專利名稱：利用超短T₂^*弛豫進(jìn)行細(xì)胞測量的系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開涉及使用磁共振成像來測量快速衰變的T,弛豫用于對標(biāo)記細(xì)胞進(jìn)行冇效定量的系統(tǒng)和方法。所公開的系統(tǒng)和方法在許多應(yīng)用(包括細(xì)胞運輸和細(xì)胞治療)中有用。
2.
背景技術(shù)：
利用干細(xì)胞和免疫細(xì)胞，以修復(fù)和血管重建為目的的細(xì)胞治療，正曰益應(yīng)用于臨床試驗中。細(xì)胞到靶器官的準(zhǔn)確遞送能區(qū)分成與敗。定量遞送到粑組織的細(xì)胞數(shù)目對于優(yōu)化細(xì)胞治療的劑量和吋機有著重要的作用。超順磁性氧化鐵(SPIO)試劑已經(jīng)用于離體標(biāo)記細(xì)胞，使得研究者有能力用磁共振(MR)成像監(jiān)測這些細(xì)胞的遷移、增殖和歸巢。SPIO標(biāo)記產(chǎn)生了強烈的弛豫率(112*)效應(yīng)，其隨鐵濃度增加而線性地增加。112*定義為1/T2*。
通常利用多梯度回波成像得到丁2*弛豫。在包含高濃度鐵標(biāo)記細(xì)胞的組織中，T^可以是超短的。在示例性的情況中，丁2*低于1到2毫秒，但精確的丁2*時間隨應(yīng)用而不同。梯度回波的回波時間一般受限于硬件設(shè)置。在實際設(shè)置中獲得超短回波吋間不是微不足道的。因此，對于常規(guī)梯度回波成像而言，組織中具有超短丁2*的信號衰變通常太快。
盡管到目前有這些努力，但仍需要有克服與傳統(tǒng)細(xì)胞定量技術(shù)相關(guān)的困難和限制的系統(tǒng)和/或方法。另外，仍需要細(xì)胞定量技術(shù)，其不需要硬件更改和/或?qū)Ｓ玫纳漕l脈沖設(shè)計。更進(jìn)一步，需要在多種應(yīng)用(包括細(xì)胞治療等)中有效且可靠地監(jiān)觀lJ和/或定量標(biāo)記細(xì)胞水平如標(biāo)記干細(xì)胞的系統(tǒng)和方法。所公開的系統(tǒng)和方法滿足這些及其他需要。
概述
本公開提供在許多應(yīng)用(如細(xì)胞運輸和細(xì)胞治療)中用于測量和/或定量細(xì)胞水平的系統(tǒng)和方法。所公開的系統(tǒng)和方法的示例性的實施方案涉
4及使用已用造影劑或其他區(qū)別特征離體標(biāo)記的細(xì)胞。使用MR成像監(jiān)測標(biāo) 記細(xì)胞，以評估所述標(biāo)記細(xì)胞的遷移、增殖和/或歸巢。典型地，所述造影
劑是SPIO,但可在不背離本公開的主旨或范圍的情況下采用其他造影劑。
根據(jù)本公開，在多種細(xì)胞相關(guān)的應(yīng)用中，有利地采用丁2*弛豫測量標(biāo)記 細(xì)胞濃度。山于丁2*在高濃度鐵標(biāo)記細(xì)胞中是超短的，因此本文公開用于測 量丁2*弛豫的有利的系統(tǒng)和方法，這樣的系統(tǒng)和方法使用自旋回波成像序列 而不是標(biāo)準(zhǔn)的梯皮回波成像以獲得徹望的結(jié)果。在示例性的情況中，丁2*低
于1至2毫秒，但所公開的系統(tǒng)和方法在寬范圍的丁2*值具有有利的應(yīng)用， 這樣的T戶值一般隨應(yīng)用不同而不同。所公開的系統(tǒng)和方法誘導(dǎo)常規(guī)自旋回 波信號產(chǎn)生第一自旋回波圖像，接著誘導(dǎo)多個自旋回波信號產(chǎn)生一系列從 適合的回波移位到所述丁2*衰變的額外的自旋回波圖像，接著采用指數(shù)擬合 導(dǎo)出丁2*圖。
