4-(環(huán)丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制備方法
【專利說(shuō)明】4-(環(huán)丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1 -氧化-吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制備方法
[0001] 本發(fā)明涉及化合物4-(環(huán)丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的新穎制備方法且還涉及可在該制備方法中使用的 幾種新穎合成中間體。
[0002] 化合物4-(環(huán)丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基）-5-甲氧基吡 啶-2-甲酰胺和制備方法描述在文獻(xiàn)WO 95/04045中。本發(fā)明主題為新穎的穩(wěn)固的合成方 法，其可適于工業(yè)規(guī)模以大量地生產(chǎn)所需要的化合物且以足夠純的形式得到該化合物即不 形成所不期望的副產(chǎn)物。
[0003] 本發(fā)明涉及呈堿或水合物形式或呈藥用鹽形式的與下式相應(yīng)的化合物4-(環(huán)丙 基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺（化合物1) 的新穎制備方法：
[0004]
[0005] 文獻(xiàn)WO 95/04045描述了幾種一般方法以得到一組與通式（I)對(duì)應(yīng)的化合物，該 通式（I)可根據(jù)取代基的特定組合而定義出式1化合物。
[0006] 根據(jù)在WO 95/04045中描述的第一種方法，在以下方案中，通式（I)化合物可通過(guò) 使式（Π )化合物與式（III)化合物反應(yīng)來(lái)得到。
[0008] 在該方案中，R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、Z1和Z2描述在TO 95/04045中。X表示鹵素 原子。反應(yīng)在堿如堿金屬氫化物如氫化鈉或胺優(yōu)選叔胺如三乙胺或吡啶存在下任選在惰性 溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺或醚如乙醚或四氫呋喃中進(jìn)行。
[0009] 可選擇地，通式（I)化合物可通過(guò)使式（II)化合物與具有下式（IV) R4CONHR3的其 中R4表示含有至多5個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基的化合物反應(yīng)來(lái)得到。
[0010] 通式（II)化合物可由具有下式（XIX)的化合物得到：
[0011]
[0014] 在文獻(xiàn)WO 95/04045中描述的用于合成式（I)化合物的操作條件是有限制的且由 于安全原因而不能轉(zhuǎn)換為工業(yè)規(guī)模且它們還伴隨有形成化合物1的很難除去的三氯雜質(zhì)。
[0015] 式1化合物還可根據(jù)方案1所示的具有11個(gè)步驟的方法來(lái)得到。根據(jù)該方法，最 終化合物經(jīng)由以下階段來(lái)得到：二氫吡啶酮酯（5)用溴甲基環(huán)丙烷進(jìn)行烷基化，接著在皂 化后，用單乙?；?, 5-二氯氨基吡啶-N-氧化物進(jìn)行酰胺化。
[0018] 本發(fā)明各個(gè)方面可如下優(yōu)化式1化合物的制備方法：減少步驟數(shù)目、使方法得以 大規(guī)模工業(yè)化和減少雜質(zhì)量。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明，式1化合物的合成方法包括以下方案2所示的步驟a)至c)。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面，式1化合物的合成如下簡(jiǎn)化：化合物5(2-羥基甲 基-5-甲氧基-吡啶-4(1H)_酮）直接用甲基環(huán)丙烷衍生物更具體用溴甲基環(huán)丙烷進(jìn)行 O-烷基化（方案3)。這可避免先后進(jìn)行羧酸酯的甲基化和脫甲基化（方案1)且由此減少 了得到化合物2 (4-環(huán)丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸）的步驟數(shù)目。
[0024] 根據(jù)方案3的合成還提出了在對(duì)二氫吡啶酮類似物5進(jìn)行的該類N-烷基化和 0-烷基化之間的選擇性問題。本發(fā)明已經(jīng)證實(shí)作為操作條件的函數(shù)可使反應(yīng)朝向非常主要 地形成0-烷基化產(chǎn)物4。具體地，發(fā)明人已經(jīng)證實(shí)對(duì)方案3的步驟C)所定義的混合物進(jìn)行 高溫加熱如在80°C加熱可得到超過(guò)60%的0-烷基化產(chǎn)物。發(fā)明人還證實(shí)當(dāng)將熱的溴甲基 環(huán)丙烷引入到預(yù)加熱至高溫如加熱至80°C的反應(yīng)混合物中時(shí)，該產(chǎn)率是提高的。在后一種 方法中，"烯醇化物/酰胺"平衡明顯地移向烷醇化物的形成，這幾乎僅生成0-烷基化產(chǎn)物 4〇
[0025] 該新穎的合成途徑（方案3)由此可通過(guò)使階段數(shù)目由11減少至7來(lái)得到式1化 合物且總產(chǎn)率為15%而非3. 5% (方案1)。
[0026] 本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是二氫吡啶酮中間體（化合物5)的O-烷基化階段的選 擇性的實(shí)現(xiàn)得到了相對(duì)純的不需要通過(guò)色譜來(lái)純化的產(chǎn)物。
