專利名稱：治療中風(fēng)的羥胺衍生物的制作方法
專利說明治療中風(fēng)的羥胺衍生物
背景技術(shù)：

中風(fēng)是醫(yī)學(xué)急癥，僅在美國每年侵襲約700,000人。中風(fēng)由腦的一部分突然失去血液供應(yīng)，常常隨后繼之以自然的或醫(yī)學(xué)干預(yù)的再灌注引起。由于失去血液供應(yīng)的缺氧和再灌注的復(fù)氧兩者均可引起死亡和/或?qū)κ芮忠u區(qū)域的腦組織的損傷，常常導(dǎo)致身體的一半的永久性和暫時性癱瘓或無力，造成視物或說話困難，出現(xiàn)思考、意識、注意力、學(xué)習(xí)、判斷和記憶問題，情緒問題以及不罕見地死亡。

中風(fēng)被分為兩種主要類型缺血性中風(fēng)，其占所有中風(fēng)事件的85％以上，以及占余下的事件的出血性中風(fēng)。在缺血性中風(fēng)當(dāng)中，向一部分腦供氧的血管因以下原因而變得阻塞或者由于在動脈的閉鎖局部所產(chǎn)生的凝塊(血栓形成性中風(fēng))，或者由于運行至動脈的閉鎖位置并寄居在那里的凝塊或斑塊(栓塞性中風(fēng))或者由于導(dǎo)致灌流下降、阻止新鮮的、富氧的血液進(jìn)入受侵襲的區(qū)域的靜脈的閉鎖(靜脈栓塞癥)。在出血性中風(fēng)中，血管破裂或流血，導(dǎo)致新鮮血液不能到達(dá)破損前面的區(qū)域。另外，伴隨著出血性中風(fēng)，血液損傷其接觸的腦組織以及升高顱內(nèi)壓，特別是如果灌流閉塞時。對于缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)的優(yōu)選的治療可不同，特別是考慮到抗栓劑的使用，因為在病人罹患缺血性中風(fēng)事件時，可從消溶和去除阻塞適當(dāng)血流的血液凝塊受益，而這樣的藥物在罹患出血性中風(fēng)事件的病人中可引起進(jìn)一步的出血和損傷。

腦中的缺血性損傷導(dǎo)致在腦組織中的熱休克蛋白(HSP)表達(dá)增加。HSPs是分子陪伴，其為在多種細(xì)胞過程中起重要作用的、主要通過幫助適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)折疊的一類蛋白質(zhì)。例如，分子陪伴以非共價方式結(jié)合于新生蛋白(nascent proteins)和部分折疊的中間體，并且引導(dǎo)它們執(zhí)行正確的折疊路徑，從而防止它們的不可逆性聚集和錯誤折疊。分子陪伴也使蛋白質(zhì)去折疊，以使它們遷移通過細(xì)胞內(nèi)膜進(jìn)入細(xì)胞器。此外，分子伴侶使錯誤折疊的蛋白質(zhì)易于降解。

當(dāng)細(xì)胞暴露于升高的溫度或其它細(xì)胞應(yīng)激時，HSP的表達(dá)增加。HSPs也稱為“應(yīng)激蛋白”，并且它們的上調(diào)有時在通常作為“應(yīng)激反應(yīng)”的一部分時被更多地描述。已經(jīng)顯示，對患有亞致死性缺血(sublethal ischemia)的動物進(jìn)行預(yù)處理可誘導(dǎo)分子陪伴hsp70表達(dá)和保護(hù)腦免于更嚴(yán)重的后續(xù)缺血性傷害；參見Simon等，Neurosci.Lett.，163135-137(1993)，以及免于在血流被快速再灌注恢復(fù)時產(chǎn)生的氧自由基的爆發(fā)。

因此，伴侶表達(dá)的增加被認(rèn)為對缺血性和再灌注損傷具有保護(hù)和有益作用。

近期，有三種類型的干預(yù)使中風(fēng)逆轉(zhuǎn)中風(fēng)的預(yù)防、事件發(fā)生后立即治療以使損傷減到最小和中風(fēng)后復(fù)原。以使損傷減到最小的療法的有效性在缺血性事件后1小時內(nèi)急劇下降。由于在如此短的時間內(nèi)達(dá)成這樣的治療的可能性小，除非中風(fēng)的受害者已經(jīng)處于醫(yī)療監(jiān)護(hù)下，該類型的現(xiàn)在的療法的應(yīng)用受限。

因此，迫切急需治療中風(fēng)的新方法。特別是，意欲找到新的治療方法，即使在中風(fēng)后一個或多個小時才開始給予治療，使中風(fēng)已經(jīng)發(fā)生后使損傷減到最小和促進(jìn)損傷的腦組織的功能性康復(fù)。
發(fā)明簡述
本文提供治療中風(fēng)的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的某些羥胺衍生物中一個或多個，所述患者如，被診斷為已經(jīng)患有中風(fēng)、證明與中風(fēng)有關(guān)的癥狀或替代指標(biāo)(surrogate markers)，和/或易于罹患中風(fēng)的患者。在實施本方法中有用的某些羥胺衍生物，包括，但不是必須限于在之前專利文獻(xiàn)中描述的那些美國專利號5,147,879；美國專利號6,143,741；美國專利號6,653,326；美國專利號6,649,628；美國專利號6,384,029；美國專利號5,328,906；美國專利號5,296,606；美國專利號5,919,796；美國專利號6,002,002；美國專利號6,180,787；美國專利號6,384,029；和美國專利公布號2005/0043295，這些文獻(xiàn)通過引用結(jié)合于本文。

在實施本方法中有用的示例性化合物包括N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-3吡啶-甲亞氨酰(carboximidoyl)-氯(氯吡啶醇)，

N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲亞氨酰氯(阿莫氯醇)，

5，6-二氫-5(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪(oxadiazine)(艾沙那定)。


另一個用于實施本方法的示例性化合物是N-[3-(1，1-二甲基乙基)氨基]2-羥基丙氧基]-3-三氟甲基苯-甲亞氨酰氯(化合物2)

對于任何以上化合物的結(jié)構(gòu)式，打算包括所述化合物的所有立體化學(xué)形式，包括幾何異構(gòu)體(即，E，Z)和光學(xué)異構(gòu)體(即，R，S)。本化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映結(jié)構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物被納入本發(fā)明的范疇之內(nèi)。除非另有陳述，本文描述的各結(jié)構(gòu)式也意欲包括僅以一個或多個同位素富集的原子表現(xiàn)不同的化合物和所有前述的鹽。

以上任何化合物可單獨使用或任選與一個或多個另外的用于治療牽涉到分子陪伴的疾病、紊亂或病癥的治療劑聯(lián)合使用。本文提供優(yōu)選的另外的治療劑。

更通常的是，也可用藥用組合物實施本發(fā)明方法的實施方案，所述藥用組合物包含式(I)化合物或其式(II)的互變異構(gòu)體化合物
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，在各個式(I)和(II)化合物中 A是烷基、取代的烷基、芳烷基、在芳基和/或在烷基部分中取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； Z是共價鍵、氧或N(R3)； R3選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或在芳基和/或在烷基部分中取代的芳烷基； R是烷基或取代的烷基， X，在式(I)化合物中，是鹵素或取代的羥基或氨基、單取代的氨基或二取代的氨基，而在式(II)化合物中，是氧、亞氨基或取代的亞氨基； R′是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、具有取代的芳基和/或烷基部分的芳烷基、?；蛉〈孽；?；
在一個實施方案中，本方法包括中風(fēng)后立即給予罹患中風(fēng)的患者羥胺衍生物。在另一個實施方案中，該方法包括中風(fēng)后至少0.25、0.5、1、2、6、24、48或72小時或更長時間，給予首劑羥胺衍生物。

在另一個實施方案中，本方法包括聯(lián)合一個或多個羥胺衍生物給予一個或多個另外的治療劑。在優(yōu)選的實施方案中，該方法包括聯(lián)合給予阿莫氯醇和艾沙那定。在另一個實施方案中，另外的治療劑是已知緩解中風(fēng)相關(guān)癥狀的藥物。在特別的實施方案中，另外的治療劑選自抗炎劑、氧自由基清除劑、解熱劑、抗血栓劑(抗血小板劑和抗凝血劑)、血栓溶解劑和神經(jīng)保護(hù)劑。

依據(jù)優(yōu)選的實施方案，本藥用組合物經(jīng)口服給藥。

本發(fā)明也提供包含一個或多個羥胺衍生物的用于治療中風(fēng)的藥用組合物。
附圖簡述


圖1顯示給予永久性閉塞的大鼠以羥胺衍生物的功能性康復(fù)，如在本文實施例1中所描述的，顯示在前肢放置試驗(forelimbplacing test)中的改善。

圖2給予永久性閉塞的大鼠以羥胺衍生物的功能性康復(fù)，如在本文實施例1中所描述的，顯示在后肢放置試驗(hindlimb placingtest)中的改善。

圖3顯示給予永久性閉塞的大鼠以羥胺衍生物的功能性康復(fù)，如在本文實施例1中所描述的，顯示在身體擺動試驗(body swingtest)中的改善。

圖4顯示實施例1中描述的實驗中的實驗動物的體重。

圖5顯示如在本文實施例1中所描述的實驗的治療過程的梗塞大小。

圖6顯示給予永久性閉塞的大鼠以阿莫氯醇，一種羥胺衍生物的功能性康復(fù)，如在實施例4中所描述的，顯示在前肢放置試驗中的改善。

圖7顯示給予永久性閉塞的大鼠以阿莫氯醇的功能性康復(fù)，如在本文實施例4中所描述的，顯示在后肢放置試驗中的改善。

圖8顯示給予永久性閉塞的大鼠以阿莫氯醇的功能性康復(fù)，如在本文實施例4中所描述的，顯示在身體擺動試驗中的改善。

圖9顯示在實施例4中描述的實驗動物的體重。

圖10顯示對給予永久性閉塞的大鼠以阿莫氯醇的功能性康復(fù)的劑量-反應(yīng)作用，如在實施例2中所描述的，顯示在前肢放置試驗中的改善。

圖11顯示對給予永久性閉塞的大鼠以阿莫氯醇的功能性康復(fù)的劑量-反應(yīng)作用，如在實施例2中所描述的，顯示在后肢放置試驗中的改善。

圖12顯示對給予永久性閉塞的大鼠以阿莫氯醇的功能性康復(fù)的劑量-反應(yīng)作用，如在實施例2中所描述的，顯示在身體擺動試驗中的改善。

圖13顯示在實施例2中描述的實驗動物的體重。

圖14顯示如在實施例10中所描述的氧/葡萄糖剝奪后的百分細(xì)胞死亡。

圖15顯示人和大鼠口服阿莫氯醇的相對藥代動力學(xué)藥物暴露。

圖16顯示在口服給予逐漸增量的阿莫氯醇后的3小時和6小時的時間點所達(dá)到的腦脊液(CSF)水平。
發(fā)明詳述 1.定義
為方便起見，此處收集了在本說明書、實施例和附屬的實施方案中應(yīng)用的某些術(shù)語、。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。

本文使用的冠詞“一”和“一個”指一個或多于一個(即，至少一個)的冠詞的語法上的賓語。舉例說明，“一種元素”意指一種元素或多于一種元素。

本文使用的術(shù)語“包括”意指并與詞組“包括，但不限于”交互使用。

本文使用的術(shù)語“或”意指并與術(shù)語“和/或”交互使用，除非上下文另有明確所指。

本文使用的術(shù)語“例如”意指并與詞組“例如，但不限于”交互使用。

術(shù)語“紊亂”和“疾病”在內(nèi)地使用，并指身體的任何部分，器官或系統(tǒng)(或其任何組合)的任何正常結(jié)構(gòu)或功能的背離。特定疾病由特征性的癥狀和體征表現(xiàn)，所述癥狀和體征包括生物學(xué)的、化學(xué)的和物理學(xué)的變化，并常常與多種其它因素相關(guān)，所述因素包括，但不限于人口統(tǒng)計學(xué)的、環(huán)境的、雇用情況、遺傳和醫(yī)學(xué)歷史因素。某些特征性的體征、癥狀和相關(guān)因素可通過多種方法進(jìn)行定量分析以得出重要的診斷信息。

術(shù)語“預(yù)防性”或“治療性”治療指給予患者一個或多個本組合物。如果在有害的病癥(如，宿主動物的疾病或其它有害的狀態(tài))的臨床表現(xiàn)之前給藥，則該治療是預(yù)防性的，即其有助于對宿主進(jìn)行保護(hù)以避免發(fā)展成有害的病癥，反之，如果在有害的病癥表現(xiàn)之后給藥，則該治療是治療性的(即，打算減少、改善或預(yù)防有害的病癥的進(jìn)程或它們的副作用)。

術(shù)語“治療性作用”指在動物，特別是哺乳動物并且更具體是人中的，由一種或多種藥理活性物質(zhì)產(chǎn)生的局部或全身性作用。因而，該術(shù)語意指任何易于用于診斷、緩解、治療或預(yù)防疾病的物質(zhì)，或在動物或人中增強想要的身體或精神發(fā)育和條件的物質(zhì)。詞組“有效治療量”意指在適用于任何治療的合理的利益/風(fēng)險比率下，產(chǎn)生一些想要的局部或全身性作用的這樣的物質(zhì)的量。在某些實施方案中，化合物的有效治療量將取決于其治療指數(shù)、溶解性等。例如，可以充足的量給予用于實施本方法的某些化合物，以產(chǎn)生適用于這樣治療的合理的利益/風(fēng)險比率。

術(shù)語“有效量”指當(dāng)通過適當(dāng)?shù)膭┝亢徒o藥方案給予患者治療劑以產(chǎn)生所需結(jié)果的量。

由本方法進(jìn)行治療的“受治療者”或“患者”可指或者人或非-人動物，優(yōu)選哺乳動物。

術(shù)語“需要治療紊亂的患者”是診斷為患有紊亂、證明有紊亂相關(guān)的癥狀或替代指標(biāo)或懷疑罹患紊亂的患者。

貫穿本說明書，單詞“包括”或變化，諸如“包含”或“含有”應(yīng)該理解為暗示包含陳述的整數(shù)或數(shù)組整數(shù)，但是不排除其它整數(shù)或整數(shù)組。

