專利名稱：包含檸檬酸蘋果酸鈣的組合物以及它們的制備方法
包含檸檬酸蘋果酸鉀的組合物以及它們的制備方法 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明的實施方案一般涉及包含檸檬酸蘋果酸鈣的組合物以及它們的 制備方法。
背景技術(shù)：
鈣是有助于構(gòu)建和保持強壯骨骼并且預(yù)防骨質(zhì)疾病諸如骨質(zhì)疏松的礦 物質(zhì)。因此，攝取富含鈣的飲食對于個體來說很重要。雖然有多種乳制品 提供了良好的鉀源，但是許多個體仍發(fā)現(xiàn)難以獲得他們所需的鈞。此問題 的 一個原因是許多個體通常發(fā)現(xiàn)，所攝取的此類食物量難以滿足他們所推 薦的每日攝鈣量的需要。具體以牛奶來說，許多個體喜愛間或攝取一杯牛 奶，但是可能發(fā)現(xiàn)這具有挑戰(zhàn)性，即他們需要攝取大致三滿杯來滿足他們 所推薦的每日攝釣量。如果個體受害于多種奶制品中的 一種或患有與乳糖 相關(guān)的病癥諸如乳糖不耐癥，則此任務(wù)甚至更加難以完成。
幸運的是，現(xiàn)今消費者可獲得多種形式的鉤補充劑，包括鉤的片劑、 膠嚢和粉末。然而，當(dāng)前許多形式的補充劑仍不盡人意。
鈣的片劑和膠嚢通常以各種劑量濃度提供，這向消費者提供了他們服 用劑量方案的靈活性。然而，此類補充劑中的鈣通常不是向消費者想象的 那樣是生物可利用的，因此導(dǎo)致消費者吸收的4丐小于預(yù)期量。此外，某些 消費者可能發(fā)現(xiàn)難以(甚至不可能)吞咽片劑和膠嚢。實際上，使得此類 消費者無法使用片劑或膠嚢形式的鈣補充劑，因此必須尋求替換形式的4丐 ^卜充劑。
可將當(dāng)前可得的鈣粉末，更具體地講檸檬酸蘋果酸铞粉末，撒在食品 上或混合到飲料中，以使消費者能夠控制釣補充劑的加入時間和加入量。 然而，仍然有需要注意的問題。當(dāng)前可得的檸檬酸蘋果酸铞粉末通常不會 快速溶解，使得消費者在攝取已加入所述粉末的食物或飲料之前需要等待 所述粉末溶解。此外，當(dāng)前可得的檸檬酸蘋果酸鉤粉末通常不會完全溶解，從而形成無法被消費者接受的不可取的團(tuán)塊。此外，許多當(dāng)前可得的 粉末會不利地影響添加了所述粉末的食物或飲料的味道和/或質(zhì)感，從而進(jìn) 一步降低了消費者的滿意度。
因此，仍需要這樣的鈣組合物在多種食物和飲料中能夠快速且完全 溶解，而不會不利地影響所述食物或飲料的味道或質(zhì)感，從而使得所述組 合物可易于被大多數(shù)人群攝取。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及制備檸檬酸蘋果酸鈣組合物的方法，所述方法包括以下步 驟將鈣源、檸檬酸根源、蘋果酸根源和水混合以形成檸檬酸蘋果酸鈣混 合物。然后使所述混合物反應(yīng)以達(dá)到約45°C至約70°C的峰值溫度，接著 以約rC/分鐘至約4'C/分鐘的速率冷卻至低于約4(TC的最終溫度。形成 檸檬酸蘋果酸鉤沉淀物，然后將其干燥以獲得檸檬酸蘋果酸鈣組合物。
在本發(fā)明的另一方面中，至少一部分鈣源選自由下列組成的組氫氧 化鉤、氧化鉤、碳酸鉀以及它們的混合物，并且所述鉤源優(yōu)選具有按所述 鈣源的重量計約10%至約35%的鈣濃度。
發(fā)明詳述
本發(fā)明的實施方案可一般涉及包含檸檬酸蘋果酸鈣的組合物以及它們 的制備方法。 A.定義
如本文所用，術(shù)語"堿性鉀源"是指一種或多種鈣化合物，所述鈣化 合物選自由下列組成的組氫氧化鈣、氧化鈣、碳酸鈣、包含至少一個氫 氧根基團(tuán)的其它鈣化合物、以及它們的混合物。
如本文所用，術(shù)語"鉀源"是指一種或多種用于制備檸檬酸蘋果酸鈣 組合物的鈞化合物。
如本文所用，術(shù)語"檸檬酸根源"是指一種或多種用于制備檸檬酸蘋 果酸鉤組合物的檸檬酸根化合物，包括檸檬酸及其鹽。
如本文所用，術(shù)語"蘋果酸根源"是指一種或多種用于制備檸檬酸蘋 果酸鈞組合物的蘋果酸根化合物。如本文所用，術(shù)語"檸檬酸根蘋果酸根混合物，，是指檸檬酸根源和蘋 果酸根源與水的混合物。
