專利名稱：：吸入用β-激動(dòng)劑的氣霧劑的制作方法吸入用P-激動(dòng)劑的氣霧劑本發(fā)明涉及吸入用的無推進(jìn)劑的氣霧劑，其含有一種或多種通式1化合物1其中基團(tuán)R'、R2、113及1可具有權(quán)利要求書及說明書中所示的含義；以及兩種其它活性物質(zhì)2及3。發(fā)明詳述本發(fā)明的藥物制劑為無推進(jìn)劑的藥物制劑，其含有作為活性物質(zhì)的一種或多種通式1化合物R1表示氫、C,4烷基、0-C,4烷基或卣素；R2表示氫、C,4烷基、O-CM烷基或卣素；R3表示氫、CM烷基、OC卜4烷基、卣素、OH、-O-CM亞烷基-COOH或0-CM亞烷基-COO-d4烷基；X—表示一價(jià)或多價(jià)陰離子，優(yōu)選為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯曱酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根及對曱苯磺酸根的一價(jià)或多價(jià)陰離子；任選呈其互變體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；活性物質(zhì)2，其選自布地萘德(budesonide)、倍氯米+i^beclomethasone)、氟替卡松(fluticasone)、環(huán)索奈德(ciclesonide)或其代謝產(chǎn)物，任選呈其互變體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；活性物質(zhì)3,其選自p塞托銨鹽(tiotropiumsalt)、氧托銨鹽(oxitropiumsalt)、氟托銨鹽(flutropiumsalt)、異丙托銨鹽(ipratropiumsalt)、格隆銨鹽(glycopyrroniumsalt)及曲司銨鹽(trospiumsalt),任選呈其互變體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；至少一種藥理學(xué)上可接受的酸，任選還含有其它藥理學(xué)上可接受的賦形劑，以及作為溶劑的乙醇或水與乙醇的混合物。優(yōu)選的藥物制劑為含有上述活性物質(zhì)2和3,以及通式1化合物的那些藥物制劑，其中R1表示氫、曱基、乙基、氟或氯；R2表示氬、曱基、乙基、氟或氯；R3表示氫、曱基、乙基、丙基、OH、曱氧基、乙氧基、氟、氯、溴、0-CH2-COOH、0-CH2-COO曱基或OCH2-COO乙基、-0-CH2-CH2COOH、OCH2-CH2COO甲基或0-CH2-CH2COO乙基、-0-CH2-CH2-CH2COOH、0-CH2-CH2-CH2COO曱基或-0-CH2-CH2-CH2COO乙基；X—表示一價(jià)或多價(jià)陰離子，優(yōu)選為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根及對曱苯磺酸根的一價(jià)或多價(jià)陰離子；任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。優(yōu)選的藥物制劑為含有上述活性物質(zhì)2和3，以及通式1化合物的那些藥物制劑，其中R1表示氬或曱基，優(yōu)選為氬；R2表示氫或曱基，優(yōu)選為氫；R3表示曱基、OH、曱氧基、氟、氯、溴、0-CH2-COOH或-0-CH2-C00乙基；X表示選自氯離子、溴離子、硫酸根、曱磺酸根、馬來酸根、乙酸根、苯曱酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根及琥珀酸根的一價(jià)或多價(jià)陰離子；任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。亦優(yōu)選含有上述活性物質(zhì)2和3，以及通式1化合物的藥物制劑，其中R3表示曱氧基、乙氧基、氟、氯、溴、0-CH2-COOH、-0-CH2-COO曱基或O-CH2-COO乙基；且R1、R"及X-可具有上文所給出的含義，任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。亦優(yōu)選含有上述活性物質(zhì)2和3,以及通式1化合物的藥物制劑，其中R1表示氫；R2表示氫；R3表示OH、氟、氯、曱氧基、乙氧基、-OCH2-COOH，優(yōu)選為OH、氟、氯、乙氧基或曱氧基；且x-可具有上文所給出的含義之一，任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。亦優(yōu)選含有上述活性物質(zhì)2和3，以及通式1化合物的藥物制劑，所述通式1化合物選自6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯并[l,4]嚅。秦-3-酮；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯并[l,4]嗜,-3-酮；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-l，l-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯并[l,4p惡。秦-3-酮；8-{2-[1,1-二曱基-2-(2，4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4]嚅。秦-3-酮；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基)-4H-苯并[l,4]嗜。秦-3-酮；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基V4H-苯并[l,4]喁。秦-3-酮；8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4p惡嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-3-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4p惡。秦-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-2-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4]嚅。秦-3-酮；8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4p惡。秦-3-酮；8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4f惡溱-3-酮；8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4^苯并[1,4]喁"秦-3-酮；8-{2-[2-(3,5-二曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4p惡n秦-3-酮；4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[l，4f惡嗪-8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸；8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4]喝,-3-酮；8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-411-苯并[1,4]嚅。秦-3-酮；8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-幾基-4H-苯并[l，4f惡嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l，4f惡。秦-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4p惡嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-3-曱氧基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4;r惡。秦-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-2,6-二曱基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4"惡。秦-3-酮；8-{2-[2-(4-氯-2-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4f惡。秦-3-酮；8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-414-苯并[1,4]貸惡,-3-酮；8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4^苯并[1,4]*惡。秦-3-酮；8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4]嗜。秦-3-酮；8-{2-[2-(2,6-二氟-4-曱氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4;r惡。秦-3-酮；8-{2-[2-(2,5-二氟-4-曱氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4]嗜嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氣-3，5-二曱基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基〉-6-羥基-4H-苯并[l，4p惡,-3-酮；8-{2-[2-(3,5-二氯-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4;T惡喚-3-酮；8-{2-[2-(4-氯-3-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4p惡。秦-3-酮；8-{2-[2-(3,4,5-三氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4]嚅嗪-3-酮；8-{2-[2-(3-曱基-苯基)-l,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4p惡,-3-酮，及8-{2-[2-(3,4-二氯-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4f惡。秦-3-酮；在各種情形下呈與酸HX形成的酸加成鹽形式，其中X-可具有上文所給出的含義之一，且任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。在本發(fā)明的藥物組合中，活性物質(zhì)2是選自布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、環(huán)索奈德或其代謝產(chǎn)物的類固醇。上述類固醇可任選具有手性碳中心。在這種情形下，本發(fā)明的藥物組合可含有呈其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物或外消旋體形式的類固醇，而優(yōu)選使用具有高對映異構(gòu)體純度的類固醇。在本發(fā)明的藥物組合中，活性物質(zhì)3是選自噻托銨鹽(3.1)、氧托銨鹽(3.2)、氟托銨鹽(3.3)、異丙托銨鹽(3.4)、格隆銨鹽(3.5)及曲司銨鹽(3.6)的抗膽堿能藥。