術(shù)語“烷基”指含1-21個碳原子的、直鏈或支鏈、飽和的脂族烴?！岸替溚榛敝负?-8個碳原子的烷基。短鏈烷基的實例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、叔-戊基、己基、庚基和辛基。優(yōu)選地，短鏈烷基含1-6個碳原子并選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、叔-戊基和己基?！伴L鏈烷基”指含9-21個碳原子的烷基。長鏈烷基的實例包括，但不限于壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基、十九基、二十烷基和二十一烷基。優(yōu)選地，長鏈烷基含有9-17個碳原子并選自壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基和十七基。

術(shù)語“環(huán)烷基”指含3-8個碳原子的單環(huán)、非芳族的烴環(huán)系統(tǒng)。“短環(huán)烷基鏈”指含3-8個碳原子的環(huán)烷基。實例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。優(yōu)選地，環(huán)烷基含3-7個碳原子并選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。

術(shù)語“芳基”指含6、10、12或14個碳原子的單-或多環(huán)系統(tǒng)、其中環(huán)系統(tǒng)的至少一個環(huán)是芳族的。芳環(huán)系統(tǒng)的實例包括，但不限于苯基、萘基、并環(huán)戊二烯基、蒽基。優(yōu)選地，芳基是苯基或萘基。

術(shù)語“芳烷基”指其中烷基的一個或多個氫原子被一個或多個芳基取代的烷基。芳烷基的實例包括，但不限于芐基、二苯甲基、三苯甲基、1-苯基-乙基、2-苯基乙基、2-二苯甲基-乙基、3-苯基丙基、1-甲基-2-苯基-乙基、1-苯基丁基、4-三苯甲基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基和6-苯基己基-基團。優(yōu)選地，芳烷基是含1-4個碳原子并被苯基取代的低級烷基。優(yōu)選的芳烷基包括，但不限于芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基和1-甲基-2-苯基乙基。

術(shù)語“雜環(huán)”指含1-15個碳原子和1-4個雜原子的單環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)可任選含不飽和的鍵，但不是芳族的。雜原子獨立為硫、氮或氧。實例包括，但不限于氮雜環(huán)丙烷基-、氮雜環(huán)丁烷基-、氧氮雜環(huán)丙烷基(oxaziranyl)-、吡咯烷基-、咪唑烷基-、吡唑烷基-、全氫化-噻唑基(tiazolyl)-、全氫化-異噁唑基-、哌啶基-、哌嗪基-、全氫化-嘧啶基-、全氫化-噠嗪基-、嗎啉基-、全氫化-1H-氮雜

基、噁唑基和異噁唑基、噁二唑基(如，1，2，4-噁二唑基-和其它的)。優(yōu)選地，所述雜環(huán)是3-8元環(huán)系統(tǒng)。更優(yōu)選地，所述雜環(huán)是5-8元環(huán)系統(tǒng)。更優(yōu)選地，所述雜環(huán)是含1-2個氧原子和1-3個N-原子的5-6元環(huán)。

術(shù)語“雜芳基”指含1-15個碳原子和1-4的個雜原子的單-或多環(huán)系統(tǒng)，且其中環(huán)系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳族的。雜原子為硫、氮或氧。優(yōu)選地，所述雜芳基是不飽和的3-8元環(huán)。更優(yōu)選地，所述雜芳基是5-6元、1-4個含N不飽和的雜-單環(huán)基。實例包括，但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基和其N-氧化物、pirimidinyl、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基和二氫三嗪基。優(yōu)選地，所述雜芳基是含1-5個N-原子的多環(huán)。實例包括，但不限于吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并噠嗪基和二氫-三唑并噠嗪基。優(yōu)選地，所述雜芳基是含不飽和的環(huán)、1-2個氧原子和1-3個N-原子的多環(huán)。實例包括，但不限于苯并噁唑基和苯并噁二唑基。優(yōu)選地，所述雜芳基是3-8元單環(huán)，更優(yōu)選地是含1-2個硫原子和1-3個N-原子的5-6元環(huán)。實例包括，但不限于噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基和噻二唑基。優(yōu)選地，所述雜芳基是3-8元單環(huán)，更優(yōu)選地是含1個硫原子或1個氧原子的5-6元環(huán)。實例包括，但不限于噻吩基和呋喃基。優(yōu)選地，所述雜芳基是含1-2個硫原子和1-3個氮原子的雙環(huán)。實例包括，但不限于苯并噻唑基和苯并噻二唑基。

術(shù)語“酰基”指可為以下的?；替滄溚轷；?如，甲酰基、乙?；?、丙?；?、丁酰基等)、短鏈烷氧基-羰基(如，甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、丙氧基-羰基、丁氧基-羰基、叔-丁氧基-羰基等)、短鏈烷基-磺酰基(如，甲基-磺?；?、乙基-磺?；?、芳基-磺?；?如，苯基-磺?；?、芳?；?如，苯甲?；⑤良柞；?、芳基-(短鏈烷?；?(如，苯基-乙?；?、苯基-丙?；?、環(huán)-(短鏈烷基)-(短鏈烷?；?(如，環(huán)己基-乙?；?、芳基-(短鏈烷氧基)-羰基(如，芐氧基-羰基等)、芳基-氨基甲?；?如，苯基-氨基甲?；?、萘基氨基甲酰基等)、環(huán)烷基-氨基甲酰基(如，環(huán)己基-氨基甲?；?、雜-單環(huán)磺?；?如，噻吩基-磺?；⑦秽?磺?；?。?；杀蝗缟厦枋龅?-3個取代基任選取代。

術(shù)語“ω-氨基-烷基”指在烷基鏈的ω-位含取代的N-原子的短鏈烷基，其中的烷基鏈被一個或多個取代基，優(yōu)選一個或兩個鹵素(如，氯、溴、氟、碘)、羥基或酰化的羥基任選取代。優(yōu)選地，一個或兩個短鏈烷基和“烷基”定義如同以上寫的一樣。在烷基鏈的ω-位的N-原子可被一個或兩個短鏈烷基取代基，優(yōu)選甲基-、乙基-、叔-丁基-等，被環(huán)烷基氨基甲酰基-(如，環(huán)己基-氨基甲酰基-等)取代。優(yōu)選地，所述N-原子可為含1-4個氮原子的飽和的雜環(huán)的一部分，所述飽和的雜環(huán)選自氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧氮雜環(huán)丙烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、全氫化-噻唑基、全氫化-異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、全氫化-嘧啶基、全氫化-噠嗪基、嗎啉基和全氫化-1H-氮雜

基。所述ω-位的N-原予可被芳基(如，苯基等)取代并且可被短鏈烷基取代基季化(quatemarized)或也可被氧化。

術(shù)語“鹵素”指F、Cl、Br或I。

術(shù)語“任選取代的”芳基或烷基指具有一個或多個取代基的芳基-或烷基。取代基的實例包括，但不限于氰基、羥基、短鏈烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、戊基、叔-戊基、己基、庚基、辛基等)、短鏈烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊基氧基、叔-戊基氧基、己基氧基等)、芳基(如，苯基、萘基、等)、硝基、氨基、單-(短鏈烷基)-取代的氨基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、叔-丁基)-氨基等、二-(短鏈烷基)-取代的氨基(如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基等)、單鹵素、二鹵素或三鹵素(短鏈)-烷基(如，氯代甲基、2，2-二氯乙基、三氟甲基等)或鹵素原子(如，氟-、氯-、溴-和碘原子)。

術(shù)語“可生物利用的”意指至少一些量的特定的化合物存在于全身循環(huán)中?？诜锢枚日接嬎惆凑諏值的描述進(jìn)行(“臨床藥代動力學(xué)的基本原理(Fundamentals of ClinicalParmacokinetics)”，″John G.Wegner，Drug Intelligence Publications；Hamilton，I11.1975)。F值由靜脈給藥后親本藥物在全身循環(huán)(如，血漿)中的濃度與由非靜脈途徑(如，口服)給藥后母體藥物在全身循環(huán)(如，血漿)中的濃度的比率導(dǎo)出。因此，納入本發(fā)明范疇的口服生物利用度預(yù)期與靜脈給藥比較的口服給藥后血漿中可探測的母體藥物的量的該比率或F值。

術(shù)語“治療”或“處理”有意指減輕或緩解哺乳動物，諸如人的疾病的癥狀，或與疾病相關(guān)的可確定的檢測值的改善。

術(shù)語“患者”指包括哺乳動物(如，人)的動物。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的衍生物”指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯或這樣的酯的鹽，或任何其它的化合物，當(dāng)給予接受者時能夠提供(直接或間接)本發(fā)明化合物或其代謝物或殘余物。
2.實施方案
本發(fā)明涉及治療中風(fēng)的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的一個或多個某些羥胺衍生物，所述有需要的患者即為被診斷為已經(jīng)患有中風(fēng)、表現(xiàn)出與中風(fēng)有關(guān)的癥狀或替代指標(biāo)和/或懷疑罹患中風(fēng)的患者。用于實施本方法的羥胺衍生物包括之前在以下專利文獻(xiàn)中描述的那些 美國專利號5,147,879；美國專利號6,143,741；美國專利號6,653,326； 美國專利號6,649,628；美國專利號6,384,029；美國專利號5,328,906； 美國專利號5,296,606；美國專利號5,919,796；美國專利號6,002,002 美國專利號6,180,787；美國專利號6,384,029；和美國專利公布號2005/0043295，所有這些文獻(xiàn)通過引用結(jié)合于本文。

在一個實施方案中，本方法包括給予N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-3吡啶-甲亞氨酰氯(氯吡啶醇)的步驟

在美國專利號5,147,879(通過引用結(jié)合于本文)中描述了氯吡啶醇，其可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、用于類似化合物的方法制備。具體地，參見美國專利號6,180,787，其通過引用結(jié)合于本文。

在另一個實施方案中，本發(fā)明方法包括給予N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲亞氨酰氯(阿莫氯醇)的步驟，

如在別處描述的，阿莫氯醇可用于治療患有牽涉分子陪伴的疾病、病癥或紊亂的患者。這樣的疾病包括，但不限于神經(jīng)退行性疾病。在一些實施方案中，神經(jīng)退行性病變位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。在一些實施方案中，所述疾病選自中風(fēng)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、帕金森氏病(PD)、阿爾茨海默氏病(AD)、亨廷頓氏病和囊性纖維化。

可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的用于對類似化合物的方法制備阿莫氯醇。參見，如美國專利號6,649,628和PCT公布號WO01/79174，兩者通過引用結(jié)合于本文。

本發(fā)明再一個實施方案利用5，6-二氫-5(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪(艾沙那定)。


艾沙那定和相關(guān)化合物之前描述于PCT公布號WO98/06400和美國專利號6,384,029(均通過引用結(jié)合于本文)中，并可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的用于類似化合物的制方法備，如在這些出版物中所描述的。

用于實施本發(fā)明方法的另一個化合物是N-[3-(1，1-二甲基乙基)氨基-2-羥基丙氧基]-3-三氟甲基苯-甲亞氨酰氯(化合物2)

可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的用于類似化合物的方法制備化合物2。參見，如美國專利號6,649,628和PCT公布號WO01/79174，兩者通過引用結(jié)合于本文。可例如使用在以上文獻(xiàn)中用于描述制備阿莫氯醇的方法，如通過用CF3-氰基吡啶起始替代CN-吡啶并用叔-丁基胺取代哌啶，制備化合物2。

在具體的實施方案中，發(fā)現(xiàn)阿莫氯醇、艾沙那定和化合物2，單獨或相互聯(lián)合或與其它治療劑聯(lián)合，在中風(fēng)的治療中有效。

更通常地，可采用含式(I)化合物或其式(II)互變異構(gòu)體化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物實施本發(fā)明的某些實施方案
其中，在式(I)和(II)的各自的化合物中 A是烷基、取代的烷基、芳烷基、在芳基和/或在烷基部分中取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； Z是共價鍵、氧或N(R3)； R3選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或在芳基和/或在烷基部分中取代的芳烷基； R是烷基或取代的烷基， X，在式(I)化合物中，是鹵素或取代的羥基或氨基、單取代的氨基或二取代的氨基，而在式(II)化合物中，是氧、亞氨基或取代的亞氨基；和 R′是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、具有取代的芳基和/或烷基部分的芳烷基、?；蛉〈孽；?；
用于任何以上化合物的結(jié)構(gòu)式意欲包括化合物的所有立體化學(xué)形式，包括幾何異構(gòu)體(即，E，Z)和光學(xué)異構(gòu)體(即，R，S)。本化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映結(jié)構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物被納入本發(fā)明的范疇之內(nèi)。除非另有陳述，本文描述的各結(jié)構(gòu)式也意欲包括僅以一個或多個同位素富集的原子表現(xiàn)的不同的化合物。例如，具有本結(jié)構(gòu)式的化合物，除了用氘或氚置換氫，或用13C-或14C-富集的碳置換碳外，均被納入本發(fā)明的范疇之內(nèi)。

在一些實施方案中，式(I)或(II)化合物在含羥基的碳上具有“R”構(gòu)型。在一些實施方案中，式(I)或(II)化合物在含羥基的碳上具有“S”構(gòu)型。

在一些實施方案中，式(I)或(II)化合物在碳-氮雙鍵上具有“E”構(gòu)型。在一些實施方案中，式(I)或(II)化合物在碳-氮雙鍵上具有“Z”構(gòu)型。

在一個實施方案中，在式(I)化合物中，Z是共價鍵和X是鹵素。在該實施方案的某些方面，X是氯代或溴代。在該實施方案的某些方面，A選自(i)芳烷基或具有取代的芳基部分的芳烷基；(ii)芳基或取代的芳基；(iii)萘基；(iv)含N雜芳基，包括可與苯環(huán)稠合的那些基團；(v)含S雜芳基和(vi)含O雜芳基。在該實施方案的某些方面，A是苯基烷基或具有一個或多個取代基，優(yōu)選烷氧基的苯基烷基。在該實施方案的其它方面，A是苯基或取代的苯基。在該實施方案的某些方面，A是含選自烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基和硝基的一個或多個取代基的取代的苯基。在本實施方案的某些方面，A是吡啶基。在本實施方案的另一些方面，R選自(i)ω-氨基-烷基，(ii)具有單或二取代的氨基部分的ω-氨基-烷基；(iii)具有取代的烷基部分的ω-氨基烷基；(iv)具有單或二取代的氨基部分和還有取代的烷基部分的ω-氨基烷基。在該實施方案的某些方面，當(dāng)R是(iv)時，烷基被羥基或酰氧基取代。在該實施方案的某些方面，ω-氮基-烷基是3-8個碳原子的烷基部分。

