專利名稱：：W/o/w乳劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及w/o/w乳劑組合物。
背景技術(shù)：
：作為液體微膠囊的W/0/W乳劑具有作為外相的水相，該水相內(nèi)分散有油包水(w/o)液滴。w/o/w乳劑通過(guò)將有用物質(zhì)包封在W/0液滴內(nèi)部而在食品、藥物、化妝品等方面具有多種應(yīng)用。w/o/w乳劑也可以用作生產(chǎn)工藝中的中間體。為了在這些應(yīng)用中充分利用w/o/w乳劑，能夠有效地抑制有用物質(zhì)從w/o液滴中滲漏并控制有用物質(zhì)的釋放速率是重要的。w/o/w乳劑中有用物質(zhì)的包封率極大地取決于溶解的有用物質(zhì)在內(nèi)水相和外水相之間的濃度平衡。通常，當(dāng)有用物質(zhì)在內(nèi)水相中的濃度增加時(shí)，有用物質(zhì)在外水相中的濃度也增加。因此，難以在內(nèi)水相中保持高的包封率，這引起在w/o/w乳劑生產(chǎn)或儲(chǔ)存過(guò)程中有用物質(zhì)從W/0液滴中大量滲漏到外水相。為了解決這個(gè)問(wèn)題，下述的專利文件1提出一種通過(guò)將離子藥物和能與上述藥物形成復(fù)合物的水溶性聚合物加入到內(nèi)水相中來(lái)制備乳劑的方法。在該方法中，將水溶性聚合物加入到內(nèi)水相中以與離子藥物形成復(fù)合物；但是，含有水溶性聚合物的W/0/W乳劑難以用作注射劑。這是因?yàn)樗苄跃酆衔镆鹱⑸鋭┱扯仍黾?，從而使W/0液滴的乳化變得困難，另外由于聚合物化合物的性質(zhì)，水溶性聚合物在載體中無(wú)滲漏地殘存，并有可能長(zhǎng)時(shí)間地殘存在體內(nèi)。因此，推測(cè)專利文件1的W/0/W乳劑被設(shè)計(jì)用于外用藥。由于這些原因，需要進(jìn)一步的改進(jìn)以使W/0/W乳劑能夠有效用作可注射溶液，以及有效地且更安全地抑制有用物質(zhì)從W/0液滴滲漏到外水相中。專利文件1:特開2005-97292號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問(wèn)題考慮到上述現(xiàn)有技術(shù)的當(dāng)前情況而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的主要目的是提供一種w/o/w乳劑組合物，該組合物能以高包封率將有用物質(zhì)穩(wěn)定地包含在內(nèi)水相中并且還具有高安全性。解決問(wèn)題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究以達(dá)到上述目的，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)在內(nèi)水相中包封作為有用物質(zhì)的離子性生理活性物質(zhì)時(shí)，通過(guò)另外加入分子量為1000以下并在內(nèi)水相中產(chǎn)生多價(jià)抗衡離子的化合物以形成生理活性物質(zhì)與抗衡離子的水溶性復(fù)合物，則可以實(shí)現(xiàn)內(nèi)水相中的高包封率。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)得到的w/o/w乳劑組合物具有內(nèi)水相中有用物質(zhì)的高包封率、極佳的安全性和作為注射劑的高功能性?；谶@些發(fā)現(xiàn)已完成了本發(fā)明。更具體地，本發(fā)明提供如下所述的w/o/w乳劑組合物。項(xiàng)1.由內(nèi)水相、油相和外水相組成的w/o/w復(fù)合乳劑組合物，內(nèi)水相包含離子性生理活性物質(zhì)和分子量為1000以下并對(duì)于所述離子性生理活性物質(zhì)產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)抗衡離子的生理學(xué)可接受化合物。項(xiàng)2.根據(jù)項(xiàng)1所述的W/0/W復(fù)合乳劑組合物，其中所述離子性生理活性物質(zhì)是分子量為1000以下的陰離子或陽(yáng)離子性生理活性物質(zhì)。項(xiàng)3.根據(jù)項(xiàng)2所述的W/0/W乳劑組合物，其中所述離子性生理活性物質(zhì)是以下的陽(yáng)離子化合物鹽酸伊達(dá)比星、鹽酸表柔比星、鹽酸柔紅霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸吡柔比星、鹽酸布比卡因、鹽酸利多卡因、妥布霉素、硫酸阿貝卡星、鹽酸阿米替林、鹽酸丙咪嗪、鹽酸氯米帕明、鹽酸卡替洛爾、鹽酸依匹斯汀、鹽酸地爾硫卓、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸美托洛爾、鹽酸美西律、鹽酸多巴胺、鹽酸肼苯噠嗪、鹽酸丙卡特羅、鹽酸阿扎司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸奧昔布寧、鹽酸丙哌維林或鹽酸塞氯匹定；并且所述分子量為1000以下并產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)抗衡離子的生理學(xué)可接受化合物是產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陰離子的陰離子化合物。