如本文所用，術(shù)語"檸檬酸蘋果酸鉀混合物"是指在材料混合直至檸 檬酸蘋果酸鈣干燥時間段的任何階段，通過使鉀源、檸檬酸根源和蘋果酸 根源以及水混合而形成的含水混合物。此混合物還可包含其它組分。
如本文所用，術(shù)語"檸檬酸蘋果酸鉀漿液"是指包含檸檬酸蘋果酸鈞 固體顆粒的含水混合物。檸檬酸蘋果酸鉀漿液可包含"檸檬酸蘋果酸鉤沉 淀，，。
如本文所用，術(shù)語"包含檸檬酸蘋果酸鈣的組合物"可與"檸檬酸蘋 果酸鈞組合物"交替使用，是指本文所述的干燥檸檬酸蘋果酸鈣產(chǎn)品。
如本文所用，術(shù)語"檸檬酸蘋果酸鉤"可與術(shù)語"CCM"交替使用。 如本文所用，術(shù)語"包含/包括"是指可在本發(fā)明的方法和制品中可
共同利用各種組分/構(gòu)成要素。因此，術(shù)語"基本上由…組成"和"由…組
成"包括在術(shù)語"包含/包括"中。
如本文所用，術(shù)語"溶解"是指將檸檬酸蘋果酸鈣組合物溶解于水中。
如本文所用，術(shù)語"溶解率"是指檸檬酸芊果酸鈣溶解于水中的速率。
如本文所用，術(shù)語"峰值溫度"是指當(dāng)鈣源、檸檬酸根源和蘋果酸根 源以及水混合并且中和反應(yīng)完成或接近完成時所達(dá)到的最高溫度。
如本文所用，術(shù)語"最終溫度"是指在達(dá)到峰值溫度后，檸檬酸蘋果 酸釣混合物的冷卻基本上停止時的溫度。
如本文所用，術(shù)語"孔面積，，是指經(jīng)由汞注入/擠出孔隙率測定法測 得的檸檬酸蘋果酸鈣組合物顆粒內(nèi)的孔表面積。
B.組合物
本發(fā)明的示例性實施方案一般可包含表現(xiàn)出一種或多種以下特性的檸 檬酸蘋果酸鈣組合物。所述檸檬酸蘋果酸鈣組合物可具有至少約30m2/g的 孔面積，并且在一個實施方案中具有約30m7g至約95mVg的孔面積，并且 在另一個實施方案中具有約40mVg至約95m2/g的孔面積。具有小于約 30m7g的孔面積可能會導(dǎo)致粉末溶解緩慢，而具有大于約95m7g的孔面積是難以制成的，并且導(dǎo)致顆粒具有有限的結(jié)構(gòu)完整性。因此，具有至少約
30m7g孔面積的擰檬酸蘋果酸鉀組合物是適宜的。
此外，檸檬酸蘋果酸鉤組合物的實施方案在小于約120秒、在一個實 施方案中小于約90秒、并且在另一個實施方案中小于約60秒內(nèi)，在水中 可具有至少約92%的溶解率，并且在一個實施方案中具有至少約95%的溶 解率，并且在另一個實施方案中具有至少約97%的溶解率。在小于約120 秒內(nèi)具有至少約92%的溶解率可有助于確保所述檸檬酸蘋果酸鉤組合物在 加入到食物或飲料中時可快速且完全的溶解，從而減少產(chǎn)生對消費者無吸 引力的渾濁或難看團(tuán)塊的可能性。
此外，當(dāng)以按重量計0.6%濃度溶解于水中時，本文的檸檬酸蘋果酸 鈣組合物實施方案可具有約8或更低的pH，并且在一個實施方案中具有約 5至約8的pH,并且在另一個實施方案中具有約6至約7的pH。如果所述 檸檬酸蘋果酸鈣組合物的pH過高或過低(例如大于約8或低于約5 )，則 這可能向其所加入的食物或々大料賦予令人不悅的風(fēng)味。
此外，所述檸檬酸蘋果酸鉀組合物可具有按所述檸檬酸蘋果酸鉀組合 物的重量計約15%或更低的含水量，并且在一個實施方案中具有約5%至 約15%的含水量，并且在另一個實施方案中具有約5%至約10%的含水 量。具有大于約10%或低于約5%的含水量可導(dǎo)致檸檬酸蘋果酸鉤組合物 缺乏快速且完全的溶解特性。
檸檬酸蘋果酸鈣實施方案的平均粒度可為約20至約150微米，并且 在一個實施方案中為約40至約100微米。此種粒度可進(jìn)一步確保所述檸檬 酸蘋果酸鉤組合物具有如上所述的溶解特性。
在一個實施方案中，所述檸檬酸蘋果酸鉀組合物表現(xiàn)出至少兩種上述 特性，并且在另一個實施方案中表現(xiàn)出至少三種所述特性，而在另一個實 施方案中表現(xiàn)出所有的特性，其中至少一個特性必須是孔面積或溶解率。