在美國專利號5,147,879、5,328,906和5,296,606中公開了其中Z是共價鍵和X是鹵素的式(I)化合物，所有這些文獻(xiàn)通過引用結(jié)合于本文?？赏ㄟ^在引用的美國專利中描述的方法，優(yōu)選地，通過在適當(dāng)?shù)臍潲u化物的存在下使相應(yīng)的X＝NH2衍生物重氮化，制備這些化合物?？赏ㄟ^已知的方法，如，那些在匈牙利專利號177,578(1976)中描述的方法，即通過使式(1)的偕胺肟(R′＝R2＝H)
式(1) 與例如式(2)的反應(yīng)性衍生物 R-L 式(2) 在堿的存在下偶合，并且可經(jīng)重氮化，通常不需分離或純化而獲得起始化合物。如果需要，可使化合物的末端基團A和R進(jìn)一步酰胺化或衍生化。

在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，Z是共價鍵和X是取代的羥基O-Q，其中Q是未取代的或取代的烷基或芳烷基。在該實施方案的一個方面，Q是直鏈或支鏈烷基。在該實施方案的一個方面，A是芳基或雜芳基；和R選自(i)ω-氨基-烷基，(ii)具有單或二取代的氨基部分的ω-氨基-烷基；(iii)具有取代的烷基部分的ω-氨基烷基；(iv)具有單或二取代的氨基部分和還有取代的烷基部分的ω-氨基烷基。在該實施方案的某些方面，A是含N雜芳基。在該實施方案的某些方面，當(dāng)R是(iv)時，烷基被羥基或酰氧基取代。在該實施方案的某些方面，ω-氨基-烷基是3-8個碳原子的烷基部分。

在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，Z是共價鍵，X是O-Q，Z是共價鍵和R是-CH2-CH(OH)-R″。使化合物通過羥基環(huán)化并以式(I′)表示
R″選自直鏈或支鏈烷基和取代的直鏈或支鏈烷基。在該實施方案的某些方面，R″是在其氨基上任選取代的ω-氨基-烷基。在該實施方案的某些方面，R″是在氨基上被C1-5直鏈或支鏈烷基鏈取代的ω-氨基-烷基。在某些方面，R″是在氨基上單-或二取代的ω-氨基-烷基，其中的氨基-取代基，各自獨立可為一個或兩個直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基，或兩個氨基-取代基，與它們相鄰的N-原子一起形成3-7雜環(huán)。在某些方面，該環(huán)是5-7元雜環(huán)，任選含額外的雜原子。在某些方面，A選自苯基、取代的苯基、含N雜芳基、取代的含N雜芳基、含S雜芳基和取代的含S雜芳基。

在匈牙利專利申請?zhí)?385/1992(通過引用結(jié)合于本文)中公開了其中Z是共價鍵和X是O-Q的式(I′)化合物?？蓮钠渲衂是共價鍵和X是鹵素的式(I)化合物，通過在匈牙利專利申請?zhí)?385/1992中描述方法，例如通過與醇鹽反應(yīng)，或通過式(I′)環(huán)狀化合物的堿環(huán)閉合，制備這些化合物。

在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，Z是共價鍵和X是NR1R2，其中R1和R2獨立選自H、直鏈或支鏈烷基、取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基，或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成含3-7元飽和的環(huán)。在該實施方案的某些方面，R1和R2形成飽和的5-7元環(huán)。在該實施方案的某些方面，R選自(i)ω-氨基-烷基，(ii)具有單或二取代的氨基部分的ω-氨基-烷基；(iii)具有取代的烷基部分的ω-氨基烷基；和(iv)具有單或二取代的氨基部分且還有取代的烷基部分的ω-氨基烷基。在該實施方案的某些方面，當(dāng)R是(iv)時，烷基被羥基或酰氧基取代。在該實施方案的某些方面，ω-氨基-烷基是3-8個碳原子的烷基部分。在該實施方案的某些方面，A選自(i)芳烷基或具有取代的芳基部分的芳烷基；(ii)芳基或取代的芳基；(iii)萘基；(iv)含N雜芳基，包括那些可與苯環(huán)稠合的；(v)含S雜芳基和(vi)含O雜芳基。在該實施方案的某些方面，A是苯基烷基或具有一個或多個取代基的取代的苯基烷基。在該實施方案的某些方面，A是被一個或多個烷氧基取代的苯基烷基。在該實施方案的某些方面，A是苯基或取代的苯基。在該實施方案的某些方面，A是含有選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、硝基，和?；被械囊粋€或多個取代基取代的苯基。在該實施方案的其它方面，A是吡啶基。

在匈牙利專利號177578(1976)和美國專利號6,653,326(兩者通過引用結(jié)合于本文)中公開了其中Z是共價鍵和X是NR1R2的式(I)化合物。可通過在堿的存在下，用式(II)化合物的反應(yīng)性衍生物使式(I)化合物(式(I)，其中R1＝R2＝H)的未取代的偕胺肟衍生物烷基化，合成這些化合物。

在另一個實施方案中，在式(I)化合物中，Z是共價鍵，X是NR1R2和R是-CH2-CH(OH)-R″。通過NR1R2基團使化合物環(huán)化，并以式(I″)表示
其中R″選自直鏈或支鏈烷基或取代的直鏈或支鏈烷基。R1選自氫、未取代的或取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、未取代的芳烷基和在芳基-和烷基部分取代的芳烷基。在該實施方案的某些方面，A選自(i)芳基或取代的芳基；(ii)萘基；(iii)含N雜芳基，包括那些可與苯環(huán)稠合的；(iv)含S雜芳基；和(v)含O雜芳基。在某些方面，A是苯基或取代的苯基。在某些方面，A是含烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氨基或硝基中的一個或多個的取代的苯基。在另外的方面，R″選自(i)具有單或二取代的氨基部分的ω-氨基-烷基或(ii)具有單或二取代的氨基部分且還有取代的烷基部分的ω-氨基烷基。在該實施方案的某些方面，該ω-氨基-烷基是3-8個碳原子的烷基部分。在某些方面，該ω-氨基-烷基具有二取代的氨基部分，其中所述取代基與它們連接的氮原子一起形成飽和的3-7元雜環(huán)。在某些方面，該環(huán)是5-7元的并且任選含額外的雜原子。在某些方面，該ω-氨基-烷基，氨基-取代基是直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基。

可通過采用開鏈?zhǔn)?I)化合物，其中Z是共價鍵，X是＝NR1R2，其中R1如與以上式(I″)化合物相關(guān)所定義，R2是H，R是-CH2-CHY5-R″，此處Y5是離去基團，如，鹵原子，使在原子N(4)-C(5)之間進(jìn)行閉環(huán)，制備式(I″)化合物。可從相應(yīng)的Y5＝OH化合物與無機鹵化劑，如，亞硫酰氯或五氯化磷，得到這樣的衍生物?？捎没虿挥枚栊匀軇?，苯、氯仿、四氫呋喃等，通常通過沸騰，實施鹵化作用。在移去過多的反應(yīng)劑后，如，通過蒸發(fā)亞硫酰氯，可使粗鹵素衍生物環(huán)化-或者之后或者無需分離或純化-通過用強堿，如在叔丁醇中的丁醇鉀處理，得到式(I″)化合物，其最終通過標(biāo)準(zhǔn)方法(萃取、再結(jié)晶等)分離和純化。

依據(jù)一個實施方案，在式(I)化合物中，Z是氧和X是O-Q，其中Q選自烷基、取代的烷基、芳烷基，和具有取代的芳基或取代的烷基部分的取代的芳烷基。在該實施方案的某些方面，當(dāng)A是烷基或取代的烷基時，其含1-4個碳原子。在某些方面，A選自C1-4烷基或取代的烷基、芳烷基和具有取代的芳基或取代的烷基部分的取代的芳烷基。在該實施方案的某些方面，R選自(i)ω-氨基-烷基，(ii)具有單或二取代的氨基部分的ω-氨基-烷基；(iii)具有取代的烷基部分的ω-氨基烷基；和(iv)具有單或二取代的氨基部分且還有取代的烷基部分的ω-氨基烷基。在該實施方案的某些方面，當(dāng)R是(iv)時，該烷基被羥基或酰氧基取代。

可通過使式(6)的O-取代的羥胺(參見，如，Ger.Off.2,651,083(1976))和式(7)原酸酯反應(yīng)，制備其中Z是氧和X是O-Q的式(I)化合物 H2N-O-RC(OQ)4 式(6) 式(7)
可在作為溶劑的反應(yīng)劑自身中，優(yōu)選通過沸騰，實施縮合反應(yīng)。蒸發(fā)后，可通過結(jié)晶將產(chǎn)物分離為酸加成鹽的形式(如果側(cè)鏈R存在胺官能團)。

依據(jù)一個實施方案，在式(I)化合物中，Z是氧，X是NR1R2，以及R1和R2獨立選自H、直鏈或支鏈烷基、取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳基，和取代的芳基，或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成含3-7元飽和的環(huán)。在某些方面，R1和R2形成5-7元飽和的環(huán)。在該實施方案的某些方面，R選自(i)ω-氨基-烷基，(ii)具有單或二取代的氨基部分的ω-氨基-烷基；(iii)具有取代的烷基部分的ω-氨基烷基；和(iv)具有單或二取代的氨基部分且還有取代的烷基部分的ω-氨基烷基。在該實施方案的某些方面，當(dāng)R是(iv)時，烷基被羥基或酰氧基取代。在該實施方案的某些方面，該ω-氨基-烷基是3-8個碳原子的烷基部分。在該實施方案的某些方面，A選自(i)烷基或取代的烷基；(iii)芳烷基或具有取代的芳基和/或取代的烷基部分的芳烷基；和(iv)芳基或取代的芳基。在該實施方案的某些方面，A是苯基或取代的苯基。

可如本文以下描述的制備式(I)化合物，其中所述方法取決于X的性質(zhì)，即不論X是未取代的氨基(NH2)或是取代的氨基官能團。

可通過將式(6)的羥胺加成至式A-O-CN的有機氰酸鹽，制備其中X是NH2的式(I)化合物(參見，如，Chem.Ber.98，144(1965))?？蓛?yōu)選在惰性有機溶劑中，通常在室溫下，實施該反應(yīng)。分離常常需要色譜法純化。

可從已知的式(9)的鹵代甲亞氨酸酯(haloformimidate)
式(9) (參見，如，Houben-Weil，″Methoden der Organischen Chemie，″Band E/4，p.544(1983)和式(6)化合物，在有機堿(如，三乙基胺)或無機堿，諸如碳酸鈉的存在下，在惰性溶劑，如苯、四氫呋喃等中，隨后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的后處理和純化過程，制備其中X是單取代的氨基(如，NHR1)的式(I)化合物。

可通過使式5仲胺與其中Z是氧和X是O-Q的式(I)化合物(其可通過以上描述的方法制備)反應(yīng)，制備其中X是二取代的氨基的式(I)化合物 HNR1R2 式(5) 在極性有機溶劑，如乙醇中，如果必需，通過回流，實施這些胺化反應(yīng)。

依據(jù)另一個實施方案，在式(I)化合物中，Z是N(R3)，其中R3選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、和具有取代的芳基或取代的烷基部分的芳烷基；和X是NR1R2，其中R1和R2獨立選自H、直鏈或支鏈烷基、取代的直鏈或支鏈烷基、芳基或取代的芳基、環(huán)烷基，和R1和R2與它們連接的氮原子一起形成3-7元飽和的環(huán)。

在該實施方案的某些方面，A選自烷基、取代的烷基、芳烷基、具有取代的芳基或取代的烷基部分的芳烷基、芳基，和取代的芳基。在某些方面，R1和R2形成5-7元飽和的環(huán)。在該實施方案的其它方面，R選自(i)ω-氨基-烷基，(ii)具有單或二取代的氨基部分的ω-氨基-烷基；(iii)具有取代的烷基部分的ω-氨基烷基；和(iv)具有單或二取代的氨基部分且還有取代的烷基部分的ω-氨基烷基。在該實施方案的某些方面，當(dāng)R是(iv)時，烷基被羥基或酰氧基取代。在該實施方案的某些方面，該ω-氨基-烷基是3-8個碳原子的烷基部分。

可通過采用氨或伯或仲胺對屬于以上描述的化合物組(即其中Z是氧和X是NR1R2的式(I)化合物)的相應(yīng)的異脲衍生物的氨解法，制備其中Z是NR3和X是NR1R2的式(I)化合物。優(yōu)選在極性溶劑，如，水或乙醇中，使用過量的胺，實施該反應(yīng)?；蛘撸部稍谟袡C或無機堿的存在下，使式(10)鹵代甲酰胺(Houben-Weil″Methodender Organischen Chemie，″Band E/4，page 553(1983))與具有式(6)的化合物反應(yīng)，也可得到該組化合物
式(10)
可在惰性有機溶劑中，通常在室溫下，實施該反應(yīng)。

其中R是式(b)基團的式(I)化合物
式(b) 其中R是?；?，可通過使相應(yīng)的含氫作為R7的化合物酯化制備。通過使用酰氯或酸酐，在叔胺或無機堿的存在下，優(yōu)選在惰性溶劑中，可得到烷基或芳基酯。

然而，應(yīng)該理解的是，以上描述的化合物組不包括下列結(jié)構(gòu)的羥胺衍生物 R3-A-C(NH2)＝N-O-CH2-CH(OH)-CH2-N(R1)(R2) 其中 R1是H或C1-5烷基， R2是H、可被OH或苯基取代的C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基或苯基，R1和R2與它們鄰接的氮原子結(jié)合在一起時，形成5-8元飽和的或不飽和的環(huán)，其任選含一個或多個額外的N、O或S原子，并且可與苯環(huán)稠合， R3是H或被一個或多個鹵代或C1-4烷氧基任選取代的苯基、萘基或吡啶基， A是式(a)的基團，
其中 R4是H或苯基， R5是H或苯基， m是0、1或2，和 n是0、1或2。

