專利名稱：疲勞緩解劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種疲勞緩解劑，含有鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或 其鹽作為有效成分。
背景技術(shù)：
鳥氨酸主要在美國和日本被用作使生長激素分泌而增強肌肉合 成、或者提高基礎(chǔ)代謝而預(yù)防肥胖的食品原材料。另外，鳥氨酸在歐
洲以L-鳥氨酸L-天冬氨酸鹽的形式用作改善肝臟損傷的藥品。
己知在與血中氨值上升相關(guān)的病態(tài)疲勞中，通過施用鳥氨酸或其 鹽降低血中氨值，從而病態(tài)疲勞恢復(fù)(專利文獻1~3、非專利文獻1)。 而且，已知健康人通過攝取鳥氨酸，疲勞的自覺癥狀緩解(非專利文獻 2)。
但是，并不知道谷胱甘肽的緩解疲勞作用，也不知道通過使谷胱 甘肽及其鹽與鳥氨酸或其鹽相配合能夠得到協(xié)同的緩解疲勞效果。
專利文獻l:日本特公昭42-7767號公報 專利文獻2:日本特公昭46-3194號公報 專利文獻3:日本特公昭41-8592號公報
非專利文獻1:《Arzneim.-Forsch. (DrugRes.)》、1970年、第8巻、 pl064-1067
非專利文獻2:《食品與開發(fā)》、2005年、第40巻、第11號、p62-64

發(fā)明內(nèi)容
對于疲勞者來說，期望緩解疲勞且創(chuàng)造出充實生活的藥品、功能性食品等。即，本發(fā)明的目的在于提供疲勞緩解劑。本發(fā)明涉及以下(1) (3):
(1) 一種疲勞緩解劑，含有鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或其鹽作為
有效成分。
(2) —種緩解疲勞的方法，包括將有效量的鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或其鹽施用于需要使用的對象。
(3) 鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或其鹽在制造疲勞緩解劑中的的應(yīng)用。
發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明，能夠提供含有鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或其鹽作為有效成分的、安全且有效的疲勞緩解劑。


圖1是示出飼養(yǎng)條件不同的大鼠的游泳時間的圖。+、-表示是否與左欄的飼養(yǎng)條件相符。*表示危險率小于5%、有顯著性差異。
具體實施例方式
作為本發(fā)明中使用的鳥氨酸，可列舉出L-鳥氨酸或D-鳥氨酸，但優(yōu)選L-鳥氨酸。
本發(fā)明中使用的鳥氨酸可以是通過任何一種制造方法而制得的，作為L-鳥氨酸的制造方法，例如可以列舉出化學(xué)合成法[Coll.Czechoslov. Chem. Commun., 24, 1993(1959)]、發(fā)酵法(日本特開昭53-24096號公報、特開昭61-119194號公報)等方法。
而且，L-鳥氨酸和D-鳥氨酸也可以從^夕'7 —7 a卜"u '爿千公司等購入。
4作為鳥氨酸的鹽，例如可以列舉出酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有 機胺加成鹽、氨基酸加成鹽等。
作為酸加成鹽，例如可以列舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸 鹽等無機酸鹽，醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、
乳酸鹽、a-酮戊二酸鹽、葡萄糖酸鹽、辛酸鹽等有機酸鹽。
作為金屬鹽，可以列舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽等 堿土金屬鹽、鋁鹽、鋅鹽等。
作為銨鹽，可以列舉出銨、四甲基銨等鹽。
作為有機胺加成鹽，可以列舉出嗎啉、哌啶等的鹽。
作為氨基酸加成鹽，可以列舉出甘氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、天 冬氨酸和谷氨酸等的鹽。
上述鳥氨酸的鹽中，優(yōu)選使用鹽酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、a-酮戊二酸鹽、天冬氨酸鹽，還可以使用其他的鹽或適當(dāng)配合使用2種 以上的鹽。