項(xiàng)4.根據(jù)項(xiàng)2所述的W/0/W乳劑組合物，其中所述產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陰離子的陰離子化合物是選自硫酸、磷酸、檸檬酸、己二酸、琥珀酸、酒石酸、馬來(lái)酸、無(wú)水焦磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鈉、二亞乙基三胺五乙酸、依地酸二鈉鈣、依地酸鈉、甘草酸和硼酸的至少一種化合物。項(xiàng)5.根據(jù)項(xiàng)2所述的W/0/W乳劑組合物，其中所述產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陰離子的陰離子化合物是選自無(wú)水焦磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鈉、二亞乙基三胺五乙酸、依地酸二鈉鈣和依地酸鈉的至少一種化合物。項(xiàng)6.根據(jù)項(xiàng)2所述的W/0/W乳劑組合物，其中所述離子性生理活性物質(zhì)是以下的陰離子化合物磺芐西林鈉、色甘酸鈉、溴芬酸鈉、雙氯酚酸鈉、卡托普利、氟伐他丁鈉、吡嘧司特鉀或抗壞血酸；并且所述分子量為1000以下并產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)抗衡離子的生理學(xué)可接受化合物是產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陽(yáng)離子的陽(yáng)離子化合物。項(xiàng)7.根據(jù)項(xiàng)6所述的W/0/W乳劑組合物，其中所述產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陽(yáng)離子的陽(yáng)離子化合物是產(chǎn)生二價(jià)金屬離子的金屬化合物。項(xiàng)8.根據(jù)項(xiàng)1所述的W/0/W復(fù)合乳劑組合物，其中所述離子性生理活性物質(zhì)是蒽環(huán)類抗腫瘤性抗生素；并且所述產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陽(yáng)離子的陽(yáng)離子化合物是無(wú)水焦磷酸鈉。下文詳細(xì)描述了本發(fā)明的W/0/W乳劑組合物。內(nèi)水相對(duì)于本發(fā)明的W/0/W乳劑組合物，將離子性生理活性物質(zhì)用作包封在內(nèi)水相中的藥物。生理活性物質(zhì)的類型不受限制并且可以根據(jù)W/0/W乳劑組合物的預(yù)期用途適當(dāng)?shù)剡x擇。生理活性物質(zhì)的離子性也不受限制；陽(yáng)離子性生理活性物質(zhì)或陰離子性生理活性物質(zhì)均可以使用。特別地，本發(fā)明的W/0/W乳劑組合物對(duì)有效地抑制分子量為1000以下的離子性生理活性物質(zhì)從內(nèi)水相中滲漏(其過(guò)去被認(rèn)為難以抑制)是有利的?？捎行У赜糜诒景l(fā)明的陽(yáng)離子性生理活性物質(zhì)的具體實(shí)例包括鹽酸伊達(dá)比星、鹽酸表柔比星、鹽酸柔紅霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸吡柔比星、鹽酸布比卡因、鹽酸利多卡因、妥布霉素、硫酸阿貝卡星、鹽酸阿米替林、鹽酸丙咪嗪、鹽酸氯米帕明、鹽酸卡替洛爾、鹽酸依匹斯汀、鹽酸地爾硫卓、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸美托洛爾、鹽酸美西律、鹽酸多巴胺、鹽酸肼苯噠嗪、鹽酸丙卡特羅、鹽酸阿扎司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸奧昔布寧、鹽酸丙哌維林或鹽酸塞氯匹定等。陰離子性生理活性物質(zhì)的具體實(shí)例包括磺芐西林鈉、色甘酸鈉、溴芬酸鈉、雙氯酚酸鈉、卡托普利、氟伐他丁鈉、吡嘧司特鉀、抗壞血酸等。在這些化合物中，由于蒽環(huán)類抗腫瘤性抗生素與后文描述的復(fù)合物形成成分形成的復(fù)合物在低溫下為凝膠狀態(tài)，從而從內(nèi)水相中的滲漏被物理抑制，因此特別優(yōu)選蒽環(huán)類抗腫瘤性抗生素。這種蒽環(huán)類抗腫瘤性抗生素的具體實(shí)例包括鹽酸伊達(dá)比星、鹽酸表柔比星、鹽酸柔紅霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸吡柔比星等。離子性生理活性物質(zhì)的量不受限制；但是，對(duì)于內(nèi)水相中的濃度來(lái)說(shuō)，其優(yōu)選約0.05至10w/v%、且更優(yōu)選約1至3w/v%。注意術(shù)語(yǔ)"w/v。/。"