脫離細(xì)胞的MR成像的自旋回波信號分別由第一射頻(RF)脈沖繼之以 第二射頻脈沖形成。采用自旋回波信號產(chǎn)生丁2曲線，其中用SPIO粒子鄰〗 米粒子標(biāo)記的細(xì)胞的丁2比丁2*長得多并由M^—^定義。然后，由 M5,^'￡/7:7Z-7￡》T-"定義自旋回波的T2*衰變曲線。在不同吋間間隔取多個自旋 回波圖像，所述時間間隔由可能小于lms的回波移位步長定義。通過指數(shù) 擬合用第一自旋回波圖像和具有合適的回波移位的多個自旋回波圖像產(chǎn)生 超短丁2*圖。通過在常規(guī)丁2*圖上疊加超短丁2*圖而產(chǎn)生整個丁2*圖。
通過以下的描述，特別是結(jié)合附圖閱讀吋會清楚所公開的系統(tǒng)和方法 的其他特征、功能和益處。
附圖簡述
為幫助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解和使用本公開的系統(tǒng)和方法，對附圖 進(jìn)行說明，其中


圖1是采用多梯度回波序列的標(biāo)準(zhǔn)T/弛豫示意圖2是采用自旋回波序列的超短T^弛豫序列示意圖3a是腫瘤大鼠的軸向梯度回波圖像；
圖3b是回波移位為0.8 ms的軸向自旋回波圖像；
圖3c是普魯士藍(lán)(plussianblue)染色的腫瘤切片；圖4a是通過信號閾掩蔽以除去噪音的常規(guī)T^圖4b是疊加在常規(guī)丁2*圖上的超短丁2*圖5a是標(biāo)記的脅腹腫瘤的代表性RZ圖5b是未標(biāo)記的脅腹腫瘤的代表性R^圖6(a)-6(c)是具有不同數(shù)目的鐵標(biāo)記細(xì)胞的腫瘤矩形圖；以及
圖7是說明R^與標(biāo)記細(xì)胞數(shù)目/mmS線性相關(guān)的圖表。
示例性實施方案的描述
木發(fā)明公開了用于測量和/或定量細(xì)胞水平的系統(tǒng)和方法，其不需耍硬 件更改和/或?qū)Ｓ玫腞F脈沖設(shè)計。所公開的系統(tǒng)和方法應(yīng)用廣泛，包括細(xì) 胞運輸和細(xì)胞治療應(yīng)用。為了評估標(biāo)記細(xì)胞的遷移、增殖和/或歸巢，使用 MR成像對標(biāo)記細(xì)胞進(jìn)行監(jiān)測。如本文所描述，用MR成像測量快速衰變的 丁2*弛豫吋間，以便有效地定量標(biāo)記細(xì)胞。
SPIO試劑影響TM T2禾卩丁2*弛豫吋間。對細(xì)胞區(qū)室的(cellular compartmental)SPIO而言，對丁2*弛豫的影響比對T2弛豫的高10倍。因而， 在SPIO標(biāo)記的細(xì)胞中，丁2比丁2*長得多。盡管存在與超短的丁2*衰變有關(guān) 的大量信號丟失，但所公開的系統(tǒng)和方法通過獲得一系列自旋回波圖像來 利用相對長的丁2衰變，以利于容易地確定丁2*值。
圖1是利用多梯度回波序列的常規(guī)T^弛豫的基本示意圖。信號由低傾 倒角RF脈沖誘導(dǎo)。在激發(fā)脈沖后，梯度讀出被用于形成回波。RF脈沖和 梯度讀出中心之間的時間被定義為"TE"。顯然，時間間隔TE被RF脈沖 以及切片選擇梯度和讀出梯度之間的梯度波形所限制。因此，TE被硬件設(shè) 置(包括具體的梯度強度和梯度上升時間)所限制。
在梯度回波處獲得的信號由M^—'^「"定義，其中My是穩(wěn)態(tài)的磁化強 度。在用高濃度鐵標(biāo)記細(xì)胞的組織中，丁2*可能低于1或2毫秒。因此，該 信號可以在幾毫秒的回波吋間內(nèi)衰變至噪音水平。之前為降低TE的努力已 涉及硬件修正或在序列設(shè)計上的大量工作，但對于許多常規(guī)應(yīng)用來說，這 兩種途徑都不是最佳和/或?qū)嶋H的。