作為本發(fā)明中使用的谷胱甘肽，可以列舉出還原型谷胱甘肽或氧 化型谷胱甘肽。
還原型谷胱甘肽是表示具有Y -L-Glu-L-Cys-Gly結(jié)構(gòu)的三肽，氧化 型谷胱甘肽是表示2分子的還原型谷胱甘肽通過SS鍵結(jié)合的谷胱甘肽 二肽。
本發(fā)明中使用的還原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽可以是由任何 一種制造方法而制得的。作為還原型谷胱甘肽的制造方法，可以列舉出從酵母等微生物的提取法[Methods in Enzymology， 3, 603(1957)]、化 學(xué)合成法[Bull. Chem. Soc. Jpn.， 53， 2529(1980)]、酶法(日本特開昭 61-74595)等方法，作為氧化型谷胱甘肽的制造方法，可以列舉出[Acta Biochim. Pol.， 17， 175(1970)]等方法。另外，還原型谷胱甘肽和氧化型 谷胱甘肽還可以購自〉,7 — 7 ;b卜"u 7 f"公司等。
本發(fā)明的疲勞緩解劑可以單獨含有還原型谷胱甘肽或氧化型谷胱 甘肽中的任意一種，也可以同時含有還原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘 肽
另外，本發(fā)明的疲勞緩解劑中含有的還原型谷胱甘肽和氧化型谷 胱甘肽也可以以其鹽的方式存在于該制劑中。作為還原型谷胱甘肽和 氧化型谷胱甘肽的鹽，可以列舉出與上述鳥氨酸的鹽相同的鹽。
另外，在本發(fā)明中，還可以使用在機體內(nèi)能夠代謝為還原型谷胱 甘肽的物質(zhì)、例如N-乙酰半胱氨酸等來代替谷胱甘肽。
以重量比計，本發(fā)明的疲勞緩解劑中的鳥氨酸或其鹽與谷胱甘肽 或其鹽的組成比為1:100 100:1，優(yōu)選為1:50 50:1，特別優(yōu)選為 10:1 1:10。
另外，本發(fā)明的疲勞緩解劑可以以同一制劑中含有鳥氨酸或其鹽 和谷胱甘肽或其鹽的方式進行制備，但也可以分別制造各自的制劑而 作為試劑盒或套劑(set)方式的制劑(以下也僅稱為試劑盒等)使用。
試劑盒等中含有的各制劑只要是各自單獨地存在的方式，則可以 以任意狀態(tài)存在。例如，各制劑可分別包裝，也可混合在同一容器內(nèi)。
分別施用或攝取試劑盒等中含有的各制劑時，優(yōu)選在各制劑中的 有效成分在體內(nèi)具有高效力的時間內(nèi)給藥。例如，每次施用或攝取，將全部制劑在8小時以內(nèi)、優(yōu)選2小時以內(nèi)施用或攝取。
通過施用或攝取本發(fā)明的疲勞緩解劑，能夠緩解疲勞。
作為疲勞，可以列舉出生理疲勞和病態(tài)疲勞。
生理疲勞是指為了維持人類健康的防御反應(yīng)。更具體來說，是指 在工作、家務(wù)、閑暇的運動等日常活動中出現(xiàn)的疲勞，并不僅是肉體 的疲勞，還包含精神的疲勞。
另一方面，病態(tài)疲勞是指作為伴隨心臟病、支氣管哮喘、肝炎、 貧血、代謝性疾病、肌肉疾病、各種感染癥、癌癥等基礎(chǔ)疾病的癥狀 而出現(xiàn)的疲勞，以及慢性疲勞綜合癥、精神原因引起的抑郁癥、由運 動引起的過度訓(xùn)練綜合癥等的疲勞。
本發(fā)明的疲勞緩解劑能夠用于緩解上述任意一種疲勞。
作為本發(fā)明的疲勞緩解劑，可以直接施用鳥氨酸或其鹽以及谷胱 甘肽或其鹽，但通常優(yōu)選以各種制劑的方式來提供。
制劑含有鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或其鹽作為有效成分，但也 可以進一步含有任意的有效成分。而且，這些制劑可以將有效成分與 藥理學(xué)上可接受的1種或1種以上的載體一起混合，通過制劑學(xué)技術(shù) 領(lǐng)域中熟知的任意方法進行制造。
制劑的給藥方式優(yōu)選使用緩解疲勞時最有效的方式，可以列舉出 口服給藥或者例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下給藥等非口服給藥，但優(yōu)選 口服給藥。
作為給藥劑型，例如可以是片劑、散劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、乳劑、浸出劑/煎劑、膠囊劑、糖漿劑、液體劑、酏劑、浸膏劑、酊劑 以及流浸膏劑等口服制劑，注射劑、滴劑、膏劑、栓劑等非口服制劑 中任意一種，但優(yōu)選使用口服制劑。