指100ml溶液中離子性生理活性物質(zhì)的重量(g)。在本發(fā)明中，為了形成離子性生理活性物質(zhì)的水溶性復(fù)合物，將分子量為1000以下并產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)離子作為離子性生理活性物質(zhì)的抗衡離子的生理學(xué)可接受離子化合物(后文也稱為"復(fù)合物形成成分")加入到內(nèi)水相中。更具體地，當(dāng)使用陽(yáng)離子性生理活性物質(zhì)時(shí)，產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陰離子的陰離子化合物被作為復(fù)合物形成成分加入；而當(dāng)使用陰離子性生理活性物質(zhì)時(shí)，產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陽(yáng)離子的陽(yáng)離子化合物被作為復(fù)合物形成成分加入。當(dāng)使用這種復(fù)合物形成成分時(shí)，產(chǎn)生了二價(jià)以上的多價(jià)離子，從而形成了具有3個(gè)以上分子的復(fù)合物。因此，分子量的增加抑制了從內(nèi)水相的滲漏，從而提高了包封率。而且，分子量為1000以下的離子化合物可以容易地從內(nèi)水相傳遞到外水相，從而減小了與離子性生理活性物質(zhì)形成復(fù)合物時(shí)未被利用的復(fù)合物形成成分在內(nèi)水相中的濃度?？梢酝ㄟ^(guò)將分子量為1000以下并產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)離子的上述離子化合物加入到內(nèi)水相中，從而與離子性生理活性物質(zhì)形成水溶性復(fù)合物。所形成的水溶性復(fù)合物在內(nèi)水相中是穩(wěn)定的。另外，抑制了朝外水相的滲漏，從而保證了高包封率。滿足上述要求的陰離子性的復(fù)合物形成成分的實(shí)例包括硫酸、磷酸、檸檬酸、己二酸、琥珀酸、酒石酸、馬來(lái)酸、無(wú)水焦磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鈉、二亞乙基三胺五乙酸、依地酸二鈉鈣、依地酸鈉、甘草酸、硼酸等。作為陽(yáng)離子性的復(fù)合物形成成分，優(yōu)選使用形成如鈣、鎂等二價(jià)金屬離子的化合物。這種化合物的實(shí)例包括氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈣、氯化鍶、氯化鋇等。這些復(fù)合物形成成分可以單獨(dú)使用或者兩種以上組合使用。在這些化合物中，特別是無(wú)水焦磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鈉、二亞乙基三胺五乙酸、依地酸二鈉鈣、依地酸鈉等事實(shí)上已在注射劑中用作添加劑。據(jù)信通過(guò)使用這些復(fù)合物形成成分得到的本發(fā)明的w/o/w乳劑組合物特別適用于注射應(yīng)用。在前述復(fù)合物形成成分中，特別當(dāng)使用蒽環(huán)類抗腫瘤性抗生素作為離子性生理活性物質(zhì)且將無(wú)水焦磷酸鈉作為復(fù)合物形成成分時(shí)，可以形成水溶性復(fù)合物；另外，該形成的復(fù)合物在室溫下為溶膠狀態(tài)而在冷藏(約5°C以下)下為凝膠狀態(tài)。因此，在室溫下制備的乳劑組合物可以貯藏在冷藏條件下以防止蒽環(huán)類抗生素的包封率隨時(shí)間下降。這種復(fù)合物形成成分的量不受限制；但是，對(duì)于內(nèi)水相中的濃度來(lái)說(shuō)，其優(yōu)選約0.1至5w/v%、且更優(yōu)選約0.5至1.5w/v%。關(guān)于離子性生理活性物質(zhì)與復(fù)合物形成成分的比例，相對(duì)于1mol的離子性生9理活性物質(zhì)而言優(yōu)選使用約0.5至2mol的復(fù)合物形成成分。不特別限制本發(fā)明的W/0/W乳劑組合物中的內(nèi)水相的pH。但是，當(dāng)使用陽(yáng)離子性生理活性物質(zhì)時(shí)，pH優(yōu)選等于或小于該物質(zhì)的pKa;當(dāng)使用陰離子性生理活性物質(zhì)時(shí)，pH優(yōu)選等于或大于該陰離子性生理活性物質(zhì)的pKa。油相對(duì)于本發(fā)明的W/0/W乳劑組合物，通常用于乳劑制備的各種天然或合成油均可用作油相的油性成分。例如，可以使用礦物油、植物油、動(dòng)物油、精油、合成油以及這些油的酯。特別優(yōu)選的是植物油，如大豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油、紅花油和罌粟油。實(shí)例包括Coconad(商品名；花王(Kao))、ODO(商品名；日清制油社(NisshinOilMills))、Migriol(商品名;三葉貿(mào)易(MitsubaTrading))、Panacete(商品名；NipponOil&Fats)等市售的中鏈甘油三酯。