依據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供代表式(I)化合物的互變異構(gòu)形式的式(II)化合物。在該實施方案的一個方面，在式(II)化合物中，Z是共價鍵和X是氧。在該實施方案的另外的方面，A選自(i)烷基、芳烷基或具有取代的芳基或烷基部分的芳烷基；(ii)芳基或取代的芳基；(iii)含N雜芳基；和(iv)含S雜芳基。在該實施方案的某些方面，A是苯基或具有一個或多個取代基的取代的苯基。在該實施方案的某些方面，A是含選自烷基、鹵代烷基和烷氧基中的一個或多個取代基的取代的苯基。在該實施方案的其它方面，A是吡啶基。

在更多的方面，R選自(i)ω-氨基-烷基，(ii)具有單或二取代的氨基部分的ω-氨基-烷基；(iii)具有取代的烷基部分的ω-氨基烷基；和(iv)具有單或二取代的氨基部分且還有取代的烷基部分的ω-氨基烷基。在該實施方案的某些方面，當(dāng)R是(iv)時，烷基被羥基或酰氧基取代。在該實施方案的某些方面，該ω-氨基-烷基是3-8個碳原子的烷基部分。

在更多的方面，R′選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基，和具有取代的芳基或烷基部分的芳烷基。

在匈牙利專利申請?zhí)?385/1992(通過引用結(jié)合于本文)中公開了屬于此組的化合物?？梢罁?jù)在那里描述方法制備這些化合物，最優(yōu)選地，可通過用具有式(11)的酰氯
式(11) 使具有式(6)的O-取代的羥胺衍生物酰化得到它們(也參見，如，Ger.Off.2,651,083(1976))
此路徑也可應(yīng)用于制備其中R′不是氫的化合物，使用式(12)化合物代替式(6)作為起始原料 R1HN-O-R 式(12)
依據(jù)另一個實施方案，在式(II)化合物中，Z是化學(xué)鍵；X是＝NR4，其中R4選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、具有取代的芳基或取代的烷基的芳烷基、環(huán)烷基；和R4選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基，和具有取代的芳基或取代的烷基部分的芳烷基。在該實施方案的某些方面，A是(i)芳烷基或具有取代的芳基部分的芳烷基；(ii)芳基或取代的芳基；(iii)萘基；(iv)含N雜芳基；和(v)含S雜芳基。在該實施方案的某些方面，A是苯基烷基或具有一個或多個取代基的苯基烷基。在該實施方案的某些方面，A是被一個或多個烷氧基取代的苯基烷基。在該實施方案的某些方面，A是苯基或取代的苯基。在該實施方案的某些方面，A是含選自烷基、鹵代烷基和硝基中的一個或多個取代基取代的苯基。在該實施方案的其它方面，A是吡啶基。

在一些實施方案中，R選自(i)ω-氨基-烷基，(ii)具有單或二取代的氨基部分的ω-氨基-烷基；(iii)具有取代的烷基部分的ω-氨基烷基；和(iv)具有單或二取代的氨基部分且還有取代的烷基部分的ω-氨基烷基。在該實施方案的某些方面，當(dāng)R是(iv)時，烷基被羥基或酰氧基取代。在該實施方案的某些方面，該ω-氨基-烷基是3-8個碳原子的烷基部分。

可或者通過用式(2)化合物使式(13)的N，N′-二取代的偕胺肟O-烷基化(其反應(yīng)條件，參見其中Z是共價鍵和X是NR1R2的式(I)化合物的制備)
式(13) 或者通過或用式(16)的亞氨酰(imidoyl)鹵化物
式(16) 使式(12)的N，O-二取代的羥胺O-?；?，制備這些化合物。

可在惰性溶劑中，優(yōu)選在有機或無機酸清除劑的存在下，實施該反應(yīng)。

可通過使相應(yīng)的含氫作為R7的化合物酯化制備其中R是式(b)基團(其中R是?；?的化合物?？赏ㄟ^使用酰氯或酸酐，在叔胺或無機堿的存在下，優(yōu)選在惰性溶劑中，得到烷基或芳基酯。

依據(jù)一個實施方案，在式(II)化合物中，Z是氧和X是氧。在該實施方案的某些方面，A選自烷基、取代的烷基、芳烷基，和具有取代的芳基或烷基部分的芳烷基。在某些方面，R選自(i)ω-氨基-烷基，(ii)具有單或二取代的氨基部分的ω-氨基-烷基；(iii)具有取代的烷基部分的ω-氨基烷基；和(iv)具有單或二取代的氨基部分A)且還有取代的烷基部分的ω-氨基烷基。在該實施方案的某些方面，當(dāng)R是(iv)時，烷基被羥基或酰氧基取代。在該實施方案的某些方面，該ω-氨基-烷基是3-8個碳原子的烷基部分。在該實施方案的某些方面，R′選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基，和具有取代的芳基或烷基部分的芳烷基。

依據(jù)該實施方案，匈牙利專利申請?zhí)?756/95(1995年1月15日提交，通過引用結(jié)合于本文)公開了該化合物?？赏ㄟ^以類似于如描述用于合成其中Z是共價鍵和X是氧的式(II)化合物的方式，用簡單的酰氯，用具有式(14)的氯甲酸酯使具有式(6)或式(12)的羥胺?；?，制備這些化合物。該反應(yīng)需要無機或有機堿的存在，并且可在惰性溶劑中，如在氯仿中實施。例如通過用水提取，去除副產(chǎn)物鹽，且將該產(chǎn)物自有機溶液中分離。

在還一個實施方案中，在式(II)化合物中，Z是氧；X是＝NR4，其中R4選自烷基、取代的烷基、芳烷基、具有取代的芳基或取代的烷基的取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。在該實施方案的某些方面，A選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和具有取代的芳基或烷基部分的芳烷基。在該實施方案的某些方面，A是未取代的或取代的苯基。

在該實施方案的某些方面，R是ω-氨基烷基，其適宜在烷基鏈中含羥基或酰氧基并且在胺氮上任選取代，其中ω-氨基烷基的烷基鏈優(yōu)選含3-8個碳原予。在該實施方案的某些方面，R′選自可為未取代的或取代的烷基、芳基或芳烷基。

依據(jù)該實施方案，可類似地從具有式(9)的鹵代甲亞氨酸酯(haloformimidates)和具有式(12)的化合物，在有機堿(如，三乙基胺)或無機堿，如碳酸鈉的存在下，在惰性溶劑，如苯、四氫呋喃等中，隨后通過標(biāo)準(zhǔn)的后處理和純化步驟，制備這些其中Z是氧和X是NR1R2的式(I)化合物。

在另一個實施方案中，在式(II)化合物中，Z是N(R3)，其中R3選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基，和具有取代的芳基或取代的烷基部分的芳烷基；和X是氧。在該實施方案的某些方面，A選自(i)芳烷基或具有取代的烷基或芳基部分的芳烷基；(ii)芳基或取代的芳基，(iii)含N雜芳基；(iv)烷基或取代的烷基、直鏈或支鏈；和(v)環(huán)烷基。在該實施方案的某些方面，A是苯基烷基或具有一個或多個取代基的苯基烷基。在該實施方案的某些方面，A是苯基或取代的苯基。在該實施方案的某些方面，A是含選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和硝基中的一個或多個取代基的取代的苯基。在該實施方案的其它方面，當(dāng)a是(iv)時，烷基含4-12個碳原子。

在該實施方案的某些方面，R選自(i)ω-氨基-烷基，(ii)具有單或二取代的氨基部分的ω-氨基-烷基；(iii)具有取代的烷基部分的ω-氨基烷基；和(iv)具有單或二取代的氨基部分且還有取代的烷基部分的ω-氨基烷基。在該實施方案的某些方面，當(dāng)R是(iv)時，烷基被羥基或酰氧基取代。在該實施方案的某些方面，該ω-氨基-烷基是3-8個碳原子的烷基部分。在某些方面，R′選自氫、烷基、取代的烷基、芳烷基、具有取代的芳基或烷基部分的芳烷基、芳基、取代的芳基、?；腿〈孽；?。

依據(jù)該實施方案，這些化合物在匈牙利專利申請?zhí)?756/95(通過引用結(jié)合于本文)中公開，并且可通過在惰性溶劑中，通常通過在室溫下使混合物簡單地攪拌2-24小時，使具有式(6)或式(12)的羥胺化合物與具有式(15)的異氰酸酯反應(yīng)制備 A-N＝C＝O 式(15) 最后，可分離該產(chǎn)物，接著蒸發(fā)溶劑。在某些方面，可經(jīng)結(jié)晶分離該產(chǎn)物。

在另一個實施方案中，在式(II)化合物中，Z是N(R3)，其中R3選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基，和具有取代的芳基或取代的烷基部分的芳烷基；X是＝NR4，其中R4選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、具有取代的芳基或取代的烷基的芳烷基，及環(huán)烷基；和R選自烷基、取代的烷基、芳烷基、具有取代的芳基或取代的烷基部分的取代的芳烷基、芳基和取代的芳基。在該實施方案的某些方面，R3選自氫、烷基和取代的烷基；R4是氫或芳基；和A選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基，或可在芳基和/或烷基部分被取代的取代的芳基或芳烷基。在更多的方面，R選自(i)ω-氨基-烷基，(ii)具有單或二取代的氨基部分的ω-氨基-烷基；(iii)具有取代的烷基部分的ω-氨基烷基；和(iv)具有單或二取代的氨基部分且還有取代的烷基部分的ω-氨基烷基。在該實施方案的某些方面，當(dāng)R是(iv)時，烷基被羥基或酰氧基取代。在該實施方案的某些方面，該ω-氨基-烷基是3-8個碳原子的烷基部分。

依據(jù)該實施方案，可通過用伯或仲胺或氨對相應(yīng)的異脲衍生物(其中Z是氧和X是NR4的式(II)化合物)的氨解法，制備該化合物?？蓛?yōu)選在極性溶劑，如水或乙醇中，使用過量的胺，實施該反應(yīng)?；蛘?，可通過在有機或無機堿的存在下，在惰性溶劑中，通常在它們的沸點下，使式(10)的鹵代甲脒與式(12)化合物反應(yīng)制備該化合物。

依據(jù)一個實施方案，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中X是鹵素；Z是化學(xué)鍵和A是式(a)基團，其中Y1選自鹵代、烷氧基、硝基和鹵代烷基；和n選自1、2和3；或可與苯環(huán)稠合的含O雜芳基、含S雜芳基或含N雜芳基；和R是具有式(b)的基團，其中R5和R6各自獨立選自H、直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，或R5和R6與它們連接的氮原子結(jié)合在一起時，形成3-7元環(huán)；Y6是-OR7，其中R7是H或?；?；k是1、2或3；和m是1、2或3，條件是，當(dāng)A是吡啶基或萘基或式(a)基團時，其中Y1是鹵代或烷氧基，則R7不是H。這些化合物可任選含作為A的具有季N-的C1-4烷基的含N雜芳基或所述含N雜芳基的氧化物和/或R，其中由末端基團R6和R7形成的環(huán)是N-季化的或N-氧化的飽和的雜環(huán)。

在該實施方案的某些方面，X是氯代或溴代。在該實施方案的某些方面，Y1是含1-4個碳原子的鹵代烷基。在其它方面，Y1選自呋喃基、噻吩基、吡啶基(piridyl)、喹啉基和異喹啉基。在該實施方案的某些方面，R5和R6各自獨立為取代的直鏈或支鏈烷基。在某些方面，R5和R6是C1-4烷基。在其它方面，當(dāng)R5和R6與它們連接的氮原子一起形成3-7元環(huán)，形成的環(huán)是5-7元飽和的雜環(huán)。在某些方面，R7選自烷基羰基、取代的烷基羰基、芳基羰基或取代的芳基羰基，和氨基酰基或取代的氨基?；?br>
在該實施方案的某些方面，A是式(a)基團，其中Y1是三氟甲基。在該實施方案的某些方面，X是鹵代，A是吡啶基，Z是化學(xué)鍵和R是式(b)基團，其中R5和R6各自獨立選自H、直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，或R5和R6與相鄰的N原子一起形成3-7元環(huán)，Y6是-OR7，其中R7是氨基?；是1、2或3和m是1、2或3。在某些方面，R5和R6各自獨立為C1-4烷基或環(huán)烷基。在其它方面，R5和R6與相鄰的N原子一起形成5-7元雜環(huán)。依據(jù)該實施方案的各方面，該化合物可為光學(xué)活性的。

依據(jù)該實施方案，可采用類似于在美國專利號5,147,879；5,398,906；和5,996,606(所有這些通過引用結(jié)合于本文)中描述的方法，制備這些化合物。例如，可通過類似于在美國專利號5,147,879；5,328,906和5,296,606中描述的方法，在適當(dāng)?shù)柠u化氫的存在下，將相應(yīng)的NH2衍生物(即，其中Z是共價鍵和X是NH2的式(I)化合物)重氮化，制備其中R5和R6均不是氫的化合物。也可通過已知的方法，如匈牙利專利號177578(通過引用結(jié)合于本文)中描述的那些方法，即通過使具有式(1)的偕胺肟，其中式(1)的R1和R2是H，與例如具有式(2)的反應(yīng)性衍生物，在堿的存在下偶合，和可重氮化作用，通常不分離或純化，獲得起始化合物。

或者，對于其中R7是H和m是1的化合物而言，可通過使式(3)環(huán)氧乙烷(oxyrane)與式(4)胺反應(yīng)，制備該化合物。此方法也可被用于制備其中R5是H的化合物。

或者，對于其中R是由式(b)表示和R7是酰基的化合物而言，可通過使相應(yīng)的其中R7是H的化合物酯化制備該化合物?？墒褂悯Ｂ然蛩狒谑灏坊驘o機堿的存在下，優(yōu)選在惰性溶劑中，或者，在某些情況下，通過Schotten-Bauman方法，采用在兩相系統(tǒng)中的無機堿水溶液，獲得烷基或芳基酯。為了制備氨基?；?，在從肽化學(xué)中基本上已知的方法中，羧基-活化的N-保護(hù)的氨基酸衍生物(如，活性酯)可被用作反應(yīng)劑。此偶合作用也需要堿(如，三乙胺)的存在?？赏ㄟ^采用標(biāo)準(zhǔn)制備技術(shù)實施產(chǎn)物的分離和純化；最終的制備物可常常采用適宜的無機或有機酸所成的鹽的形式呈現(xiàn)。從手性氨基酸起始，產(chǎn)物可經(jīng)常為非對映異構(gòu)體，擁有R基團中的第二個手性中心。在分離過程中，這些非對映異構(gòu)體常常可被分離和可獲得立體純形式的產(chǎn)物。