如本發(fā)明所述的示例性組合物可表現(xiàn)出約30: 70至約80: 20的檸檬酸 根與蘋果酸根的摩爾比，并且在另一個實施方案中表現(xiàn)出約30:70至約 60:40的檸檬酸根與蘋果酸根的摩爾比，并且在另一個實施方案中表現(xiàn)出 約35:65至約55:45的檸檬酸#^與蘋果酸根的摩爾比，并且在又一個實施 方案中表現(xiàn)出約35:65至約45:55的檸檬酸根與蘋果酸根的摩爾比。類似 地，如本發(fā)明所述的組合物可表現(xiàn)出明確規(guī)定的當(dāng)量比率，其為檸檬酸根加上蘋果酸根(包括酸及其鹽形式)的當(dāng)量數(shù)除以鉤的當(dāng)量數(shù)((3X摩爾 檸檬酸根+ 2X摩爾蘋果酸根)/2X摩爾鈣)。在一個實施方案中，所述當(dāng) 量比率可為約0. 8至約1. 2，并且在另一個實施方案中為約0. 9至約1. 1， 并且在另一個實施方案中為約0.95至約1.05,并且在另一個實施方案中 為約1.0至約1.05。
此外，本文所述組合物的實施方案可包含按所述檸檬酸蘋果酸鉀組合 物的重量計至少約15%的鉤，并且在一個實施方案中包含至少約20%的 鈣。
本發(fā)明的實施方案還可提供向需要此類有益效果的哺乳動物施用包含 檬酸蘋果酸鉤的組合物所伴隨的有益效果，其中所述檸檬酸蘋果酸鉀表現(xiàn) 出任何一種或多種特性，其中至少一種是孔面積或溶解率至少約30mVg 的孔面積，并且在一個實施方案中為約30m7g至約95m7g的孔面積，并且 在另一個實施方案中為約40mVg至約95mVg的孔面積；在小于約120秒、 在一個實施方案中小于約90秒、且在另一個實施方案中小于約60秒內(nèi)， 至少約92°/ 的溶解率，并且在一個實施方案中至少約95%的溶解率，并且 在另一個實施方案中至少約97%的溶解率；約8或更低的pH,并且在一個 實施方案中約5至約8的pH，并且在另一個實施方案中約6至約7的pH; 以及按所述檸檬酸蘋果酸鈣組合物的重量計約15%或更低的食水量，并且 在一個實施方案中約5%至約15%的含水量，并且在另一個實施方案中約 5%至約10%的含水量。
施用包含檬酸蘋果酸鈣的組合物所伴隨的有益效果可包括但不限于骨 骼生長、骨骼強化和/或治療骨質(zhì)疏松。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，如果需要，所述檸檬酸蘋果酸鈣組合物 可包含附加組分。作為舉例而不是限制，所述檸檬酸蘋果酸鈣組合物可附 加包含礦物質(zhì)諸如鎂、鐵、鋅和銅，附加的酸和/或鹽諸如磷酸鹽，或其它 組分諸如糖、山梨醇、硼、維生素等。期望加入此類組分可以提供附加的 增補或增強所述組合物的風(fēng)味，而不會影響其溶解特性。本領(lǐng)域的技術(shù)人 員將明白如何將此類附加組分加入到所述檸檬酸蘋果酸鈣組合物中。
B.方法
蘋果酸鈞組合物。 一般來講，此類方法可包括以下步驟:將釣源、檸檬酸根源、蘋果酸根源和水混合以形成檸檬酸蘋果酸鈣混
合物；
使所述檸檬酸蘋果酸鈣混合物反應(yīng)，升高溫度直至達(dá)到約45r至約 70°C的峰值溫度；
以約rc/分鐘至約4'C/分鐘的速率將所述檸檬酸蘋果酸鈣混合物冷 卻至低于約40。C的最終溫度，從而形成檸檬酸蘋果酸鈣沉淀物；和
將所述檸檬酸蘋果酸釣沉淀物干燥，以獲得所述檸檬酸蘋果酸鈣組合物。
根據(jù)下面的論述，這些方法的變型將變得清楚易懂。
優(yōu)選地，所述鉤源的至少一部分選自由下列組成的組氫氧化鈣、氧 化釣、碳酸鉤、其它包含氬氧根的鉤化合物，包括但不限于堿式蘋果酸二 鈣(美國專利6,706,904 Bl)、以及它們的混合物。在一個實施方案中， 所述鉀源包括氫氧化鉤、氧化鉀、或它們的混合物。在另一個實施方案 中，所述鈣源包括氫氧化鈣。這些鈣源是合適的，因為它們可與檸檬酸和 蘋杲酸反應(yīng)以生成高度過飽和的CCM溶液，獲得的CCM組合物鉤含量高于 用某些其它非檸檬酸鈣鹽或非蘋果酸鉤鹽所獲得的那些。過飽和度是使 CCM從檸檬酸蘋果酸鉤混合物中沉淀出來的驅(qū)動力。
認(rèn)識到，在某些處理環(huán)境下，也可包含檸檬酸鉀鹽或蘋果酸釣鹽作為 鈣源的一部分。這些包括但不限于檸檬酸三鈣、檸檬酸氫鉤和蘋果酸鉤。 可根據(jù)在CCM混合物制備和混合期間的某個階段使它們有效完全溶解的需 來限制這些鹽的用量。如果它們無法有效地完全溶解，則它們可用作產(chǎn)生 沉淀的晶種，所述沉淀沒有所期望的溶解率特性。