特別地，可以適當(dāng)?shù)厥褂萌鏛ipiodol(商品名；加柏(Guerbet))等的市售的碘化罌栗籽油脂肪酸的乙酯。油性成分具有易于在血管內(nèi)皮、腫瘤組織、炎性組織等上沉積或聚積的性質(zhì)。因此，在期待DDS(藥物遞送體系)效果和載體效果的情形下，應(yīng)根據(jù)其目的適當(dāng)?shù)剡x擇油性成分。油性成分可以單獨(dú)使用或者兩種以上組合使用。作為添加到油相中的表面活性劑，可以使用已知的親油性表面活性劑。特別優(yōu)選的是HLB值為6以下的親油性表面活性劑，其對(duì)穩(wěn)定地增加內(nèi)水相的比例是有效的。HLB值為6以下的親油性表面活性劑的合適實(shí)例包括由下面化學(xué)式表示的聚甘油基-縮合-蓖麻醇酸酯(PGCR):10式1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R是氫或以下基團(tuán)式2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>這種親油性表面活性劑的具體實(shí)例包括那些市售的，如SYGlysterCR-310(商品名)和SYGlysterCR-500(商品名；均由SakamotoYakuhinKogyo生產(chǎn))、PoemPR-100(商品名)和PoemPR-300(商品名；均由理研維生素(RikenVitamin)生產(chǎn))、HexaglynPR-15(商品名)禾口DecaglynPR-20(商品名；均由日光化學(xué)(NikkoChemicals)生產(chǎn))、Sunsoft818DG(商品名)、Sunsoft818H和Sunsoft818R(商品名；均由太陽(yáng)化學(xué)(TaiyoKagaku)生產(chǎn))，等等。只要可以獲得足夠的乳化效果，對(duì)親油性表面活性劑的量不作限制。然而，基于1體積的油性成分，通常親油性表面活性劑的量為約0.01至0.3體積、并優(yōu)選約0.05至0.15體積。外水相外水相含有親水性表面活性劑?？梢允褂靡阎挠H水性表面活性劑；但是，特別優(yōu)選具有至少10的HLB值的那些。親水性表面活性劑的實(shí)例包括聚山梨醇酯80(聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)(商品名NikkolTO-10M(日光化學(xué))、NOFABLEESO-9920(商品名；NipponOil&Fats)、RheodolTW-0120(商品名;花王)、EumulginSMO20(商品名；曰本漢高(HenkelJapan))、NewkalgenD-945(商品名；Takemotooil&fat)、AdekaEstolT-82(商品名；AsahiDenkaKogyo)，等等)；HCO-60(聚氧乙烯氫化蓖麻油)(商品名NikkolHCO-60(日光化學(xué))、UnioxHC-60(商品名；NipponOil&Fats)、EmanonCH60(商品名；花王)、Cremophor(商品名；日本巴斯夫(BASFJapan))、EumulginHRE60(商品名；日本漢高)、EmalexHC-60(商品名；NihonEmulsion),等)；楚坐寸寸。只要可以獲得足夠的乳化效果，對(duì)親水性表面活性劑的添加量不作限制。通常，對(duì)于內(nèi)水相中的濃度來(lái)說(shuō)，其優(yōu)選約0.1至5w/v%、且更優(yōu)選約0.5至2w/v%。親水性表面活性劑可以單獨(dú)使用或者兩種以上組合使用。其它添加劑如果必要，本發(fā)明的W/O/W乳劑組合物可另外含有適量的已知可被包含于這種乳劑組合物中的多種添加劑。例如，抗氧化劑、抗微生物劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、安撫劑等可用作添加劑。抗氧化劑的具體實(shí)例包括焦亞硫酸鈉(也用作抗微生物劑)、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸鉀、硫代硫酸鈉等?？刮⑸飫┑木唧w實(shí)例包括辛酸鈉、苯甲酸甲酯、焦亞硫酸鈉(也用作抗氧化劑)、依地酸鈉等。pH調(diào)節(jié)劑的具體實(shí)例包括鹽酸、乙酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、氫氧化鈉等。等滲劑的具體實(shí)例包括甘油；葡萄糖、果糖、麥芽糖和類似的糖類；山梨糖醇、木糖醇及類似的糖醇；等等。在這些化合物中，油溶性材料可以通過(guò)預(yù)先加入到例如形成油相的油性成分中來(lái)使用。水溶性材料可以預(yù)先加入到用于制備內(nèi)水相或外水相的水(用于注射的水等)中，或者加入到制得的乳劑組合物中并溶于其水相中。這些添加劑的加入量對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并且與通常已知的沒(méi)有不同。W/O/W乳劑組合物的制備方法以下是本發(fā)明的W/O/W乳劑組合物的制備方法的一個(gè)實(shí)例。首先，將包括油性成分、親油性表面活性劑等的油相成分置于容器中。