適合口服給藥的、例如如糖漿劑之類的液體制備物，可以通過添 加水、蔗糖、山梨醇、果糖等糖類，聚乙二醇、丙二醇等二醇類，芝 麻油、橄欖油、大豆油等油類，對羥基苯甲酸酯類等防腐劑，對羥基 苯甲酸甲酯等對羥基苯甲酸衍生物、苯甲酸鈉等保存劑，草莓香料、 薄荷等香料類等來進行制劑。
另外，適合口服給藥的、例如片劑、散劑和顆粒劑等，可以通過 添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等糖類，馬鈴薯、 小麥、玉米等的淀粉，碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉、氯化鈉等無機物， 結(jié)晶纖維素、甘草粉、龍膽粉等植物粉末等賦形劑，淀粉、瓊脂、明 膠粉、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、碳酸鉀、碳 酸氫鈉、海藻酸鈉等崩解劑，硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙 二醇、硅油等潤滑劑，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基 纖維素、羧甲基纖維素、明膠、淀粉糊液等粘合劑，脂肪酸酯等表面 活性劑，甘油等增塑劑來進行制劑。
另外，還可以向適合口服給藥的制劑中添加一般可以用于飲食品 的添加劑，例如甜味劑、著色劑、保存劑、增粘穩(wěn)定劑、氧化防止劑、 發(fā)色劑、漂白劑、防霉劑、膠基、苦味劑、酶、光澤劑、酸味料、調(diào) 味料、乳化劑、強化劑、制造用劑、香料、香辛料提取物等。
適合口服給藥的制劑可以直接、或者以例如粉末食品、薄片狀食 品、瓶裝食品、罐裝食品、高壓殺菌袋裝食品、膠囊食品、片狀食品、 流動食品、健康飲料等方式，作為用于緩解疲勞的健康食品、功能性 食品、營養(yǎng)補充食品、特定保健用食品等飲食品而使用。
8適合非口服給藥的、例如注射劑，優(yōu)選由含有與受者的血液等滲 的鳥氨酸或其鹽及谷胱甘肽或其鹽的滅菌水性制劑構(gòu)成。例如，注射 劑的情況，通過使用由鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽溶液和葡萄糖溶液的 混合物組成的載體等制備注射用溶液。
另外，在這些非口服制劑中，也可以添加選自在口服制劑中例示 的防腐劑、保存劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、表面活性劑、 增塑劑等中的1種或1種以上的輔助成分。
本發(fā)明的疲勞緩解劑中的鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或其鹽的濃 度可以根據(jù)制劑的種類、施用該制劑所期待的效果等而適當(dāng)?shù)剡x擇， 但作為鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或其鹽，通常為0.1~100重量％，優(yōu)
選為0.5 70重量％，特別優(yōu)選為1 50重量％。
將本發(fā)明的疲勞緩解劑施用于人時的給藥量和給藥次數(shù)，根據(jù)給 藥方式和被施用者的年齡、體重等而不同，但作為鳥氨酸或其鹽以及 谷胱甘肽或其鹽，以成人每天通常為50mg 30g、優(yōu)選為100mg 10g、 特別優(yōu)選為200mg 3g的方式， 一天給藥1次 數(shù)次。
給藥周期沒有特別限制，但通常為1天 1年，優(yōu)選為1周 3個月。
另外，本發(fā)明的制劑除了能夠應(yīng)用于人，還能夠應(yīng)用于人之外的 動物(以下簡稱為非人動物)。
作為非人動物，可以列舉出哺乳類、鳥類、爬蟲類、兩棲類、魚 類等人以外的動物。
施用于非人動物時的給藥量根據(jù)動物的年齡、種類、癥狀的性質(zhì) 或重癥度而不同，但作為鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或其鹽，以lkg 體重每天通常為lmg 600mg、優(yōu)選為2mg 200mg、特別優(yōu)選為4mg 60mg的方式， 一天給藥1次~數(shù)次。
給藥周期沒有特別限制，但通常為1天~1年，優(yōu)選為1周 3個月。
下面示出研究鳥氨酸和谷胱甘肽的緩解疲勞效果的試驗例。
試驗例