圖2示意說明與本公開的示例性執(zhí)行相關(guān)的多個參數(shù)。自旋回波用于 根據(jù)所公開的系統(tǒng)和方法獲得圖像。使用自旋回波替代常規(guī)使用的梯度回波。在本公開的示例性實施方案中，由90度RF脈沖，接著由180度RF 脈沖形成自旋回波。在TE的信號強度由關(guān)系式Msse—TE^確定。由于丁2在 SPIO標(biāo)記的細(xì)胞中長得多，通過自旋回波獲得的信號就比從梯度回波獲得 的信號大得多，因此避免了圖像中與大量信號丟失有關(guān)的負(fù)面效應(yīng)。接著 可將超短丁2*弛豫圖疊加在常規(guī)丁2*圖上，以產(chǎn)生視場的最終丁2*圖。
如圖2所示，通過獲得一系列的自旋回波圖像可以實現(xiàn)超短丁2*弛豫的 測量。作為常規(guī)自旋回波圖像，得到第一回波。通過適合的可能低于1毫 秒的回波移位步長，將讀出移位到丁2*衰變曲線，獲得下一圖像。這種方法 允許通過自旋回波信號產(chǎn)生的丁2*袞變曲線進(jìn)行采樣。接著可用指數(shù)擬合導(dǎo) 出丁2*圖。
進(jìn)一步參考圖2，用自旋回波序列獲得一系列圖像。作為標(biāo)準(zhǔn)自旋回波 圖像，獲得第一掃描。利用回波移位到T^衰變曲線而獲得隨后的掃描(掃 描2-掃描5)，其由下述關(guān)系式定義Mk7￡/7V "。如圖2中所示，通 過有利的自旋回波利用，所公開的系統(tǒng)和方法在克服與與T^相關(guān)的快速衰 變相關(guān)的局限性方而有效。
參考下述實施例進(jìn)一步說明與所公開的系統(tǒng)和方法相關(guān)的用途和益 處。然而，要理解，這樣的實施例不限制本公開的范圍，而僅是對其示例 性的執(zhí)行和/或效用的舉例說明 實施例1
為促進(jìn)測量含有高濃度鐵標(biāo)記細(xì)胞的組織中的快速衰變的丁2*弛豫(其 中丁2*衰變對于常規(guī)多梯度回波丁2*作圖而言太快)，采用下述方法。在有 鐵標(biāo)記腫瘤的大鼠體內(nèi)進(jìn)行MR試驗，以證實所公開的方法可用于定量低 至1到2毫秒或更低的超短丁2*。結(jié)合常規(guī)丁2*作圖，所公開的技術(shù)可用于 改善包含大量鐵標(biāo)記細(xì)胞的組織的體內(nèi)定量和監(jiān)測。
SPIO納米粒子廣泛用于影響標(biāo)記細(xì)胞和組織的T,、丁2和丁2*弛豫吋間。 T^弛豫吋間是檢測SPIO標(biāo)記細(xì)胞的最靈敏的參數(shù)，在本文公開的有利的 系統(tǒng)和方法基礎(chǔ)上，可以有效地應(yīng)用丁2*弛豫對細(xì)胞治療中的標(biāo)記干細(xì)胞進(jìn) 行定量和監(jiān)測。如上文所指出，丁2*弛豫一般通過多梯度回波成像進(jìn)行。然 而，在含有高濃度鐵標(biāo)記細(xì)胞的組織中，丁2*可能會低于2毫秒，并因此對 于常規(guī)梯度回波時間而言信號衰變太快。利用結(jié)合SPIO的細(xì)胞的相對長的
7T，—衰變，所公開的系統(tǒng)/方法使甩一系列自旋回波圖像，對快速衰變的T2* 弛豫進(jìn)行測量。在此示例性的實施例中，研究在有鐵標(biāo)記腫瘤的大鼠中短 丁2*的體內(nèi)定量。
序列顯影(Sequence Development):如圖2所示，通過獲得一系列自旋 回波圖像對超短丁2*進(jìn)行測量。作為常規(guī)自旋回波圖像，得到第一回波。通 過低于1毫秒的歩長將讀出移位到T,衰變，從而獲得隨后的圖像。這允許 從自旋回波信號對丁2*袞變曲線采樣。
#7々試邀:使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)記方法，用菲立磁-硫酸魚精蛋白(FEPro) 復(fù)合物標(biāo)記C8161黑色素瘤細(xì)胞。將2xl06個FEPro標(biāo)記或未標(biāo)記(對照) 的黑色素瘤細(xì)胞移植入5只裸大鼠脅腹的皮下兩側(cè)。在接種腫瘤細(xì)胞約2 周后，在3TIntera全身掃描儀(Philips Medical System)上，用專用的7cm大 鼠RF螺線圈進(jìn)行MRI。用多梯度回波序列(MGES)獲得常規(guī)U圖[TR/TE = 1540/16 ms, 13個回波，256x256矩陣，17個切片，切片厚度=1.0誦，F(xiàn)OV =80mm, NEX = 4]。為測量短丁2*，分別采用移位0 ms， 0.4 ms， 0.8 ms， 1.2ms和2.3ms的讀出回波，得到五組自旋回波圖像，參數(shù)如下TR/TE = 1000/6.4, 144xl44矢巨陣，17個切片，切片厚度=1.5 mm, FOV = 80 mm， NEX =4。