還認(rèn)識到，可使用有限量的其它鈣鹽，諸如氯化物、磷酸鹽以及其它 有機酸的鹽，只要用量不妨礙所期望的溶解特性。
適于使用的檸檬酸根源包括檸檬酸。此外，可包括檸檬酸鉤鹽作為檸 檬酸^^艮源的一部分，其限制與它們用作鉤源一部分中所述的限制相同。
適于使用的蘋果酸根源包括蘋果酸。此外，可包括蘋果酸鉀鹽作為蘋 果酸^f艮源的一部分，其限制與它們用作鉤源一部分中所述的限制相同。
還認(rèn)識到，可使用有限量的其它檸檬酸鹽或蘋果酸鹽，諸如鉀、鈉、 鋅或鎂的檸檬酸鹽或蘋果酸鹽，只要用量不妨礙所期望的溶解率特性?？赏ㄟ^使用多種方法來實現(xiàn)铞源、檸檬酸根源、蘋果酸根源和水的混
合以生成CCM混合物。 一種此類方法包括在一部分水中混合檸檬酸^f艮源和 蘋果酸根源以生成檸檬酸根蘋果酸根含水混合物，在另 一部分水中混合所 述鈣源以生成鈣含水混合物，然后，將所述鉤含水混合物泵送到包含檸檬 酸根蘋果酸根含水混合物的均勻混合槽罐中。可根據(jù)所用的具體處理設(shè)備 和具體的鈣源、檸檬酸根源和蘋果酸根源以及它們的量，按需要調(diào)節(jié)用于 制備兩種含水混合物的水量以有利于處理。然而，在一個實施方案中，所 述4丐含水混合物可具有按重量計約5%至約25%的鉤濃度，并且在另一個 實施方案中具有約8%至約20%的鈣濃度。在一個實施方案中，所述檸檬 酸根蘋果酸根含水混合物可具有按重量計約15%至約60%的檸檬酸根和蘋 果酸根濃度，并且在另一個實施方案中具有約30%至約50%的檸檬酸根和 蘋果酸根濃度。
另一種生成所述CCM混合物的方法是首先制備檸檬酸根蘋果酸根含 水混合物，然后使用設(shè)計用于將粉末摻入到液體中的裝置諸如三葉攪拌器 或Quadro Ytron XC粉末分散混合器，將所述鉤源加入到所述檸檬酸根蘋 果酸根含水混合物中。另一種生成所述CCM混合物的方法是首先制備鉤 含水混合物和檸檬酸根蘋果酸根含水混合物，然后通過將每種混合物同時 泵送通過包含在線靜態(tài)攪拌器的導(dǎo)管來將它們混合。其它混合方法是本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的。
在完成檸檬酸蘋果酸鈣混合物的制備后，所述檸檬酸蘋果酸鈣混合物 可具有按所述檸檬酸蘋果酸鈣混合物的重量計約4%至約9%的鈣濃度，并 且在一個實施方案中具有約4. 5%至約8%的鈣濃度，并且在另一個實施方 案中具有約5%至約6. 5%的鈣濃度。
將鉤源、檸檬酸根源、蘋果酸根源和水混合以制得檸檬酸蘋果酸鈣混 合物，能夠使鈣源與檸檬酸根源和蘋果酸根源反應(yīng)。可發(fā)生的一種反應(yīng)類 型是堿性鈣源與酸形式的檸檬酸根和蘋果酸根間的中和反應(yīng)?？砂l(fā)生的其 它反應(yīng)是溶解的鈣離子與檸檬酸根和蘋果酸根離子間的配位反應(yīng)，這可形 成各種可溶解的配合物。
在鈣源與檸檬酸根源和蘋果酸根源混合以生成檸檬酸蘋果酸鈣含水混 合物后，期望升高所述混合物的溫度，直至其達(dá)到峰值溫度?？杀O(jiān)測所述 檸檬酸蘋果酸鈣混合物的溫度以確保溫度達(dá)到約45°C至約7(TC的峰值溫
10度，并且在一個實施方案中達(dá)到約50°C至約的峰值溫度，并且在另 一個實施方案中達(dá)到約60。C至約70。C的峰值溫度。如果所述混合物的峰 值溫度沒有達(dá)到至少約45°C，則如下文所述，檸檬酸蘋果酸釣的沉淀可能 會不當(dāng)?shù)匮舆t。同樣，如果所述混合物的峰值溫度達(dá)到大于約70C，則所 述檸檬酸蘋果酸鈣可能過快沉淀，從而導(dǎo)致所得檸檬酸蘋果酸鈞組合物缺 乏所期望的溶解特性。此外，如果所迷混合物達(dá)到約6(TC或60。C以上的 峰值溫度，則期望限制所述混合物處在約60°C以上的時間，以限制溶解 較緩慢的檸檬酸蘋果酸4丐沉淀的生成。因此，在一個實施方案中，當(dāng)溫度 達(dá)到約60i:后，使所述反應(yīng)在高于約6(TC的溫度下持續(xù)約120秒或更短 時間，并且在一個實施方案中持續(xù)約60秒或更短時間，并且在另一個實施 方案中持續(xù)約30秒或更短時間，并且在又一個實施方案中持續(xù)約15秒或 更短時間。
