專利名稱：：用于口服給藥的多微粒藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于口服給藥的藥用活性成分(PA)的改善釋放的藥物或營養(yǎng)劑型。本發(fā)明涉及用于口服給藥的劑型，其包含至少一種PA，并且能夠在醇溶液中維持PA的改善釋放，即該劑型在醇的存在下不會(huì)發(fā)生劑量傾卸。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及釋放改善的藥物劑型，其釋放曲線在醇溶液中不會(huì)受到顯著影響。本發(fā)明更具體地涉及在前一段中提及的類型的劑型，其包含多個(gè)儲(chǔ)庫微粒。本發(fā)明更具體地涉及給藥期間不建議攝入酒精的藥物劑型。本發(fā)明還涉及上述藥物劑型的制備方法。
背景技術(shù)：
：用于給藥的釋放改善的藥物劑型的價(jià)值是眾所周知的。特別是，由于與速釋劑型相比能夠維持更長時(shí)間的有用血漿PA濃度，因此該劑型能滿足更多的治療需要。另外，該劑型能夠避免或限制過量血漿PA濃度的峰的強(qiáng)度和數(shù)量，從而減小藥物的毒性及其副作用。另外，由于作用的持續(xù)時(shí)間延長，這些體系能夠限制每日劑量單元數(shù)，從而減少對(duì)患者的束縛并且提高治療的順應(yīng)性。因此人們一直在尋求能夠延長藥物作用時(shí)間的體系，而且這一目標(biāo)是許多參考文獻(xiàn)的主題。Buri、Puisieux、Doelker和Benoit等人*々題為FonwasPAarmacewdgwes7Voi/ve〃asfA/iew尸Aar附aceM&ca/Forms(新藥物劑型》的著作，Lavoisier1985,pp175-227,可以在這方面作為參考。已經(jīng)開發(fā)出了釋放改善(MR)的劑型以降低血漿峰濃度(C皿x)，特別是對(duì)于治療窗口窄即有效劑量與出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量相似的PA，目的是使血漿濃度在較長時(shí)間內(nèi)維持在有發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的劑量值以下。還已經(jīng)開發(fā)出這樣的劑型，其能夠?qū)A更加穩(wěn)定和連續(xù)地注入機(jī)體內(nèi)，而個(gè)體不需要增加劑量單元數(shù)。因此，有的劑型在一種劑量單元中含有24h的治療所需的PA量，這種形式的療程用于每天4義給藥一次。釋放改善的藥物劑型包括通過包裹PA的包衣膜控制PA釋放的體系，這些體系也被稱為儲(chǔ)庫體系。在被稱為基質(zhì)體系的另一組中，PA最初被分散在基于例如聚合物的基質(zhì)中，通過擴(kuò)散和侵蝕從片劑中釋放。為了避免用于延長釋放的PA量的意外速釋導(dǎo)致的服藥過量，已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究以確保PA的釋放得到有效的控制。這種控制在實(shí)踐中極其重要，因?yàn)檎侵委煷罢幕钚晕镔|(zhì)才最頻繁地得益于改善釋放的技術(shù)。在這種情況下，所述意外速釋(劑量傾卸)的效果會(huì)與所用技術(shù)試圖達(dá)到的效果正好相反。劑量傾卸可以在例如患者在吞咽單層骨架片之前咀嚼，從而縮短在胃中的緩慢崩解步驟的情形下發(fā)生。避免咀嚼帶來的風(fēng)險(xiǎn)的有益方式在于制備其中每一微粒均具有釋放改善的性質(zhì)的微粒劑型。多(微)粒劑型的使用降低了大量釋放的風(fēng)險(xiǎn)，并且能夠減少與胃排空相關(guān)的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異。PCT申請(qǐng)WO-A-96/11675公開了用于口服給予藥物和/或營養(yǎng)活性成分(PA)的釋放改善的微膠嚢，其粒徑小于或等于1000pm。這些^t嚢由被包衣材料包裹的顆粒構(gòu)成，所述包衣材料由成膜聚合物(乙基纖維素)、疏水性增塑劑(蓖麻油)、表面活性劑和/或潤滑劑(硬脂酸鎂)和含氮聚合物(聚乙烯吡咯烷酮聚維酮，PVP)構(gòu)成。這些微嚢的特征還在于，能夠長時(shí)間(至少5h)停留在小腸中，并且在這一停留時(shí)間內(nèi)能夠使PA的吸收時(shí)間比在小腸中的自然通過時(shí)間更長。PCT申請(qǐng)WO-A-03/030878公開了多微嚢口服藥物劑型，其中PA的釋放由雙重釋放引發(fā)機(jī)制控制"引發(fā)時(shí)間"和"引發(fā)pH"。這種劑型由包含含有PA的核心的微嚢(200/mi至600/mi)構(gòu)成，且包有包衣膜(最大40重量％)，所述包衣膜包含具有在中性pH(EudragitL)離子化的官能團(tuán)的親水性聚合物A和疏水性化合物B(于40°C至90。C熔化的植物蠟)，其中B/A為0.2至1.5。除基本組分A和B之外，微嚢包衣膜還可以包含其它常規(guī)成分，特別是例如-色素；-增塑劑，例如癸二酸二丁酯；-親水性化合物，例如纖維素及其衍生物，或聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；-及它們的混合物。這些例子說明了為避免不同的改善PA釋放體系的失敗而做出的努力。然而，最近變得明顯起來，盡管做了這些努力，但是當(dāng)MR藥物劑型與酒精同時(shí)攝入時(shí)，大量PA仍然能夠過快地釋放。因此，美國食品及藥物管理局于2005年IO月發(fā)表了MR劑型對(duì)可能由酒精導(dǎo)致的劑量傾卸的抵抗力的研究對(duì)于某些藥物值得開展的看法。實(shí)際上，最近的研究已經(jīng)表明，酒精的存在能夠加速M(fèi)R藥物劑型所含PA的釋放。在第一分析中，這種酒精效應(yīng)可以通過改善釋放的體系的降解或者存在大量酒精時(shí)PA溶解度的改變來解釋。如果攝入大量的酒精飲料，如果飲料的酒精度高以及如果個(gè)體處于空腹?fàn)顟B(tài)，這種情形更可能發(fā)生，并且后果可能更嚴(yán)重。實(shí)際上，在最后一種情況下，胃中會(huì)基本上只含有攝入的飲料與少量胃液的混合物。因此，在實(shí)踐中，酒精與MR藥物劑型同時(shí)攝入可以導(dǎo)致PA在患者體內(nèi)的加速并可能;f艮危險(xiǎn)的釋放。根據(jù)PA的類型，該P(yáng)A的加速釋放最好的結(jié)果是致使MR藥物劑型完全失效，最壞的結(jié)果是給患者造成致命的后果。這種有害的釋放加速能夠引起藥物活性的喪失，例如在質(zhì)子泵抑制劑的情況下，其在酸性胃介質(zhì)中的過早釋放會(huì)導(dǎo)致它們的降解，從而使治療失效。相反地，更危險(xiǎn)的情況是某些鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁劑或者鴉片鎮(zhèn)痛劑，由于在過量服用時(shí)副作用的嚴(yán)重性，因此可導(dǎo)致所述的致命后果。藥物中使得PA的大量釋放尤其有害的具體基團(tuán)是與酒精發(fā)生有害的藥理學(xué)相互作用、不相容或者加重副作用的物質(zhì)的基團(tuán)。-因此，例如，藥物的鴉片止痛基團(tuán)的不期望效果是能夠引起呼吸衰弱；由于錯(cuò)誤的途徑和通常由酒精濫用引起的吞咽肺病(swallowingpneumopathies)，這會(huì)通過4半隨的酒并會(huì)消耗而力口重。-同樣，廣泛使用的藥物如鎮(zhèn)靜劑和抗抑郁劑對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有影響(警覺喪失、嗜睡的風(fēng)險(xiǎn))，所述影響會(huì)通過同時(shí)消耗酒精而惡化。