if薪分/萬使用IDL軟件工具進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用指數(shù)擬合導(dǎo)出T2*
圖。將兩套數(shù)據(jù)集(即常規(guī)丁2*圖和短丁2*圖)合并，顯示為丁2*圖。
從4只大鼠得到超短丁2*弛豫圖和MGES常規(guī)丁2*圖。圖3a顯示大鼠 中脅腹腫瘤的軸向梯度回波圖像。如圖3c所示，高濃度鐵標(biāo)記細(xì)胞誘導(dǎo)標(biāo) 記腫瘤中的信號空白。然而，同一腫瘤的自旋回波圖像(圖3b)由于細(xì)胞結(jié) 合的SPIO的相對較長的T2弛豫吋間而經(jīng)歷較少的信號衰變。用MGES測 量的T,圖(圖4a)顯示在腫瘤邊界的高丁2*值區(qū)域，其指示了隨腫瘤生長 FEPro標(biāo)記的連續(xù)稀釋。因為由腫瘤中心的大量濃的標(biāo)記細(xì)胞誘導(dǎo)的快速 丁2*衰變，MGEST^圖沒有檢測到任何信號。作為對比，超短T^圖(圖4b) 顯示腫瘤中心的丁2*值大約2 ms，其與圖3a中高濃度鐵標(biāo)記細(xì)胞區(qū)域?qū)?yīng)。
/#論本試驗證實在細(xì)胞和組織中，對超短丁2*弛豫時間的測量有效。 體內(nèi)MR試驗證實這種方法能測量高濃度鐵標(biāo)記細(xì)胞中低至1 ms或更低的 超短丁2*值。與常規(guī)TZ圖結(jié)合，所公開的技術(shù)可用于改善含大量鐵標(biāo)記細(xì)胞的組織的體內(nèi)定量和監(jiān)測。 實施例2
在試驗?zāi)Ｐ椭袑Π薪M織中的標(biāo)記干細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行定量，對于優(yōu)化臨床 試驗中細(xì)胞治療的劑量和時機非常重要。SPIO試劑用于標(biāo)記細(xì)胞，以通過
MR成像監(jiān)測它們的遷移、增殖和/或歸巢。1^*(1/丁2*)弛豫率是用于定量監(jiān) 測細(xì)胞內(nèi)SPIO的靈敏參數(shù)。
在本示例性實施例中，對腫瘤大鼠模型中的鐵標(biāo)記細(xì)胞的數(shù)目和R2* 弛豫率之問的定量關(guān)系進(jìn)行了研究。更具體地，對腫瘤大鼠模型中的鐵標(biāo) 記細(xì)胞和組織R戶弛豫率之間的定量關(guān)系進(jìn)行了研究。體內(nèi)試驗說明在鐵標(biāo) 記細(xì)胞的數(shù)目和組織R^之間有極好的線性相關(guān)。數(shù)據(jù)還說明，對于鐵標(biāo)記 細(xì)胞的休內(nèi)定量，&*測量是可靠和靈敏的方法。
采用公知的方法，用菲立磁-硫酸魚精蛋白(FEPro)復(fù)合物對C8161黑色 素瘤細(xì)胞和C6祌經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記。將2xl(^個FEPro標(biāo)記或未標(biāo)記 (對照)的黑色素瘤細(xì)胞(11=4)或1><106個FEPro標(biāo)記或未標(biāo)記的C6神經(jīng)膠質(zhì) 瘤細(xì)胞(F4)植入裸大鼠皮下兩側(cè)。