在式(I)化合物的又一個實施方案中，Z是化學(xué)鍵，X是鹵代；A是式(c)基團和R是式(d)基團
式(c)式(d) Y2和Y3中至少一個必須存在于分子中，其中的一個或兩個是氧或具有1-4個碳原子的烷基或取代的烷基，k是1、2或3；和m是1、2或3。Y2和Y3通過虛線連接。在該實施方案的某些方面，X是氯代或溴代。當(dāng)該化合物是一-或二價陽離子時，則其陰離子是一個或兩個鹵化離子。在該實施方案的某些方面，該陰離子是碘化離子。

依據(jù)該實施方案，可通過化學(xué)修飾它們的未取代的前體的末端吡啶和/或哌啶基團，如通過N-氧化或季化(quatemerization)，制備該化合物。在該實施方案的某些方面，可通過用惰性溶劑中的過酸氧化，制備該化合物。在該實施方案的其它方面，該過酸是取代的過苯甲酸。在該實施方案的其它方面，惰性溶劑是氯仿或二氯甲烷。如果兩個可氧化的基團均存在時，則根據(jù)所用到的試劑的量可形成單-或二氧化物。在氧化反應(yīng)結(jié)束時，多余的試劑被分解掉并通過蒸發(fā)分離產(chǎn)物。在本實施方案的其它方面，可通過季化制備該化合物。在該實施方案的某些方面，可通過用烷基鹵季化制備該化合物。在該實施方案的某些方面，烷基鹵是甲基碘。在該實施方案的其它方面，可通過使試劑在適宜溶劑的中回流制備該化合物。在某些方面，溶劑是丙酮。在該實施方案的某些方面，該化合物是不溶于介質(zhì)中的并且可通過簡單的過濾分離。

在式(I)化合物的又一個實施方案中，Z是化學(xué)鍵，A選自芳烷基、取代的芳烷基、苯基、具有一個或多個取代基的取代的苯基、可與苯環(huán)稠合的含N雜芳基和含硫雜芳基；X是-NR1R2，其中R1和R2各自獨立選自H、直鏈或支鏈烷基、取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基，以及R1和R2與它們連接的氮原子結(jié)合在一起可形成3-7元環(huán)；R是式(e)的基團，
式(e) 其中R5和R6各自獨立選自H、直鏈或支鏈烷基或取代的直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基，或R5和R6與它們連接的氮原子一起形成3-7元環(huán)，其可含額外的雜原子和取代基；Y4選自H、烷基和具有1-4個碳原子的取代的烷基；Y5選自H、烷基和取代的烷基；具有1-4個碳原子，或OR7，其中R7是H或酰基；k是1、2或3；和m是1、2或3，條件是，當(dāng)A是未取代的或被鹵素或烷氧基取代的苯基，或被烷氧基取代的苯基烷基，或吡啶基，和R7是H時，則R1和R2中的至少一個不是H，或當(dāng)A是未取代的或被鹵素或烷氧基取代的苯基，被烷氧基取代的苯基烷基，或吡啶基和R1和R2各為H時，則R7不是H。

在該實施方案的某些方面，A是苯基烷基或苯基。在某些方面，當(dāng)A是苯基烷基時，苯基可被一個或多個烷氧基取代。在某些方面，該烷氧基具有1-4個碳原子。在其它方面，A是具有一個或多個取代基的取代的苯基。在某些方面，該取代基選自烷基，優(yōu)選具有1-4個碳原子的烷基或鹵代烷基、鹵代、酰基氨基或硝基。在其它方面，A選自吡咯基、吡啶基、異喹啉基、喹啉基和噻吩基。在某些方面，當(dāng)A是雜芳基時，其可被一個或多個烷基，優(yōu)選具有1-4個碳原子的烷基所取代。

在該實施方案的某些方面，R1和R2相互獨立為具有1-6的個碳原子烷基。在其它方面，當(dāng)R1和R2與它們連接的氮原子一起形成環(huán)時，該環(huán)是5-7元飽和的雜環(huán)。

在該實施方案的某些方面，R5和R6相互獨立為具有1-4個碳原子的烷基。在其它方面，當(dāng)R5和R6與它們連接的氮原子一起形成環(huán)時，該環(huán)是可含額外的雜原子和取代基的5-7元飽和的雜環(huán)。在此方面，取代基可為具有1-4個碳原子的烷基。

依據(jù)該實施方案，可以類似于以上提到的方法，通過使相應(yīng)的其中式(1)的R1和R2是H的式(1)化合物與式2化合物反應(yīng)，制備其中X是NH2的化合物。式2的烷基化劑可含羥基和/或氨基取代基。該反應(yīng)需要無機或有機堿的存在，以優(yōu)選方式，使用醇化物溶液作為介質(zhì)和堿?？捎眠m宜的有機或無機酸分離作為鹽的化合物。

依據(jù)該實施方案，可通過兩種方法制備其中R1和R2中的一個或兩個不是H的化合物。在第一個方法中，類似于在之前段落中描述的方法，可將具有需要的取代基R1和/或R2的式(1)偕胺肟與反應(yīng)性式(2)化合物反應(yīng)。從文獻(xiàn)中得知被用作起始原料的式(1)的取代的偕胺肟。參見，如，Chem.Rev.62，155-183(1962)，其通過引用結(jié)合于本文。

在第二個方法中，用式(5)胺取代其中Z是共價鍵和X是鹵素的式(I)化合物中的鹵原子，也可產(chǎn)生類似的化合物。在R基團(Y4＝OH)中具有OH取代基的衍生物的情況下，必須在取代反應(yīng)前保護(hù)該羥基并在反應(yīng)后使之去保護(hù)，否則有利于形成式(I′)的環(huán)狀衍生物。對于保護(hù)而言，已經(jīng)證明乙?；愋偷谋Ｗo(hù)基團，如四氫吡喃基是最滿意的?？赏ㄟ^使未保護(hù)的化合物與二氫吡喃反應(yīng)，隨后經(jīng)鹵素/胺置換，其通常需要在溶劑中如在醇中回流，實施保護(hù)。最后，可通過用酸處理，如在例如對-甲苯磺酸的存在下使乙醇溶液沸騰，完成對產(chǎn)物的去保護(hù)。

依據(jù)另一個實施方案，式(I)化合物包括那些其中Y5是酰氧基的化合物?？赏ㄟ^使相應(yīng)的其中Y5是OH的化合物酰基化制備它們，其或者從文獻(xiàn)(如，匈牙利專利號177578)中知曉或于本發(fā)明中描述?？膳c用于其中R7是?；念愃汽u代衍生物的描述一樣地完成該反應(yīng)。

依據(jù)另一個實施方案，式(I)化合物也包括以下的那些化合物，其中Z是氧或N(R3)基團，其中R3是未取代的或取代的烷基；X是-NR1R2，其中R1和R2各自獨立選自氫、未取代的或取代的直鏈或支鏈烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳烷基，或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成任選含一個或多個雜原子的、3-7元飽和的雜環(huán)。依據(jù)該實施方案，A選自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳烷基。再依據(jù)該實施方案，R是式(b)基團，其中R5和R6各自獨立選自H、直鏈或支鏈烷基，和環(huán)烷基，或R5和R6與它們連接的N-原子一起形成3-7元飽和的雜環(huán)。依據(jù)該實施方案，Y6是H或-OR7，其中R7是H或酰基，k是1、2或3和m是1、2或3。

在該實施方案的一個方面，R1和R2各自獨立為苯基。在其它方面，當(dāng)R1和R2與它們連接的氮原子一起形成環(huán)時，該環(huán)是任選含一個或多個雜原子的5-7元飽和的雜環(huán)。依據(jù)一些方面，A是苯基或取代的苯基。依據(jù)一些方面，R5和R6各自獨立為C1-4烷基?；蛘?，依據(jù)一些方面，R5和R6與它們連接的N-原子一起，形成3-7元環(huán)，該環(huán)是5-7元飽和的雜環(huán)。依據(jù)一些方面，R7是未取代的或取代的烷基羰基或芳基羰基。

依據(jù)另一個實施方案，式(I)化合物也包括以下的那些化合物，其中Z是氧和X是-OR，其中Q是未取代的或取代的烷基或未取代的或取代的芳烷基，A是未取代的或取代的烷氧基或未取代的或取代的芳烷基和R是式(b)基團，其中R5和R6各自獨立選自H、直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，或R5和R6與它們連接的N-原子一起，形成3-7元飽和的雜環(huán)，Y6是H或-OR7，其中R7是H或酰基，k是1、2或3和m是1、2或3。

在該實施方案的某些方面，R5和R6各自獨立為C1-4烷基。在其它方面，R5和R6當(dāng)與它們連接的N原子一起時形成3-7元環(huán)時，該環(huán)是5-7元雜環(huán)。在某些方面，R7是未取代的或取代的烷基羰基或芳基羰基。

依據(jù)另一個實施方案，式(I)化合物也包括以下的那些化合物，其中A選自未取代的或取代的芳基、含N雜芳基和含S雜芳基，Z是化學(xué)鍵，X是-OQ，其中Q是C1-4烷基和R是式(b)基團，其中R5和R6各自獨立選自H、直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，或R5和R6與它們連接的N原子結(jié)合在一起時形成3-7元雜環(huán)，Y6是H，k是1、2或3和m是1、2或3。

在該實施方案的某些方面，A是苯基。在其它方面，A是吡啶基。在該實施方案的某些方面，R5和R6各自獨立為C1-4烷基。在其它方面，R5和R6與它們連接的N原子結(jié)合在一起形成5-7元雜環(huán)。

依據(jù)該實施方案，可通過使相應(yīng)的其中X是鹵代的式(I)化合物與相應(yīng)的醇化物，優(yōu)選在乙醇中的相應(yīng)的醇化物反應(yīng)，優(yōu)選通過回流，制備這些化合物?？捎帽绢I(lǐng)域已知的方法處理反應(yīng)混合物，并可通過層析法或成鹽過程分離產(chǎn)物。

依據(jù)再一個實施方案，式(II)化合物包括以下的那些化合物，其中X是氧，A選自C1-20直鏈或支鏈烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳烷基、萘基和含N雜芳基，Z是化學(xué)鍵，R′選自H、C1-4烷基和芳烷基，Z是式(b)基團，其中R5和R6各自獨立選自H、直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，或R5和R6與它們連接的N原子一起形成3-7元雜環(huán)，Y6是H或-OR7，R7是H，k是1、2或3和m是1、2或3，條件是，當(dāng)A不是烷基和R1是H時，Y6是H。

在該實施方案的某些方面，A是苯基或鹵代苯基。在其它方面，A是吡啶基。在該實施方案的某些方面，R′是苯基烷基。在該實施方案的某些方面，R5和R6各自獨立為C1-4烷基。在其它方面，R5和R6與它們連接的N原子一起形成5-7元雜環(huán)。

依據(jù)再一個實施方案，式(II)化合物也包括以下的那些化合物，其中Z選自共價鍵、氧和N(R3)基團，其中R3是氫或未取代的或取代的烷基，X是＝NR4，其中R4選自氫、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基和取代的或未取代的芳烷基。依據(jù)該實施方案，A選自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳烷基和環(huán)烷基，R′選自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基，和未取代的或取代的芳烷基、R是式(b)基團，其中R5和R6各自獨立選自H、直鏈或支鏈烷基，或R5和R6與它們連接的N原子一起形成3-7元雜環(huán)，Y6是H或-OR7，R7是H或酰基，k是1、2或3和m是1、2或3。

在該實施方案的某些方面，R4是苯基或苯基烷基。在該實施方案的某些方面，A選自苯基、取代的苯基，和苯基烷基。在該實施方案的某些方面，R′是苯基或苯基烷基，在該實施方案的某些方面，R5和R6各自獨立選自C1-4烷基。在其它方面，R5和R6與它們連接的N原子一起形成5-7元雜環(huán)。在該實施方案的某些方面，R7是未取代的或取代的烷基羰基或芳基羰基。

依據(jù)另一個實施方案，式(II)化合物也包括以下的那些化合物，其中X是氧，A是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳烷基，Z是氧，R′是烷基或芳烷基，優(yōu)選苯基烷基，R是式(b)基團，其中R5和R6各自獨立選自H、直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，或R5和R6與它們連接的N原子結(jié)合在一起時，形成3-7元，Y6是H或-OR7，R7是H或?；?，k是1、2或3和m是1、2或3。在某些方面，R5和R6各自獨立為C1-4烷基。在其它方面，R5和R6與它們連接的N原子一起形成5-7元雜環(huán)。在某些方面，R7是未取代的或取代的烷基羰基或芳基羰基。

在該實施方案的某些方面，A是苯基烷基。在某些方面，R′是苯基烷基。

依據(jù)再一個實施方案，式(II)化合物也包括那些其中X是氧和Z是＝NH的化合物。

依據(jù)一個實施方案，式(II)化合物包括以下的那些化合物，其中A選自未取代的或取代的烷基、環(huán)烷基和未取代的或取代的芳烷基，R是一組式(b)基團，其中R5和R6各自獨立選自H、直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，或R5和R6與它們連接的N原子一起形成3-7元雜環(huán)，Y6是H或-OH，k是1、2或3和m是1、2或3。

在該實施方案的某些方面，A是苯基烷基、未取代的苯基或被鹵代、烷基、鹵代烷基、烷氧基或硝基取代的苯基。在其它方面，R5和R6，各自獨立為C1-4烷基。在其它方面，R5和R6與它們連接的N原子一起形成5-7元雜環(huán)。

依據(jù)一個實施方案，式(II)化合物包括其中A是式(a)基團的那些化合物
其中Y1是鹵代烷基，n是1、2或3，R′是H和R是式(b)基團，其中R5和R6各自獨立選自H、直鏈或支鏈烷基和環(huán)烷基，或R5和R6與它們連接的N原子一起形成3-7元雜環(huán)，Y6是H或-OH，k是1、2或3和m是1、2或3。