上述抗膽堿能藥可任選具有手性碳中心。在這種情形下，本發(fā)明的藥物組合可含有呈其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物或外消旋體形式的抗膽堿能藥，而優(yōu)選使用具有高對映異構(gòu)體純度的抗膽堿能藥。在上述鹽3.1至3.6中，陽離子噻托銨、氧托銨、氟托銨、異丙托銨、格隆銨及曲司銨構(gòu)成藥理學(xué)活性的組分。通過使用命名3.1'至3.6'明確引用上述陽離子。任何上述鹽3.1至3.6自然也包括相應(yīng)陽離子p塞托銨(3.1')、氧托銨(3.2')、氟托銨(3.3')、異丙托銨(3.4')、格隆銨(3.5')、曲司銨(3.6')。根據(jù)本發(fā)明，鹽3.1至3.6是指除陽離子噻托銨(3.1')、氧托銨(3.2')、氟托銨(3.3')、異丙托銨(3.4')、格隆銨(3.5')和曲司銨(3.6')以外含有作為平衡離子(陰離子)的氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根或?qū)醣交撬岣哪切┗衔?，而?yōu)選為氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、曱磺酸根或?qū)醣交撬岣鳛槠胶怆x子。在所有鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及曱磺酸鹽尤其優(yōu)選。在曲司銨鹽(3.6)的情形下，氯化物尤其優(yōu)選。在其它鹽3.2至3.6的情形下，曱磺酸鹽及溴化物尤其重要。尤其重要的是含有噻托銨鹽(3.1)、氧托銨鹽(3.2)或異丙托銨鹽(3.4)的藥物組合，而根據(jù)本發(fā)明，各自的溴化物尤其重要。噻托溴銨(tiotropiumbromide)(3.1)尤其重要。上述鹽可任選以其溶劑合物或水合物形式、優(yōu)選其以水合物形式存于本發(fā)明的藥物組合中。在噻托溴銨的情形下，本發(fā)明的藥物組合優(yōu)選含有結(jié)晶噻托溴銨單水合物形式的噻托溴銨，其從WO02/30928中已知。若漆托溴銨以無水形式在本發(fā)明的藥物組合中使用，則優(yōu)選使用無水結(jié)晶漆托溴銨，其從WO03/000265中已知。所使用的術(shù)語及定義術(shù)語"CM烷基"(包括為其它基團(tuán)的一部分的那些Cw烷基)是指具有1至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基。實(shí)例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。以下縮寫也可任選用于上述基團(tuán)Me、Et、Pr、,'-Pr、"-Bu、/-Bu、f-Bu等。除非另有說明，否則丙基及丁基的定義包括所討論的基團(tuán)的所有可能異構(gòu)形式。因此，例如，丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基及叔丁基等。術(shù)語"CM亞烷基"(包括為其它基團(tuán)的一部分的那些C,4亞烷基)是指具有1至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烷基。實(shí)例包括亞曱基、亞乙基、亞丙基、1-曱基亞乙基、亞丁基、1-曱基亞丙基、l，l-二曱基亞乙基或1,2-二曱基亞乙基。除非另有說明，否則亞丙基及亞丁基的定義包括所討論的具有相同碳數(shù)目的基團(tuán)所有可能異構(gòu)形式。因此，例如，亞丙基也包括1-曱基亞乙基，且亞丁基包括1-曱基亞丙基、1,1-二曱基亞乙基、1,2-二曱基亞乙基。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"卣素"表示氟、氯、溴或碘。除非有相反說明，否則氟、氯及溴被視為優(yōu)選由素。與藥理學(xué)上可接受的酸形成的酸加成鹽是指(例如)選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對曱苯磺酸鹽的鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氬溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及曱磺酸鹽。在上述酸加成鹽中，根據(jù)本發(fā)明，鹽酸、曱磺酸、苯曱酸及乙酸的鹽尤其優(yōu)選。具有高對映異構(gòu)體純度的化合物是指可由兩種或兩種以上對映異構(gòu)體組成的那些化合物，其中一種對映異構(gòu)體以過量存在，該過量優(yōu)選大于總質(zhì)量的90%,尤其優(yōu)選大于總質(zhì)量的95%且特別大于總質(zhì)量的98%。為達(dá)成本發(fā)明的目的，類固醇的代謝產(chǎn)物是指由代謝所產(chǎn)生或在代謝中反應(yīng)的類固醇。因此，藥學(xué)活性的類固醇實(shí)際上可對應(yīng)于所使用的類固醇的代謝產(chǎn)物。若代謝產(chǎn)物為藥學(xué)上穩(wěn)定的，則其也可直接使用。因此，例如，當(dāng)給藥至肺中時(shí)，環(huán)索奈德的藥學(xué)活性的代謝產(chǎn)物為des-環(huán)索奈德(D.Ukena，Pneumologie2005;59;689-695)。本發(fā)明的化合物可按類似于本領(lǐng)域中已知的方法來制備。合適的制備方法自(例如)US4460581已知，其內(nèi)容在此引入作為參考。式1化合物可任選以其互變異構(gòu)體形式存在于本發(fā)明的藥物制劑中。術(shù)語互變異構(gòu)表示通過使a鍵或兀鍵遷移所形成且可以平衡狀態(tài)存在的異構(gòu)化合物的現(xiàn)象。式1化合物的可能互變異構(gòu)形式的實(shí)例為在另一方面中，本發(fā)明涉及含有呈單個(gè)光學(xué)異構(gòu)體、單個(gè)對映異構(gòu)體的混合物或外消旋體形式的上述式1化合物的藥物制劑。尤其優(yōu)選含有呈具有高對映異構(gòu)體純度的化合物形式的上述式l化合物的藥物制劑，而根據(jù)本發(fā)明，式l化合物的R-對映異構(gòu)體異常重要。這些R-對映異構(gòu)體可由通式R-1表示:其中基團(tuán)R1、R2、R及X-可具有上文所給出的含義。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，尤其優(yōu)選使用那些式1化合物，其中X—選自氯離子、馬來酸根、水楊酸根、富馬酸根或琥珀酸根，任選呈其水合物及溶劑合物形式。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，尤其優(yōu)選含有x-表示氯離子的式1化合物的那些制劑。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，式1化合物始終包括此化合物的所有可能的無定形及結(jié)晶形態(tài)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，式1化合物也包括可從此化合物形成的所有可能溶劑合物及水合物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，任何化合物r被視為鹽1中所含的下式的藥理學(xué)上活性的游離堿其中基團(tuán)R1、112及113及可具有上文所給出的含義。在另一方面中，本發(fā)明涉及含有以下各物的藥物制劑活性物質(zhì)2和3，以及式l'游離堿，其中基團(tuán)R1、R"及R可具有上文所給出的含義，任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；至少一種藥理學(xué)上可接受的酸；任選還含有其它藥理學(xué)上可接受的賦形劑，以及作為溶劑的水、乙醇或水與乙醇的混合物。在另一方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的藥物制劑在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物中的用途，所述呼吸系統(tǒng)疾病選自多種起源的阻塞性肺病、多種起源的肺氣腫、限制性肺病、間質(zhì)性肺病、嚢性纖維化、多種起源的支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、ARDS(成人呼吸窘迫綜合征)及所有形式的肺水腫。優(yōu)選地，如上所述使用化合物以制備用于治療選自以下各疾病的阻塞性肺病的藥物組合物支氣管譯喘、小兒哞喘、重癥哮喘、急性嗜喘發(fā)作、慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺病(COPD),而根據(jù)本發(fā)明，尤其優(yōu)選為使用它們以制備用于治療支氣管哮喘或COPD的藥物組合物。亦優(yōu)選使用本發(fā)明的藥物制劑以制備用于治療具有其COPD(慢性阻塞性肺病)起源或缺乏ot1-蛋白酶抑制劑的肺氣肺的藥物。亦優(yōu)選使用本發(fā)明的藥物制劑以制備用于治療選自以下各疾病的限制性肺病的藥物組合物過敏性肺泡炎；由工作相關(guān)的有害物質(zhì)引起的限制性肺病，諸如石棉沉著病或硅肺?。患坝煞坞狭鏊鸬南拗菩约膊?，諸如淋巴管肉瘤、支氣管肺泡瘤及淋巴瘤。亦優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療選自以下的間質(zhì)性肺病的藥物組合物由感染(例如由病毒、細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物、蠕蟲或其他病原體引起的感染)引起的肺炎；由各種因素引起的肺炎(例如吸氣及左心功能不全)；輻射誘發(fā)的肺炎或纖維化；膠原化(例如紅斑狼瘡、全身性硬皮病或肉樣瘤病)；肉芽腫病(例如伯克(Boeck)?。惶匕l(fā)性間質(zhì)性肺炎或特發(fā)性肺纖維化(IPF))。亦優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療嚢性纖維化或粘液粘稠病的藥物組合物。亦優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療支氣管炎的藥物組合物，該支氣管炎例如由細(xì)菌或病毒感染引起的支氣管炎、過敏性支氣管炎及中毒性支氣管炎。亦優(yōu)選將根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療支氣管擴(kuò)張的藥物組合物。亦優(yōu)選將根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥)的藥物組合物。亦優(yōu)選將根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑制備用于治療肺水肺的藥物組合物，該肺水肺例如在吸入毒性物質(zhì)及外來物質(zhì)后的中毒性肺水腫。尤其優(yōu)選地，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑在制備用于治療嗜喘或COPD的藥物組合物中的用途。亦尤其重要的為用于制備用于每天一次治療炎性及阻塞性呼吸疾病、尤其每天一次治療哮喘或COPD的藥物組合物中的上述用途。此外，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的藥物制劑在制備用于刺激干細(xì)胞動(dòng)員的藥物組合物中的用途。本發(fā)明也涉及用于治療上述疾病的方法，其特征在于以治療有效量給藥本發(fā)明的一種或多種上述藥物制劑。尤其需要制備活性物質(zhì)制劑，其可通過每日一次(單一劑量)給藥而用在治療上。每日一次使用藥物具有以下優(yōu)勢患者相對快速即可習(xí)慣于在每天特定時(shí)間點(diǎn)有規(guī)律地服用藥物。