對某些包括但不限于氫氧化鈣的堿性鉤源而言，鋦源與酸形式的檸檬 酸根和蘋果酸根間的中和反應(yīng)是放熱的，因此檸檬酸蘋果酸鉀混合物的溫 度會隨著所述中和反應(yīng)的發(fā)生而升高。如果所述中和反應(yīng)不足以將溫度升 高至所期望的峰值溫度，則需要提供額外的熱，以使所述混合物達(dá)到所期 望的峰值溫度。如果所述中和反應(yīng)產(chǎn)生過多的熱量，則可能需要從所述混 合物中散去熱量，以便不超過所期望的峰值溫度。當(dāng)達(dá)到所期望的峰值溫 度后，可將所述檸檬酸蘋果酸鈣混合物冷卻。例如，如果使用夾層槽罐，
則可將冷卻劑諸如冷水泵送通過夾層槽罐來冷卻所述混合物?？梢约src/
分鐘至約4。C/分鐘的速率冷卻所述檸檬酸蘋果酸鉤混合物，直至溫度低于 約4ox:。此外，如果檸檬酸蘋果酸鉀混合物的峰值溫度為約50。C至約60 "C,則冷卻速率可為約rc/分鐘至約3。C/分鐘，直至所述溫度低于約40
。C，并且在一個實施方案中為約5。C至約40°C,在另一個實施方案中為約 IO'C至約35t:，并且在另一個實施方案中為約25。C至約35°C。類似地， 如果所述峰值溫度為約60°C至約70°C,則所述冷卻速率可為約3匸/分鐘 至約4'C/分鐘，直至所述溫度低于約4(TC,并且在一個實施方案中為約5 X:至約40°C，在另一個實施方案中為約l(TC至約35。C，并且在另一個 實施方案中為約25。C至約35'C。在近似達(dá)到峰值溫度的時間處或其后， 檸檬酸蘋果酸鈣沉淀開始形成，以產(chǎn)生檸檬酸蘋果酸鈣漿液。前述峰值溫l望的溶 解特性。
可監(jiān)測檸檬酸蘋果酸鈣沉淀以確定沉淀基本上完全的時間。確定這個
的一種方法是使用折射計測定檸檬酸蘋果酸4丐混合物的折射指數(shù)。常用的 折射計通常使用白利糖度來報告量度。所述白利糖度值涉及水中已溶解固 體的量。因此，隨著檸檬酸蘋果酸鈣沉淀的進(jìn)行，白利糖度值將會降低。
必須校正白利糖度讀數(shù)，以便經(jīng)校正的讀數(shù)代表殘留于溶液中的檸檬酸蘋 果酸鉀的量。這可通過配制包含非檸檬酸蘋果酸鈞組分的溶液并且測定其 白利糖度值來進(jìn)行。于是這為檸檬酸蘋果酸鈣混合物的背景白利糖度值。
^i值來計算經(jīng)校正的檸檬酸蘋果酸鉀J合物白利糖度值。'' '、
漿液中檸檬酸蘋果酸鈣可持續(xù)沉淀，直至所溶解的固體含量的白利糖 度為約10或更低，并且在另一個實施方案中白利糖度為約5或更低，并且 在另一個實施方案中白利糖度為約4或更低。
當(dāng)沉淀達(dá)到所期望的端點時，可將所述檸檬酸蘋果酸鈣混合物干燥以 制得檸檬酸蘋果酸鈣組合物?？刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的若干干燥技術(shù) 中的一種來將檸檬酸蘋果酸鈣漿液中的含水量降低至如上所述的期望范圍 內(nèi)，以獲得包含檸檬酸蘋果酸鈣的組合物。例如，可采用噴霧干燥、強制 備通風(fēng)盤式干燥、流化床干燥等來實施干燥。雖然本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會 知道如果實施前述每一種干燥技術(shù)，但是簡而言之，噴霧干燥涉及在大隔 室中將小滴漿液噴霧到熱氣流中，以促進(jìn)水從所述液滴中快速蒸發(fā)掉。還 可使用強制通風(fēng)干燥，其涉及在包含沉淀的托盤上方和/或通過所述托盤， 直接循環(huán)熱空氣，以促進(jìn)均勻干燥。此外，流化床干燥涉及將熱空氣鼓吹 通過半潮濕的材料床，致使材料成懸浮和流態(tài)化狀?？諝庥米鞲稍锖土鲬B(tài) 化的介質(zhì)。
此外，可在干燥前任選過濾所述檸檬酸蘋果酸鈣沉淀以除去過量的 水。檸檬酸蘋果酸鉀沉淀的過濾一般涉及加壓、真空或離心分離方法。
可使用以上示例性方法來提供具有前述特性的檸檬酸蘋果酸鈣組合物。
分析方法用于表征本發(fā)明要素的參數(shù)用特定的分析方法進(jìn)行量化。這些方法詳 細(xì)描述^口下。
檸檬酸蘋果酸鉤
1. 水分
如下測定檸檬酸蘋果酸釣組合物的含水量。