在該實施方案的某些方面，Y1是三氟甲基。在其它方面，R5和R6各自獨立為C1-4烷基。在其它方面，R5和R6與它們連接的N原子一起形成3-7元雜環(huán)。

依據(jù)一個實施方案，式(II)化合物也包括式(I″)的環(huán)狀化合物，其中A選自未取代的苯基、被鹵代或硝基取代的苯基和含N雜芳基，R1是H和R″是在氨基上單-或二取代的ω-氨基-烷基，具有1-5個碳原子的烷基鏈，以及氨基取代基，其相互獨立，可為一個或兩個直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基，或兩個氨基-取代基與它們鄰接的N原子一起形成形成3-7元環(huán)，優(yōu)選5-7元飽和的雜環(huán)，或C1-4烷基N-季化的衍生物，條件是，當(dāng)A是3-吡啶基(piridyl)時，R″不同于l-哌啶基甲基。

以上任何的化合物可單用或聯(lián)用，任選與一個或多個另外的治療劑聯(lián)合，用于其中牽涉分子陪伴的疾病、紊亂或病癥的治療。這樣的疾病包括，但不限于神經(jīng)退行性疾病，排除糖尿病性外周神經(jīng)病變。在一些實施方案中，神經(jīng)退行性病變在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。在一些實施方案中，所述疾病選自中風(fēng)、神經(jīng)退行性疾病和囊性纖維化。在一些實施方案中，所述疾病是中風(fēng)。

在某些實施方案中，本方法包括中風(fēng)后立即給予罹患中風(fēng)的患者羥胺衍生物。在其它的實施方案中，該方法包括中風(fēng)后至少0.25、0.5、1、2、6、24、48或72小時或更長時間，給予首劑羥胺衍生物。在其它的實施方案中，或者同時或者先后序貫聯(lián)合給予患者一個以上的羥胺衍生物。在優(yōu)選的實施方案中，該方法包括給予阿莫氯醇和艾沙那定。

在其它的實施方案中，本方法包括給予已經(jīng)罹患中風(fēng)的患者一個或多個羥胺衍生物和一個或多個另外的治療劑。在另一個實施方案中，另外的治療劑選自抗炎劑、氧自由基清除劑、解熱劑、抗血栓劑(抗血小板劑和抗凝血劑)、血栓溶解劑、神經(jīng)保護(hù)劑和EGFR抑制劑。

抗炎藥和/或解熱藥可為非甾體抗炎藥(NSAIDs)，這樣的氨基芳基羧酸衍生物，諸如恩芬那酸、依托芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲滅酸(mefanamic acid)、尼氟滅酸、他尼氟酯、特羅芬那酯和托芬那酸；芳基乙酸衍生物，諸如阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬氯酸、苯克洛酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、奧沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁和佐美酸；芳基丁酸衍生物，諸如丁丙二苯肼、布替布芬(butibufen)、芬布芬和聯(lián)苯丁酸(xenbucin)；芳基羧酸類，諸如環(huán)氯茚酸、酮咯酸和替諾立定；芳基丙酸衍生物，諸如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸；卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬和噻洛芬酸；吡唑類，諸如雙苯咪唑(difenamizole)和依匹唑；吡唑啉酮類，諸如阿扎丙宗、芐哌立隆(benzpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、嗎拉宗、羥布宗、保泰松、哌布宗、異丙安替比林、雷米那酮、琥布宗和噻唑丁炎酮(thiazolinobutazone)；水楊酸衍生物，諸如醋氨沙洛、阿司匹林、貝諾酯、溴水楊醇、乙酰水楊酸鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸乙二醇酯、水楊酸咪唑、賴氨匹林(lysineacetylsalicylate)、美沙拉秦、水楊嗎啉、水楊酸l-萘基酯、奧沙拉秦、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊胺o-乙酸、水楊基硫酸、雙水楊酸酯(salsalate)和柳氮磺吡啶；噻嗪甲酰胺類，諸如屈噁昔康、伊索昔康、吡羅昔康和替諾昔康；其它的，諸如

-乙酰胺基己酸、s-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米曲林(amixetrine)、芐達(dá)酸、芐達(dá)明、布可隆、聯(lián)苯吡胺、地他唑(ditazol)、依莫法宗、愈創(chuàng)烯(guaiazulene)、萘丁美酮、尼美舒利(nimesulide)、奧古蛋白、奧沙西羅、瑞尼托林(paranyline)、哌立索唑、哌福肟、普羅喹宗、普羅沙唑和替尼達(dá)普；和其藥學(xué)上可接受的鹽；甾體類抗炎藥，諸如腎上腺糖皮質(zhì)激素；和其它的類似物，諸如對乙酰氨基酚和阿片類。

甾體類抗炎治療劑類(糖皮質(zhì)激素類)包括，但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮(acetoxyprefnenolone)、阿氯米松、阿爾孕酮、amicinonide、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、雙氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德(flucloronide)、flumehtasone、氟尼縮松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟可丁丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、氟替卡松丙酸酯、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、鹵潑尼松乙酸酯、氫可他酯、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基乙酸酯、潑尼松磷酸鈉、潑尼松、強的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松(tixocortal)、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德，及其藥學(xué)上可接受的鹽。

氧自由基清除劑可為N-(2-巰基丙酰基)甘氨酸(MPG)、依達(dá)拉奉(edaravone)、2-(4-羧基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-1-氧基-3-氧化物(羧基-PTIO)、超氧化物歧化酶或其模擬物或咖啡酸苯乙酯(CAPE)。

抗血小板藥可為阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定；其可為另一個組合的藥物，諸如阿司匹林和緩釋雙嘧達(dá)莫制劑(Aggrenox)；
抗凝血劑可為華法林、肝素、達(dá)肝素(Fragmin)、依諾肝素(Lovenox)或亭扎肝素(Innohep)。

血栓溶解劑的一個實例是組織纖溶酶原激活劑(t-PA)或磺達(dá)肝素(Arixtra)。

治療中風(fēng)后的后遺癥的其它適宜的藥物，包括醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、干擾素β1A、干擾素β1B、雌二醇、孕酮及其混合物。

適宜的神經(jīng)保護(hù)劑包括，但不限于多奈哌齊(donepezil)、美金剛(memanine)、尼莫地平、利魯唑(riluzole)、利斯的明、他克林、TAK147、扎利羅登(xaliproden及其混合物。

適宜的EGFR抑制劑包括，但不限于吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡紐替尼、索拉非尼(sorafenib)、凡德他尼、西妥昔單抗、帕木單抗、曲司珠單抗，其藥用鹽和其混合物。

可通過任何適宜的方式提供給患者羥胺衍生物，所述方式優(yōu)選直接地(如，局部，如通過注射至神經(jīng)組織位點)或全身給藥(如，經(jīng)胃腸外或口服)。當(dāng)將化合物胃腸外提供時，諸如通過靜脈、皮下、肌肉內(nèi)、眼眶內(nèi)、眼內(nèi)、心室內(nèi)、顱內(nèi)、囊內(nèi)、脊柱內(nèi)、軟骨內(nèi)、腹膜內(nèi)、口頰、直腸、陰道、鼻內(nèi)或通過氣霧劑給藥。依據(jù)優(yōu)選的實施方案，口服給予本發(fā)明藥用組合物。

可與載體物質(zhì)組合產(chǎn)生單一劑型的本化合物和另外的治療劑兩者的量，將依待治療的對象和具體的給藥模式的不同而異。優(yōu)選地，配制本發(fā)明的組合物，以使可給予的劑量為0.1-1g/kg體重/天，優(yōu)選0.1-300mg/kg體重?；衔锏膭┝靠扇Q于病人的病癥和疾病以及需要的每天劑量。在人治療中，口服每天劑量優(yōu)選為10-300mg。在某些病例中，特別在口服治療中，這些劑量以單位劑型給予，可將其分為每天2-3個更小的劑量。

在本發(fā)明的組合物中，該化合物在組合中可起相互增效的作用，并且在另外的治療劑的存在下進(jìn)一步起到增效的作用。因此，在這樣的組合物中的本化合物和另外的治療劑的量，可少于在單獨使用該治療劑的單一療法中所需要的量。在這樣的組合物中，可給予0.1-1g/kg體重/天的另外的治療劑。

應(yīng)該理解的是，對于任何具體病人的特定劑量和治療方案可取決于多個因素，包括所使用的特定化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥次數(shù)、排泄速率、聯(lián)合用藥情況和主治醫(yī)師的判斷以及被治療的具體疾病的嚴(yán)重程度?；衔锏膭┝靠扇Q于在組合物中是何種具體的化合物?；蛘?，有效量可基于，在其它因素中，化合物的大小、化合物的生物可降解性、化合物的生物活性和化合物的生物利用度。如果該化合物不被快速降解，是生物可利用的和高度活性的，則需要更小的量達(dá)成有效性。適宜于患者的實際的劑量，可作為常規(guī)實踐，易于由給出一般性起點的本領(lǐng)域技術(shù)人員，例如，醫(yī)師或獸醫(yī)確定。

可將化合物以每小時、每天、每周、每月、每年(如，以延時形式)傳遞或作為一次性傳遞。該傳遞可在一段時間內(nèi)連續(xù)傳遞，如靜脈傳遞。在本文描述的方法的一個實施方案中，至少每天一次給予治療性組合物。在一個實施方案中，每天給予治療性組合物。在一個實施方案中，每隔一天給予治療性組合物。在一個實施方案中，每6-8天或更特別地每周給予治療性組合物。

在一個實施方案中，以持續(xù)釋放的形式給予本文描述的治療性化合物或組合物。這樣的方法包括植入持續(xù)釋放的膠囊或可植入的醫(yī)療裝置，以至于有效治療量的羥胺衍生物被持續(xù)不斷地傳遞給該方法的患者?？山?jīng)由允許在一段時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物或肽的膠囊傳遞羥胺衍生物?？蒯尰蚓忈尳M合物包括包囊在親脂性儲庫(如，脂肪酸、蠟、油)中的制劑。也由本發(fā)明所理解的是用聚合物(如，泊洛沙姆或poloxamines)包囊微粒化的組合物。

本發(fā)明另一個方面提供包含用于治療中風(fēng)的羥胺衍生物的藥用組合物。這樣的組合物包含羥胺衍生物和適宜的藥用載體。

將原料配制以適宜于想要的給藥途徑。制劑可包含包括本領(lǐng)域熟悉的藥學(xué)上可接受的緩沖劑、穩(wěn)定劑、局部麻醉劑等的賦形劑。對于胃腸外給藥，作為例證的制劑可為滅菌溶液劑或混懸劑；對于口服給藥，有糖漿劑、片劑、膠囊劑、膠囊錠劑(gelcap)或可口的溶液劑；對于通過吸入給藥，微晶粉末或溶液劑適宜于霧化；對于陰道內(nèi)或直腸內(nèi)給藥，用陰道栓(pessaries)、栓劑、乳膏劑或泡沫劑。優(yōu)選的制劑是適于口服給藥的制劑。

可用于這些藥用組合物的適宜的藥學(xué)上可接受的載體包括，但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、卵磷脂、血清蛋白，諸如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)，諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和的植物性脂肪酸的偏甘油酯的混合物、水、鹽或電解質(zhì)，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、以纖維素為基礎(chǔ)的物質(zhì)、聚乙二醇、羧基甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。在一些實施方案中，藥學(xué)上可接受的載體是硬脂酸鎂。通?？山邮艿暮退褂玫牧硗獾乃幱觅x形劑在，例如，雷氏藥學(xué)大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(Gennaro，A.編著)，Mack出版社，1990(通過引用結(jié)合于本文)中找到。

如在以下實施例中詳細(xì)描述的，將用于本方法的化合物給予缺血性中風(fēng)動物模型。結(jié)果顯示，艾沙那定且尤其是阿莫氯醇加速缺血性中風(fēng)的康復(fù)，不影響梗塞大小。此現(xiàn)象在使用其它的化合物之前已見過，但就作者所知，用口服可用到的藥物決沒有見過此現(xiàn)象。阿莫氯醇也有此作用或好于最好的陽性對照，其將bFGF直接注射入腦。

以下實施例意欲為闡述性的。實施例是非限制性的，并且熟練的技師將認(rèn)識到，本公開構(gòu)思其它的實施方案。
實施例 實施例1.大鼠大腦中動脈閉塞(Middle Cerebral Artery Occlusion(MCAO))后功能性康復(fù)
本研究的目的是，評價阿莫氯醇和艾沙那定在增強永久性大鼠大腦中動脈閉塞(MCAO)的模型中的神經(jīng)康復(fù)中的效能。永久性MCAO是充分被接受的并且被認(rèn)為是研究中風(fēng)臨床方面的標(biāo)準(zhǔn)動物模型。(Stroke.1999；302752-2758.)
將40只雄性Sprague Dawley大鼠，每只重300-400g，在手術(shù)前，為了適應(yīng)性目的，籠養(yǎng)并處理7天以用于行為評定，依據(jù)修訂的Tamura模型，將這些大鼠在麻醉下實施手術(shù)，通過使近端右大腦中動脈(MCA)永久性閉塞以造成局部大腦梗塞。簡要地說，用在N2O∶O2(2∶1)混合物中的2-3％氟烷麻醉大鼠并用在N2O∶O2(2∶1)混合物中的1-1.5％氟烷維持麻醉。將顳肌分成兩半并折返通過由眼和耳膜耳道之間半路所造的切口。通過顳下顱骨切除術(shù)而不去除顴弓和不橫切面部神經(jīng)使近端MCA暴露。然后，通過微雙極性凝結(jié)物從緊鄰近嗅束至大腦下靜脈將動脈閉塞并且橫切斷。在整個手術(shù)中使體溫維持在37.5℃±0.5℃。在MCAO前和緊接著MCAO后i.p.給予頭孢唑啉(40mg/kg；Baxter，Lot 06014.1，Exp.Jan 2009)一天以預(yù)防感染。

將大鼠隨機分成4組，每組10只動物。一組p.o.給予阿莫氯醇，閉塞后1小時開始，以200mg/kg/d給藥，每天一次共3天，然后以50mg/kg/d給藥，每天一次共29天。第二組采用與阿莫氯醇同樣的給藥方案給予艾沙那定。第三組是陽性對照組，閉塞后靜脈給予1μg(用20μg/ml，也含100μg/ml的小牛血清白蛋白)的β-成纖維生長因子(bFGF)一小時和一天(即兩次給藥)。第四組為陰性對照組，僅給予溶媒。

通過前肢和后肢放置試驗和身體擺動試驗，在手術(shù)前(天-1)，然后手術(shù)后每7天(7、14、21和28天)評價動物，所述試驗作為廣為接受的中風(fēng)模型后功能性康復(fù)指示的標(biāo)準(zhǔn)試驗。