本發(fā)明涉及可經(jīng)吸入給藥的這些化合物的液體活性物質(zhì)制劑，根據(jù)本發(fā)明的液體制劑需滿足高品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)本發(fā)明的制劑可經(jīng)口或鼻的途徑吸入。為使活性物質(zhì)在肺中達(dá)到最佳分布，建議使用不含推進(jìn)氣體的液體制劑使用適當(dāng)吸入器給藥。此種制劑既可經(jīng)口途徑亦可經(jīng)鼻途徑吸入。尤其適合的吸入器為能夠在數(shù)秒內(nèi)以治療所需的劑量噴霧少量液體制劑成為適于治療吸入的氣霧劑的吸入器。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選噴霧器為下列的那些噴霧器，其中小于100微升、優(yōu)選小于50微升、最優(yōu)選小于25微升量的活性物質(zhì)溶液可優(yōu)選以一次噴霧或兩次噴霧噴出形成平均粒徑小于20微米、優(yōu)選小于IO微米的氣霧劑，使得氣霧劑的可吸入部分已對應(yīng)于治療有效量。此種用于在不含推進(jìn)劑下投與計(jì)量量的用以吸入的液體藥物制劑的裝置詳細(xì)描述于(例如)國際專利申請案WO91/14468"AtomizingDeviceandMethods"以及WO97/12687中(參看圖6a及6b及所附說明)。在此種噴霧器中，藥物溶液借助于高達(dá)500巴的高壓使氣霧劑轉(zhuǎn)送或噴霧至肺中。在本說明書的范圍內(nèi)，明確引用上述文獻(xiàn)的全部內(nèi)容。在此種吸入器中，溶液制劑儲存于儲存室中。因而重要的是，所用活性物質(zhì)制劑是有足夠的儲存穩(wěn)定性且同時(shí)根據(jù)醫(yī)學(xué)目的，如果可能不用任何其他處理，而能夠直接投藥。此外，其不應(yīng)含有可與吸入器相互作用的損害吸入器或溶液所產(chǎn)生氣霧劑的醫(yī)藥品質(zhì)的任何成份。為噴霧溶液可使用如(例如)WO94/07607或WO99/16530中所述的特殊噴嘴。本文中明確引用這兩例申請案。本發(fā)明的目的在于提供式1化合物的水性、乙醇性或水性-乙醇性制劑，其滿足確保使用上述吸入器使溶液最佳霧化所需的高標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的活性物質(zhì)制劑必須具有足夠高的藥物品質(zhì)，亦即其經(jīng)數(shù)年、優(yōu)選至少十二個(gè)月、更優(yōu)選十八個(gè)月的儲存時(shí)間應(yīng)為藥學(xué)上穩(wěn)定的。溶液的這些無推進(jìn)劑制劑也必須能夠在壓力下借助于吸入器而霧化，同時(shí)所產(chǎn)生的氣霧劑中所投遞的組合物在指定范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，制劑優(yōu)選含有活性物質(zhì)2和3，以及僅一種式1的化合物。然而，該制劑也可含有式1的不同鹽的混合物。若根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑含有式1的不同鹽，則根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選制劑是那些其中若干鹽都是式r的相同游離堿的不同鹽的制劑。以根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑中的藥理學(xué)上有效游離堿l'的比例計(jì)，根據(jù)本發(fā)明，式1化合物的濃度為每100ml約0.1至1000mg，優(yōu)選每100ml約0.5至500mg,尤其優(yōu)選每100ml為1至250mg。100ml本發(fā)明的制劑尤其優(yōu)選含有約2至約100mg的l'。本發(fā)明的藥物制劑中式2化合物的濃度為約10至6000mg/100ml,優(yōu)選為10至5000mg/100ml，優(yōu)選為50至5000mg/100ml，優(yōu)選為50至3000mg/100ml,尤其優(yōu)選為75至3500mg/100ml。根據(jù)本發(fā)明，以本發(fā)明的藥物制劑中藥理學(xué)活性的鹽3.1的游離陽離子的量計(jì)，式3化合物的濃度為約0.1至2000mg/100ml,優(yōu)選為約1至1000mg/100ml，尤其優(yōu)選為0.75至500mg/100ml。尤其優(yōu)選地，lOOml本發(fā)明的制劑含有約5mg至約100mg的鹽3.1的游離陽離子。本發(fā)明的藥物制劑含有作為溶劑的純乙醇或乙醇與水的混合物。若使用乙醇-水混合物，則該混合物中乙醇體積百分?jǐn)?shù)優(yōu)選為30%至99%，尤其優(yōu)選在40%至97%的范圍內(nèi)。為達(dá)成本發(fā)明的目的，最尤其優(yōu)選的藥物制劑含有作為溶劑的純乙醇或含有50%至96%乙醇、尤其優(yōu)選67%至95%乙醇、尤其67%至93%乙醇的乙醇-水混合物。除乙醇及水以外，也能使用其它共溶劑及增溶劑，諸如節(jié)醇、Y-丁內(nèi)酯或二甘醇單乙基醚。然而，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選不使用其它溶劑。若將化合物1及2溶解于乙醇或乙醇與水的混合物中，則根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的制劑的pH值優(yōu)選在2.0至6.5、優(yōu)選在2.5至5.5，尤其優(yōu)選在約3.0至5.0，尤其在2.8至4.8之間。pH值通過添加藥理學(xué)上可接受的酸來調(diào)節(jié)。為達(dá)成此目的，可使用藥理學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸。優(yōu)選的無機(jī)酸的實(shí)例選自鹽酸、氬溴酸、硝酸、硫酸及磷酸。尤其適合的有機(jī)酸的實(shí)例選自抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、曱酸、丙酸、山梨酸、苯甲酸、甲磺酸及苯磺酸。優(yōu)選的無機(jī)酸為鹽酸、磷酸及硫酸，其中根據(jù)本發(fā)明，鹽酸及磷酸尤其重要。在有機(jī)酸中，抗壞血酸、富馬酸、曱磺酸及檸檬酸為優(yōu)選的，其中根據(jù)本發(fā)明，檸檬酸尤其優(yōu)選。必要時(shí)，亦可使用上述酸的混合物，尤其在酸除其酸化特性以外具有其它特性的情形下，例如充當(dāng)調(diào)味劑或抗氧化劑的那些酸，諸如檸檬酸或抗壞血酸。必要時(shí)，亦可使用藥理學(xué)上可接受的堿以精確滴定pH值。合適的堿包括(例如)堿金屬氫氧化物及堿金屬碳酸鹽。優(yōu)選的堿金屬離子為鈉。若使用此類堿，則須小心以確保接著包含于所完成的藥物制劑中的所得鹽與上述酸藥理學(xué)上相容。另外，pH值亦可使用藥理學(xué)上可接受的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)。為此，可使用藥理學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)緩沖系統(tǒng)。優(yōu)選的緩沖系統(tǒng)的實(shí)例選自檸檬酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液及磷酸鹽緩沖液。尤其優(yōu)選為磷酸鹽緩沖液。本發(fā)明的制劑可含有作為其它藥理學(xué)上可接受的賦形劑的絡(luò)合劑。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，絡(luò)合劑是指能進(jìn)入絡(luò)合鍵內(nèi)的分子。優(yōu)選地，這些化合物應(yīng)具有與陽離子(最優(yōu)選為金屬陽離子)絡(luò)合的作用。本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有乙二胺四乙酸(EDTA)或其一種已知的鹽(例如EDTA鈉或EDTA二鈉)作為絡(luò)合劑。優(yōu)選地，使用乙二胺四乙酸二鈉，任選呈其水合物形式，更優(yōu)選呈其二水合物形式。此外，EDTA可以其乙酯形式存在于含有乙醇溶液中，且其可呈單乙酯、二乙酯、三乙酯或四乙酯或其混合物形式。若在本發(fā)明的制劑的范圍內(nèi)乙二胺四乙酸二鈉或EDTA-乙酯用作絡(luò)合劑，則其含量優(yōu)選在0.10至25mg/100ml本發(fā)明的制劑的范圍內(nèi)，尤其優(yōu)選在0.15至15mg/100ml本發(fā)明的制劑的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑含有約0.20至8mg/100ml的量的絡(luò)合劑。關(guān)于乙二胺四乙酸二鈉所作的論述也類似適用于與EDTA或其鹽相當(dāng)?shù)钠渌赡芴砑觿?，這些添加劑具有絡(luò)合特性且可替代EDTA或其鹽使用，諸如次氮基三乙酸及其鹽。亦可將其它藥理學(xué)上可接受的賦形劑添加至本發(fā)明的制劑中。在此情形中，佐劑及添加劑是指任何藥理學(xué)上可接受及治療學(xué)上有用的物質(zhì)，其并非活性物質(zhì)，但可連同活性物質(zhì)一起在藥理學(xué)上適合的溶劑中配制以改良活性物質(zhì)制劑的品質(zhì)。優(yōu)選地，在所要治療情形中，這些物質(zhì)無藥理作18用或無明顯或至少無不合需要的藥理作用。佐劑及添加劑包括(例如)延長所完成的藥物制劑的存放期的穩(wěn)定劑、抗氧化劑及/或防腐劑，以及調(diào)味劑、維生素及/或本領(lǐng)域中已知的其它添加劑。添加劑也包括藥理學(xué)上可接受的鹽，諸如氯化鈉。優(yōu)選的賦形劑包括抗氧化劑，諸如抗壞血酸，其限制條件為其尚未用于調(diào)節(jié)pH值；沒食子酸丙酯；及天然與合成的酚類抗氧化劑。天然酚抗氧化劑包括(例如)維生素A;生育酚，諸如維生素E;及人體中產(chǎn)生的類似維生素或原維生素。天然抗氧化劑也包括植物有機(jī)體中產(chǎn)生的黃酮類化合物，諸如柚配基(naringenin)及白藜蘆醇(resveratrol)。合成抗氧化劑包括(例如)BHA(丁基羥基茴香醚)、BHT(丁基羥基曱苯)、TBHQ(叔丁基羥基醌)、三(2,4-二-叔丁基苯基)亞磷酸酯及四[亞曱基(3,5-二-叔丁基羥基氫化肉桂酸酉旨)]曱烷(tetrakis[methylene(3,5-di-tert-butylhydroxyhydrocinnamate)]methane)。優(yōu)選為BHT或生育酚，而最優(yōu)選BHT。若在本發(fā)明的制劑的范圍內(nèi)使用抗氧化劑，則其含量優(yōu)選在0.1至200mg/100ml的范圍內(nèi)?？商砑臃栏瘎┮员Ｗo(hù)制劑免受病原細(xì)菌污染。合適的防腐劑為處于現(xiàn)有技術(shù)已知濃度的現(xiàn)有技術(shù)已知的那些防腐劑，尤其為苯扎氯銨或笨曱酸或苯曱酸鹽(諸如苯曱酸鈉)。優(yōu)選地，將苯扎氯銨添加至本發(fā)明的制劑中。所添加的苯扎氯銨的量在1mg與50mg/100ml制劑之間，優(yōu)選為約2至15mg/100ml，尤其優(yōu)選為約3至12mg/100ml,尤其優(yōu)選為約4至10mg/100ml本發(fā)明的制劑。根據(jù)本發(fā)明，也可使用與其它防腐劑混雜的苯扎氯銨。在50至93%V/V的乙醇/水混合物的情形下，不需要任何其它防腐劑，這是由于此特性已存在于溶劑混合物中。優(yōu)選的制劑除溶劑水及乙醇、式1化合物及活性物質(zhì)2以外僅含有抗氧化劑及調(diào)節(jié)pH值所需的酸。尤其優(yōu)選的制劑除溶劑水及乙醇、式l化合物及活性物質(zhì)2及3以外僅含有BHT及調(diào)節(jié)pH值所需的酸。