a) 將2g的檸檬酸蘋果酸鈣粉末鋪展在Sartorius水分分析儀(型 號MA 30)中的鋁制樣本亞上，并且在14(TC下加熱15分鐘。
b) 經(jīng)由Sartorius水分分析儀MA 30，以％ w/w為單位計算所加熱 樣本的水分。
2. 檸檬酸蘋果酸鉤組合物的鈣含量
根據(jù)"感應(yīng)耦合等離子體原子發(fā)射光譜法"("Inductively Coupled Plasma Atomic Emission Spectrometric ，， ) ( AOAC ， 第 17 版，2000， <990. 08>)，計算檸檬酸蘋果酸鉤組合物的鉤含量。
3. 檸檬酸根與蘋果酸根的摩爾比
根據(jù)AOAC第15版(1990, <986. 13>)，測定檸檬酸根與蘋果酸根的 比率。
4. 檸檬酸蘋果酸鈣組合物的粒度 根據(jù)ASTMB214，測定檸檬酸蘋果酸鋦粉末的粒度。
5. 檸檬酸蘋果酸鈣組合物溶解率測定方法
如下所述，根據(jù)水傳導(dǎo)率隨時間的變化來測定檸檬酸蘋果酸鈣在水中 的溶解率。
i殳備和試劑
Thermo Orion 555A型pHuture固S Meter DuraProbe 4-電極電導(dǎo)池-013005A R0水
磁力攪拌器 -400加熱攪拌器，VWR Scientific Products 986006，序列號0722,制造商Troemner Inc， USA
攪拌棒
12. 0 - 16. 0g
2英寸
3/8英寸
量度徑具有500mL標(biāo)記的600fflL Pyrex玻璃燒杯 測定
a) 將溫度為25°C的500mL RO水轉(zhuǎn)移到Pyrex玻璃燒杯中。
b) 將攪拌棒放入到燒杯中，并且將燒杯放置在磁力攪拌器上。
c) 開始攪拌，并且保持200RPM的速率。
d) 將電導(dǎo)探4f"浸入到燒杯中。
e) 測定水的傳導(dǎo)率(Cw)。
f) 稱量2. Og的檸檬酸蘋果酸鈣組合物。
g) 通過在小于5秒內(nèi)，將所述組合物撒在渦旋中心處，將所述組合 物轉(zhuǎn)移到燒杯中。
h) 在完成組合物加入后，開啟定時器。
i) 在選定的時間(t)處，諸如t = 30、 60、 90、 120、 480秒處， 測定傳導(dǎo)率(Ct)。
j)確保燒杯中沒有殘留未溶解的檸檬酸蘋果酸鉀組合物。 k)持續(xù)攪拌，直至看不到懸浮顆粒。
1)測定包含已溶解檸檬酸蘋果酸鈣組合物的水的傳導(dǎo)率。這是最終
傳導(dǎo)率(Cf )。 速所有測定在25。C下進(jìn)行。 計算
Dt - (Ct-Cw) / (Cf-Cw)，其中
Dt -時間t處的溶解度，以°/。為單位表示
Ct =時間t處的傳導(dǎo)率
Cw -加入檸檬酸蘋果酸鈣組合物前水的傳導(dǎo)率 Cf -最終傳導(dǎo)率 6.孑L面積、
通過使用汞注入/擠出孔隙率測定法，測定孔面積。
材料和設(shè)備
干燥箱
聚苯乙烯或鋁制稱量盤 不銹鋼刮刀透度計 分析天平
超高純度或預(yù)純化級氮氣 汞(三次蒸餾純)
真空潤滑油(Apiezon H) 高壓流體
微晶學(xué)汞孔率計(AutoPore)
樣本制備:在11(TC下，使檸檬酸蘋果酸鈣組合物在Pyrex皮氏培養(yǎng) 皿中干燥2天。 步驟
a) 使用稱量盤，稱量0. 2g的檸檬酸蘋果酸鉀組合物。
b) 將粉末轉(zhuǎn)移至透度計中。
c) 密封并且稱量所述透度計。
d) 將透度計插入到低壓分析端口中(最多50磅/平方英寸)并且進(jìn) 行分析。
e) 將透度計從低壓端口中取出并且稱量所述組合件。
f) 將透度計插入到高壓分析端口中(最多60,000磅/平方英寸)并 且進(jìn)行分析。
g) 結(jié)果提供了總孔面積(sq.m/g)下360至0. 003|am的孔體積分 布。
參考文獻(xiàn)Micromeritics Analytics Services ( MAS )， Norcross， GA (US)，目錄號942/65000/03 實施例 實施例1
在1升玻璃燒杯中，將約73. 04g的檸檬酸和約76. 16g的蘋果酸溶解 在約258mL的經(jīng)蒸餾的去離子水中，使用特氟隆包被的磁力攪拌棒攪拌約 5分鐘，或直至酸溶液澄清。將所述燒杯浸在25'C的非循環(huán)水浴中。