對于前肢放置試驗，試驗者將大鼠保持緊貼在桌面上，并對大鼠應(yīng)對胡須、視覺、觸覺或本體感受的刺激而將前肢放置在桌面的能力進(jìn)行計分。類似地，對于后肢放置試驗，試驗者評估大鼠應(yīng)對觸覺和本體感受的刺激而將后肢放置在桌面的能力。獲得對于每種模式的感覺輸入的分開的小分(半點(halfpoint)指示可能性)，并且將它們加起來得到總分(對于前肢放置試驗0＝正常，12＝最大削弱；對于后肢放置試驗0＝正常，6＝最大削弱)。

對于身體擺動試驗，在離其尾巴根部約1英寸處將大鼠把持住。然后將其升高至離桌面1英寸。將大鼠以垂直軸方向把持住，左右均不超過10°。記錄大鼠頭部移動離開垂直軸任何一邊的擺動。必須回到垂直位置才能計數(shù)大鼠的下一次擺動。計數(shù)三十(30)次總擺動。典型地，正常大鼠向兩邊擺動的次數(shù)相等。局部缺血后，大鼠傾向于擺動至對側(cè)(左側(cè))。

通過每次試驗后得到的在括號中的分值范圍評價行為 前肢放置試驗(0-12)，由胡須觸覺放置(0-2)；視覺放置(向前的，向側(cè)面的)(0-4)；觸覺放置(后背的，側(cè)面的)(0-4)；和本體感受的放置(0-2)組成； 后肢放置試驗(0-6)，由觸覺放置(后背的，側(cè)面的)(0-4)；和本體感受的放置(0-2)組成。

在MCAO后第28天，用水合氯醛將對照組和最大劑量組中的大鼠深度麻醉，并用生理鹽水(含肝素2單位/ml)穿過心臟灌注。切除腦并將其儲存于10％福爾馬林中。然后，將固定的腦用石蠟包埋和使用顯微鏡用薄片切片機將其切成5μm冠狀切片。然后，用蘇木精和曙紅(H&E)將切片染色。用數(shù)碼相機對從每個腦中取出7塊切片(+4.7、+2.7、+0.7、-1.3、-3.3、-5.3和-7.3，分別與前囪比較)照相，通過采用NIH影像(Image J)，使用“間接的方法”(完整的對側(cè)[左側(cè)]半球的面積-身體的同側(cè)的[右側(cè)]半球的面積)以校正腦水腫(Jiang等，1996)，確定每片切片的梗塞面積。然后，合計每片切片上的梗塞面積并乘以切片厚度，得到總的梗塞體積，其表達(dá)為完整的對側(cè)半球體積的百分?jǐn)?shù)。

由不知道哪一組是阿莫氯醇、艾沙那定和陰性對照組的研究者實施該項實驗。由于給藥方案不同，bFGF組可能不是不知道的。所有數(shù)據(jù)以平均值±S.E.M表示。通過重復(fù)測量ANOVA(處理X次)分析行為和體重數(shù)據(jù)。對于包括所有組的全部ANOVAs的正F-值，使成對的組間ANOVAs成為可能。通過單因素ANOVA分析梗塞體積數(shù)據(jù)。在下圖中*＝與溶媒-處理組不同，p＜0.05；**＝與溶媒-處理組不同，p＜0.01；***＝與溶媒-處理組不同，p＜0.001。阿莫氯醇的結(jié)果示于圖1、2和3。

圖1顯示前肢放置試驗的結(jié)果。如所期望的，陽性對照bFGF組中的康復(fù)，高于溶媒組(p＜0.01)。阿莫氯醇組中的康復(fù)，在所有時間點均高于溶媒組(p＜0.05)。與溶媒組比較，艾沙那定組的增強的康復(fù)趨勢不顯著。在較早的時間點(即第1、3和7天)的康復(fù)評分高于溶媒組的評分，表示艾沙那定在中風(fēng)的康復(fù)早期很可能具有效應(yīng)，但改善緩慢且在閉塞事件后更長的時間點效應(yīng)不持續(xù)。

圖2顯示后肢放置試驗的結(jié)果。陽性對照bFGF組中的康復(fù)，高于溶媒組(p＜0.001)。與前肢放置試驗的結(jié)果類似，阿莫氯醇組中的康復(fù)，在所有時間點均高于溶媒組(p＜0.001)，表示阿莫氯醇增強從中風(fēng)的康復(fù)的效應(yīng)具有連續(xù)性。艾沙那定組的康復(fù)高于溶媒組(p＜0.01)。艾沙那定組的康復(fù)評分連續(xù)提高，但在閉塞事件過后，提高的速率比阿莫氯醇組或陽性對照組的低數(shù)倍。

圖3顯示身體擺動試驗的結(jié)果。bFGF組中的康復(fù)，高于溶媒組(p＜0.05)。阿莫氯醇組中的康復(fù)高于溶媒組(p＜0.01)。與溶媒組比較，阿莫氯醇組中的增強的康復(fù)趨勢不顯著。

圖4顯示各組間的體重沒有顯著性差異，并且圖5顯示梗塞大小未變化。

試驗動物的體重沒有顯著性變化，并且試驗動物腦的梗塞體積沒有顯著性變化。見表I 表I梗塞體積(％) 阿莫氯醇21.6±3.6 艾沙那定21.8±2.1 溶媒21.0±3.5 bFGF23.1±1.7
結(jié)論，在四組中的神經(jīng)康復(fù)可見顯著性差異。在所有行為試驗(前肢放置試驗、后肢放置試驗和身體擺動試驗)中，阿莫氯醇組和bFGF組顯示較溶媒的康復(fù)顯著性增強。
艾沙那定治療組在后肢放置試驗中顯示顯著性康復(fù)增強作用，并且在前肢放置試驗和身體擺動試驗中傾向于康復(fù)增強。在組間的體重或梗塞體積中沒有顯著性差異。這些結(jié)果顯示，在阿莫氯醇-和艾沙那定-治療的動物中感覺運動康復(fù)的增強。前肢和后肢放置試驗反映感覺運動皮層的功能康復(fù)，而身體擺動試驗反映紋狀體的功能康復(fù)。總之，這些結(jié)果表示，阿莫氯醇和艾沙那定，以及共享共同結(jié)構(gòu)性構(gòu)件的化合物，和與這些羥胺衍生物中的任一化合物在結(jié)構(gòu)上相關(guān)和功能上等同的化合物，作為增強中風(fēng)后感覺運動功能性康復(fù)的藥物是有用的。康復(fù)的時程表示，在所有的試驗時間點顯示改進(jìn)的康復(fù)評分的阿莫氯醇，和傾向于在較早的試驗時間點增強康復(fù)的艾沙那定，可在閉塞事件后的不同時間點各自發(fā)揮其效應(yīng)。因此，很可能的是，使用此兩個化合物的聯(lián)合療法可具有相加或協(xié)同作用，艾沙那定在閉塞后的較早的時間點，如最多至7天幫助康復(fù)，而阿莫氯醇在閉塞后的7天后提供連續(xù)地改善，直至28天或更遲。
實施例2.在大鼠中給予阿莫氯醇的MCA閉塞后的功能性康復(fù)--劑量研究.
50只雄性Sprague Dawley大鼠，每只重300-400g，如在本文實施例1中所描述的在麻醉下實施手術(shù)，以造成MCA閉塞，并且將大鼠分成5組，每組10只動物。每組p.o.給予阿莫氯醇，閉塞后一天開始，以25mg/kg/d、50mg/kg/d、100mg/kg/d或200mg/kg/d給藥，每天一次共35天。一組是對照組，僅給予溶媒。

通過前肢和后肢放置試驗和身體擺動試驗，在手術(shù)前(天-1)，然后手術(shù)后每7天(7、14、21和28天)評價動物，如在本文實施例1中所描述的給出評分。

在MCAO后的第35天，處死對照組和最高劑量組中的大鼠，如在實施例1中那樣評價它們的腦。處死其它組中的大鼠并切除它們的腦，快速冷凍以用于進(jìn)一步分析。

在圖10、11和12中顯示的前肢放置、后肢放置和身體擺動試驗結(jié)果闡明，始于50、100和200mg/kg/天劑量的阿莫氯醇具有行為評分的顯著性劑量相關(guān)性改善。溶媒對照組和25mg/kg/天劑量組之間顯示沒有顯著性差異。此三個試驗的結(jié)果獨立證實在實施例1和3中的結(jié)果，表明阿莫氯醇在中風(fēng)康復(fù)模型中，在50-200mg/kg/天范圍的劑量下是有效的，且在研究中200mg/kg/天為最大效應(yīng)劑量。此外，沒有觀察到體重或梗塞體積的變化。此與實施例1和4中的結(jié)果相似。
實施例3.在大鼠中給予艾沙那定的MCA閉塞后功能性康復(fù)--劑量研究.
也采用艾沙那定作為治療劑進(jìn)行實施例2的實驗，不同的是使用較高的劑量50mg/kg/d、100mg/kg/d、200mg/kg/d或400mg/kg/d，每天一次，計35天。實施例1的結(jié)果顯示，在給予給定的劑量的艾沙那定的動物中，沒有-改進(jìn)的康復(fù)的顯著性趨勢。該實施例期望更明確的指示，艾沙那定有效增強中風(fēng)后的康復(fù)。
實施例4.在大鼠中給予阿莫氯醇的MCA閉塞后功能性康復(fù)--治療窗
對50只雄性Sprague Dawlcy大鼠，每只重300-400g，如在本文實施例1中所描述的在麻醉下實施手術(shù)，以造成MCA閉塞，并且將大鼠分成5組，每組10只動物。每組p.o.給予阿莫氯醇，在閉塞后的6開始，12、24和48小時，以200mg/kg/d給藥，每天一次共35天。一組是對照組，于6小時時僅給予溶媒。如在實施例2中所描述的評價動物。

圖6顯示給予大鼠阿莫氯醇后的前肢放置試驗結(jié)果。與在實施例1中描述的實驗的結(jié)果一致，所有組中的康復(fù)揭示，阿莫氯醇在閉塞后的多個時間點高于溶媒組。每治療組的康復(fù)時程結(jié)果高于溶媒組(ANOVA，p＜0.06)。康復(fù)是具顯著性的并且持續(xù)，即使是當(dāng)閉塞后48小時第一次給予阿莫氯醇也是如此；然而，在這些實驗中，在這些條件下，中風(fēng)后6小時給予阿莫氯醇的組康復(fù)水平比較高。該結(jié)果提示，阿莫氯醇的治療機制可在中風(fēng)康復(fù)過程的早期和晚期均起作用。

圖7顯示給予阿莫氯醇后的后肢放置試驗的結(jié)果。與前肢放置試驗的結(jié)果相似，在每個阿莫氯醇-治療組中的康復(fù)的時程長于溶媒組(ANOVA，p＜0.001)，表明阿莫氯醇增強中風(fēng)后的康復(fù)的連續(xù)效應(yīng)。治療組間無統(tǒng)計學(xué)差異，不管第一次給予阿莫氯醇是否是閉塞后6、12、24或48小時，表明阿莫氯醇在促進(jìn)康復(fù)中具有高效，即使是當(dāng)給藥發(fā)生在閉塞后的長時期，至少長至48小時。

圖8顯示給予阿莫氯醇后的身體擺動試驗的結(jié)果。在所有阿莫氯醇組中的康復(fù)在康復(fù)時程中高于溶媒組(ANOVA，p＜0.03)。閉塞后48小時接受阿莫氯醇的組的康復(fù)與那些閉塞后6小時接受阿莫氯醇的組計時間點最多至并且包括閉塞后21天的康復(fù)沒有區(qū)別。在這些實驗中，在這些條件下，閉塞后6小時接受阿莫氯醇的組顯示連續(xù)地改善的表現(xiàn)到21天后，而其它組逐漸減少。該結(jié)果提示阿莫氯醇的治療機制可在中風(fēng)康復(fù)過程的早期和晚期起作用，并且阿莫氯醇的早期效應(yīng)可連續(xù)具有正效應(yīng)，即使是在康復(fù)過程晚期。

圖9顯示在不同的組間的體重?zé)o顯著性差異。
實施例5.在大鼠中給予艾沙那定的MCA閉塞后功能性康復(fù)--時程.
也采用艾沙那定作為治療劑進(jìn)行實施例4的實驗。結(jié)果期望顯示，艾沙那定在晚于當(dāng)前可用到的治療劑的時間的功效。
實施例6.在大鼠中聯(lián)合給予阿莫氯醇和艾沙那定的MCA閉塞后功能性康復(fù)
給予艾沙那定和阿莫氯醇進(jìn)行在實施例2-5中描述的實驗。結(jié)果期望顯示化合物之間無沖突，并且兩個治療性化合物至少具有相加和可能的協(xié)同作用。
實施例7.給予沙鼠化合物2的因短暫性全腦缺血的損傷的神經(jīng)保護(hù).
在手術(shù)前，向重60-80g的成年雄性蒙古沙鼠腹膜內(nèi)給予50mg/kg的化合物2，以誘發(fā)短暫性全腦缺血。用在70％N2O和30％O2的氣體混合物中的2％氟烷麻醉下對沙鼠實施手術(shù)，隨后在1％氟烷維持條件下，外科暴露和夾鉗頸動脈5分鐘以防止血流進(jìn)腦。5分鐘后，移去夾鉗并發(fā)生再灌注。如在Gupta和Sharma，Biol.Pharm.Bull.29(5)957-961(2006)中描述，評價沙鼠在Y-型迷宮試驗中的運動性和自發(fā)性變更，并且在再灌注后4天將沙鼠斬首以進(jìn)行組織學(xué)評價，用于海馬CA-1區(qū)域中的神經(jīng)元存活。