噴霧器溶解或懸浮于水中的藥品的霧化可使用壓縮空氣或超聲來進(jìn)行。所得顆粒語在其透遞至肺方面優(yōu)于推進(jìn)劑氣體及粉末氣霧劑。此吸入方法適合于重癥哞喘的情形，因?yàn)槲爰夹g(shù)簡單，其也適合于調(diào)節(jié)呼吸有困難的兒童及患者。存在固定裝置與旅行用小裝置。當(dāng)然始終大于MDI及DPI。可使用的藥物制劑限于微生物學(xué)上完全、水性、等張及pH值中性溶液或懸浮液。噴射式噴霧器-長期以來，簡單裝置已用于分配溶液，其中強(qiáng)大氣流穿過毛細(xì)管的開口，經(jīng)其抽吸溶液(香水霧化器原理)。在由玻璃制成的手持式霧化器(噴霧器)中，氣流通過壓縮橡膠球或通過泵(泵式霧化器)而產(chǎn)生。用于氣霧劑療法的新近固定裝置為由壓縮空氣操作的噴霧器，其能產(chǎn)生超過50%的量在最佳尺寸范圍(1-5(^m)內(nèi)。壓縮空氣經(jīng)噴嘴加速且經(jīng)毛細(xì)管運(yùn)載藥物溶液(柏努利效應(yīng)(Bemoullieffect)),此時(shí)使溶液分散。位于噴嘴后的沖擊板另外用以打碎溶液。專用阻斷構(gòu)件確保僅最小粒子逃脫，而較大粒子流回儲集器中且可再次霧化。在吸入期間，發(fā)生相當(dāng)大的蒸發(fā)，其因蒸發(fā)冷卻而產(chǎn)生冷氣霧劑且濃縮活性物質(zhì)溶液。超聲噴霧器-由高頻交流電激發(fā)壓電晶體以產(chǎn)生振動(dòng)，該振動(dòng)經(jīng)轉(zhuǎn)移介質(zhì)傳輸至活性物質(zhì)溶液且從中釋》欠液體的極精細(xì)液滴但同時(shí)加熱該液體。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選用于前文所述類型的吸入器中以產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的不含推進(jìn)劑的氣霧劑。在此點(diǎn)上，應(yīng)再次明確提及本文前述專利文獻(xiàn)，因而將其引用于本文中。如開始所述，優(yōu)選吸入器的進(jìn)一步發(fā)展的實(shí)例揭示于WO97/12687中(尤其參看圖6a及6b及相關(guān)段落的說明)。此噴霧器(^^8^1^@)可有利地用于產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的可吸入氣霧劑。由于其圓柱體形狀及小于9至15cm長及2至4cm寬的輕便尺寸，患者可隨時(shí)攜帶該器件。在高壓下，噴霧器經(jīng)小噴嘴噴出限定體積的藥物制劑，以產(chǎn)生可吸入氣霧劑。優(yōu)選噴霧器基本上由上部外殼部件、泵外殼、噴嘴、鎖定夾鉗、彈簧外殼、彈簧及儲存容器組成，其特征為-泵外殼，其固定于上部外殼部件中且在一端處承載具有噴嘴或噴嘴配置的噴嘴主體；-中空活塞，其具有閥主體；-驅(qū)動(dòng)凸緣，其中固定中空主體且其位于上部外殼部件中；-鎖定夾鉗機(jī)構(gòu)，其位于上部外殼部件中；-有彈簧位于其中的彈簧外殼，其借助于旋轉(zhuǎn)軸承可旋轉(zhuǎn)地安裝在上部外殼部件上；-在軸向方向上插裝在彈簧外殼上的下部外殼部件。于WO97/12687中的器件。其部分凸出進(jìn)入泵外殼的柱體內(nèi)且在柱體內(nèi)以可軸向可移動(dòng)的安置。尤其參看上述國際專利申請案中圖l-4(尤其圖3)及相關(guān)段落的說明。在彈簧釋放時(shí)，具有閥主體的中空活塞在其高壓端在流體上施加5至60Mpa(約50至600巴)的壓力，優(yōu)選10至60Mpa(約100至600巴)的壓力(流體是量出的)。因此每次沖程致動(dòng)10至50微升的體積是優(yōu)選，10至20微升的體積是更優(yōu)選，而每次沖程10至17.5微升體積尤其優(yōu)選。閥主體優(yōu)選安裝在轉(zhuǎn)向噴嘴主體的中空活塞末端。噴嘴主體中的噴嘴優(yōu)選(例如)經(jīng)微加工(micro-engineering)制得的微結(jié)構(gòu)，微結(jié)構(gòu)的噴嘴主體揭示于(例如)WO99/16530中，在此本文引用此說明書的內(nèi)容，尤其圖l及相關(guān)說明。噴嘴主體(例如)由相互連接的兩片玻璃及/或硅所組成，其中至少一片是連接一或多個(gè)連接噴嘴入口端與噴嘴出口端的微結(jié)構(gòu)通道。在噴嘴出口端，是至少一圓形或非圓形開口，其自2至10微米深且5至15微米寬，該深度優(yōu)選4.5至6.5微米且長度為7至9微米。若存在多個(gè)噴嘴，則在噴嘴主體中優(yōu)選兩個(gè)噴嘴的噴霧方向可彼此平行運(yùn)作或可在噴嘴開口的方向上彼此相對于傾向。在噴嘴主體在出口端具有至少兩個(gè)噴嘴開口的情況下，噴霧方向可彼此相對以20度至160度的角度相傾，優(yōu)選以60至150度的角度相傾，最佳以80至100。相傾。噴嘴開口優(yōu)選以10至200微米的間隔排列，更優(yōu)選以10至lOO孩i米的間隔排列，更優(yōu)選以30至70微米的間隔排列。50微米間隔最佳。因此，噴霧方向在噴嘴開口區(qū)中相遇。如已所述，液體藥物制劑以高達(dá)600巴、優(yōu)選200至300巴的入口壓力施加在噴嘴主體且經(jīng)噴嘴開口噴霧成可吸入氣霧劑。氣霧劑的優(yōu)選粒徑高達(dá)20樣吏米，優(yōu)選最多10樣i米。鎖定夾鉗機(jī)構(gòu)含有彈簧，優(yōu)選圓柱狀螺旋形壓縮彈簧以儲存機(jī)械能。在驅(qū)動(dòng)凸緣上彈簧充當(dāng)彈動(dòng)構(gòu)件，其運(yùn)動(dòng)經(jīng)鎖定構(gòu)件的位置決定。驅(qū)動(dòng)凸緣的行進(jìn)經(jīng)上部止件及下部止件精確限定。彈簧優(yōu)選經(jīng)由步進(jìn)齒輪(例如螺旋狀滑動(dòng)齒輪)經(jīng)外扭矩拉緊，該外扭矩是在上部外殼部件相對于在下部外殼部件中的彈簧外殼轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生。在此情況下，上部外殼部件及驅(qū)動(dòng)凸緣含有一個(gè)單一或多速度鍵齒輪。具有嚙合鎖定表面的鎖定構(gòu)件是配置在驅(qū)動(dòng)凸緣的環(huán)狀構(gòu)型中。其由21一個(gè)(例如)由塑料或金屬環(huán)構(gòu)成的環(huán)組成在徑向上彈性可變形。該環(huán)配置于與噴霧器的軸垂直的平面上。在鎖定彈簧后，鎖定構(gòu)件的鎖定表面滑進(jìn)驅(qū)動(dòng)凸緣的路徑中且阻止彈簧釋放。鎖定構(gòu)件經(jīng)按鈕致動(dòng)。致動(dòng)按鈕連接或結(jié)合至鎖定構(gòu)件上。為致動(dòng)鎖定夾鉗機(jī)構(gòu)，使致動(dòng)按鈕平行于環(huán)狀平面移動(dòng)優(yōu)選移動(dòng)進(jìn)入噴霧器中，且該可變形環(huán)進(jìn)而在環(huán)形平面內(nèi)變形。鎖定夾鉗機(jī)構(gòu)的構(gòu)造詳述于WO97/20590中。下部外殼部件沿軸向推至彈簧外殼上且覆蓋軸承、軸驅(qū)動(dòng)及流體的儲存容器。當(dāng)操作該噴霧器時(shí)，外殼的上部部件相對于外殼下部部件旋轉(zhuǎn)，外殼下部部件帶上彈簧外殼。與此同時(shí)，彈簧經(jīng)螺旋狀滑動(dòng)齒輪經(jīng)壓縮且拉緊，且夾鉗機(jī)構(gòu)自動(dòng)嚙合。旋轉(zhuǎn)角優(yōu)選為360度的整數(shù)部分，例如180度。同時(shí)當(dāng)彈簧經(jīng)拉緊時(shí)，在外殼上部部件中的驅(qū)動(dòng)凸緣元件以給定量移動(dòng)，中空活塞經(jīng)拉回至泵外殼的柱體內(nèi)，由此儲存容器中的一些流體吸入進(jìn)入噴嘴前的高壓室內(nèi)。若需要，則含有待噴霧流體的多個(gè)可替換儲存容器可相繼插入噴霧器中且隨后使用。儲存容器含有根據(jù)本發(fā)明的氣霧劑制劑。噴霧過程經(jīng)輕按致動(dòng)按鈕起始。隨后夾鉗機(jī)構(gòu)打開驅(qū)動(dòng)凸緣元件的路徑。經(jīng)拉緊的彈簧將活塞推至泵外殼中的柱體內(nèi)。流體自噴霧器的噴嘴以噴霧形式噴出。該構(gòu)造的其他細(xì)節(jié)揭示于于此引用于本文中的PCT申請案WO97/12683及WO97/20590中。噴霧器的元件由適合其功能的材料制成。噴霧器的外殼及(若功能允許)其他部件同樣優(yōu)選由塑料警澆注成形法制造。對醫(yī)藥應(yīng)用而言，使用生理學(xué)上可接受的材料。W097/12687的圖6a/b展示Respimat⑧噴霧器，其有利于吸入根據(jù)本發(fā)明的含水氣霧劑制劑。圖6a展示穿過具有彈簧在拉緊下的噴霧器的縱向截面，圖6b展示穿過具有彈簧在松弛下的噴霧器的縱向截面。上部外殼部件(51)含有泵外殼(52)，在泵外殼末端上安裝有噴霧器噴嘴的固持器(53)。在固持器中為噴嘴主體(54)及過濾器(55)。固定于鎖定夾鉗機(jī)構(gòu)的驅(qū)動(dòng)凸緣(56)中的中空活塞(57)部分凸出進(jìn)入泵外殼的柱體內(nèi)。在中空活塞末端，其承載閥主體(58)。中空活塞經(jīng)密封墊(59)密封。在上部外殼部件內(nèi)存在止件(60),當(dāng)彈簧松弛時(shí)，驅(qū)動(dòng)凸緣靜止于該止件上。止件(61)位于驅(qū)動(dòng)凸緣上，當(dāng)彈簧拉伸時(shí)，驅(qū)動(dòng)凸緣靜止于該止件上。在彈簧拉緊動(dòng)按鈕(64)經(jīng)連接至鎖定構(gòu)件上。上部外殼部件在噴嘴(65)中中止且移可插裝的防護(hù)蓋(66)封閉。具有壓縮彈簧(68)的彈簧外殼(67)借助于固定凸耳(69)及旋轉(zhuǎn)軸承以可旋轉(zhuǎn)式安裝于上部外殼部件上。下部外殼部件(70)推至彈簧外殼上。在彈簧外殼內(nèi)為待噴霧的流體(72)的可替換儲存容器(71)。儲存容器經(jīng)止件(73)封閉，經(jīng)該止件中空活塞凸出進(jìn)入儲存容器中且使其末端浸入流體內(nèi)(儲存活性物質(zhì)溶液)。機(jī)械計(jì)數(shù)器的軸(74)安裝于彈簧外殼的外部。驅(qū)動(dòng)小齒輪(75)位于轉(zhuǎn)向上部外殼部件的軸的末端。在軸上為滑件(76)。上述噴霧器適于噴霧根據(jù)本發(fā)明的氣霧劑制劑以形成適于吸入的氣霧劑。若使用上述技術(shù)(1^3111^@)噴霧根據(jù)本發(fā)明的制劑，則吸入器的全部一次沖程或多次沖程操作使至少97%、優(yōu)選至少98%的排出量應(yīng)對應(yīng)于所界定量，其公差范圍不超過此量的25%，優(yōu)選不超過20%。每次沖程優(yōu)選在5至3Omg之間、更優(yōu)選在5與20mg之間的制劑作為界定量傳遞。噴射流吸入器或液滴吸入器。本發(fā)明亦涉及由上述根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑中的一種及適于噴霧此藥物制劑的吸入器組成的吸入試劑盒。本發(fā)明優(yōu)選涉及由上述根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑中的一種及上述Respimat吸入器組成的吸入試劑盒。若使用上述Respimat⑧器件經(jīng)鼻投與制劑，則此噴霧器在噴嘴上方可具備附件，其類似于一種圓柱形角錐體，即一種具有圓形或橢圓形橫截面的圓錐體；或錐形、圓形或橢圓形柱體。此附件內(nèi)部為中空的且具有兩個(gè)開口。其中一開口可安置在噴嘴上且另一開口可在尖端插入至溝頭孔中。因此，此附著構(gòu)件優(yōu)選呈常規(guī)經(jīng)鼻噴霧的噴管形式。附著構(gòu)件可經(jīng)建構(gòu)以使可拆卸地或不可拆卸地連接至吹口。