-還可以提及酒精與抗阻胺劑(鎮(zhèn)靜效果的增強(qiáng)、嗜睡和注意力分散、眩暈)和與非類固醇抗炎劑或者NSAI(消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的增加)的相互作用。對(duì)于單層骨架劑型，意外的劑量傾卸使得該劑型所在的消化系統(tǒng)中PA的濃度非常高，而這能夠造成損害。酒精存在下的劑量傾卸問題尚未得到滿意的解決，尤其是對(duì)于多微粒劑型。特別是，需要用于PA口服給藥的釋放改善的多微粒藥物劑型，所述劑型在醇溶液中能夠維持PA的改善釋放，即在可能對(duì)患者造成致命的后果時(shí)所述劑型的PA的釋放不加速，優(yōu)選在醇溶液中所述劑型的PA釋放曲線無顯著影響。發(fā)明目的本發(fā)明的一基本目的在于提出用于改善至少一種藥物或營養(yǎng)活性成分(PA)的釋放的多微粒藥物劑型，所述劑型用于口服給藥并且能夠避免或減少由于在給予所述藥物劑型期間消耗酒精所引起的劑量傾卸，從而提供更高的治療安全性和更好的治療效果。本發(fā)明的另一基本目的在于提出用于改善至少一種PA的釋放的多微粒藥物劑型，所述劑型用于口服給藥，并且對(duì)于所述劑型，酒精的存在對(duì)PA的釋放無顯著影響。根據(jù)本發(fā)明的微粒能夠被任選地制成片劑、袋劑、膠嚢劑、口服攝取的懸浮劑等。本發(fā)明的另一基本目的在于提出用于改善至少一種PA的釋放的多微粒藥物劑型，所述劑型用于口服給藥，并且對(duì)于所述劑型，其在常用的不含乙醇的溶出介質(zhì)中得出的體外PA釋放曲線與在加入乙醇的相同介質(zhì)中得出的釋放曲線相似。本發(fā)明的另一基本目的在于提出用于改善至少一種PA的釋放的多微粒藥物劑型，所述劑型用于口服給藥，并且在乙醇的存在下，所述劑型的體外釋放曲線不會(huì)給患者造成致命的后果。本發(fā)明的另一基本目的在于提供用于改善至少一種PA的釋放的多微粒藥物劑型，所述劑型用于口服給藥，并且所述劑型相對(duì)于國際專利申請(qǐng)WO-A-96/11675和WO-A-03/03878中公開的劑型具有進(jìn)步，特別是在醇溶液中的行為方面。本發(fā)明的另一基本目的在于提出改善至少一種PA的釋放的多微粒藥物劑型的獲得方法，所述劑型用于口服給藥，并且其在醇溶液中的體外PA釋放曲線無顯著影響，或者至少在對(duì)患者造成致命后果的風(fēng)險(xiǎn)下PA的釋力文不加速。定乂根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容-縮寫"PA，，表示單一活性成分和若干活性成分的混合物。所述PA可以為游離形式，或者為鹽、酯、水合物、溶劑化物、多晶形物、異構(gòu)體或其它藥物可接受的形式；國攝取的酒精可以來自于不同的酒精飲料或飲料，如啤酒、葡萄酒、雞尾酒、烈酒或它們的混合物；-體外研究時(shí)術(shù)語"酒精"表示乙醇，術(shù)語"醇溶液"或者"醇介質(zhì)"表示乙醇的水溶液；-術(shù)語"羥丙曱纖維素"表示羥丙基曱基纖維素或HPMC;-"儲(chǔ)庫微粒"表示包含PA的微粒，所述微粒各自被至少一種能夠改善PA的釋放的包衣膜包裹；-"微粒"特指包含不需要包衣的PA的儲(chǔ)庫微粒和/或微粒；-體外溶出曲線的繪制如歐洲藥典所示(第5版，§2.9.3)，其中描述了常用的溶出介質(zhì)。為了模擬吸收了大量酒精的個(gè)體的胃液，通過加入乙醇改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)(適量的20體積％至40體積％);-縮寫"MR"表示改善的釋放；-術(shù)語"改善的釋放"表示PA的體外釋放如下所述在大于0.75h，優(yōu)選大于lh,特別優(yōu)選大于1.5h的時(shí)間內(nèi)釋放75。/。的PA。釋》文改善的藥物劑型可以包含例如速釋階段和緩釋階段。改善的釋放可以特別地是延長和/或延遲釋放。釋放改善的藥物劑型在本領(lǐng)域中眾所周^口；參,照，#j:i口,Remington:scz'ewcej3rac"ceo//Afl/7wac少(藥劑學(xué)科學(xué)與實(shí)踐)，第19版，Mack出版公司，賓夕法尼亞，美國；-"速釋"是指釋放不是改善釋放的類型，并表示通過速釋劑型使大部分PA在較短的時(shí)間內(nèi)釋放，例如，在0.75h內(nèi)釋放至少75%的PA，優(yōu)選為30min內(nèi)；-根據(jù)本發(fā)明的多微?？诜幬飫┬陀纱罅苛叫∮?毫米的微粒構(gòu)成。除非另有說明，本公開內(nèi)容中涉及的微粒直徑為體積平均直徑。這些多微粒劑型可以轉(zhuǎn)變?yōu)閱螌涌诜幬飫┬停缙瑒?、膠嚢劑、袋劑和可重構(gòu)的懸浮劑；-兩種溶出曲線的相似性使用歐洲藥物評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)(EuropeanDrugEvaluationAgency)的"Qualit6desproduits&liberationmodifi6e，，("Qualityofmodified-releaseproducts(釋放改善的制品的質(zhì)量)，，)文件中定義的相似性因子f2進(jìn)行評(píng)估，參考文獻(xiàn)CPMP/QWP/604/96(附件3)。&值在50至100之間表示兩種溶出曲線相似；-"劑量傾卸"應(yīng)當(dāng)理解為口服后劑量的立即和不期望的釋放。發(fā)明簡述值得贊揚(yáng)的是，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了能夠消除或減少在醇溶液中觀察到的PA釋放曲線的改變的制劑。本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)出了對(duì)酒精誘導(dǎo)的劑量傾卸具有抵抗力的MR藥物劑型。這種優(yōu)點(diǎn)能夠得到證實(shí)，特別是在重現(xiàn)所期望的體內(nèi)的物理化學(xué)特征的條件下。豪飲是以高消耗為特征的酒精中毒形式，通常在周末進(jìn)行，與長期戒酒或節(jié)制相互交替，在某些地區(qū)已經(jīng)成為日益廣泛的社會(huì)活動(dòng)，因此，已經(jīng)攝入了大量酒精的患者體內(nèi)的MR藥物劑型中包含的PA劑量的意外釋放的風(fēng)險(xiǎn)也已經(jīng)平行地增加。本發(fā)明人研究了在酒精存在時(shí)各種MR藥物劑型的敏感性。選擇用于測(cè)量MR藥物劑型對(duì)酒精誘導(dǎo)的劑量傾卸的抵抗力的方法為，通過在溶出介質(zhì)中加入乙醇，例如，濃度為20%或40%(v/v)，來改變常^L溶出實(shí)—險(xiǎn)以1更用于MR藥物劑型。最終體積的量級(jí)為50至900ml。對(duì)于許多MR藥物劑型，人們觀察到同時(shí)給予所述劑型與酒精性飲料導(dǎo)致了PA釋放的不期望的加速。為了解決這種問題，本發(fā)明涉及用于口服給藥的至少一種藥物PA的釋放改善的新穎多微粒藥物劑型，其特征在于，所述劑型能夠在醇溶液中維持PA的改善釋放，優(yōu)選地，其特征在于其釋放曲線在醇溶液中無顯著影響。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及包含至少一種PA的釋放改善的儲(chǔ)庫型微粒的口服藥物劑型，所述劑型在乙醇存在下對(duì)PA的立即的劑量傾卸有抵抗力。