在兩個實驗中，化合物2顯示神經(jīng)保護(hù)作用，與僅給載體的對照組比較，允許試驗組中的沙鼠顯示改進(jìn)的結(jié)果。
實施例8.在經(jīng)受實驗性心臟缺血/再灌注的大鼠中的化合物2的保護(hù)作用.
當(dāng)在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)心臟缺血/再灌注模型之前給予化合物2時，大鼠經(jīng)歷顯著性減少的室性心律失常持續(xù)時間和增加的全部生存率。
實施例9.細(xì)胞毒性組織缺氧下的小鼠中的化合物2的保護(hù)作用.
給予化合物2的小鼠在由氰化氫中毒誘導(dǎo)的應(yīng)激(細(xì)胞毒性組織缺氧)條件下具有顯著性增加的生存時間。細(xì)胞毒性組織缺氧由標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)?；衔?不是明顯地具有毒性的，在小鼠中的LD50為約1000mg/kg。分別地，測試化合物2并發(fā)現(xiàn)其不是在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌逆突變分析中的誘導(dǎo)有機體突變的物質(zhì)。
實施例10.挽救氧/葡萄糖剝奪后的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元
10.1細(xì)胞培養(yǎng) 從E18Wistar大鼠胚胎(國家動物中心，Kuopio，芬蘭)制備混合皮層培養(yǎng)物。切開皮層并且將組織切成小片。通過用脫氧核糖核酸酶(DNase)和木瓜蛋白酶孵育15分鐘分離細(xì)胞。通過離心(1500rpm，5min)收集細(xì)胞。用吸液管研磨組織并將細(xì)胞(300,000細(xì)胞/cm2)置于聚-L-賴氨酸涂層的48-孔板中的、補充了2rmM谷氨酰胺、0.1μg/mL慶大霉素、10％熱滅活的胎牛血清(FSB-HI)和10％熱滅活的馬血清(HS-HI)的MEM(2g/L葡萄糖)中。3-4小時后，將培養(yǎng)基改換為MEM(2g/L葡萄糖)并補充2mM谷氨酰胺、0.1μg/mL慶大霉素、5％HS-HI。在體外3天后，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至含補充了谷氨酰胺、慶大霉素和5％各自FSB-HI和HS-HI血清的MEM(2g/L葡萄糖)的培養(yǎng)基中。在體外的第6天，通過加入阿糖胞苷(10μM終濃度)24小時抑制不想要的細(xì)胞分裂。在實施進(jìn)一步實驗之前，將培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移進(jìn)補充了谷氨酰胺、慶大霉素和5％HS-HI的MEM(2g/L葡萄糖)中。

10.2氧葡萄糖剝奪(OGD) 在體外的第10天選擇含具有健康表現(xiàn)的細(xì)胞的孔用于實驗。將阿莫氯醇稀釋于平衡鹽溶液中。作為總的神經(jīng)元死亡的對照，將300μM NMDA用于24小時，從培養(yǎng)物中去除氧和葡萄糖5小時以誘導(dǎo)約30-60％細(xì)胞死亡。僅用培養(yǎng)基處理和在含氧量正常的條件下孵育的孔用作零對照。開始OGD后一個小時，以0.1、0.2、0.5、1、2、5、10、20和50μM濃度加入阿莫氯醇至孔中。再沖洗細(xì)胞，且在4小時后，移去培養(yǎng)基，用吸液管將含化合物的正常的培養(yǎng)基移入孔中，并將板置于含氧量正常的培養(yǎng)箱中再培養(yǎng)20小時。

10.3通過LDH釋放的細(xì)胞死亡的評估 24小時后，通過離心(13,000rpm，3min.)去除可能存在的細(xì)胞碎片。用吸液管將兩份100mL等量的培養(yǎng)基移入微滴定板中，并用吸液管將等量的LDH試劑移入孔中。采用3min.動力學(xué)檢測方案，在Multiskan ELISA讀板器(Labsystems，F(xiàn)inland)上立即檢測于340nm的吸光率。測定吸光率/min的變化，其直接與相關(guān)的LDH(＝細(xì)胞死亡)成比例。

圖14顯示在氧葡萄糖剝奪(OGD)中，當(dāng)啟動氧和葡萄糖剝奪一小時后給予細(xì)胞時，如通過LDH釋放檢測到的，所有濃度的阿莫氯醇(除了0.2μM外)均具有對抗OGD的細(xì)胞保護(hù)作用。
實施例11.大鼠中的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)
藥代動力學(xué)研究包括一個對照組和三個給藥組(200mg/kg/天、400mg/kg/天和900mg/kg/天)，給藥六個月。對照組和三個給藥組(n＝96只動物/性別/組)用溶媒和適當(dāng)濃度的阿莫氯醇經(jīng)管飼口服處理六個月。從三只動物在第0、27、89和180天(雄性)和第0、27、89和181天(雌性)的8個時間點--0(給藥前)、給藥后0.5、1、2、4、8、12和24小時采取血液樣本。通過HPLC檢測阿莫氯醇的血清濃度。用WinNonlin v5.0.1藥代動力學(xué)軟件評估藥代動力學(xué)參數(shù)(AUC和Cmax)。圖15顯示口服200mg/kg/天劑量后27天的平均AUC和Cmax值。
實施例12.人中的藥代動力學(xué)臨床研究
在雙盲和安慰劑對照的臨床研究中，向七位健康人志愿者口服給予400mg t.i.d.劑量(1200mg/天)。沒有觀察到ECGs、生命體征、臨床化學(xué)或包括體重的物理檢查的臨床異?；蜃兓?。圖15顯示，在200mg/kg/天中暴露的大鼠PK研究水平，可安全達(dá)到人志愿者水平。

圖16顯示，通過在口服給予增加劑量的阿莫氯醇后3和6小時檢測腦脊液(CSF)水平，得知阿莫氯醇滲透人血-腦屏障。

本申請的任何地方所參考的任何專利、專利申請、專利出版物或科學(xué)文獻(xiàn)，均通過全文引用結(jié)合于本文。
權(quán)利要求
1.一種治療中風(fēng)的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的化合物，其中所述化合物是由式(I)、(II)或(I’)表示的一個或多個羥胺衍生物，
或其鹽或其任何光學(xué)活性立體異構(gòu)體，其中
A是烷基、取代的烷基、芳烷基、在芳基和/或在烷基部分中取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，
Z是共價鍵、氧或＝NR3，其中R3選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和在芳基和/或在烷基部分中取代的芳烷基，
R是烷基或取代的烷基，
式(I)的互變異構(gòu)體中的X是鹵代或取代的羥基或氨基、單取代的氨基或二取代的氨基，和
式(II)的互變異構(gòu)體中的X是氧、亞氨基或取代的亞氨基，和
R′是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、具有取代的芳基或烷基部分的芳烷基、?；蛉〈孽；?br> 以及式(I)化合物任選含有式(I″)的分子內(nèi)環(huán)結(jié)構(gòu)，
藉此減輕或預(yù)防與中風(fēng)相關(guān)的癥狀。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物由式(I)表示，其中
R是烷基或取代的烷基，和
(a)Z是共價鍵和X是鹵素；或
(b)Z是共價鍵和X是取代的羥基-OQ，其中Q是烴；或
(c)Z是共價鍵和X是NR1R2，其中
R1和R2獨立為H、直鏈或支鏈烷基、取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基，或
R1和R2與它們連接的氮原子一起形成含3-7個成員的的飽和環(huán)。
3.依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R是在一個或多個氨基或烷基上任選取代的ω-氨基-烷基，且含3-8個碳原子且為直鏈或支鏈的烷基鏈可被羥基或酰氧基取代。
4.依據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中R是在氨基上單-或二取代的ω-氨基-烷基，其中的氨基取代基，彼此獨立來自一個或兩個直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基，或兩個氨基取代基，與它們連接的氮原子一起形成可含額外的雜原子的3-7元飽和雜環(huán)。
5.依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中
Z是化學(xué)鍵，和
X是鹵代，和
A是芳烷基、在一個或多個芳基或烷基部分中取代的芳烷基、芳基、取代的芳基或雜芳基。
6.依據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中A是
(a)未取代的苯基烷基或可具有一個或多個烷氧基取代基的取代的苯基烷基，
(b)苯基，
(c)被一個或多個鹵代、烷基、烷氧基、鹵代烷基或硝基取代的苯基，
(d)萘基，
(e)可與苯環(huán)稠合的含N雜芳基，或
(f)含S或含O雜芳基。
7.依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中
Z是化學(xué)鍵，和
X是取代的式-OQ的羥基，其中Q是直鏈或支鏈的且其中Q是未取代的或取代的烷基、未取代的芳烷基或在一個或多個芳基或烷基部分中取代的芳烷基，和
A是雜芳基。
8.依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中
Z是化學(xué)鍵，
X是-NR1R2，其中
R1和R2獨立為H、未取代的直鏈或支鏈烷基、取代的直鏈或支鏈烷基，或環(huán)烷基，或
R1和R2與它們相鄰的N-原子一起形成3-7元飽和的環(huán)，和
A是芳烷基、在芳基或烷基部分的一個或兩個上取代的芳烷基、未取代的或取代的芳基或雜芳基。
9.依據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中A是
(a)苯基烷基，
(b)在苯基部分中任選具有一個或多個取代基的苯基烷基，
(c)苯基，
(d)被一個或多個烷基、鹵代、烷氧基、鹵代烷基、硝基或?；被〈谋交?，
(e)萘基，
(f)可與苯環(huán)稠合的含N雜芳基，或
(g)含S或含O的雜芳基。
10.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物由式(I)表示，
其中
a)X是鹵代，Z是化學(xué)鍵，和
a1)A是式(a)基團，
其中Y1是鹵代、烷氧基、鹵代烷基或硝基和n是1、2或3，或含O雜芳基、含S雜芳基或可與苯環(huán)稠合的含N雜芳基，或N-C1-4烷基季化衍生物或其N-氧化物，
R是式(b)基團，
其中R5和R6獨立為H、直鏈或支鏈烷基，或環(huán)烷基，或R5和R6與其鄰接的N-原子結(jié)合在一起時，形成3-7元飽和雜環(huán)，
Y6是-OR7，其中R7是H或未取代的或取代的烷基羰基、芳基羰基或氨基酰基，k是1、2或3，和m是1、2或3，或N-C1-4烷基-季化衍生物或其N-氧化物，
條件是，當(dāng)A是吡啶基或式(a)基團時，其中Y1是鹵代或烷氧基，R7不是H，或
a2)A是式(c)基團，
R是式(d)基團，
以及任選的取代基Y2和Y3，其中之一必須以分子存在，為氧或C1-4烷基，
k是1、2或3和m是1、2或3，和
當(dāng)化合物為單-或二價陽離子時，陰離子是是一個或兩個鹵離子，或
b)A是未取代的或取代的芳基，或含N雜芳基或含S雜芳基，
Z是化學(xué)鍵，X是OQ，其中Q是C1-4烷基，和R是式(b)的基團，其中R5和R6獨立為H、直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基，或R5和R6與其鄰接的N-原子結(jié)合在一起時，形成3-7元飽和雜環(huán)，
Y6是H，
k是1、2或3和m是1、2或3。
11.依據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中的化合物A是式(a)的基團和Y1是C1-4鹵代烷基。
12.依據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中的化合物是羥胺衍生物的光學(xué)活性立體異構(gòu)體，其中
X是鹵代，
Z是化學(xué)鍵，和
R是式(b)的基團，其中R5和R6獨立為H、直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基，或R5和R6與其鄰接的N-原子結(jié)合在一起時，形成3-7元飽和雜環(huán)，
Y6是-OR7，其中R7是氨基?；?br> k是1、2或3，和m是1、2或3。
13.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物由式(I)表示，
其中X是NR1R2，其中R1和R2獨立為H或未取代的或取代的直鏈或支鏈烷基，或環(huán)烷基，或R1和R2與其連接的N-原子結(jié)合在一起時，形成3-7元雜環(huán)，
A是未取代的苯基烷基或被一個或多個烷氧基取代的苯基烷基、苯基、被一個或多個鹵代、烷基或鹵代烷基或?；被蛳趸〈谋交蛘呖膳c苯環(huán)稠合的未取代的或取代的含N雜芳基，或含S雜芳基，其中所述雜原子可具有一個或多個烷基取代基，
Z是化學(xué)鍵，和
R是式(e)的基團，
其中R5和R6獨立為H、直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基，或
R5和R6與其鄰接的N-原子結(jié)合在一起時，形成3-7元飽和雜環(huán)，其可具有額外的雜原子，和任選的C1-4烷基取代基，
Y4是H或未取代的或取代的C1-4烷基，
Y5是H或未取代的或取代的C1-4烷基或-OR7，其中R7是H或?；?br> k是1、2或3，和m是1、2或3，
條件是，當(dāng)R7是H時，R1和R2中的至少一個不是H，且當(dāng)R1和R2各為H時，R7不是H。
14.依據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中在小段(a)中，A是呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。
15.依據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中在小段(b)中，A是苯基或吡啶基。
16.依據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中A是吡咯基、吡啶基、異喹啉基、喹啉基或噻吩基。
17.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-3吡啶-甲亞氨酰氯(氯吡啶醇)、N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲亞氨酰氯(阿莫氯醇)、N-[3-(1，1-二甲基乙基)氨基]2-羥基丙氧基]-3-三氟甲基苯-甲亞氨酰氯和5，6-二氫-5(1-哌啶基)-甲基-3-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-噁二嗪(艾沙那定)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其任何光學(xué)活性立體異構(gòu)體。
18.依據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中的化合物是N-[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲亞氨酰氯(阿莫氯醇)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其任何光學(xué)活性立體異構(gòu)體。
19.依據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中的化合物在中風(fēng)發(fā)生后至少1小時給予。
20.依據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中的化合物在中風(fēng)發(fā)生后至少6小時給予。
21.依據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中的化合物在中風(fēng)發(fā)生后至少24小時給予。
22.依據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中的化合物在中風(fēng)發(fā)生后至少72小時給予。
23.依據(jù)權(quán)利要求17的方法，其還包括給予另外的治療劑。
24.依據(jù)權(quán)利要求17的方法，其還包括給予第二個羥胺衍生物。
25.依據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中的羥胺衍生物是阿莫氯醇而第二個羥胺衍生物是艾沙那定。
26.依據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中另外的治療劑選自抗炎劑、氧自由基清除劑、解熱劑、抗血栓劑(抗血小板劑和抗凝血劑)、血栓溶解劑和神經(jīng)保護(hù)劑。
全文摘要
本發(fā)明提供治療中風(fēng)的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的一個或多個某些羥胺衍生物。本發(fā)明也提供包含任選與一個或多個另外的治療劑組合的某些羥胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。在某些組合物中，所述另外的治療劑是第二個羥胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號A61K31/5395GK101600434SQ200780050594
公開日2009年12月9日 申請日期2007年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日
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