未取代的3-氧吡嗪一2—甲酯和(i'倡基烷氧基)-烷基鹵代物反應，生成3-氧吡嗪一2—甲酯-4-酯基烷氧基烷基類衍生物；(2)將3-氧吡嗪一2—甲酯-4-酯基烷氧基垸基類衍生物和氨氣的甲醇溶液反應，生成的3-氧吡嗪一2—甲酰胺-4-羥基烷氧基烷基類衍生物；(3)將3-氧吡嗪一2—甲酰胺-4-羥基垸氧基烷基類衍生物和鹵磷酸酯反應生成3-氧吡嗪一2—甲酰胺-4-磷酸酯基烷氧基垸基類似物(4)將3-氧吡嗪一2_甲酰胺-4-磷酸酯基垸氧基烷基類似物去酯化生成3-氧吡嗪一2一甲酰胺-4-烷基垸氧基磷酸的類似物。本發(fā)明所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，用于制備治療抗病毒、抗流感、抗禽流感和抗腫瘤藥物上的應用。所述的藥物為固體制劑、注射劑、外用制劑、噴劑、或復方制劑。本發(fā)明化合物[I]和它們的鹽的制備方法可用以下制備反應式來說明Scheme1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明的有益效果為通過取代的3-氧吡嗪一2—甲酰胺接入非環(huán)狀的核苷類似物及其磷酸化，使其溶解性有較大的提高，抗病毒活性也有較大的提高。本發(fā)明的制備方法，具有工藝簡單，成品收率高的優(yōu)點。具體實施方式(以制備說明反應式中X代表F為例).合成例一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物9的合成將化合物7(1.72克，O.Olmol)溶解于30毫升的DMF,加入K2C03(3g),2-氯甲氧基乙基乙酸酯8(1.53g，0.01mo1).混合物中加入微量KI,于室溫攪拌12小時.減壓蒸除溶劑，殘余物溶解于100毫升氯仿，水洗一次，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥.減壓蒸除溶劑，殘余用硅膠柱層析分離(用10%甲醇一二氯甲烷)得化合物9(1.95克，收率68%)。熔點188-1卯。C。HRMS(ESI)Calcd.forCnH13FN206:288.2292;Found288.2290.合成例二化合物2的合成將化合物9(1克，0.0035mol)和7N的氨的甲醇溶液混合于室溫密封放置三天.減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱層析分離(用10%甲醇一二氯甲烷)得化合物2(0.75克,93%).熔點212-215。C。H畫S(ESI)Calcd.forC8H10FN3O4:231.1812;Found231.1810.合成例三化合物10的合成將化合物2(2.31克，O.Olmol)溶于70毫升無水二氯甲烷，加入四叔丁氧基(0.4mL，O.Olmol),三乙胺(2.12mL,0.015mol)和氯磷酸二乙酯(L42mL,O.Olmol).混合物于室溫攪拌24小時，加入80毫升水，分離出有機層，水相再用乙酸乙酯(3xl00mL)提取.合并有機相，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，殘余物硅膠柱層析分離(用5%甲醇一二氯甲烷)得化合物10(3.2克，收率87%)。H腿S(ESI)Calcd.forC12H19FN307P:368.2674;Found368.2675.合成例四化合物3的合成將化合物10(0.37克，lmmol)溶于50毫升干燥的氯仿，于O'C加入三甲基溴硅烷(1.3毫升，lOmmol)，將反應混合物于室溫攪拌30小時，加入6毫升甲醇，加熱回流3小時,冷卻，溶劑減壓蒸干，殘余用纖維素柱層析純化(甲醇洗脫)得化合物3(0.25g,79%).H畫S(ESI)Calcd.forC諷媽。7P:312.1611;Found312.1613。合成例五化合物11的合成將化合物3(0.1克，0.32mmo1)和Na2C03(68mg,0.64mmo1)與10毫升水混合,于室溫攪拌12小時得清液.溶液冷凍干燥得固體產(chǎn)品.將此產(chǎn)品溶解于3毫升水，于0°C靜置24小時得化合物9的水合物，于真空60°C干燥72小時得化合物11(0.1克，收率90%).熔點大于300。C.合成例六化合物14的合成將化合物12(1.39克，O.Olmol)和化合物13(2.3克，O.Olmol)混合溶解于50毫升的DMF中，加入加入K2C03(3g)和微量KI,于室溫攪拌12小時.過濾，濾液減壓濃縮，殘余用硅膠柱層析分離(用2%甲醇一二氯甲烷)得化合物14(2克，收率60%)。HRMS(ESI)Calcd.forCl2H2。N306P:333.2776;Found333.2775.合成例七化合物15的合成將化合物14(1克，0.003md)和1:1的濃鹽酸-甲醇混合，混合物加熱回流3小時，冷卻.反應物減壓濃縮至干(小于50°C),殘余用異丙醇重結(jié)晶，得化合物15淡黃色固體(0.73克，88%).