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的包含在水溶出介質(zhì)和醇溶液中改善至少一種PA的釋放的儲(chǔ)庫型微粒的口服藥物劑型的特征在于，在醇溶液中釋^t50%PA所需的時(shí)間-與在無醇的水介質(zhì)中釋》文50。/oPA的時(shí)間相比，減少不超過3倍；畫優(yōu)選與在無醇的水介質(zhì)中釋》文50%PA的時(shí)間相比，減少不超過2倍；-優(yōu)選與在無醇的水介質(zhì)中釋放50%PA的時(shí)間相比，減少不超過1.5倍；-優(yōu)選根據(jù)上述定義的相似性因子f2，與在水介質(zhì)中所用的時(shí)間相似；-或者比在無醇的水介質(zhì)中釋放50%PA所用的時(shí)間更長。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型包含儲(chǔ)庫型微粒和至少一種試劑D,所述試劑D為藥物可接受的化合物，其在無醇的水介質(zhì)中的水合或溶劑化速率或能力比在醇溶液中大。儲(chǔ)庫微粒的平均粒徑優(yōu)選小于2000/mi，更優(yōu)選為50至800/xm，更優(yōu)選為100至600]tmi。而且，各儲(chǔ)庫微粒由包含PA并被包衣膜包裹的核心構(gòu)成，所述包衣膜包含-至少一種不溶于消化道流體的聚合物A;-至少一種增塑劑B;-和任選地至少一種表面活性劑C。附圖簡述圖1:包衣微粒的結(jié)構(gòu)示意圖。圖2:包衣微粒的結(jié)構(gòu)示意圖。圖3:包含微粒和作為粘合劑的試劑D的丸劑或者顆粒劑的結(jié)構(gòu)示意圖。圖4:含有微粒的包衣片的示意圖。圖5:被基于試劑D的包衣膜包裹的包含微粒的膠嚢示意圖。圖6:實(shí)施例1中制備的阿昔洛韋膠嚢的溶出曲線。圖7:實(shí)施例2中制備的二曱雙胍膠嚢的溶出曲線。圖8:實(shí)施例3中制備的阿昔洛韋膠嚢的溶出曲線。圖9:實(shí)施例4中制備的二甲雙胍膠嚢的溶出曲線。圖10:接觸15min后，羥乙酸淀粉鈉(Primoje，/Avebe)在水中(圖10A)和醇溶液中(圖IOB)的行為。圖ll:接觸15min后，瓜爾膠(Grindsted⑧Guar/Danisco)在水中(圖11A)和醇溶液中(圖IIB)的行為。圖12:接觸30min后，羥丙基曱基纖維素(Methoce1⑧E5/Dow)在水中(圖12A)和醇溶液中(圖12B)的4亍為。圖13:實(shí)施例6中制備的二曱雙胍膠嚢的溶出曲線。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的口服藥物或營養(yǎng)劑型包含儲(chǔ)庫型微粒，并且在水溶出介質(zhì)和醇溶液中都能夠改善PA的釋放。根據(jù)本發(fā)明的這種劑型為多凝:粒，即該劑型除了其它的以外還包含包衣或膜包衣的包含PA的核心的儲(chǔ)庫微粒。這種PA核心或PA微?？梢允?粉狀的粗品(純品)PA,和/或-與各種其它成分混合的PA的基質(zhì)顆粒，和/或-載體化顆粒(supportedgranule),例如被至少一種含PA的層包裹的諸如纖維素或糖的惰性載體。對(duì)于基質(zhì)顆粒，基質(zhì)含有PA并任選地含有其它藥物可接受的賦形劑，如粘合劑、表面活性劑、崩解劑、填充劑和控制或調(diào)節(jié)pH的試劑(緩沖劑)。對(duì)于載體化顆粒，惰性載體能夠由蔗糖和/或葡萄糖和/或乳糖和/或蔗糖/淀粉混合物構(gòu)成。惰性載體也能夠是纖維素微球或任何其它藥物可接受的賦形劑顆粒。有利地，惰性載體的平均粒徑為1至800jnm，優(yōu)選為20至500/mi。除PA之外，活性層能夠任選地包含一種或多種藥物可接受的賦形劑，如粘合劑、表面活性劑、崩解劑、填充劑和控制或調(diào)節(jié)pH的試劑(緩沖劑)。根據(jù)本發(fā)明的劑型能夠包含除儲(chǔ)庫顆粒之外的PA微粒，可能的實(shí)例是用于PA的速釋的微粒。后者能夠是例如與可用于根據(jù)本發(fā)明的儲(chǔ)庫微粒的制備中的那些類型相同并且包含一種或多種PA的未包衣的PA孩t粒。另外，構(gòu)成根據(jù)本發(fā)明的劑型的微粒組(儲(chǔ)庫微粒和/或未包衣的微粒)能夠由不同的孩i:粒群組成，這些微粒群至少在包含于所述微粒中的PA的性質(zhì)上和/或在包衣料的組成上和/或包衣膜的厚度上彼此不同。在第一實(shí)施方案中，至少有某些用于改善PA釋放的微粒，每一所述微粒都含有被至少一種能夠改善PA的釋放的包衣膜包裹的PA微粒。優(yōu)選地，PA微粒是包含PA和一種或多種藥物可接受的賦形劑的顆粒。在第二實(shí)施方案中，至少有某些用于改善PA釋放的微粒，每一所述微粒都含有惰性載體、至少一種包含PA并包裹惰性載體的活性層和至少一種能夠改善PA釋放的包衣膜。綜上所述，各個(gè)儲(chǔ)庫微粒都由包含PA并被包衣膜包裹的核心構(gòu)成。該包衣膜控制PA的改善釋》文。它包含-至少一種不溶于消化道流體的聚合物A;-至少一種增塑劑B;-和任選地至少一種表面活性劑C。儲(chǔ)庫微粒的包衣膜包含不溶于消化道流體的聚合物A，其量為除去試劑D的包衣膜重量的70%至95%,優(yōu)選75%至95%，特別優(yōu)選80%至95%。聚合物A優(yōu)選選自下列物質(zhì)-水不溶性纖維素衍生物，-(曱基)丙烯酸(共)聚物衍生物，-及它們的混合物。特別優(yōu)選地，聚合物A選自下列物質(zhì)乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸纖維素、季銨基曱基丙烯酸酯共聚物A型和B型(EudragitRS、EudragitRL、EudragitRSPO、Eudragit⑧PLPO)、聚(曱基)丙烯酸酯(Eudrag^NE30D)及它們的混合物，特別優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素。儲(chǔ)庫孩i粒的包衣膜中增塑劑B的量為1%至30%w/w，優(yōu)選2%至25。/。w/w，特別優(yōu)選5%至20%，按除去試劑D的包衣膜重量計(jì)。增塑劑B特別地選自下列物質(zhì)-甘油及其酯，優(yōu)選選自乙?；视王?、一硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯，-鄰苯二曱酸酯，優(yōu)選選自鄰苯曱二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰笨二曱酸二曱酯、鄰苯二曱酸二辛酯，-檸檬酸酯，優(yōu)選選自乙?；鶛幟仕崛□?、乙酰基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、擰檬酸三乙酯，-癸二酸酯，優(yōu)選選自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯-己二酸酯，-壬二酸酯，-苯曱酸酯，-三氯叔丁醇，-聚乙二醇，-植物油5隱反丁烯二酸酯，優(yōu)選反丁烯二酸二乙酯，-蘋果酸酯，優(yōu)選蘋果酸二乙酯，_草酸酯，優(yōu)選草酸二乙酯，-琥珀酸酯，優(yōu)選琥珀酸二丁酯，_丁酸酯，-十六醇酯，-丙二酸酯，優(yōu)選丙二酸二乙酯，-蓖麻油(這是特別優(yōu)選的)，-及它們的混合物。儲(chǔ)庫微粒的包衣膜中表面活性劑C的量為0%至30%w/w，優(yōu)選0%至20%w/w,更優(yōu)選5%至15%，按除去試劑D的包衣膜重量計(jì)。表面活性劑C優(yōu)選選自下列物質(zhì)-脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉和辛丁酯磺酸鈉，-聚氧乙烯化的油，優(yōu)選聚氧乙烯化氫化蓖麻油，-聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物，-聚氧乙烯化的脫水山梨醇酯，-聚氧乙烯化的蓖麻油衍生物，-硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鈣、鎂、鋁或鋅，-聚山梨醇酯，-硬脂基反丁烯二酸鹽，優(yōu)選硬脂基反丁烯二酸鈉，-山崳酸甘油酯，-苯扎氯銨，-溴化十六烷基三曱銨，-及它們的混合物。