專利名稱：：骨骼修復(fù)用聚甲基丙烯酸甲酯粘固劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的主題為骨骼修復(fù)用聚甲基丙烯酸甲酯粘固劑(也被稱為"修復(fù)用PMMA骨骼粘固劑")。技術(shù)背景現(xiàn)在，關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的使用期限為若干年，例如就經(jīng)粘固的髖關(guān)節(jié)假體而言，其平均使用期限為10-15年。但是也會發(fā)生這樣的情況關(guān)節(jié)內(nèi)置假體在到達(dá)其通常的使用期限之前便發(fā)生人們所不期望的松動。在這一方面，松動可分為感染性松動與無菌性松動。在無菌性松動的情況中檢測不到微生物病原體。無菌性松動可由多種原因所致。無菌性松動常常是由關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的滑面發(fā)生磨損而造成的。感染性松動中的松動過程是由微生物病原體所致。在這一方面，根據(jù)病癥顯示的時間，感染可分為早期感染和晚期感染。對于病人而言，感染性松動是非常嚴(yán)重的病癥，而且涉及很高的治療費(fèi)用。在發(fā)生無菌性松動和感染性松動的情況下通常都會進(jìn)行修復(fù)處理。在這一方面，修復(fù)可分為一期修復(fù)和二期修復(fù)。在感染性松動中，不用粘固劑進(jìn)行修復(fù)的假體或需使用粘固劑進(jìn)行修復(fù)的假體以及PMMA骨骼粘固劑均可應(yīng)用于一期修復(fù)和二期修復(fù)中。在這一方面，在檢測出有病原體存在并制訂好抗菌譜后，應(yīng)該給這些PMMA骨骼粘固劑提供合適的抗菌素。關(guān)于這一點(diǎn)，通常會使用兩到三種不同的抗菌素的組合，其中這些抗菌素對所檢測出的微生物的作用機(jī)制應(yīng)該盡可能的不同。可在臨床環(huán)境中由外科醫(yī)生將這些抗菌素混合到常規(guī)的PMMA骨骼粘固劑中，或由藥劑師在幾乎無菌的環(huán)境下將這些抗菌素混合到常規(guī)的PMMA骨骼粘固齊U中(H.Breithaupt:LokaleAntibiotikatherapie.SeptischeKnochenchirurgie.Eds.R.Schnettler，H.-U.Steinau,GeorgThiemeVerlagStuttgartNewYork,2004)。在這一方面，人們期望在植入骨骼粘固劑后，在骨骼粘固劑/骨骼的界面處抗菌素從PMMA骨骼粘固劑中的初始釋放可以盡可能的高。自從20世紀(jì)60年代，在H.W.Buchholz和Kulzer的工作的基礎(chǔ)上(W.Ege,K.-D.KUhn:Industrialdevelopmentofbonecement-25yearsofexperience.BoneCementandCementingTechnique.Eds.G.H.I.M.Walenkamp,D.W.Murray,SpringerVerlagHeidelberg,2001,印刷中；H.W.Buchholz，E.Engelbrecht:t)berdieDepotwirkungeinigerAntibiotikabeimVermischenmitdemKunstharzPalacos.Chirurg41(1970)511-515)，經(jīng)抗菌素改進(jìn)的PMMA骨骼粘固劑(聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑)就已經(jīng)為人所知。這些PMMA粘固劑被廣泛接受并被廣泛地應(yīng)用于內(nèi)置假體的固定中(K,D.Kiihn:KnochenzementefiirdieEndoprothetik:einaktuellerVergleichderphysikalischenundchemischenEigenschaftenhandelsiiblicherPMMA-Zemente.Springer-VerlagBerlinHeidelbergNewYork,2001)。