[0027] 這些結(jié)果使合成與可能的操作單元（OU)組裝體是相容的。
[0028] 根據(jù)該第一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及化合物4即CH2OH中間體即4-環(huán)丙基甲氧 基-5-甲氧基-2-羥基甲基吡啶，其可用作中間體產(chǎn)物。
[0029]
[0030] 根據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面，發(fā)明人還已經(jīng)優(yōu)化了方法的步驟b)(方案4)，其通過(guò)根 據(jù)以下反應(yīng)的"一鍋法"由化合物4得到化合物2。
[0031]
[0032] 根據(jù)本發(fā)明第三個(gè)方面，與工業(yè)化相容的新穎備選方法針對(duì)步驟a)被開發(fā)。
[0033] 第一種方法涉及用正丙基膦酸酐環(huán)狀三聚體（T3P)在酸和N-氧化物之間進(jìn)行酰 胺化反應(yīng)（方案5):
[0034]
[0035] T3P為工業(yè)上制造的試劑（Clariant)，其可按純的形式或按溶液（例如在二甲基 甲酰胺（DMF)、乙酸乙酯或任何其它相容的溶劑中）的形式商購(gòu)得到。
[0036] 另外，在4-二甲基氨基吡啶（DMP/最少0. 2當(dāng)量）存在下在約75°C所有二酰基 化合物都轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物，所述最終產(chǎn)物通過(guò)在水性介質(zhì)中簡(jiǎn)單析出并從異丙醇中重結(jié)晶 來(lái)分離，產(chǎn)率為約80 %且為微量分析級(jí)（方案6)。
[0037] 使用試劑T3P并用DMP進(jìn)行催化，所得到的質(zhì)量足以制備旨在供人類使用的批 料。
[0040] 可選擇地，第二種方法涉及在N-?；浯欤╝cid imidazolide)和N-氧化物之間 進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)（方案7)。
[0041]
[0042] 該非常方便的活化方法可避免使用腐蝕性試劑如亞硫酰氯且可在較不苛刻的水 排除條件下實(shí)施，這是因?yàn)榕c相應(yīng)的酰鹵相比，N-酰基咪唑?qū)λ拿舾行允禽^低的。
[0043] N-?；溥蛲ㄟ^(guò)在羰基二咪唑存在下在四氫呋喃（THF)或甲基-THF中對(duì)酸進(jìn)行 加熱來(lái)制備并通過(guò)冷過(guò)濾來(lái)分離。所形成的咪唑保持溶解且由此被除去。N-氧化物的陰離 子通過(guò)使用有機(jī)鎂試劑來(lái)脫保護(hù)。環(huán)己基氯化鎂（CyMgCl)或異丙基氯化鎂（iPrMgCl)適 于使用且這些試劑在工業(yè)規(guī)模上可廉價(jià)地得到。出于安全原因，CyMgCl比iPrMgCl優(yōu)選， 后者在N-氧化物的脫保護(hù)過(guò)程中導(dǎo)致丙烷即一種可燃性氣體的形成。
[0044] 與N-酰基咪唑的偶聯(lián)通過(guò)在THF中回流（4至5小時(shí)）來(lái)進(jìn)行。水性水解（水性 NH4Cl)(其由于磷酸鎂的共析出風(fēng)險(xiǎn)而比磷酸鹽優(yōu)選）后，萃取所期望的產(chǎn)物并通過(guò)重結(jié)晶 (iPrOH 或 n-PrOH)來(lái)純化。
[0045] 本發(fā)明另一個(gè)主題涉及式6N-?；溥蛑虚g體，其具有下式：
[0046]
[0047] 可選擇地，第三種方法涉及用碳二亞胺對(duì)式2化合物和化合物3的N-Boc衍生物 (N-Boc-二氯氧化P比啶）進(jìn)行酰胺化。式1化合物通過(guò)在酸性介質(zhì)中對(duì)Boc基團(tuán)進(jìn)行水解 來(lái)得到（方案8)。
[0048]
[0049] 前體N-Boc-二氯氧化吡啶可根據(jù)以下兩種方法來(lái)合成（方案9):
[0050] 1)由二氯氧化吡啶開始，用Boc2CK-縮二碳酸二叔丁酯）（2當(dāng)量/室溫/3小時(shí)） 進(jìn)行處理，接著經(jīng)由甲醇解而進(jìn)行單脫保護(hù)：該方法比方法2)優(yōu)選，這是因?yàn)槎妊趸?啶與Boc 2O的反應(yīng)性比氨基二氯P比啶大得多。
[0051] 2)由4-氨基-3, 5-二氯吡啶開始，用Boc2O (4當(dāng)量/回流THF/30小時(shí)）進(jìn)行處 理，經(jīng)由甲醇解而進(jìn)行單脫保護(hù)，然后用間氯過(guò)氧苯甲酸進(jìn)行N-氧化。
[0053] 本發(fā)明另一個(gè)主題涉及式7中間體即化合物1的N-Boc衍生物，其具有下式：
[0054]
[0055] 根據(jù)本發(fā)明，式1化合物的合成方法包括以下方案2所示的步驟a)至c)。
[0056]
[0057] 根據(jù)本發(fā)明，式1化合物的合成方法的特征在于其包括以下步驟：
[0058] 魯步驟a)偶聯(lián)反應(yīng)，任選在用DMPA進(jìn)行催化下，
[0059] 〇用正丙基膦酸酐環(huán)狀三聚體T3P進(jìn)行；或
[0060] 〇用羰基二咪唑（⑶I)及化合物3或其N-Boc衍生物進(jìn)行。
[0061] ?步驟b):"一鍋法"氧化反應(yīng)。
[0062] ?步驟c)即0-烷基化：使式5化合物2-羥基甲基-5-甲氧基-吡啶-4 (IH)-酮 與甲基環(huán)丙烷衍生物如溴甲基環(huán)丙烷和堿如碳酸銫在極性非質(zhì)子性溶劑如DMF(二甲基甲 酰胺）中進(jìn)行反應(yīng)。
[0063] 可選擇地，