單層或多層包衣膜能夠包含在包衣領(lǐng)域中常用的各種其它佐劑，例如色素、著色劑、填充劑、消泡劑等。在本發(fā)明的一具體實(shí)施方案中，通過儲(chǔ)庫微?？刂芇A的改善釋放的包衣膜由單一的層或單一的膜包衣構(gòu)成。這簡化了它們的制備并限制了包衣率。有利地，包衣膜有足夠的機(jī)械強(qiáng)度來避免在有機(jī)體中撕裂和/或爆裂，直到PA的釋放結(jié)束。包衣膜甚至在完成PA的洗脫之后仍能保持其物理完整性的這種能力特別地在包衣膜的厚度為2/mi至100]Ltm，即包衣率(除去試劑D的包衣膜的重量相對(duì)于微?？傊氐?為3%至85%的包衣膜中祐:觀察到。重要的是，被要求改善釋放的藥物劑型的其它說明書沒有獲得醇抵抗力的功能性。特別是，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型能夠適用于在水中具有不同溶解度的多種PA，例如，溶解度為每升百分之幾毫克至每升數(shù)百克。另外，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型能夠調(diào)整PA的釋放，使之處于不同的時(shí)間段，例如lh至30h，優(yōu)選2h至16h。通過改變包衣膜的組成和/或厚度特別是和/或微粒的平均粒徑來調(diào)整釋放時(shí)間是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的。試劑D是在無醇的水介質(zhì)中的水合或溶劑化速率或能力比在醇溶液中大的藥物可接受化合物。它能夠是-在水中的溶解速率比在醇溶液中大的化合物；-在水中可溶而在醇溶液中不溶的化合物；-在水和醇溶液中均不溶，但是在水中比在醇溶液中更易膨脹或膨脹更快的化合物。優(yōu)選地，試劑D選自下列物質(zhì)-交聯(lián)羧基烷基纖維素交聯(lián)羧曱基纖維素(例如交聯(lián)羧曱纖維素鈉)，-聚環(huán)氧烷(例如聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧丙烷)，-(羥基)(烷基)纖維素(例如羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素[或HPMC]),-羧基烷基纖維素(例如羧曱基纖維素)及其鹽，-纖維素(粉末或微晶)，21=波拉克林鉀，。多糖，例如天然淀粉(例如玉米、小麥或馬鈴薯淀粉)或改性淀粉(例如用羥乙酸鈉改性)，海藻酸及其鹽，如海藻酸鈉，瓜爾膠，角叉菜膠，普魯蘭多糖，果膠，殼聚糖及其衍生物，及它們的混合物，-蛋白，例3p:明膠，白蛋白，酪蛋白，乳球蛋白，及它們的混合物，國粘土如膨潤土、鋰藻土(laponite)，-及它們的混合物。特別優(yōu)選地，試劑D選自下列物質(zhì)-羥基烷基纖維素(例如羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素[或HPMC])，-瓜爾膠，陽角叉菜月交，-普魯蘭多糖，-及它們的混合物。試劑D能夠以不同的方式4皮此4壬選組合地加入才艮據(jù)本發(fā)明的藥物劑型中。它可以是-PA核心(或未包衣的PA孩i粒)的組分之一，即在;f鼓粒的惰性載體中，和/或在包含PA的層中，沉積于微粒的惰性載體上，和/或在包含PA的顆粒中；-和/或微粒的包衣膜的組分之一；-和/或與微?；旌希?和/或單層劑型的外部組分之一(例如膠嚢的組分、片劑或膠嚢的包衣膜的組分)。在本發(fā)明的第一實(shí)施方案中，試劑D存在于PA核心或者未包衣的PA」微粒中。優(yōu)選地，存在于樣吏粒核心中的試劑D的量為PA核心總重的5%至70%,優(yōu)選15%至60%。在本發(fā)明的第二實(shí)施方案中，試劑D在微粒的包衣膜中。在這種情況下，試劑D能夠在控制擴(kuò)散的包衣膜內(nèi)側(cè)或者外側(cè)單獨(dú)構(gòu)成包衣層。也能夠?qū)⑵渑c控制PA的改善釋放的包衣膜的組分A、B和任選的C混合。優(yōu)選地，存在于包衣膜中的試劑D的量為包衣膜總重的3%至30%,優(yōu)選10%至20%。以優(yōu)選的方式選擇下列化合物聚合物A為乙基纖維素，增塑劑B為蓖麻油，表面活性劑為聚山梨醇酯，試劑D選自瓜爾膠、輕丙曱纖維素[或HPMC]、羧甲基纖維素鈉、普魯蘭多糖、羥乙酸淀粉及它們的混合物。在第三實(shí)施方案中，試劑D包含于包含微粒的顆粒劑或丸劑或片劑的粘結(jié)相中。顆粒劑、丸劑或片劑可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的技術(shù)制備，例如制粒、擠出或者壓縮。存在于與微粒的混合物中的試劑D的量為混合物總重的2%至30%w/w，優(yōu)選5%至25%w/w，特別優(yōu)選5%至20%w/w。在第四實(shí)施方案中，試劑D是構(gòu)成包含微粒的膠嚢的材料的組分之一。例如，膠嚢為基于試劑D的膠嚢形式，優(yōu)選基于普魯蘭多并唐、羥丙曱纖維素[或HPMC]或它們的混合物。在第五實(shí)施方案中，試劑D在沉積于含有微粒的膠嚢或者含有微粒的片劑上的包衣膜中。例如，膠嚢基于明膠而且包衣膜含有羧曱基纖維素鈉作為試劑D,其量基于空膠嚢的重量優(yōu)選為25%w/w的羧曱基纖維素鈉。對(duì)于第四和第五實(shí)施方案，可以在膠嚢或者片劑上沉積蓋層(finishinglayer)。對(duì)于試劑D而言，五種實(shí)施方案能夠相互組合。也可以每一實(shí)施方案都并入不同的試劑D。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的劑型由一種劑型或都含有微粒的若干相同劑型組成(例如片劑、膠嚢劑或袋劑)。根據(jù)本發(fā)明的劑型還能夠是在服用之前用粉末和水重構(gòu)的多劑量口服懸浮液。根據(jù)本發(fā)明的劑型還能夠是含有片劑的膠嚢，所述片劑含有PA的儲(chǔ)庫微粒；片劑能夠含有一種或多種試劑D，膠嚢能夠用一種或多種試劑D進(jìn)4亍包衣。有利地，用于改善PA釋放的包含微粒的劑型還包含常規(guī)的藥物可接受的賦形劑，例如，可用于使微粒以片劑形式呈現(xiàn)的賦形劑。特別地，這些賦形劑能夠是-壓片助劑如微晶纖維素或甘露醇，-著色劑，-崩解劑，-助流劑，如滑石粉或硅膠，-潤滑劑如山崳酸甘油酯或者硬脂酸鹽，-矯味劑，-防腐劑，-及它們的混合物。根據(jù)本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的技術(shù)和制劑，能夠?qū)ψ罱K的藥物劑型，如片劑或者膠嚢進(jìn)行包衣以改善其外觀顏色、外形、，朱道掩蓋等。根據(jù)本發(fā)明的基于PA的新穎藥物劑型在結(jié)構(gòu)、外觀和組成上是具有創(chuàng)新性的，并且能夠用于口服給藥，特別是單一日劑量。在一種及同種膠嚢中、一種及同種片劑中或一種及同種用于懸浮后口服的粉末中混合至少兩種類型的具有不同PA釋放動(dòng)力學(xué)(例如速釋和改善釋放)的微粒是有利的?；旌厦恳欢己懈鶕?jù)其自身的釋放曲線釋放的不同PA的兩種(或多種)類型的微粒也是有利的。因此，本發(fā)明特別涉及多微粒藥物劑型，其特征在于其含有多個(gè)微粒群，所述群至少在所含PA的性質(zhì)上和/或包衣膜的組成上和/或包衣膜的厚度上和/或試劑D的位置上彼此不同。