在植入骨骼粘固劑后，常規(guī)的PMMA骨骼粘固劑中所含有的抗生素在骨骼粘固劑/骨骼的界面處以或快或慢的速度局部釋放，從而在此處可以防止細(xì)菌繁殖。人們期望抗生素能達(dá)到盡可能高的初始釋放，從而使得在骨骼粘固劑/骨骼界面處可安全地達(dá)到并超過其中所使用的抗生素對臨床上相關(guān)的病原體的最小抑菌濃度(MIC)。通過這種方法，在植入骨骼粘固劑后的若干天內(nèi)，在骨骼與PMMA骨骼粘固劑之間的界面上可以阻止細(xì)菌的繁殖。專利文獻(xiàn)DE102004049121(A1)中提出了這樣一種PMMA骨骼粘固劑，其特征在于其粉末成分中含有0.1質(zhì)量％-5.0質(zhì)量％的溶于水的玻璃狀抗生素/抗菌素(antibiotic/antibiotics)團(tuán)粒，這些團(tuán)粒的粒徑為63至900|_im，且這些團(tuán)粒由相互結(jié)合的玻璃狀抗生素/抗菌素初級微粒組成，其中這些初級微粒的粒徑為1至70nm。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是要開發(fā)出這樣一種骨骼修復(fù)用PMMA粘固劑，該粘固劑具有兩種或多種抗菌素，并且該粘固劑能夠保證在其被植入后其中所含有的全部抗菌素能進(jìn)行較高的初始釋放。本發(fā)明基于這樣一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)含有兩種或多種顆粒狀抗菌素的PMMA骨骼粘固劑，如果其中所用的這些抗菌素的粒徑分布大致相同的話，則這種PMMA骨骼粘固劑會表現(xiàn)出較高的抗菌素初始釋放。在下文中，術(shù)語"顆粒狀抗菌素"用以表示在室溫下呈聚集的固態(tài)并且具有規(guī)則或不規(guī)則形狀的抗菌素顆粒。該抗菌素顆?？梢允蔷B(tài)或者是無定形的狀態(tài)。如該抗菌素顆粒為半結(jié)晶的也是可用的。通過開發(fā)一種骨骼修復(fù)用PMMA粘固劑而達(dá)到本發(fā)明的目的。該骨骼修復(fù)用PMMA粘固劑中含有粉末成分和液體成分，其中粉末成分中含有兩種或多種顆粒狀抗菌素，由于各抗菌素的主篩分級分(mainscreeningfraction)處于相同的粒徑范圍內(nèi)，因此這些顆粒狀抗菌素的粒徑分布相同。各抗菌素的主篩分級分優(yōu)選分別占各抗菌素的至少50重量％。具體而言，各抗菌素的主篩分級分的粒徑為100(im至250pm，或者為150fim至250(im。如果各抗菌素的篩分級分基本相同，則它們的粒徑分布也是相同的。但是，抗菌素的主篩分級分具有相同的粒徑就足夠了。具體而言，所述主篩分級分為占各抗生素的至少50重量％的那些篩分級分。術(shù)語"PMMA骨骼粘固劑的粉末成分"應(yīng)理解為由下列物質(zhì)所構(gòu)成的混合物，這些物質(zhì)為粉末狀的聚甲基丙烯酸甲酯和/或由甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯構(gòu)成的共聚物、粉末狀的x射線不能透過的材料(如二氧化鋯和/或硫酸鋇)以及自由基引發(fā)劑(如過氧化二苯甲酰)。如果可以的話，可使用藥學(xué)上可以接受的染料對該粉末成分中的組分進(jìn)行染色。上述PMMA骨骼粘固劑的液體成分由甲基丙烯酸甲酯(MMA)構(gòu)成，其中在該甲基丙烯酸甲酯中溶解有自由基活化劑(如N,N-二甲基對-甲苯胺)，在粉末成分與液體成分混合后，粉末成分成為糊狀物，這種糊狀物可變形成可塑的形式，并且由于甲基丙烯酸甲酯開始進(jìn)行自由基聚合反應(yīng)，這種糊狀物可在僅僅幾分鐘內(nèi)便自我硬化。在37C的體外環(huán)境下，根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的PMMA骨骼粘固劑表現(xiàn)出很高的抗生素釋放。