將SD系雄性大鼠(7周齡、購自日本二7二^〉一)分為5組，馴 化2天后，l組進行通常的地板飼養(yǎng)，剩下的4組進行5天水浸飼養(yǎng)。 水浸詞養(yǎng)是指在塑料籠內(nèi)裝入水深1.5cm的水的狀態(tài)下進行飼養(yǎng)。在 該環(huán)境下，對于逃避水的大鼠來說不能得到充分的睡眠、不能采用休 息姿勢，精神上和肉體上總是處于不能休息的狀態(tài)。已知當(dāng)進行7天 以上的水浸飼養(yǎng)后便開始出現(xiàn)死亡個體，進行5天水浸飼養(yǎng)后的大鼠 可以說是實現(xiàn)疲勞困憊而過勞死的動物模型。
從水浸飼養(yǎng)的第1天開始，1天1次以10ml/kg體重口服給予蒸餾 水、鳥氨酸(L-鳥氨酸鹽酸鹽、協(xié)和發(fā)酵工業(yè)公司制、給藥量1000mg/kg 體重)、還原型谷胱甘肽(谷胱甘肽(還原型)、協(xié)和發(fā)酵工業(yè)公司制、給 藥量800mg/kg體重)或鳥氨酸(給藥量500mg/kg體重)和還原型谷胱甘 肽(給藥量400mg/kg體重)。
進行5天的水浸飼養(yǎng)后，使大鼠在載荷相當(dāng)于體重的8%的重物的 狀態(tài)下游泳，測定直到鼻尖被水沒過IO秒以上的時間，用于評價疲勞 度。
數(shù)值表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(11=4)，利用雙側(cè)分布的2樣本t檢驗進行 統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異檢驗。
結(jié)果如圖1所示。與地板飼養(yǎng)相比，水浸飼養(yǎng)時游泳時間縮短約 20%,鳥氨酸給藥組中可見游泳時間的恢復(fù)，但谷胱甘肽給藥組中未見變化。而且，在鳥氨酸與谷胱甘肽的聯(lián)合給藥組中，盡管鳥氨酸的給 藥量為鳥氨酸給藥組的一半，但是與鳥氨酸給藥組相比游泳時間顯著 延長。
由以上的結(jié)果可知，通過在鳥氨酸的基礎(chǔ)上配合使用谷胱甘肽， 能夠得到協(xié)同的緩解疲勞的效果。
下面示出本發(fā)明的實施例。
實施例1
含有鳥氨酸和谷胱甘肽的片劑的制造
將鳥氨酸鹽酸鹽76.2kg、還原型谷胱甘肽60.0kg、微晶纖維素 36.0kg、蔗糖脂肪酸酯6.6kg、磷酸鈣1.2kg及i3-環(huán)糊精20.0kg混合。
通過使用旋轉(zhuǎn)式壓縮成型機將得到的混合物壓縮成型，制造直徑8mm、 250mg的片劑。
實施例2
含有鳥氨酸和谷胱甘肽的腸溶膠囊的制造
將通過混合攪拌由實施例1制備的混合物20kg和0.2kg的二氧化 硅而得到的混合物投入膠囊填充機中，填充到明膠制2號硬膠囊20000 粒中，從而得到硬膠囊。使用玉米醇溶蛋白溶液對所得硬膠囊的表面 進行包衣，制造腸溶膠囊20000粒。
實施例3
含有鳥氨酸和谷胱甘肽的腸溶片劑的制造
使用蟲膠溶液對由實施例1制備的片劑的表面進行包衣，制造腸 溶片劑。
實施例4
含有鳥氨酸和谷胱甘肽的飲料的制造
11在液溫7(TC下，將鳥氨酸鹽酸鹽0.64kg、氧化型谷胱甘肽0.6kg、 赤蘚糖醇3kg、檸檬酸0.05kg、人造甜味劑3g和香料0.06kg在50L的 水中攪拌溶解，用檸檬酸將pH調(diào)至3.3后，采用板式殺菌進行滅菌后 填充到瓶中，然后用巴氏殺菌機進行殺菌，從而制造飲料。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性
根據(jù)本發(fā)明，能夠提供含有鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或其鹽作 為有效成分的、安全且有效的疲勞緩解劑。
權(quán)利要求
1. 一種疲勞緩解劑，含有鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或其鹽作為有效成分。
2. —種緩解疲勞的方法，包括將有效量的鳥氨酸或其鹽以及谷胱 甘肽或其鹽施用于需要使用的對象。
3. 鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或其鹽在制造疲勞緩解劑中的應(yīng)用。
全文摘要
對于疲勞者來說，期望緩解疲勞且創(chuàng)造出充實生活的藥品、功能性食品等。即，本發(fā)明的目的在于提供疲勞緩解劑。根據(jù)本發(fā)明，能夠提供含有鳥氨酸或其鹽以及谷胱甘肽或其鹽作為有效成分的疲勞緩解劑。
文檔編號A61K31/198GK101460159SQ20078002103
公開日2009年6月17日 申請日期2007年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月7日
發(fā)明者小松美穗, 戶田達, 柴崎剛, 森下幸治 申請人:協(xié)和發(fā)酵生化株式會社