本發(fā)明還涉及多微粒藥物劑型，其包含至少兩種不同類型的具有不同的PA釋放動(dòng)力學(xué)的微粒，例如，具有速釋和改善的釋放或其它根據(jù)不同的釋放動(dòng)力學(xué)使釋放改善的微粒。本發(fā)明還涉及多微粒藥物劑型，其另外包含若干PA的混合物，每一PA均包含于具有相同或者不同釋放動(dòng)力學(xué)的微粒中。沒有加以限制的意思，但是必須強(qiáng)調(diào)，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的特別價(jià)值在于，能夠被制成包含100(—百)至500,000含有PA的儲(chǔ)庫微粒的每日單次口服劑量。另外，本發(fā)明涉及如上定義的微粒用于制備多微?？诜幬锘驙I養(yǎng)劑型的用途，優(yōu)選片劑、懸液后口服的粉末或者膠嚢。最后，本發(fā)明還涉及改良的治療方法，其在于給予在酒精存在下發(fā)生劑量傾卸的風(fēng)險(xiǎn)方面更安全的藥物劑型。根據(jù)其另一特征，本發(fā)明還涉及如上定義的微粒本身。本發(fā)明還涉及如上定義的根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的制備方法，所述方法基本由下述幾個(gè)步驟構(gòu)成a)制備PA核心(未包衣的微粒)-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑擠出/滾圓；和/或-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑濕法制粒；和/或-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑壓制；和/或-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑以水或有機(jī)溶劑的分散液或者溶液的形式噴涂于惰性載體或者試劑D的顆粒上；和/或-PA粉末或晶體(crystal)的過篩；b)制備PA的儲(chǔ)庫微粒-在流化床中將含有一種或多種化合物A和B并任選含有一種或多種化合物C和/或D的溶液或分散液噴涂于PA微粒上；該P(yáng)A孩i庫立可以預(yù)先用一種或者多種試劑D進(jìn)行包衣；包衣的PA微粒能夠4壬選地用一種或多種試劑D進(jìn)行包衣；和c)制備最終的藥物劑型-將PA儲(chǔ)庫微粒與試劑D制粒和/或擠出/滾圓以便加入膠嚢或袋劑中；或-將PA儲(chǔ)庫微粒任選地與一種或多種試劑D和藥物可接受的賦形劑混合制成片劑；這種片劑能夠任選地在鼓式包膜機(jī)(coatingdrum)中包裹一種或多種包含試劑D和/或藥物可接受的賦形劑的層；或-將PA儲(chǔ)庫微粒加入膠嚢中；該膠嚢能夠任選地在鼓式包膜機(jī)或流化床中包裹一種或多種試劑D和/或藥物可接受的賦形劑；或-將PA儲(chǔ)庫微粒任選地與一種或多種試劑(D)和/或藥物可接受的賦形劑加入袋劑中；或-將含有PA儲(chǔ)庫微粒的片劑加入膠嚢中，該片劑含有一種或多種試劑D并且該膠嚢能夠用一種或多種試劑D進(jìn)行包衣。以下是使得本發(fā)明的劑型能夠以簡單經(jīng)濟(jì)的方式生產(chǎn)的有利的一般方法學(xué)。本發(fā)明的實(shí)施不依賴于PA在水中的溶解度。在美國食品及藥物管理局的^fopAa/Twacei/Z/csC7aswycariow/Sywem(生物制藥學(xué)分類系統(tǒng))(AmidonGL.ea/."Atheoreticalbasisforabiopharmaceuticsdrugclassification:thecorrelationofWvodrugproductdissolutionandz'v/vobioavailability(生物制藥學(xué)藥品分類的理論基礎(chǔ)體內(nèi)藥物溶出度和體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性)"，尸/mnwflceM"ca/及esearc/1，1995,vol.12,413-420)中，根據(jù)其溶解性，定義了四種類別的PA。根據(jù)本發(fā)明，能夠使用屬于這些不同類別的PA。有利地，根據(jù)本發(fā)明的包含于包衣微粒中的PA選自下列活性物質(zhì)家族中的至少一種治療酒精濫用的藥劑、治療阿爾茨海默病的藥劑、麻醉劑、治療類肢端肥大癥的藥劑、止痛劑、平喘劑、治療過敏的藥劑、抗癌劑、抗炎劑、抗凝血?jiǎng)┖涂寡ㄐ纬傻乃巹?、抗痙攣劑、抗癲癇劑、抗4唐尿病劑、止吐劑、抗青光眼劑、抗組胺劑、抗感染劑、抗帕金森病劑、抗膽堿能劑、止咳劑、碳酸酐酶抑制劑，心血管劑低脂血癥治療劑、抗心律失常劑、血管擴(kuò)張劑、抗心絞痛劑、抗高血壓劑、血管保護(hù)劑和膽堿酯酶抑制劑、治療中才區(qū)^f申經(jīng)系統(tǒng)紊亂的藥劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、避孕劑、受胎劑、分娩誘導(dǎo)劑和抑制劑、治療嚢腫性纖維化的藥劑、多巴胺受體興奮劑、治療子宮內(nèi)膜異位的藥劑、治療勃起功能障礙的藥劑、治療不孕癥的藥劑、治療胃腸道紊亂的藥劑、免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑、治療記憶紊亂的藥劑、抗偏頭痛劑、肌肉遲緩劑、核苷類似物、治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑、擬副交感神經(jīng)劑、前列腺素，心理治療劑鎮(zhèn)靜劑、催眠劑、鎮(zhèn)定劑、安定劑、抗焦慮劑、精神振奮藥和抗抑制劑，治療皮膚病的藥劑、類固醇和激素、安非他明、食欲減退劑、非鎮(zhèn)痛劑的止痛劑(non-analgesicpainkillers)、抗癲癇劑、巴比妥酸鹽、苯二氮卓、催眠劑、輕瀉劑和精神病治療劑。治療酒精濫用的藥劑的實(shí)例是二鉀氯氮卓、利眠寧、地西泮、戒酒硫、羥溱、環(huán)丙曱羥二羥嗎啡酮，及其鹽、酯、水合物、多晶形物和異構(gòu)體。麻醉劑的實(shí)例是利多卡因、咪達(dá)唑侖，及其鹽、酉旨、水合物、多晶形物和異構(gòu)體。止痛劑和/或抗炎劑的實(shí)例是對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、丁丙諾啡、丁啡喃、塞來考昔、氯法齊明、膽堿、氯壓定、可待因、雙氯芬酸、二氟尼柳、雙氫可待因、雙氫麥角胺、雙氫嗎啡、乙基嗎啡、依托度酸、依來曲普坦、依他佐辛、麥角胺、芬太尼、非諾洛芬、透明質(zhì)酸、氫可酮、氫化嗎啡酮、hylan、異丁苯丙酸、茚甲新、酮咯酸、酮替芬、左美沙酮、烯丙左嗎喃、左嗎喃、利多卡因、曱滅酸、美洛昔康、曱基哌啶、美沙酮、嗎啡、萘丁美酮、平痛新、納洛酮、納曲酮、曱氧萘丙酸、那拉曲坦、奈法唑酮、去曱美沙酮、苯噁丙酸、羥考酮、羥氫嗎啡酮、噴他佐辛、哌替啶、phenpyramide、哌腈咪特、吡羅昔康、丙氧吩、利扎曲坦、酮洛芬、舒林酸、舒馬曲坦、t6bacone、痛立定、托美汀、曲馬朵、佐米曲普坦，及其鹽、酯、水合物、多晶形物和異構(gòu)體。平喘劑的實(shí)例是阿魯司特、氮卓斯汀、布那司特、西那司特、克羅米腈、色甘酸、乙諾司特、雙丁噁胺(isambxole)、酮替芬、levcrom6kaline、洛度沙胺、孟魯司特、昂哇司特、奧沙巴峻、奧沙米特、吡前列素鉀、匹羅酯、泊比司特、乙二胺、普侖司特、喹唑司特、瑞吡司特、利托司特、硫魯司特、四唑司特葡甲胺、噻拉米特、硫苯司特、托魯司特、曲尼司特、維魯司特、維羅茶堿、扎魯司特，及其鹽、酯、水合物、多晶形物和異構(gòu)體。