將該容器放置于例如高速攪拌乳化器中，在攪拌的同時(shí)通過(guò)在約50至90°C下加熱使混合物變得均質(zhì)。然后，將其中溶解有生理活性物質(zhì)、復(fù)合物形成成分和其它添加劑(其將被加入到內(nèi)水相)的水相逐漸加入到裝有油相成分的容器中。然后，在保持溫度在約50至90°C范圍內(nèi)的同時(shí)，通過(guò)攪拌使混合物乳化以制備W/0乳劑。在該w/o乳劑中，內(nèi)水相與油相的比按照內(nèi)水相:油相的體積比優(yōu)選約1:0.5-50、且更優(yōu)選約1丄5-20。制備W/0乳劑以使平均水相粒度為約0.5至10iam是理想的。接下來(lái)，將制得的W/0乳劑分散于含有親水性表面活性劑的外水相中。從而，可以制得本發(fā)明的W/0/W乳劑組合物?？梢酝ㄟ^(guò)包括例如高壓均質(zhì)法、高速攪拌法、超聲乳化法、膜乳化法等的任何標(biāo)準(zhǔn)方法將W/0乳劑分散于外水相中。此外，在制備W/0/W乳劑組合物過(guò)程中，根據(jù)需要，可以加熱。W/0/W復(fù)合乳劑中W/0乳劑與外水相的比按照W/O乳齊l」外水相的體積比優(yōu)選約1:0.3-30、且更優(yōu)選約1:0.5-5?？梢詫⒁陨鲜龇椒ㄖ频玫谋景l(fā)明的W/0/W乳劑組合物加工成溶液、乳液、乳膏和其它劑型。發(fā)明效果通過(guò)在內(nèi)水相中使用生理活性物質(zhì)作為藥物成分，并用具有生物相容性的高安全性的化合物包封它作為水溶性復(fù)合物而制得了本發(fā)明的W/0/W乳劑組合物。作為高安全性的W/0/W乳劑，由于該組合物具有內(nèi)水相中藥物成分的高包封率，并且可以長(zhǎng)時(shí)間維持該高包封率，因此其是非常有用的液體制劑。而且，通過(guò)改變加入到組合物中的上述化合物的量可以控制藥物13成分的釋放時(shí)間。具體實(shí)施例方式下面參照實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。實(shí)施例1-13W/0/W乳劑組合物的制備使用鹽酸表柔比星作為藥物成分和如下所述的表1中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，制備含有溶于注射用水的0.1w/v^鹽酸表柔比星、lw/v。/。復(fù)合物形成成分、4.75w/v。/。葡萄糖和0.014M檸檬酸的內(nèi)水相用水溶液。將聚甘油基-縮合-蓖麻醇酸酯(PGCR)(g卩，親油性表面活性劑)溶于碘化罌栗籽油脂肪酸的乙酯(商品名Lipiodol(加柏(Guerbet)))(即，油性成分)中以制備PGCR濃度為10w/v。/。的5.5mL油相。然后，將1mL上述內(nèi)水相用水溶液加入到其中，并在氮?dú)饬飨潞?0°C加熱下用Polytron勻漿機(jī)(由Kinematica制造)以25000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘。從而，制得乳化物。同時(shí)，將6.5mL該乳化物擠出通過(guò)親水性多孔玻璃膜(平均孔徑20|am;由SPGTechnology制造)進(jìn)入到7.5mL外水相用水溶液中，該外水相用水溶液中溶解有1w/v。/。親水性表面活性劑(聚氧乙烯氫化蓖麻油；HCO-60)和5w/v。/。葡萄糖。從而，制得W/0/W乳劑組合物。作為測(cè)量的結(jié)果，乳劑的平均粒度為60(am。在冷藏貯存6個(gè)月期間該乳劑保持穩(wěn)定。水相滲漏比的測(cè)定對(duì)以上述方法制得的各乳劑組合物進(jìn)行充分振搖，收集其預(yù)定量并以500g離心5分鐘以分成水相和油相。測(cè)量總體積和水相體積。然后，通過(guò)HPLC測(cè)定水相中藥物濃度，通過(guò)下式計(jì)算滲漏到水相的百分率滲漏到水相的百分率(％)=水相濃度x水相體積/(總體積X總組合物中的濃度(1。/。))X100作為比較例，測(cè)定了不添加任何復(fù)合物形成成分時(shí)滲漏到水相的百分率。以添加有復(fù)合物形成成分時(shí)滲漏到水相的百分率相對(duì)于該測(cè)定的不添加任何復(fù)合物形成成分時(shí)滲漏到水相的百分率的比值(％)作為水相滲漏比(％)并示于表1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例14-20W/0/W乳劑組合物的制備使用鹽酸阿霉素作為藥物成分和如下面表2中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例1-13中所用的制備方法制備W/0/W乳劑組合物。水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例1-13中所用的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。表2藥物成分鹽酸阿霉素<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實(shí)施例21W/0/W乳劑組合物的制備使用鹽酸布比卡因作為藥物成分和如下面表3中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例1-13中所用的制備方法制備W/0/W乳劑組合物。