此類附著構(gòu)件亦可替代吹口?？晌肴芤喊诤线m的氣密及液密容器中，該容器的容量適于所希望的用途，且由此容器在微減壓下依預(yù)定方式呈可塑性及不可逆地壓扁且可幾乎完全排空。此問題是根據(jù)本發(fā)明通過用于藥用液體的容器解決，該容器為氣密及液密的且特征在于薄膜袋，其兩端密封且當(dāng)容器內(nèi)部與其環(huán)境之間存在小于300hPa(300mbar)的壓差時(shí)因外部壓力而變形及壓扁；及固有硬質(zhì)凸緣，其緊密連接至薄膜袋且經(jīng)建構(gòu)成用于將容器安裝于移動(dòng)噴嘴上的可拆卸連接元件；及至少一個(gè)焊縫，薄膜袋在至少一端由該焊縫封閉且該焊縫與該袋的軸大體上成直角延伸；及密封點(diǎn)，其在該固有硬質(zhì)凸緣中；及液體用移動(dòng)點(diǎn)，其在固有硬質(zhì)凸緣的區(qū)域中。在另一實(shí)施方案中，該可壓扁薄膜袋可因低于150hPa(150mbar)或優(yōu)選于80hPa(80mbar)的壓差下的外部壓力而變形及壓扁。薄膜袋可由兩端的焊縫而封閉。在這種情形下，固有硬質(zhì)凸緣緊密焊接至薄膜袋的側(cè)面，優(yōu)選接近于薄膜袋的一端。然而，該薄膜袋亦可在一端由焊縫緊密密封且在另一端由固有硬質(zhì)凸緣緊密密封。在這種情形下，薄膜袋的一端焊接至固有硬質(zhì)凸緣，優(yōu)選在該固有硬質(zhì)凸緣的緣周。固有硬質(zhì)凸緣可采用各種形式。若其安裝于薄膜袋的末端，形成該薄膜袋的閉合件，則其可旋轉(zhuǎn)式對稱且適于薄膜袋末端的尺寸。固有硬質(zhì)凸緣可具備導(dǎo)引通道，分配噴嘴引入其中且當(dāng)容器處于適當(dāng)位置時(shí)該分配噴嘴位于其中?？蛇m宜地提供具有圍繞分配噴嘴的壓入配合件的導(dǎo)引通道。該壓入配合件可為導(dǎo)引通道的一部分，其由具有僅稍不同于分配噴嘴的外徑的內(nèi)徑的平滑內(nèi)壁組成。在另一實(shí)施例中，許多凸出部分可提供于導(dǎo)引通道的一部分的內(nèi)壁上。該凸出部分可(例如)為三個(gè)軸向延伸而對稱排列且伸長的凸部，其(例如)形成兩個(gè)環(huán)，或由許多環(huán)部分組成。另外，該等凸出部分的形狀可為螺旋形；其可由分散于導(dǎo)引通道的內(nèi)壁上的許多螺旋形部分組成或由一長度大于導(dǎo)引通道的周長的螺旋形部分組成。該壓入配合件能使容器安裝于分配噴嘴上且在該分配噴嘴上提供用于固有硬質(zhì)凸緣的充分穩(wěn)固底座。另外，容器在放空后可脫去分配噴嘴而不會破壞該分配噴嘴。固有硬質(zhì)凸緣由橡膠、金屬或塑膠組成，優(yōu)選由熱塑性塑膠材料組成?；虮∧ご鼉?nèi)部自其制成的相同塑膠制成固有硬質(zhì)凸緣。在薄膜袋一端或兩端的焊縫可為U形、V形或T形；其大體上與該袋的軸成直角伸展。其可在該袋的軸方向上部分延伸，由此促使當(dāng)抽取流體時(shí)薄膜袋發(fā)生規(guī)定變形。密封點(diǎn)可提供于導(dǎo)引通道的內(nèi)部或一端。該密封點(diǎn)可由位于形成于導(dǎo)引通道的內(nèi)壁上的凹槽中的環(huán)組成。該環(huán)的橫截面可為o形或大體上為矩形。該環(huán)任選具備密封唇。該環(huán)可由彈性體、熱塑性彈性體或橡膠組成。密封點(diǎn)對周圍空氣以氣密及液密方式封閉安裝于分配噴嘴上的容器內(nèi)部。其允許空容器脫去分配噴嘴。在壓入配合件的密封作用不充分的情形下，需要密封點(diǎn)。移動(dòng)點(diǎn)優(yōu)選經(jīng)建構(gòu)成刺穿點(diǎn)?？纱┛啄た商峁┯谠摯檀c(diǎn)處，且當(dāng)將容器置放于分配噴嘴上時(shí)對此膜進(jìn)行穿孔。該膜優(yōu)選排列于密封點(diǎn)與薄膜袋中的液體空間之間?？纱┛啄た商峁┯趯?dǎo)引通道的一端或內(nèi)部。其優(yōu)選直接安裝于導(dǎo)引通道的末端上或接近于面向液體空間的此末端。其可為固有硬質(zhì)凸緣的一部分或薄膜袋的一部分。若其為固有硬質(zhì)凸緣的一部分，則其可與該固有硬質(zhì)凸緣同時(shí)產(chǎn)生。其可由與固有硬質(zhì)凸緣相同的塑膠制成?？纱┛啄こ洚?dāng)薄膜袋內(nèi)部的原始密封件。在另一實(shí)施方案中，移動(dòng)點(diǎn)可借助于密封薄膜而密封，該密封薄膜在將容器置放于分配噴嘴上之前被脫去或當(dāng)將容器置放于分配噴嘴上時(shí)被刺固有硬質(zhì)凸緣可分一部分或若干部分。多部分凸緣可優(yōu)選分兩部分。凸緣的外部部分緊密連接至薄膜袋。外部部分含有與內(nèi)部部分緊密密封的開口。該兩個(gè)部分可通過螺紋捍于一起，或可由搭扣配合連接或由超音波熔接而接合于一起。一片式凸緣類似于兩部分凸緣而形成但不含有連接元件。固有硬質(zhì)凸緣可與壓入配合件、用于密封點(diǎn)的凹槽及可穿孔膜同時(shí)產(chǎn)生。薄膜袋可由無在薄膜袋的軸向方向上延伸的焊縫的管組成。另外，其可自薄膜制成且具有一或兩個(gè)在縱向方向上延伸的焊縫。其可經(jīng)建構(gòu)成扁袋或具有側(cè)褶的袋。具有縱向延伸焊縫的袋為優(yōu)選。薄膜袋上的焊縫可為0.7mm至3mm寬；其寬度是根據(jù)該縫的密封特性及耐久性的需求而選擇。薄膜袋上的寬縱向縫在焊接后可彎曲成圓形以25使大體上緊靠薄膜袋的外側(cè)且使該薄膜袋僅稍寬于其在焊縫之間的未焊接部分的寬度。薄膜袋可由金屬或金屬合金箔片組成，優(yōu)選由鋁、金或銅組成，或由塑膠薄膜、優(yōu)選熱塑性塑膠薄膜組成。在另一實(shí)施方案中，薄膜袋可由塑膠及金屬的復(fù)合薄膜組成。復(fù)合薄膜優(yōu)選由兩個(gè)或三個(gè)接合于一起的薄膜組成。另外，薄膜袋可由(例如)由氣相沉積而涂布于金屬、玻璃或陶瓷層上的塑膠薄膜組成。塑膠或金屬的薄膜為幾微米厚。金屬、玻璃或陶瓷的經(jīng)氣相沉積的層的厚度在亞微米范圍內(nèi)。包含兩個(gè)薄膜的復(fù)合薄膜可由接合于一起的金屬箔片及塑膠薄膜組成。該金屬箔片形成該復(fù)合薄膜的內(nèi)部或外部。在另一實(shí)施方案中，復(fù)合薄膜由兩種不同塑膠組成。包含三個(gè)薄膜的復(fù)合薄膜優(yōu)選由兩個(gè)塑膠薄膜組成，該兩個(gè)塑膠薄膜之間提供金屬箔片。所有三個(gè)薄膜接合于一起。替代金屬箔片，可存在經(jīng)氣相沉積于塑膠薄膜上的玻璃或陶瓷層，例如氧化硅(SiOx)。在另一實(shí)施方案中，復(fù)合薄膜的內(nèi)膜由共聚物(例如乙烯-丙烯酸的聚乙烯共聚物)組成。對于復(fù)合薄膜的外塑膠薄膜而言，優(yōu)選使用塑膠，例如聚對苯二曱酸乙二醇酯，其熔融溫度高于內(nèi)膜塑膠的熔融溫度。此使得更易于焊接內(nèi)膜塑膠以當(dāng)生產(chǎn)薄膜袋時(shí)形成接縫。在復(fù)合薄膜中，l占著促進(jìn)層可任選提供于兩個(gè)薄膜之間。薄膜袋可由20nm至lOOium厚的塑膠薄膜組成。其亦可由具有20i^m至100iLim厚的塑膠內(nèi)膜及8lum至20jam厚的金屬外膜的復(fù)合薄膜組成。其亦可由具有20ium至100iim厚的塑膠內(nèi)膜、8pm至20ium厚的金屬中間膜及10|nm至40ium厚的塑膠外膜的復(fù)合薄膜組成。薄膜袋上的焊縫及薄膜袋與固有硬質(zhì)凸緣之間的焊接點(diǎn)是由用于具有金屬層的復(fù)合薄膜的已知方法(諸如熱焊接、超聲波熔接或感應(yīng)焊接)來產(chǎn)生，焊接點(diǎn)優(yōu)選在加熱狀態(tài)下壓制于一起。此類方法描述于(例如)EP-O111131及EP-0130239中。由橡膠或金屬制成的固有硬質(zhì)凸緣可通過黏著或任選通過硫化而附著于薄膜袋。容器可位于金屬或塑膠的固有硬質(zhì)套筒中，該套筒的一端可拆卸或不可拆卸地連接至固有硬質(zhì)凸緣，而另一端任選由基座封閉。套筒可大體上四周皆密封。然而，其含有至少一個(gè)開口或在與凸緣的附著點(diǎn)處存在間隙。另外，套筒可經(jīng)建構(gòu)成具有多個(gè)開口的固有硬質(zhì)籃。容器可位于替代套筒的固有硬質(zhì)U形托架中，該托架的每只腿的末端附著于固有硬質(zhì)凸緣且該等腿長于薄膜袋。位于套筒中的容器僅在固有硬質(zhì)凸緣處附著于套筒。以焊縫密封的末端或以焊縫密封的薄膜袋的兩個(gè)末端并不附著于套筒。當(dāng)液體自容器行進(jìn)至分配噴嘴中時(shí)，薄膜袋因外部壓力作用而壓扁成扁平狀?？諝饨?jīng)套筒中的開口或經(jīng)套筒與固有硬質(zhì)凸緣之間的間隙而進(jìn)入套筒與薄膜袋之間的空間且由此使壓力得以均衡。因此，對薄膜袋中的閥不存在需要，且薄膜袋中的液體不與空氣接觸。薄膜袋對于藥用流體及其組份而言且對于氣體而言為防擴(kuò)散的。由此選擇用于薄膜袋的材料及任選復(fù)合薄膜的構(gòu)造。為達(dá)成本發(fā)明的目的，防擴(kuò)散是指因擴(kuò)散自容器的液體損失(在周圍溫度下以乙醇量測)小于0.6毫克/日，優(yōu)選小于0.4毫克/日，最優(yōu)選小于0.2毫克/日，且尤其小于0.1毫克/曰。薄膜袋的內(nèi)膜或內(nèi)部與引入其中的液體接觸。此薄膜自不會被液體附著且對液體不具有不利影響的材料制成。此薄膜優(yōu)選經(jīng)設(shè)計(jì)以可焊接。由氣相沉積而涂布的薄膜中之一或一層(例如)為防止液體或其組份擴(kuò)散及氣體擴(kuò)散出或擴(kuò)散入薄膜袋的擴(kuò)散障壁?？蛇m宜地借助于涂布于擴(kuò)散障壁上的另一塑膠薄膜而保護(hù)擴(kuò)散障壁免于機(jī)械損傷且當(dāng)薄膜彎曲時(shí)免于撕裂，以長期防止液體或氣體擴(kuò)散。當(dāng)薄膜袋對氣體為防擴(kuò)散時(shí)，因移除液體所引起的薄膜袋中的減壓不能通過內(nèi)部氣體擴(kuò)散而得以補(bǔ)償，且甚至當(dāng)流體極緩慢地自容器移除時(shí)薄膜袋仍可靠地壓扁。液體亦可分眾多小量(例如200次劑量)自薄膜袋移除，經(jīng)相當(dāng)長時(shí)間(例如三個(gè)月)散布。位于大體上封閉套筒中的容器對外部而言難以進(jìn)入且在儲存期間及當(dāng)置放于分配噴嘴上時(shí)不會受損。大體上密封套筒或建構(gòu)成具有多個(gè)開口的籃的套筒或固有硬質(zhì)托架使更易于儲存具有薄壁薄膜袋的容器且當(dāng)將其置放于分配噴嘴上時(shí)或當(dāng)自分配噴嘴移除空容器時(shí)更易于處理。分配噴嘴為(例如)用于藥用流體的霧化器的中空活塞。此類霧化器描述于DE-19536902.5中及WO-97/12687中(尤其其中的圖6a及6b)。此霧化器的中空活塞經(jīng)建構(gòu)成包含于本發(fā)明的容器中的用于藥用液體的分配噴嘴。將容器置放于優(yōu)選沿霧化器的軸安裝的中空活塞上，該中空活塞的末端刺入分配噴嘴中且由此浸入藥用液體中。固有硬質(zhì)凸緣中的密封點(diǎn)自中空活塞的外壁緊密密封容器內(nèi)部。壓入配合件可機(jī)械緊固中空活塞上的容器。替代容器與分配噴嘴之間的壓入配合件(摩擦嚙合連接)或除該壓入配合件以外，可適用地在容器的固有硬質(zhì)凸緣與分配裝置(例如霧化器)之間提供可釋放、聯(lián)鎖嚙合連接。該連接(推入式搭扣配合連接)可由復(fù)數(shù)個(gè)安裝于分配裝置中的連接構(gòu)件中的彈簧鉤組成。當(dāng)將容器推入分配裝置中時(shí)，彈簧鉤在凸緣中的凹座中嚙合，例如在環(huán)形凹槽中或固有硬質(zhì)凸緣的邊緣后。搭扣配合凸耳優(yōu)選在容器移動(dòng)的兩個(gè)方向上為圓的或斜的，因此通過施加中等力可移除空容器且滿容器可安裝于分配裝置中。本發(fā)明的容器尤其適合作無推進(jìn)劑霧化器中的可吸入藥劑溶液的可替換藥筒。容器的容量可為0.5至5ml,優(yōu)選為l至4ml，且尤其優(yōu)選為1至3ml或2至4ml。這些溶液以10微升至5微升、優(yōu)選15微升至20微升的劑量分批分配。