抗癌劑的實(shí)例是鹽酸阿霉素、阿地流津、別嘌醇、六曱蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、門冬酰胺酶、倍他米松、貝沙羅汀、比卡魯胺、爭光霉素、白消安、卡培他濱、卡鉑、卡莫斯汀、瘤可寧、順鉑、克拉屈濱、結(jié)合雌激素、可的松、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴。秦、柔紅霉素、更生霉素、地尼白介素、地塞米松、淅皮海綿內(nèi)酯、紫杉醇、多柔比星、61oposidem、表柔吡星、重組人紅細(xì)胞生成素(6po6tine)、埃坡霉素(6pothilones)、雌莫司汀、酯化雌激素、乙炔基雌二醇、依托泊甙、依西美坦、flavopirdol、氟康唑、氟氘丙氨酸、氟尿嘧啶、氟他胺、氟尿苷、吉西他濱、六甲蜜胺、氫化可的^K羥基脲、異環(huán)磷酰胺、16miposide、來曲唑、亮丙瑞林、左咪唑、左曱狀腺素、洛莫司汀、二氯曱基二乙胺、美法侖、巰基嘌呤、甲地孕酮、曱氨蝶呤、曱潑尼龍、曱基睪酮、光輝霉素、絲裂霉素、鄰對(duì)二氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、米托唑胺、突變霉素、尼魯米特、帛米酸、噴司他丁、普卡霉素、卟菲爾鈉、脫氫皮質(zhì)醇、曱基爺肼、司莫司汀、鏈佐星、三苯氧胺、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內(nèi)酯、疏鳥嘌呤、雷替曲塞、托瑞米芬、維A酸、司莫司汀、鏈脲霉素、verteprofine、長春;咸、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱，及其鹽、酯、水合物、多晶形物和異構(gòu)體。抗凝血?jiǎng)┖涂寡ㄐ纬蓜┑膶?shí)例是華法;N^達(dá)那肝素、前列地爾、阿那格雷(anagralide)、阿加曲班、阿前列素、貝前列素(b6taprost)、卡莫格雷、西洛他唑、克林前列素、氯吡格雷、氯克羅孟、皮膚素、水蛭素突變體、多米曲班、屈他維林、前列環(huán)素、夫雷非班、加貝酯、伊洛前列素、伊波格雷、拉米非班、來達(dá)非班、來匹盧定、左西孟旦、來昔帕泛、美拉加群、那法格雷、萘莫司他(nafamostsat)、尼唑苯酮、奧波非班(orbifiban)、奧扎格雷、帕及格雷、quinobendan、沙才各雷酯(sarpogralate)、沙替格雷、西孟旦、噻氯匹定、伐哌前列素、替羅非班、珍米洛非班、Y20811，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。抗痙攣劑的實(shí)例是卡馬西平、氯硝西泮、cloraz6pine、地西泮、雙丙戊酸、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、磷苯妥英、加巴噴丁、拉莫三。秦、左乙拉西坦、勞拉西泮、美芬妥英、曱苯巴比妥、曱巴比妥、曱琥胺、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林、樸米酮、遙加賓、托吡酯、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺，及其鹽、S旨、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。抗糖尿病劑的實(shí)例是阿卡波糖、醋磺己脲、磺胺丁脲、氯磺丙脲、依帕司他、格列波脲、格列齊特、格列美脲、格列吡溱、格列喹酮、格列派特、格列本脲、格列己脲、二曱雙胍、米格列醇、那格列奈、奧利司他、M丁脲、吡格列酮、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、甲磺丁脲、曱磺環(huán)己脲、托瑞司他、曲格列酮、伏格列波糖，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。止吐劑的實(shí)例是阿普唑侖、苯喹酰胺、苯扎托品、倍他司汀、氯丙嗪、地塞米松、二苯哌丁醇、乘暈寧、苯海拉明、多拉司瓊、多潘立酮、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司瓊、氟哌丁苯、勞拉西泮、美其敏、曱潑尼龍、曱氧氯普胺、昂丹司瓊、奮乃靜、曱哌氯丙嗪、異丙嗪、東莨菪堿、tributine、石克乙p底丙。秦(tri6thylp6razine)、三氟丙"秦、曲美千胺、4乇烷司瓊，及其鹽、S旨、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。抗青光眼劑的實(shí)例是阿普諾辛、達(dá)旅唑、地匹福林、拉坦前列素、氧菲辛酯、pimabine，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體?？菇M織胺劑或]3-受體興奮劑的實(shí)例是乙酰丙溱、阿伐斯汀、activastine、沙丁胺醇、阿列馬噢、安他唑啉、氮卓斯汀、比托特羅、舒爾法、千達(dá)明、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、西咪替丁、桂利嗪、氯馬斯汀、氯苯達(dá)諾、cycloheptazine、塞庚啶、二苯沙。秦、苯海拉明、多他利溱、麻黃堿、依匹斯汀、腎上腺素、乙基去曱腎上腺素、氯苯已基戊二醇、非諾特羅(fenpot6ro1)、非索芬那定、氟比洛芬、羥嗪、乙基異丙腎上腺素、異丙基腎上腺素、酮咯酸、左西替利嗪、左美丙溱、氯雷他啶、美會(huì)他嗪、異丙踹寧、尼普拉嗪、奧沙米特、奧索馬嗪、苯腎上腺素、去曱麻黃堿、吡布特羅、異丙嗪、偽麻黃堿、吡拉明、雷尼替丁、沙美特羅、特布他林、特非那定、曲尼司特、黃嘌呤衍生物，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。抗感染劑，尤其是抗生素、抗真菌和抗病毒劑的實(shí)例是阿巴卡韋、無環(huán)鳥苷、阿苯達(dá)唑、三環(huán)癸胺、兩性霉素、氨基羥丁基卡那霉素A、氨基水楊酸、羥氨千青霉素、氨節(jié)青霉素、氨普那韋、阿托伐醌(atovaquine)、阿齊霉素、氨曲南、頭孢克洛、頭孢羥氨千、頭孢峻啉、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢泊將酯、頭孢丙烯、頭孢布坦、頭孢氨千、氯喹、西多福韋、西司他丁、環(huán)丙沙星、曱紅霉素、克拉維酸、氯林可霉素、達(dá)福普汀、氨苯砜、柔紅霉素、地拉韋"定、去曱金霉素、去羥肌苷、強(qiáng)力霉素、阿霉素、依發(fā)韋侖、依諾沙星、紅霉素、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、泛昔洛韋、氟康唑、氟胞嘧啶、膦甲酸、更昔洛韋、加替沙星、灰黃霉素、羥基氯喹、茚地那韋、異煙肼、伊曲康唑、伊維菌素(ivermectil)、酮康哇、拉米夫定、左氧氟沙星、利奈烷酮(linizolide)、洛美沙星、氯碳頭孢、曱苯咪唑、甲氟喹、烏洛托品、曱硝噠唑、二曱胺四環(huán)素、莫西沙星、萘啶酸(acidenalidixique)、奈非那韋、新霉素、奈韋拉平、呋喃妥因(nitrofUrantoi'ne)、諾氟沙星、氧氟沙星、奧塞米韋、土霉素、青霉素V、培氟沙星、吡?xí)?、吡溱酰胺、乙胺嘧啶、奎尼丁、quinupristine、利托那韋、三哇核苷、利福布汀、利福平、金剛乙胺、沙奎那韋、司帕沙星、司他夫定、鏈霉素、新諾明、四環(huán)素堿、特比萘芬、四環(huán)素、噻苯咪唑、托普霉素、曱氧爺氨嘧啶、三乙酰竹桃霉素、曲伐沙星、伐昔洛韋、萬古霉素、扎西他濱、扎那米韋、齊多夫定，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體?？