熔點187-188。C.HRMS(ESI)Calcd.forC8HI2N306P:277.1713;Found.277.1715.合成例八化合物16的合成將化合物12(1.39克，O,Olmol)和化合物17(4.07克，O.Olmol)混合溶解于50毫升的DMF中，加入加入K2C03(3g)和微量KI,于室溫攪拌12小時.過濾，濾液減壓濃縮，殘余用硅膠柱層析分離(用5%甲醇一二氯甲烷)得化合物16(2.8克，收率55%)。HRMS(ESI)Calcd.forC18H28N3012P:509.4017;Found.509.4020。療效對比-本發(fā)明的化合物2與6-氟-3-羥基-吡嗪-2-甲酰胺(化合物1)進行抗流感病毒的療效對比，結(jié)果如下表l:表1.本發(fā)明化合物2和化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權利要求1.一種取代的或未取代的3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物，其化學結(jié)構(gòu)通式為[I]所示其中R代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基的任一種；R1代表氫、鹵素、烷氧基、烷基、鹵代烷基、?；?、羧基、醛基、酯基、酰胺基、羥基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亞硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一種；Y代表氧、硫或氮原子；R2代表各種取代的和未取代的，末端羥基的烷氧基烷基，以及末端一磷酸酯基，二磷酸酯基和三磷酸酯取代的烷氧烷基；和末端磷酰基取代的烷氧烷基的任一種。2.根據(jù)權利要求1所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺磷酸衍生物，其特征在于為所述化學結(jié)構(gòu)通式[I]的鹽。3.根據(jù)權利要求1或2所述的吡嗪一2—甲酰胺衍生物，當所述的R代表氫原子，所述的W代表氟或氫，所述的Y代表氧時，為以下結(jié)構(gòu)式的任一種4.一種權利要求1或2所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于米用以下步驟(1)將取代的或未取代的3-氧吡嗪一2—甲酯和(酯基垸氧基)-垸基鹵代物反應，生成3-氧吡嗪一2—甲酯_4-酯基烷氧基垸基類衍生物；(2)將3-氧吡嗪一2—甲酯-4-酯基烷氧基烷基類衍生物和氨氣的甲醇溶液反應，生成的3-氧吡嗪一2—甲酰胺-4-羥基烷氧基垸基類衍生物；(3)將3-氧吡嗪_2—甲酰胺-4-羥基垸氧基烷基類衍生物和鹵磷酸酯反應生成3-氧吡嗪一2—甲酰胺-4-磷酸酯基垸氧基烷基類似物；(4)將3-氧吡嗪—2—甲酰胺-4-磷酸酯基烷氧基烷基類似物去酯化生成3-氧吡嗪—2一甲酰胺-4-烷基烷氧基磷酸的類似物。5.—種權利要求1所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，用于制備治療抗病毒、抗流感、抗禽流感和抗腫瘤藥物上的應用。6.根據(jù)權利要求6所述的3-氧吡嗪_2—甲酰胺衍生物，其特征在于所述的藥物為固體制劑、注射劑、外用制劑、噴劑、或復方制劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>全文摘要本發(fā)明涉及一種取代的3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物，以及它的制備方法和在藥物上的應用，其化學結(jié)構(gòu)通式為[I]其中R代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基的任一種；R¹代表氫、鹵素、烷氧基、烷基、鹵代烷基、?；Ⅳ然?、醛基、酯基、酰胺基、羥基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亞硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一種；Y代表氧、硫或氮原子；R₂代表各種取代的和未取代的，末端羥基的烷氧基烷基，以及末端一磷酸酯基，二磷酸酯基和三磷酸酯取代的烷氧烷基；和末端磷?；〈耐檠跬榛娜我环N。本發(fā)明的有益效果為通過取代的3-氧吡嗪-2-甲酰胺接入非環(huán)狀的核苷類似物及其磷酸化，使其溶解性有較大的提高，抗病毒活性也有較大的提高。文檔編號A61P35/00GK101230043SQ200810014248公開日2008年7月30日申請日期2008年2月18日優(yōu)先權日2008年2月18日發(fā)明者靳廣毅申請人:靳廣毅