套筒直徑可為10mm至30mm，優(yōu)選為12mm至17mm。包括自套筒突出的固有硬質(zhì)凸緣的一部分的容器的長度可為20mm至60mm,優(yōu)選為30mm至50mm。以實(shí)例所示的特定化合物。實(shí)施例如已提及，式1化合物可以按已知方式來制備。以實(shí)例提及且在本發(fā)明的范圍內(nèi)優(yōu)選的化合物如下列出。因此，優(yōu)選的藥物制劑為含有兩種活性物質(zhì)2和3,以及通式1化合物的那些藥物制劑，所述通式1化合物選自實(shí)施例1:6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-2,6-二曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l，4f惡溱-3-酮-曱磺酸鹽實(shí)施例2:8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基—4H-苯并[l，4]喁。秦-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例3:6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基)4H-苯并[1,4]嚅溱-3-酮-鹽酸鹽實(shí)施例4:6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基)4H-苯并[l,4]嗜。秦-3-S同-鹽酸鹽實(shí)施例5:6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基》-4H-苯并[l,4f惡溱-3-酮-鹽酸鹽實(shí)施例6:8-{2-[U-二曱基-2-(2,4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4]嚅。秦-3-酮-鹽酸鹽實(shí)施例7:6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-411-苯并[1，4]嚅。秦-3-酮-鹽酸鹽實(shí)施例8:6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-l，l-二甲基-乙基氨基]_乙基}_4&苯并[1，4]嚅。秦—3-酮-鹽酸鹽實(shí)施例9:8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[l,4]嚅。秦-3-酮-鹽酸鹽實(shí)施例10:8-{2-[2-(4-氟-3-曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l,4]嚅。秦-3-酮-鹽酸鹽實(shí)施例11:8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l,4p惡溱-3-酮-鹽酸鹽實(shí)施例12:8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基》-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗜。秦-3-酮-鹽酸鹽實(shí)施例13:8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基〉-6-羥基-4H-苯并[l,4]p惡溱-3-酮-鹽酸鹽實(shí)施例14:8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基》-6-羥基-4H-苯并[l，4]嚅溱-3-酮-鹽酸鹽實(shí)施例15:8-{2-[2-(3,5-二曱基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4]v惡。秦-3-酮-鹽酸鹽實(shí)施例16:4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]嗜。秦-8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸的酸加成鹽實(shí)施例17:8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4f惡。秦-3-酮-三氟乙酸鹽實(shí)施例18:8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[l,4]喝溱-3-酮-三氟乙酸鹽實(shí)施例19:8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基〉-6-羥基-4H-苯并[l,4p惡。秦-3-酉同的酸加成鹽實(shí)施例20:8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4]"惡。秦-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例21:8-{2-[2-(3-曱基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基〉-6-羥基-4H-苯并[l,4]嚅。秦-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例22:8-{2-[2-(4-氟-3-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[l,4]p惡溱-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例23:8-{2-[2-(4-氟-2，6-二曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l，4]嗜。秦-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例24:8-{2-[2-(4-氯-2-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l,4]嗜、溱-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例25:8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基〉-6-羥基-4H-苯并[l,4p惡嗪-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例26:8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4]嚅。秦-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例27:8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l,4]P惡嗪-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例28:8-{2-[2-(2,6-二氟-4-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基》-6-羥基-4H-苯并[l，4]嚅喚-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例29:8-{2-[2-(2,5-二氟-4-曱氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基基]-1—羥基-乙基〉—6-羥基-4H-苯并[l,4"惡。秦-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例30:8-{2-[2-(4-氟-3,5-二曱基-苯基>1,1-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯并[l,4]嗜。秦-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例31:8-{2-[2-(3,5-二氯-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基〉-6-羥基-4H-苯并[l,4]嚅。秦-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例32:8-{2-[2-(4-氯-3-曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l,4]嗜、。秦-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例33:8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}_6-羥基-4H-苯并[l,4:p惡溱-3-酮的酸加成鹽實(shí)施例34:8-{2-[2-(3,4-二氯-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基〉-6-羥基-4H-苯并[l，4]嚅,-3-酉同的酸加成鹽任選呈與酸HX的酸加成鹽形式，其中X-可具有上文所給出的含義之一，且任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。下表顯示出了本發(fā)明的制劑實(shí)施例的匯編?？s寫EDTA表示乙二胺四乙酸二鈉二水合物，BHA表示丁基羥基茴香醚且BHT表示丁基羥基曱苯。所指定的活性物質(zhì)l、2及3.1任選以其鹽及/或水合物形式使用，但此處其以關(guān)于1的游離堿及3.1的游離陽離子的質(zhì)量給出。化合物1以鹽酸鹽、四氟乙酸鹽(hydrotetrafluoroacetate)或甲石黃酸鹽(hydromethanesulphonate)形式在以下實(shí)施例中使用，而化合物3以溴化物的單水合物形式使用。A)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例1的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>B)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例3的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>C)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例7的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有r23.r(陽E認(rèn)/沒食子BHABHT(X-生EDTApH值(堿)(mg)離子)H20(%酉臾丙酉旨(mg)(mg)育酚(mg)(HC1)(mg)(mg)m/m)(mg)(mg)194001170--100--2.7292502370---50-3.03455004570----33.541004002370---500.53.0454002370-100---3.06458002380----0.53.07452501180----13.5810012004580--100--2.794512002380100----3.51010010001190---50-2.71110012002390--100--3.012925004590----13.5134520002390---50-3.0144520002390100----3.0154520002390-100---3.0164520002390--100--3.0174520002390--100-11810020001195-100-50-194540002395100----