所述顆粒狀抗菌素例如由下組物質(zhì)中的至少一種代表物組成氨基糖苷類抗生素、林可酰胺類抗生素、氟喹諾酮類抗生素、糖肽類抗生素和硝基咪唑類藥物。不嚴(yán)格地講，硝基咪唑類藥物中具有抗微生物作用的化療藥物也可被理解為抗生素。這些化療藥物主要起到對厭氧性病原體和原生動物的殺滅作用。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選的是，所述顆粒狀抗菌素包括硫酸慶大霉素、鹽酸慶大霉素、硫酸阿米卡星、鹽酸阿米卡星、硫酸妥布霉素、鹽酸妥布霉素、鹽酸克林霉素、鹽酸林可胺、莫西沙星、環(huán)丙沙星、替考拉寧、萬古霉素、雷莫拉寧、達(dá)巴霉素(dalbavancin)、達(dá)托霉素、替加環(huán)素(tigecycline)、甲硝唑、替硝唑和奧硝唑。除了這些可溶于水的抗菌素鹽和抗菌素外，還可直接使用抗菌素的微溶于水的鹽的形式(諸如(例如)黃酮的磷酸鹽、棕櫚酸鹽、肉豆蔻酸鹽和月桂酸鹽)，或者將它們另外包含于顆粒狀抗菌素當(dāng)中而使用。此外，也可使用或加入隨唑烷酮類的抗菌素，如啉唑利得(linezolid)。此外，如果可以的話，所述顆粒狀抗菌素另外還可以含有作為賦形劑的聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇和/或聚環(huán)氧乙垸和/或麥芽糖和/或山梨醇和Z或甘露醇，這也是有利的。如果通過其它毒理學(xué)上可接受的聚合物(如明膠、骨膠原和葡聚糖)使顆粒狀抗菌素穩(wěn)定也是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的擴(kuò)展范圍也可包括這樣的抗菌素如專利文獻(xiàn)DE102004049121Al中所描述的，這種抗菌素被粘著性賦形劑粘合或粘結(jié)成粒徑為63pm至900pm的抗菌素團(tuán)粒?；谙旅娴睦觼碚f明本發(fā)明，但是該例子并未對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。除非另有說明，否則說明書中的所有份數(shù)和所指出的百分比均指重量份和重量百分比。具體實(shí)施方式例子1:利用試樣來進(jìn)行釋放測試，以測試本發(fā)明的PMMA骨骼粘固劑。試樣的制備方法如下首先分別將40.0g骨骼粘固劑的粉末成分PalacosR與下面的物質(zhì)混合方案a)0.80g硫酸慶大霉素(相當(dāng)于0.50g慶大霉素堿；篩分級分粒徑<63(im的占2。/。；粒徑為63-100的占3%;粒徑為100-250pm的占93%;粒徑〉250^m的占2。/。)加上2.17g鹽酸萬古霉素(相當(dāng)于2.00g萬古霉素堿；篩分級分粒徑<63pm的占43%;粒徑為63-100|Lim的占62%;粒徑為100-250卩m的占5%;粒徑〉250(im的占0%);方案b)0.80g硫酸慶大霉素(相當(dāng)于0.50g慶大霉素堿；篩分級分.*粒徑<63pm的占2M;粒徑為63-100(im的占3。/。；粒徑為100-250iam的占93%;粒徑>250|am的占2%)加上2.17g鹽酸萬古霉素(相當(dāng)于2.00g萬古霉素堿；篩分級分粒徑<63pm的占3%;粒徑為63-100pm的占25%;粒徑為100-250pm的占55%;粒徑>250pm的占19%)。隨后，將這些經(jīng)改進(jìn)的粉末成分分別與20.0g的單體成分混合。這樣即形成綠色的糊狀物，將該糊狀物裝入中空的模具中，并使之在其中于幾分鐘之內(nèi)硬化。這樣便形成了高lcm、直徑為2.5cm的圓柱形試樣。用每種粘固劑變體制備五個試樣。將這些試樣分別放置于20ml溫度均為37r的蒸餾水中。每天倒出所有的釋放介質(zhì)，并測定釋放到介質(zhì)中的慶大霉素的量。隨后，再次將試樣放置于20ml溫度均為37'C的新的蒸餾水中。