在接種腫瘤細(xì)胞約2周后，在3T Intera 全身掃描儀(Philips Medical System)上，用專用的7 cm大鼠RF螺線圈進(jìn)行 MRI。用多梯度回波序列得到常規(guī)R^圖[TR/TE = 1540/16 ms， 13個回波， 256x256矩陣，17個切片，切片厚度=1.0 mm, FOV = 80 mm， NEX = 4]。為 測量具有高濃度標(biāo)記細(xì)胞的組織中的112*弛豫，分別采用移位0ms， 0.4 ms， 0.8 ms， 1.2 ms禾卩2.3 ms的讀出回波，得到五組自旋回波圖像[TR/TE = 1000/6.4, 144xl44矩陣，17個切片,切片厚度=1.5 mm, FOV = 80 mm, NEX =4]。使用IDL軟件工具，通過指數(shù)擬合計算R^弛豫率。將兩套數(shù)據(jù)集(即 常規(guī)R戶圖和含高濃度標(biāo)記細(xì)胞的組織的112*圖)合并。腫瘤的112*弛豫計算 為整個腫瘤體積的像素(pixel-wised) R^弛豫平均值。由植入的腫瘤細(xì)胞的 數(shù)目除以腫瘤體積確定每立方毫米標(biāo)記細(xì)胞的數(shù)目。
資:栗鐵標(biāo)記沒有改變腫瘤的生長。在標(biāo)記和未標(biāo)記的腫瘤之間，腫 瘤尺寸沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。在成像時，標(biāo)記腫瘤的體積在1890mW到 4950mi^之間，這轉(zhuǎn)換為在8個腫瘤中，每立方毫米325到1056個標(biāo)記細(xì) 胞。
FEPro標(biāo)記顯著延長腫瘤的R戶弛豫率。圖5a和5b分別顯示標(biāo)記和未標(biāo)記的腫瘤的112*圖。鐵標(biāo)記對R^弛豫的影響可通過有1056個標(biāo)記細(xì)胞 /mm、圖6a)和325個標(biāo)記細(xì)胞/mm、圖6b)的腫瘤11*的直方圖進(jìn)一步證實。 被標(biāo)記的腫瘤相比于對照腫瘤(圖6c)產(chǎn)生寬得多的R,分布。腫瘤的平均 R/顯示與每立方毫米的標(biāo)記細(xì)胞數(shù)目的很好的線性相關(guān)(圖7)，相關(guān)系數(shù) 為0.91 (pO.Ol)。
茲論在本示例性實施例中，研究了鐵標(biāo)記細(xì)胞和組織R^弛豫率之問 的定量關(guān)系。雖然采用了兩種不同的腫瘤細(xì)胞系，但體內(nèi)數(shù)據(jù)說明在鐵標(biāo)
記細(xì)胞和組織RZ之間有極好的線性相關(guān)。試驗數(shù)據(jù)進(jìn)一歩說明，RZ測量 對于鐵標(biāo)記細(xì)胞的定量而言是可靠和靈敏的工具。因此，所公開的系統(tǒng)和 方法可對鐵標(biāo)記細(xì)胞進(jìn)行有效的體內(nèi)定量非侵入性評估。
總之，本公開的系統(tǒng)和方法提供了在多種應(yīng)用中顯著提高的對標(biāo)記細(xì) 胞進(jìn)行MR測量的技術(shù)。事實上，目前對細(xì)胞運輸和治療的研究始于將大 量SPIO標(biāo)記細(xì)胞注入到特定位點，導(dǎo)致在標(biāo)記的和周圍組織中的非常短的 T2*。盡管這樣的組織系統(tǒng)中遇到超短的丁2*衰變，但所公開的系統(tǒng)和方法 有利于在定量標(biāo)記細(xì)胞方面的顯著改善。所公開的系統(tǒng)和方法也能用于測 量引起丁2和丁2*弛豫顯著差異的其他造影劑的超短T2*。
雖然本公開已參考示例性的實施方案及其實施進(jìn)行了描述，但所公開 的系統(tǒng)和方法不限于這樣的示例性的實施方案/實施。而且，由本文提供的 說明書，對本領(lǐng)域技術(shù)人員會是顯而易見的是易于在不偏離本公開的主 旨和范圍的情況下，對所公開的系統(tǒng)和方法進(jìn)行修飾、改變和改善。因此， 本公開清楚地包括在其范圍內(nèi)的這樣的修飾、改變和改善。