3.020925004595-100---3.0D)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例9的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>E)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例14的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有r23.r(陽EtOH/沒食子BHABHToc-生EDTApH值(堿)(mg)離子)H20(%酸丙酯(mg)(mg)育酚(mg)(HC1)(mg)(mg)m/m)(mg)(mg)194001170--100--2.7292502370---50-3.03455004570----3.541004002370---500.53.0454002370-100---3.06458002380----0.53.07452501180----13.5810012004580--100--2.794512002380100----3.510100100011卯---50一2.71110012002390--100--3.012925004590----13.5134520002390---50-3.01445200023卯100----3.0154520002390-100-—-3.0164520002390--100--3.0174520002390--100-11810020001195-100-50-"1945■02395100----3.020925004595-腦---3.0F)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例17的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有#r23.r(陽E認(rèn)/沒食子BHABHToc-生EDTApH值(堿)(mg)離子)H20(%酸丙酯(mg)(mg)育酚(mg)(HC1)(mg)(mg)m/m)(mg)(mg)194001170--100--2.7292502370---50-3.03455004570----"41004002370---500.53.0454002370-100--—3.0645訓(xùn)2380----0.53.07452501180----115810012004580--100-一2.794512002380100----3.51010010001190---50-2.711100120023卯--100--3.012925004590----13.5134520002390---50-3.0144520002390100----3.0154520002390-100---3.0164520002390--100--3.0174520002390--100-13.51810020001195-100-50-3.5194540002395100----3.020925004595-100---3.037G)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例1的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>H)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例3的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有r23.r(陽EtOH/沒食子BHABHTot-生EDTApH值(堿)(mg)離子)H20(%酸丙酯(mg)(mg)育酚(mg)(HC1)(mg)(mg)m/m)(mg)(mg)194001170--100--2.7292502370---50-4.03455004570----13.541004002370---500.53.0454002370-100---3.06458002380----0.54.07452501180----0.53.5810012004580--50--3.094512002380100----3.510100100011卯---50-2.71110012002390--100--3.012925004590----0.53.5134520002390---50-3.0144535002390100----3.01545200023卯-100---3.01645360023卯--100--3.0174535002390--50-0.5"1810020001195-100-50-3.5194540002395100----3.020925004595-100--3.0I)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例7的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有.-<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>J)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例9的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有#r23.r(陽EtOH/沒食子BHABHTot-生EDTApH值(堿)(mg)離子)H20(%酸丙酯(mg)(mg)育酚(mg)(HC1)(mg)(mg)m/m)(mg)(mg)194001170--100--2.7292502370---50-4.0455004570—---13.541004002370—--500.53.0454002370-100---3.06458002380----0.54.07452501180----0.53.5810012004580--50--3.094512002380100----3.51010010001190---50-2.7U10012002390--100--3.012925004590----0.53.5134520002390---50-3.01445350023卯100----3.0154520002390-100---3.0164536002390--100--3.0174535002390--50-0.53.51810020001195-10050-3.5194540002395100----3.020925004595-100---3.0K)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例14的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有#r23.r(陽E認(rèn)/沒食子BHABHToc-生EDTApH值c堿)(mg)離子)H20(%酸丙酯(mg)(mg)育酚(mg)(HC1)(mg)(mg)m/m)(mg)(mg)194001170--100--2.7292502370---50-4.0455004570----1"41004002370---500.53.0454002370-腦---3.06458002380----0.54.07452501180----0.53.5810012004580--50--3.094512002380100----3.51010010001190---50-2.71110012002390--100--3.012925004590----0.5"134520002390---50-3.0144535002390100----3.0154520002390-100---3.0164536002390--100--3.0174535002390-50-0.53.51810020001195-100-50-15194540002395100---一3.020925004595-100---3.042L)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例17的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>M)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例1的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有r23.r(陽EtOH/沒食子BHABHT(X-生EDTApH值(堿)(mg)離子)H20(%臥復(fù)丙酉旨(mg)(mg)育酚(mg)(HC1)(mg)(mg)m/m)(mg)(mg)17735770--100--2.72153683070---500.54.03307351570----1154120368770--50-一3.05607353070-100---3.0677351580--—-0.54.07151471780----0.53.58307353080--50-一3.0912014711580100----3.510602942"790---50-2.711729423090—-100--3.0121514711590----0.53.513307357卯---50—3.01412029423090100---3.0156014711590-100---3.01674000790--100--3.0171529423090--50-0.53.5183014711595-100-50-3.51912040001595100----3.020602942795-100---3.0N)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例3的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>O)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例7的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有r23.1'(陽EtOH/沒食子BHABHTot-生EDTApH值c堿)(mg)離子)H20(%酸丙酯(mg)(mg)育酚(mg)(HC1)(mg)(mg)m/m)(mg)(mg)17735770--100--2.72153683070---500.54.03307351570----1154120368770--50--3.0607353070-100—--3.0677351580----0.54.07151471780----0.53.58307353080--50--3.0912014711580100---一"10602942790---50-2.711729423090--100--3.0121514711590----0.53.51330735790---50-3.01412029423090100----3.0156014711590-100---3.01674000790--100--3.0171529423090--50-0.53.5183014711595-100-50-"1912040001595100----3.020602942795-100--—3.046P)下表顯示出呈石咸及陽離子形式的實(shí)施例9的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>Q)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例14的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有r23.1'(陽EtOH/沒食子BHABHTa-生EDTApH值(堿)(mg)離子)H20(%酸丙酯(mg)(mg)育酚(mg)(HC1)(mg)(mg)m/m)(mg)(mg)17735770--100--2.72153683070---500.54.0307351570----13.54120368770--50--3.0607353070-100---3.067351580----0.54.07151471780----0.53.58307353080--50--3.0912014711580100----"10602942"790---50-2.711729423090--100--3.0121514711590—--0.53.51330735790---50-3.01412029423090100----3.01560147115卯-100---3.01640007卯--100--3.0171529423090--50-0.53.5183014711595-100-50-3.51912040001595100----3.020602942795-100---3.0R)下表顯示出呈堿及陽離子形式的實(shí)施例17的化合物的R-對映異構(gòu)體、活性物質(zhì)2及活性物質(zhì)3.1的本發(fā)明的制劑的實(shí)施例。