水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例1-13中所用的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。由吸光度計(jì)算藥物濃度。表3藥物成分鹽酸布比卡因比較例實(shí)施例321復(fù)合物形成成分不添力口三聚磷酸鈉水相滲漏比(％)10062.9實(shí)施例22W/0/W乳劑組合物的制備使用鹽酸阿米替林作為藥物成分和如下面表4中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例1-13中所用的制備方法制備W/0/W乳劑組合物。水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例21的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。表4藥物成分鹽酸阿米替林比較例實(shí)施例422復(fù)合物形成成分不添加甘草酸水相滲漏比(％)10033.5實(shí)施例23-33W/0/W乳劑組合物的制備使用鹽酸丙米嗪作為藥物成分和如下面表5中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例1-13中所用的制備方法制備W/0/W乳劑組合物。將各復(fù)合物形成成分的添加濃度設(shè)定為10%。17水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例21的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例34-38W/0/W乳劑組合物的制備使用鹽酸氯米帕明作為藥物成分和如下面表6中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例1-13中所用的制備方法制備W/0/W乳劑組合物。水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例21的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>7.4實(shí)施例39-41W/0/W乳劑組合物的制備使用鹽酸地爾硫卓作為藥物成分和如下面表7中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例1-13中所用的制備方法制備W/O/W乳劑組合物。水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例21的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例42-52W/0/W乳劑組合物的制備使用鹽酸普萘洛爾作為藥物成分和如下面表8中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例1-13中所用的制備方法制備W/0/W乳劑組合物。水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例21的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。表8藥物成分鹽酸普萘洛爾比較例實(shí)施例8424344454647復(fù)合物形成成分不添加硫酸磷酸檸檬酸己二酸琥珀酸馬來(lái)酸水相滲漏比(％)10023.719.319.423.516.755.0Ex,4849505152復(fù)合物形成成分三聚磷酸鈉四聚磷酸鈉二亞乙基三胺五乙酸依地酸鈉甘草酸水相滲漏比(％)63.518.012.221.77.2實(shí)施例53-58W/0/W乳劑組合物的制備使用鹽酸美西律作為藥物成分和如下面表9中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例1-13中所用的制備方法制備W/0/W乳劑組合物。水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例21的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。20表9<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實(shí)施例59-68W/0/W乳劑組合物的制備使用鹽酸肼苯噠嗪作為藥物成分和如下面表10中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例1-13中所用的制備方法制備W/0/W乳劑組合物。