使用Abott公司制造的TDX分析儀來測定所釋放的慶大霉素和所釋放的萬古霉素。在各情況中每克試樣所釋放的慶大霉素堿和萬古霉素堿的質(zhì)量作為試樣在釋放介質(zhì)中的放置時間的函數(shù)而被列于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1.一種含有粉末成分和液體成分的骨骼修復(fù)用聚甲基丙烯酸甲酯粘固劑，其特征在于，所述粉末成分中含有兩種或多種顆粒狀抗菌素，由于所述各抗菌素的主篩分級分處于相同的粒徑范圍內(nèi)，因此所述顆粒狀抗菌素的粒徑分布相同。2.根據(jù)權(quán)利要求1的骨骼修復(fù)用聚甲基丙烯酸甲酯粘固劑，其中所述各抗菌素的主篩分級分分別占各抗菌素的至少50重量％。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的骨骼修復(fù)用聚甲基丙烯酸甲酯粘固劑，其中所述各抗菌素的主篩分級分的粒徑為100pm至250jim，或者為150(im至250(am。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中的至少一項(xiàng)的骨骼修復(fù)用聚甲基丙烯酸甲酯粘固劑，其中所述顆粒狀抗菌素由下組物質(zhì)中的一種或多種組成硫酸慶大霉素、鹽酸慶大霉素、硫酸阿米卡星、鹽酸阿米卡星、硫酸妥布霉素、鹽酸妥布霉素、鹽酸克林霉素、鹽酸林可胺、莫西沙星、環(huán)丙沙星、替考拉寧、萬古霉素、雷莫拉寧、達(dá)巴霉素、達(dá)托霉素、替加環(huán)素、甲硝唑、替硝唑和奧硝唑。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中的至少一項(xiàng)的骨骼修復(fù)用聚甲基丙烯酸甲酯粘固劑，其中選自黃酮的磷酸鹽抗菌素、棕櫚酸鹽抗菌素、肉豆蔻酸鹽抗菌素和月桂酸鹽抗菌素的微溶于水的鹽的形式用作顆粒狀抗菌素。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中的至少一項(xiàng)的骨骼修復(fù)用聚甲基丙烯酸甲酯粘固劑，其中選自隨唑烷酮類的抗菌素用作顆粒狀抗菌素。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中的至少一項(xiàng)的骨骼修復(fù)用聚甲基丙烯酸甲酯粘固劑，其中所述顆粒狀抗菌素成分中還含有至少一種選自聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、麥芽糖、山梨醇和甘露醇的賦形劑。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中的至少一項(xiàng)的骨骼修復(fù)用聚甲基丙烯酸甲酯粘固劑，其中所述顆粒狀抗菌素成分中還含有至少一種選自明膠、骨膠原和葡聚糖的毒理學(xué)上可接受的聚合物型賦形劑。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中的至少一項(xiàng)的骨骼修復(fù)用聚甲基丙烯酸甲酯粘固劑，其中至少部分的所述顆粒狀抗菌素被粘著性賦形劑粘合或粘結(jié)成粒徑為63pm至900pm的抗菌素團(tuán)粒。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有粉末成分和液體成分的骨骼修復(fù)用PMMA粘固劑，其中所述粉末成分中含有兩種或多種顆粒狀抗菌素，由于所述各抗菌素的主篩分級分處于相同的粒徑范圍內(nèi)，因此所述顆粒狀抗菌素的粒徑分布相同，具體而言，所述顆粒狀抗菌素的主篩分級分的粒徑為100μm至250μm，或者為150μm至250μm。文檔編號A61L27/16GK101229391SQ20081000473公開日2008年7月30日申請日期2008年1月23日優(yōu)先權(quán)日2007年1月26日發(fā)明者H·比希納,Ki·D·屈恩,S·福格特申請人:賀利氏古薩有限公司