古两鹕┑膶?shí)例是三環(huán)癸胺、阿屈利特、阿替克林、苯扎托品、比哌立登、布索芬新、溴麥角環(huán)肽、布地品、卡麥角林、CHF-1301、dihydrexidine、恩他卡朋、左旋多巴乙酯、咪唑克生(idazoxane)、iom6topane、拉扎貝胺、美左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴、莫非吉蘭、莫昔普令、培高利沐普拉克索、喹洛雷、雷沙吉蘭、羅匹尼羅、s61igilin&他利克索、托卡朋、安坦，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體?？癸L(fēng)濕病劑的實(shí)例是硫唑噤呤、倍他米松、塞來考昔、環(huán)孢霉素、雙氯芬酸、羥基氯喹、消炎痛、巰基琥珀酸、曱潑尼龍、曱氧萘丙酸、青霉胺、吡羅昔康、脫氫皮質(zhì)醇、柳氮磺胺嘧啶，及其鹽、其酯、7jC合物、多晶型物和異構(gòu)體。血小板聚集抑制劑的實(shí)例是阿那格雷、阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、雙密達(dá)莫、前列環(huán)素、埃替非巴肽、噻氯匹定、替羅非班(tinofiban)，及其鹽、酉旨、7JC合物、多晶型物和異構(gòu)體。鎮(zhèn)痙劑和抗膽堿能劑的實(shí)例是阿司匹林、阿托品、雙氯芬酸、萊菪堿、m6soprosto1、美索巴莫、苯巴比妥、東蒗菪堿，及其鹽、酉旨、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。止咳劑的實(shí)例是對(duì)乙酰氨基酚、阿伐斯汀、苯佐那酯、貝拉康坦、溴苯那敏、咖啡因、calfactant、噴托維林、氯苯那敏、可待因、colfUsc6rine、美沙芬、抗敏安、非索芬那定、guaph紐6sine、異丙踹寧、孟魯司特、pentoxypMline、苯腎上腺素、去甲麻黃堿、吡布特羅、偽麻黃堿、吡拉明、特布他林、茶堿、扎魯司特、齊留通，及其鹽、S旨、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。碳酸酐酶抑制劑的實(shí)例是乙酰唑胺、二氯苯二磺胺、杜塞酰胺、醋曱唑胺、司佐胺，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。心血管藥物，特別是低脂血癥治療劑、抗心率失常劑、血管擴(kuò)張劑、抗心絞痛劑、抗高血壓劑和血管保護(hù)劑的實(shí)例是醋丁洛爾、腺苦、胺硤酮、阿米洛利、氨氯地平、硝酸戊酯、阿替洛爾、阿伐他汀、苯那普利、芐普地爾、倍他洛爾(b6taxal01)、比索洛爾、坎地沙坦、卡托普利、卡替洛爾(cart紐olol)、卡維地洛、西立伐他汀、氯p塞酮、氯噻唑(chlorthiazole)、降固醇酸、可樂寧、考來替泊、考來維侖(colos6v61am)、地高辛、地爾硫卓、雙異丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多沙唑嗪、依那普利、前列環(huán)素、依普羅沙坦、艾司洛爾、依他尼酸酯、赤癬醇基、非洛地平、f6noidapam、福辛普利、氟卡尼、呋塞米、氟伐他汀、吉非貝齊、雙氫克尿塞、氫氟瘞溱、伊布利特、吲達(dá)帕胺、異山梨醇、厄貝沙坦、拉貝洛爾、拉西地平、賴諾普利、洛沙坦、洛伐他汀、四曱雙環(huán)庚胺、美4乇洛爾、間羥胺、m6tazolone、m6thylchlothiazide、曱基多巴、甲基酪氨酸、美西律、midrodine、米利酮、莫西普利、納多洛爾、煙酸、尼卡地平、尼可地爾、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、硝化甘油、苯氧節(jié)胺、培哚普利、多噻溱、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因酰胺、普羅帕酮、心得安、quanfacine、喹那普利、奎尼丁、雷米普利、昔伐司丁、曱磺胺心定、安體舒通、替米沙坦、特拉唑漆、p塞嗎洛爾、tocai'namide、托拉塞米、群多普利、氨苯喋啶、曲匹地爾、纈沙坦，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。血管擴(kuò)張劑的實(shí)例是腺苷、阿爾維林、咖啡因、二氫麥角科爾寧、依那普利、依諾西酮、伊洛前列素、保妥汀、利多氟溱、尼卡地平、尼莫地平、尼克酸、罌粟堿、匹魯卡品、沙丁胺醇、茶堿、群多普利、烏拉地爾、長春蔓胺，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。膽堿酯酶抑制劑的實(shí)例是多奈哌齊、新斯的明、吡斯的明、卡巴拉汀、他克林，及其鹽、S旨、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的實(shí)例是咖啡因、多沙普侖、右安非他明(dexoamph6tamine)、多奈哌齊、甲基苯丙胺、哌曱酯、莫達(dá)非尼、新斯的明、匹莫林、芬特明、吡斯的明、卡巴拉汀、他克林，及其鹽、酉旨、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。避孕劑的實(shí)例是去氧孕烯(d6sogestral)、乙炔基雌二醇、炔諾醇、左曱基炔諾酮、曱孕酮、炔雌醇曱醚、炔諾肝酯、炔諾酮、曱基炔諾酮，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。治療嚢腫性纖維化的藥劑的實(shí)例是胰脂肪酶、托普霉素，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。多巴胺受體興奮劑的實(shí)例是三環(huán)癸胺、卡麥角林、非諾多泮、培高利特、pramipezal、羅匹尼羅，及其鹽、酉旨、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。治療子宮內(nèi)膜異位的藥劑的實(shí)例是達(dá)那唑、炔諾酮，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。治療勃起功能障礙的藥劑的實(shí)例是西地那非、他達(dá)拉非、伐地那32非、育亨烯，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。治療不孕癥的藥物的實(shí)例是氯米芬、孕酮，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。治療胃腸道紊亂的藥劑的實(shí)例是阿洛司瓊、比沙可啶、堿式水楊酸鉍、塞來考昔、西咪替丁、difoxine、地芬諾酯(diph6oxylate)、多庫酯、埃索美拉唑、法莫替丁、溴環(huán)扁吡酯、蘭索拉唑、洛哌丁胺、曱氧氯普胺、尼扎替丁、奧美拉唑、潘托拉唑、雷貝拉唑、雷尼替丁、聚二曱硅氧烷與二氧化硅的混合物、硫糖鋁，及其鹽、酯、7jc合物、多晶型物和異構(gòu)體。免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑的實(shí)例是咪哇^琉嘌呤、頭孢唑肟、環(huán)孢霉素、來氟米特、左旋咪唑、霉酚酸酯、phthalidomide、三唑核苷、西羅莫司、他克莫司，及其鹽、酯、7jc合物、多晶型物和異構(gòu)體。治療阿爾茨海默病的藥劑的實(shí)例是CP118954、多奈哌齊、雪花蓮胺、敵百蟲、艾能斯、他克林、TAK-147，及其鹽、酯、7jc合物、多晶型物和異構(gòu)體。抗偏頭痛劑的實(shí)例是對(duì)乙酰氨基酚，雙氫麥角胺、雙丙戊酸、麥角胺、心得安、利扎曲坦(risatriptan)、舒馬曲坦、三曱曲沙，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。