100ml藥物制劑含有#r23.r(陽EtOH/沒食子BHABHToc-生EDTApH值c堿)(mg)離子)H20(%酸丙酯(mg)(mg)育酚(mg)(HC1)(mg)(mg)m/m)(mg)(mg)17735770--100--2.72153683070---500.54.0307351570----13.54120368770--50-—3.05607353070-100—-3.0677351580----0.54.0715147180---一0.53.58307353080--50--3.0912014711580100----3.510602942790---50-2.711729423090--100--3.0121514711590----0.53.51330735790---50-3.01412029423090100----3.0156014711590-100---3.01674000790--100--3.0171529423090--50-0,53.5183014711595-100-50-"1912040001595100----3.020602942795-100---3.0權(quán)利要求1.藥物制劑，其含有作為活性物質(zhì)的一種或多種通式1化合物其中R1表示氫、C1-4烷基、O-C1-4烷基或鹵素；R2表示氫、C1-4烷基、O-C1-4烷基或鹵素；R3表示氫、C1-4烷基、O-C1-4烷基、鹵素、OH、-O-C1-4亞烷基-COOH或O-C1-4亞烷基-COO-C1-4烷基；X-表示一價(jià)或多價(jià)陰離子，優(yōu)選為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根的一價(jià)或多價(jià)陰離子；任選呈其互變體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；活性物質(zhì)2，其選自布地萘德、倍氯米松、氟替卡松、環(huán)索奈德或其代謝產(chǎn)物，任選呈其互變體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；活性物質(zhì)3，其選自噻托銨鹽、氧托銨鹽、氟托銨鹽、異丙托銨鹽、格隆銨鹽及曲司銨鹽，任選呈其互變體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；至少一種藥理學(xué)上可接受的酸，任選還含有其它藥理學(xué)上可接受的賦形劑，以及作為溶劑的乙醇或水與乙醇的混合物。2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于其含有活性物質(zhì)2與活性物質(zhì)3，以及一種或多種式1化合物，其中R1表示氫、甲基、乙基、氟或氯；R2表示氫、曱基、乙基、氟或氯；R3表示氫、曱基、乙基、丙基、OH、曱氧基、乙氧基、氟、氯、溴、0-CH2-COOH、0-CH2-COO曱基或0-CH2-COO乙基、-0-CH2-CH2COOH、0-CH2-CH2COO曱基或OCH2-CH2COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2COOH、0-CH2-CH2-CH2COO曱基或-0-CH2-CH2-CH2COO乙基；X—表示一價(jià)或多價(jià)陰離子，優(yōu)選為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯曱酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根及對曱苯磺酸根的一價(jià)或多價(jià)陰離子；任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。3.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于其含有活性物質(zhì)2與活性物質(zhì)3，以及一種或多種式1化合物，其中R1表示氫或曱基，優(yōu)選為氫；R2表示氫或曱基，優(yōu)選為氫；R3表示曱基、OH、曱氧基、氟、氯、溴、0-CH2-COOH或-0-CH2-C00乙基；x表示選自氯離子、溴離子、硫酸根、曱磺酸根、馬來酸根、乙酸根、苯曱酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根及琥珀酸根的一價(jià)或多價(jià)陰離子；任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。4.如權(quán)利要求1至3中之一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中該活性物質(zhì)2選自布地奈德、環(huán)索奈德或其代謝產(chǎn)物，任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。5.如權(quán)利要求1至3中之一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中該活性物質(zhì)3選自噻托溴銨、氧托溴銨或異丙托溴銨，任選呈其互變體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。6.如權(quán)利要求1至4中之一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中該藥理學(xué)上可接受的酸選自無機(jī)酸鹽酸、磷酸、氫溴酸、硝酸及硫酸，或選自有機(jī)酸抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、曱酸、丙酸、山梨酸、苯曱酸、甲磺酸及苯磺酸。7.如權(quán)利要求1至5中之一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于pH值為2.0至6.5。8.如權(quán)利要求1至7中之一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于在各種情形下l'、2及3.1'的含量彼此獨(dú)立地為約0.5至6000mg/100ml溶液。9.如權(quán)利要求1至9中之一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于其含有作為其它藥理學(xué)上可接受的賦形劑的絡(luò)合劑。10.如權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于絡(luò)合劑的含量為0.1至200mg/100ml溶液。11.如權(quán)利要求1至10中之一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于其含有作為其它藥理學(xué)上可接受的賦形劑的抗氧化劑。12.如權(quán)利要求1至11中之一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于其含有作為其它藥理學(xué)上可接受的賦形劑的抗氧化劑，該抗氧化劑選自抗壞血酸、沒食子酸丙酯、丁基羥基茴香醚、丁基羥基曱苯、叔丁基羥基醌、三(2，4-二-叔丁基苯基)亞磷酸酯及四[亞曱基(3,4-二-叔丁基羥基-氯化肉桂酸酯)]曱烷、生育酚、柚配基及白藜蘆醇。13.如權(quán)利要求1至12中之一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于其含有作為溶劑的水與乙醇的混合物。14.如權(quán)利要求1至13中之一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于其含有作為共溶劑的千醇、？丁內(nèi)酯或二甘醇單乙基醚。15.如權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其特征在于其含有作為溶劑的水與乙醇的混合物，其中乙醇體積百分?jǐn)?shù)為30%至99%。16.藥物制劑，其含有作為活性物質(zhì)的式l'游離堿其中基團(tuán)R1、112及113可具有權(quán)利要求1至3所給出的含義，任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；活性物質(zhì)2，其選自布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、環(huán)索奈德或其代謝產(chǎn)物，任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；活性物質(zhì)3，其選自噻托銨鹽、氧托銨鹽、氟托銨鹽、異丙托銨鹽、格隆銨鹽及曲司銨鹽，任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；至少一種藥理學(xué)上可接受的酸，任選還含有其它藥理學(xué)上可接受的賦形劑，以及作為溶劑的乙醇或水與乙醇的混合物。17.如權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其中該活性物質(zhì)2選自布地奈德、環(huán)索奈德或其代謝產(chǎn)物，任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。18.如權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其中該活性物質(zhì)3選自噻托溴銨、氧托溴銨或異丙托溴銨，任選呈其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。19.如權(quán)利要求1至18中之一項(xiàng)所述的藥物制劑在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物中的用途。20.吸入試劑盒，其由如權(quán)利要求1至18中之一項(xiàng)所述的藥物制劑以及適合于將此藥物制劑霧化的吸入器組成。21.如權(quán)利要求20所述的吸入試劑盒，其中該吸入器為Respimat。全文摘要本發(fā)明涉及用于吸入的無推進(jìn)劑的氣霧劑，其含有一種或多種通式(1)化合物，以及其它活性物質(zhì)2和3。在所述通式中，基團(tuán)R¹、R²、R³及X^-如權(quán)利要求書及說明書中所定義。文檔編號A61P11/00GK101505798SQ200780030784公開日2009年8月12日申請日期2007年8月16日優(yōu)先權(quán)日2006年8月18日發(fā)明者柯爾斯滕·拉多,賴納·韋策爾,邁克爾·埃文申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司