水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例21的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>藥物成分鹽酸肼苯噠嗪實(shí)施例6465666768復(fù)合物形成成分酒石酸四聚磷酸鈉二亞乙基三胺五乙酸依地酸鈉甘草酸水相滲漏比(％)39.747.918.552.522.3實(shí)施例69-70W/0/W乳劑組合物的制備使用鹽酸塞氯匹定作為藥物成分和如下面表11中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例1-13中所用的制備方法制備W/O/W乳劑組合物。水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例21的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。表11藥物成分鹽酸塞氯匹定比較例實(shí)施例116970復(fù)合物形成成分不添加琥珀酸二亞乙基三胺五乙酸水相滲漏比(％)10058.254.2實(shí)施例71-73W/0/W乳劑組合物的制備使用色甘酸鈉作為藥物成分和如下面表12中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，制備含有溶于注射用水的0.1w/vQ/。色甘酸鈉、10w/v。/。復(fù)合物形成成分和0.9%氯化鈉的內(nèi)水相用水溶液。將聚甘油基-縮合-蓖麻醇酸酯(PGCR)(g卩，親油性表面活性劑)溶于22碘化罌栗籽油脂肪酸的乙酯(商品名Lipiodol(加柏(Guerbet)))(即，油性成分)中以制備PGCR濃度為10w/v。/。的5.5mL油相。然后，將1mL上述內(nèi)水相用水溶液加入到其中，并在氮?dú)饬飨潞?0°C加熱下用Polytron勻漿機(jī)(由Kinematica制造)以25000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘。從而制得乳化物。同時(shí)，將6.5mL該乳化物擠出通過(guò)親水性多孔玻璃膜(平均孔徑20|im;由SPGTechnology制造)進(jìn)入到7.5mL的外水相用水溶液中，該外水相用水溶液中溶解有1w/v。/。親水性表面活性齊U(聚氧乙烯氫化蓖麻油；HCO-60)和5w/v。/。葡萄糖。從而，制得平均粒度為60fim的W/0/W乳劑組合物。水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例21的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。表12藥物成分色甘酸鈉比較例實(shí)施例12717273復(fù)合物形成成分不添加氯化鈣氯化鎂氯化鋇水相滲漏比(％)10022.019.855.8實(shí)施例74-75W/0/W乳劑組合物的制備使用雙氯酚酸鈉作為藥物成分和如下面表13中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例71-73中所用的制備方法制備W/0/W乳劑組合物。將各復(fù)合物形成成分的添加濃度設(shè)定為l%w/v%。水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例21的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。23表13藥物成分雙氯酚酸鈉比較例實(shí)施例137475復(fù)合物形成成分不添加氯化鈣氯化鎂水相滲漏比(％)10061.846.8實(shí)施例76-78W/0/W乳劑組合物的制備使用卡托普利作為藥物成分和如下面表14中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例71-73的制備方法制備W/0/W乳劑組合物。將各復(fù)合物形成成分的添加濃度設(shè)定為l%w/v%。水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例21的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。表14藥物成分卡托普利比較例實(shí)施例14767778復(fù)合物形成成分不添加氯化鈣氯化鎂氯化鍶水相滲漏比(％)10062.356.764.9實(shí)施例79-82W/0/W乳劑組合物的制備使用抗壞血酸作為藥物成分和如下面表15中所示的各化合物作為復(fù)合物形成成分，通過(guò)實(shí)施例71-73中所用的制備方法制備W/0/W乳劑組合物。24水相滲漏比的測(cè)定通過(guò)實(shí)施例21的方法測(cè)定水相滲漏比(％)。表15藥物成分抗壞血酸比較例實(shí)施例1579808182復(fù)合物形成成分不添加氯化鈣氯化鎂氯化鍶氯化鋇水相滲漏比(％)1005,94.80.039.9從這些試驗(yàn)結(jié)果清楚地可以看出，本發(fā)明的w/o/w乳劑組合物具有高的藥物成分包封率和極佳的穩(wěn)定性。2權(quán)利要求1.