在500mL玻璃燒杯中，將約84g的氫氧化鈣分散在約250mL的經(jīng)蒸餾 的去離子水中，同時攪拌以生成氫氧化鈣漿液。然后，將所述氫氧化鈣漿 液快速加入到所述酸溶液中以生成檸檬酸蘋果酸铞混合物。用約60mL的去 離子水淋洗氬氧化釣燒杯，并且加入到檸檬酸蘋果酸鉀混合物中。檸檬酸
15蘋果酸鈣混合物的溫度升至約64. 8'C，溫度在約60°C以上的時間小于約60秒。然后在約15分鐘內(nèi)，在水浴中將所述混合物冷卻至約33°C以獲得包含檸檬酸蘋果酸鈣沉淀的漿液。將漿液和所得沉淀再攪拌約75分鐘。75分鐘后，用手持式折射計測定，確定漿液中溶解的固體含量為約2.8°白利糖度。通過加入約400mL的去離子水來稀釋檸檬酸蘋杲酸鉤沉淀，并且在約163°C的入口溫度和約72。C的出口溫度下噴霧干燥以獲得檸檬酸蘋果酸鉤組合物。
測得干燥的檸檬酸蘋果酸鋦組合物具有約58m7g的孔面積，約6. 5的pH,在約90秒內(nèi)約98. 6%的溶解率。實施例2
在1升玻璃燒杯中，將約73. 04g的檸檬酸和約76. 16g的蘋果酸溶解在約228mL的經(jīng)蒸餾的去離子水中，使用特氟隆包被的磁力攪拌棒攪拌約5分鐘，或直至酸溶液澄清。將所述燒杯浸在約25。C的非循環(huán)水浴中。在500mL玻璃燒杯中，將約84g的氫氧化釣分?jǐn)溤诩s260mL的經(jīng)蒸餾的去離子水中，同時攪拌以生成氫氧化鈣漿液。然后，將所述氫氧化鈣漿液快速加入到所述酸溶液中以生成檸檬酸蘋果酸鉀混合物。用約100mL的去離子水淋洗氫氧化鈣燒杯，并且加入到檸檬酸蘋果酸鈣混合物中。檸檬酸蘋果酸鉤混合物的溫度升至約61°C，溫度在約6(TC以上的時間小于約10秒。然后在約15分鐘內(nèi)，在水浴中將所述混合物冷卻至約33°C以獲得包含檸檬酸蘋果酸鉤沉淀的檸檬酸鉀漿液。將漿液和所得沉淀再攪拌約75分鐘。75分鐘后，用手持式折射計測定，確定溶解的固體含量為約2.4°白利糖度。將檸檬酸蘋果酸鈣漿液真空過濾，并且在入口溫度為60"C的流化床干燥器中干燥粉餅，至9.5W/w的含水量。使干燥的組合物通過#100目篩網(wǎng)篩分。
測得干燥的檸檬酸蘋果酸鈣組合物具有約67. 7mVg的孔面積，約6.5的pH，以及在約90秒內(nèi)約97%的溶解率。實施例3
使用液化器將70kg的檸檬酸和73kg的蘋果酸溶解在約256升水中，然后轉(zhuǎn)移至1100升配備8英寸螺旋槳式攪拌器的夾層槽罐中，所述攪拌器以約730RPM速率運轉(zhuǎn)。單獨將80. 5kg的氫氧化鈣混入到約228升水中，生成氫氧化鈣漿液。當(dāng)用所用設(shè)備將兩種含水混合物混合時，由于氫氧化鈣與檸檬酸和蘋果酸間的放熱反應(yīng)會致使溫度超過6(TC，因此初始時僅將約一半的氫氧化鉀漿液加入到酸溶液中。夾層槽罐中的混合物溫度升至約43"C。然后，通過使冷卻水流動通過夾層槽罐，將混合物冷卻至約36°C。接著，將剩余的氫氧化鈣漿液加入到夾層槽罐內(nèi)的混合物中，并且溫度升至約58'C的峰值溫度。然后，使用60升水來沖洗氫氧化鈣管線，并將其加入到夾層槽罐中。接著以約1.5。C的平均冷卻速率將槽罐內(nèi)的混合物冷卻至40"C以下。當(dāng)混合物溫度達(dá)到約30°C時，停止冷卻。持續(xù)攪拌和沉淀，直至用手持式折射計測定，溶解的檸檬酸蘋果酸鉀固體含量降至約3. 6的白利糖度。然后將檸檬酸蘋果酸鉀漿液噴霧干燥至8. 5%的含水量。
測得千燥的檸檬酸蘋果酸鈣組合物具有約73. 5m2/g的孔面積，約6. 8的pH，以及在約60秒內(nèi)約98%的溶解率。
在發(fā)明詳述中引用的所有文件均在相關(guān)部分中以引用方式并入本文
雖然已i舉例說明和描述二了本發(fā)明的具體實施方案，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不背離本發(fā)明實質(zhì)和范圍的情況下可以做出多個其他改變和變型。因此，權(quán)利要求書意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這樣的改變和變型。