權(quán)利要求
1、測量標(biāo)記細(xì)胞的方法，其包括用造影劑離體標(biāo)記細(xì)胞；采用磁共振(MR)成像監(jiān)測所述標(biāo)記細(xì)胞的遷移、增殖和/或歸巢；通過獲得一系列自旋回波圖像測量具有T2*衰變曲線的T2*弛豫，其包括下述步驟(a)誘導(dǎo)第一自旋回波信號產(chǎn)生第一自旋回波圖像；(b)誘導(dǎo)多個自旋回波信號產(chǎn)生一系列從適合的回波移位到所述T2*衰變的額外的自旋回波圖像；并(c)采用指數(shù)擬合導(dǎo)出T2*圖。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述造影劑是超順磁性氧化鐵 (SPIO)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中TZ是超短的。
4、 根據(jù)權(quán)利耍求3所述的方法，其中T,隨應(yīng)用不同而不同，并在某 些應(yīng)用中小于或等于2毫秒。
5、 根據(jù)權(quán)利要求]所述的方法，其中所述第一自旋回波信號和所述第 二自旋回波信號分別由第一射斷RF)脈沖繼之以第二 RF脈沖形成。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述第一RF脈沖是90度RF脈 沖繼之以180度RF脈沖。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中丁2衰變曲線由關(guān)系式"2定義。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述T^衰變曲線由關(guān)系式
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述適合的回波移位步長低于1 或2毫秒。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述丁2*圖組合并作為完整的 丁2*圖顯示。
11、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述標(biāo)記細(xì)胞的測 量與細(xì)胞運輸或細(xì)胞治療相關(guān)。
12、 用于根據(jù)前述權(quán)利耍求中任一項測量標(biāo)記細(xì)胞的系統(tǒng)。
全文摘要
本公開涉及利用自旋回波獲得物對超短T₂^*弛豫進(jìn)行MR測量的新技術(shù)。該超短T₂^*弛豫可用于在細(xì)胞運輸和治療中定量高濃度鐵標(biāo)記細(xì)胞。在示例性的實施方案中，信號由低傾倒角RF脈沖誘導(dǎo)。在激發(fā)脈沖后，梯度讀出被用于形成回波。RF脈沖和梯度讀出中心之間的時間被定義為TE。在有高濃度鐵標(biāo)記細(xì)胞的組織中，T₂^*可能低于1毫秒。因此，通過幾毫秒的回波時間，所述信號可衰變至噪音水平。因為在SPIO標(biāo)記細(xì)胞中，T₂^*長得多，因此通過自旋回波獲得的信號比從梯度回波形成的信號大得多，從而避免了與成像中大量信號丟失有關(guān)的負(fù)面效應(yīng)。接著，超短T₂^*弛豫圖可在常規(guī)T₂^*圖上疊加以產(chǎn)生視場的最終T₂^*圖。
文檔編號A61K49/18GK101460199SQ200780011768
公開日2009年6月17日 申請日期2007年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日
發(fā)明者H·達(dá)恩克, T·舍夫特, 巍 劉 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司