一種由內(nèi)水相、油相和外水相組成的W/O/W復(fù)合乳劑組合物，所述內(nèi)水相包含離子性生理活性物質(zhì)；和分子量為1000以下并對(duì)于所述離子性生理活性物質(zhì)產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)抗衡離子的生理學(xué)可接受化合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的W/O/W復(fù)合乳劑組合物，其中所述離子性生理活性物質(zhì)是分子量為1000以下的陰離子性或陽(yáng)離子性生理活性物質(zhì)。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的W/0/W乳劑組合物，其中所述離子性生理活性物質(zhì)是以下的陽(yáng)離子化合物鹽酸伊達(dá)比星、鹽酸表柔比星、鹽酸柔紅霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸吡柔比星、鹽酸布比卡因、鹽酸利多卡因、妥布霉素、硫酸阿貝卡星、鹽酸阿米替林、鹽酸丙咪嗪、鹽酸氯米帕明、鹽酸卡替洛爾、鹽酸依匹斯汀、鹽酸地爾硫卓、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸美托洛爾、鹽酸美西律、鹽酸多巴胺、鹽酸肼苯噠嗪、鹽酸丙卡特羅、鹽酸阿扎司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸奧昔布寧、鹽酸丙哌維林或鹽酸塞氯匹定；并且所述分子量為iooo以下并產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)抗衡離子的生理學(xué)可接受化合物是產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陰離子的陰離子化合物。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的W/0/W乳劑組合物，其中所述產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陰離子的陰離子化合物是選自硫酸、磷酸、檸檬酸、己二酸、琥珀酸、酒石酸、馬來(lái)酸、無(wú)水焦磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鈉、二亞乙基三胺五乙酸、依地酸二鈉鈣、依地酸鈉、甘草酸和硼酸的至少一種化合物。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的W/0/W乳劑組合物，其中所述產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陰離子的陰離子化合物是選自無(wú)水焦磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鈉、二亞乙基三胺五乙酸、依地酸二鈉鈣和依地酸鈉的至少一種化合物。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的W/0/W乳劑組合物，其中所述離子性生理活性物質(zhì)是以下的陰離子化合物磺芐西林鈉、色甘酸鈉、溴芬酸鈉、雙氯酚酸鈉、卡托普利、氟伐他丁鈉、吡嘧司特鉀或抗壞血酸；并且所述分子量為1000以下并產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)抗衡離子的生理學(xué)可接受化合物是產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陽(yáng)離子的陽(yáng)離子化合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的W/O/W乳劑組合物，其中所述產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陽(yáng)離子的陽(yáng)離子化合物是產(chǎn)生二價(jià)金屬離子的金屬化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的W/0/W復(fù)合乳劑組合物，其中所述離子性生理活性物質(zhì)是蒽環(huán)類抗腫瘤性抗生素；并且所述產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)陽(yáng)離子的陽(yáng)離子化合物是無(wú)水焦磷酸鈉。全文摘要本發(fā)明提供由內(nèi)水相、油相和外水相組成的W/O/W復(fù)合乳劑組合物，所述內(nèi)水相含有離子性生理活性物質(zhì)和分子量為1000以下并對(duì)于所述離子性生理活性物質(zhì)產(chǎn)生二價(jià)以上的多價(jià)抗衡離子的生理學(xué)可接受化合物。本發(fā)明的W/O/W乳劑組合物不僅能以高包封率將有用物質(zhì)穩(wěn)定地包封在其內(nèi)水相中而且還具有高安全性。文檔編號(hào)A61K9/113GK101547685SQ20078003999公開日2009年9月30日申請(qǐng)日期2007年10月26日優(yōu)先權(quán)日2006年10月27日發(fā)明者今川昂,寺尾敏光,柳衛(wèi)宏宣,江里口正純申請(qǐng)人:可控脂肪技術(shù)株式會(huì)社