權(quán)利要求
1. 一種制備檸檬酸蘋果酸鈣組合物的方法，所述方法包括以下步驟將鈣源、檸檬酸根源、蘋果酸根源和水混合以形成檸檬酸蘋果酸鈣混合物；使所述檸檬酸蘋果酸鈣混合物反應(yīng)，直至達(dá)到約45℃至約70℃的峰值溫度；以約1℃/分鐘至約4℃/分鐘的速率將所述檸檬酸蘋果酸鈣混合物冷卻至低于約40℃的最終溫度，從而形成檸檬酸蘋果酸鈣沉淀物；和將所述檸檬酸蘋果酸鈣沉淀物干燥以獲得所述檸檬酸蘋果酸鈣組合物。
2 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鈣源的至少一部分選自由下列 組成的組氬氧化鉀、氧化鈣、碳酸鈣、包含至少一個氫氧根基團(tuán) 的其它鈣化合物、以及它們的混合物。
3 如權(quán)利要求1所述的方法，其中允許所述檸檬酸蘋果酸鉤混合物達(dá) 到約50X:至約60。C的峰值溫度。
4 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鈣源包括氫氧化鈣。 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鈣源具有按所述鈣源的重量計約10%至約35%的鈞濃度。
5 如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法包括允許所述檸檬酸蘋果酸鈣混合物達(dá)到約50。C至約60°C的峰值溫度，和以約rc/分鐘至約3。c/分鐘的速率將所述檸檬酸蘋果酸鉀混合物冷卻至低于約4ox:的最終溫度并獲得檸檬酸蘋果酸鈣沉淀物。
6 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述檸檬酸蘋果酸鈣沉淀物在干燥前被過濾。
7 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述檸檬酸蘋果酸鈣混合物具有白利糖度為約10或更低的可溶性固體舍量。
8 如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法包括允許所述檸檬酸蘋果酸鈣混合物達(dá)到約60匸至約70。C的峰值溫度，和以約3。C/分鐘至約4。C/分鐘的速率將所述檸檬酸蘋果酸鈣混合物冷卻至低于約40°C的
9 最終溫度并獲得檸檬酸蘋果酸鈣沉淀物。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述檸檬酸蘋果酸鈣組合物表現(xiàn)出 至少約30mVg的孔面積。
11. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述檸檬酸蘋果酸鈣組合物在小于 約120秒內(nèi)表現(xiàn)出按所述檸檬酸蘋果酸鉤組合物的重量計至少約 95%的溶解率。
12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中當(dāng)溶解于水中時，所述檸檬酸蘋果 酸鉀組合物表現(xiàn)出約8或更低的pH。
13. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述檸檬酸蘋果酸鈣組合物表現(xiàn)出 按檸檬酸蘋果酸鉤組合物的重量計約15%或更低的含水量。
全文摘要
一種通過以下步驟制備檸檬酸蘋果酸鈣組合物的方法將鈣源、檸檬酸根源、蘋果酸根源和水混合以形成檸檬酸蘋果酸鈣混合物。使所述混合物反應(yīng)以達(dá)到約45℃至約70℃的峰值溫度，接著以約1℃/分鐘至約4℃/分鐘的速率冷卻至低于約40℃的最終溫度。形成檸檬酸蘋果酸鈣沉淀物，然后將其干燥以獲得檸檬酸蘋果酸鈣組合物。
文檔編號A61K33/06GK101505731SQ200780030597
公開日2009年8月12日 申請日期2007年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月17日
發(fā)明者A·P·魯哈迪亞, D·B·康普頓, G·R·胡德珀爾, T·W·達(dá)克 申請人:寶潔公司