肌肉松弛劑的實(shí)例是阿扎丙宗、力奧來素、卡立普多、奎寧衍生物、氯美扎酮、chloroph紐6sincarbamate、氯哇沙宗、環(huán)苯4Uf木、丹曲4木、氯二曱箭毒、非尼拉朵、愈創(chuàng)木酚甘油醚、美金剛、曱酚甘油醚、安寧、m6tamiso1、美他沙酮、美索巴莫、鄰曱苯海拉明、安替比林、強(qiáng)筋松、四氫西泮、替扎尼定、羥戊丁氨酯，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。核苷類似物的實(shí)例是阿巴卡韋、無環(huán)鳥苷、去羥肌苷、更昔洛韋、吉西他濱、拉米夫定、三唑核苷、司他夫定、扎西他濱，及其鹽、酉旨、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑的實(shí)例是雙膦酸鹽、降鉤素、雌二醇、硫酸雌酮旅溱、曱孕酮、炔諾酮、炔諾厲酯、帛米酸、雷洛昔芬、利塞膦酸鹽(risdronate)、唑來磷酸，及其鹽、酉旨、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。擬副交感神經(jīng)劑的實(shí)例是氨甲酰甲膽堿、比哌立登、騰西隆、格隆銨(glycopyrolate)、萊菪堿、匹魯卡品、他克林、育亨烯，及其鹽、酉旨、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。前列腺素的實(shí)例是前列地爾、前列環(huán)素、米索前列醇，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。心理治療劑的實(shí)例是醋奮乃靜、阿侖替莫、阿爾咪汀、阿普唑侖、阿密曲替林、阿立派哇(apriprazole)、阿扎哌隆、巴氮平、b6fipiride、苯哌利多、千吲吡林、bimithil、比立哌隆、溴苯惡，秦酮、溴派醇、嗅哌利多、丁氨苯丙酮、丁螺環(huán)酮、丁克嗎、布特來辛、呻吩那。秦、卡伏曲林、chloraz6pine、氯氮雜卓、氯丙"秦、氯普噢噸、桂雙旅酮、辛曲胺、西酞普蘭、麥克蘭、氯硝西泮、氯噻噸、氯哌唑酮、氯哌帕生、氯哌隆、氯噻平、clothixamide、氯氮平、環(huán)丙奮乃靜、達(dá)派哇、達(dá)泊西汀、脫甲丙咪，秦、雙丙戊酸、雙密達(dá)莫、多慮平、氟哌利多、度洛西汀、依托拉溱、eptipirone、依他哇酯、非尼米特、氟立班絲氨(flibans6rine)、氟西吲咮、氟曱氮平、氟西汀、氟非那溱、氟司哌隆、氟司必林、氟曲洛林、氟伏沙明、吉哌隆、吉伏曲林、鹵培米特、氟哌丁苯、羥嗪、羥基去曱替林、伊潘立酮、咪多林、拉莫三溱、克塞平、e叩6rone、馬扎哌汀、曱苯巴比妥、安寧、米索峻。秦、米索喊口秦、米那普侖、米氮平、曱硫平、米侖哌隆、米利哌汀、嗎茚酮、那法道曲、納侖諾、奈法唑酮、奈氟齊特、奧卡p底酮、奧達(dá)匹泮、奧氮平、噪、p塞"秦(oxethiazine)、奧派咪酮、派才各克隆、帕潘立酮、帕羅西汀(paroxi化ne)、五氟利多、噴硫平、奮乃靜、苯乙肼、旅迷清、派氧平、匹泮派隆、派乙。秦、p底泊噢唪、匹喹酮、吡p引哚、匹伐加賓、普拉克索、曱哌氯丙嗓、普馬噪、唾硫平、瑞波西汀、瑞莫必利、利司培酮、林卡唑、robolzotan、司來吉蘭、氯氟哌醇、舍曲林、舍巧|咮、seteptiline、司托派隆、螺哌隆、sunipitrone、太吡吲哚、曱硫噠。秦、替沃噻噸、泰必利、硫哌唑酮、替螺酮、托吡酯、強(qiáng)內(nèi)心百樂明、三氟啦"秦、三氟哌多、三氟丙嗪、曲米帕明、文拉法辛、齊拉西酮，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。鎮(zhèn)靜劑、催眠劑和鎮(zhèn)定藥的實(shí)例是溴西泮、丁螺環(huán)酮、克拉唑侖、氧異安定、二鉀氯氮卓、地西泮、地莫西泮、右美托咪啶、苯海拉明(diph6nyhydmmine)、凈元每文安、恩西4立。秦、艾司峻侖(estrazolam)、羥°秦、苯曱酸地西泮、lorazatone、勞拉西泮、克塞平、去氧安定、曱基哌啶、曱苯比妥(m6thobarbital)、，米達(dá)唑侖、大麻隆、尼索氨酯、奧沙西泮、戊巴比妥、異丙嗪、普魯泊福、三唑侖、扎萊普隆、唑吡坦，及其鹽、酉旨、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。治療皮膚病的藥劑的實(shí)例是阿曲汀、阿氯米松、9-順式視黃酸、倍他米松、卡泊三烯(calciprotrine)、氯倍他索、氯氟吐龍、克霉唑、環(huán)孢霉素、丙縮羥強(qiáng)龍、difluorosone、多慮平、依洛尼塞、非那司提、氟氫縮松、羥基氯喹、對(duì)苯二酚、羥溱、酮康唑、曱磺滅膿、馬拉硫磷、莫諾苯宗(m6nobenzone)、新斯的明、制霉菌素、普達(dá)非洛、鬼臼毒素、聚乙烯吡咯酮、他扎羅汀(tazoro化ne)、維A酸，及其鹽、酉旨、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。類固醇和激素的實(shí)例是阿氯米松、倍他米松、西曲瑞克(citror61ix)、氯倍他索、氯氟吐龍、可的松、達(dá)那唑、丙縮羥強(qiáng)龍、去氧孕烯、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、雌二醇、雌激素、哌溱雌酮疏酯、6thynilestradio1、氟新諾龍、氟氬縮+>、氟替卡木>、卣貝他索、氫化可的松、亮丙瑞林、左曱基炔諾酮、左甲狀腺素、曱孕酮、曱潑尼龍、曱基睪酮、莫米松、炔諾酮、甲基炔諾酮、氧雄龍、羥甲烯龍、潑尼卡酯、脫氫皮質(zhì)醇、孕酮、司坦唑醇、睪丸激素，及其鹽、酯、水合物、多晶型物和異構(gòu)體。也可以參考專利申請(qǐng)EP0609961的第4至8頁給出的PA的列表。所用PA屬于例如至少下列活性物質(zhì)家族之一安非他明、止痛劑、食欲減退劑、鎮(zhèn)痛劑、4元4中4卩劑、抗癲癇劑、抗偏頭痛劑、4元帕金森病劑、止咳劑、抗焦慮劑、巴比妥酸鹽、苯二氮卓、催眠劑、輕瀉劑、安定劑、鴉片制劑、精神興奮劑、精神病治療劑、鎮(zhèn)靜劑和興奮劑。當(dāng)PA為止痛劑PA(aPA)時(shí)，優(yōu)選類鴉片。更確切地說，所用PA選自下列化合物阿尼利定、醋托啡、乙酰-a-曱基芬太尼、醋氫可待因、乙酰美沙醇、阿芬他尼、烯丙羅定、阿醋美沙朵、阿法美羅定、阿法羅定、阿法美沙醇、a-曱基芬太尼、a-甲基硫代芬太尼、阿法羅定、阿尼利定、丁啡喃、千替啶、爺嗎啡、/3-羥基芬太尼、/3-羥基-甲基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美羅定、倍他美沙朵、/3-普羅。定、貝齊米特、丁丙諾啡、嗎苯丁酯、氯尼他秦、環(huán)佐辛、大麻、曱哌酮、氯尼他秦、可待因、古柯、可卡因、可多克辛、地佐辛、地美沙朵、嗎苯丁酯、地匹哌酮、二氫脫氧嗎啡、右嗎拉胺、右3炎丙氧吩、地恩丙胺、二乙p塞丁、地芬諾辛、雙氫可待因、二氫埃托啡、雙氳嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬諾酯、地芬諾酯、地匹"底酮、屈大麻酚、羥蒂巴酚、依他佐辛、依索庚嗪、乙曱噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、愛岡寧、麻黃堿、乙曱噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氫可酮、氪嗎啡醇、氫化嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、烯丙左嗎喃、洛芬太尼、左美沙芬、左嗎拉胺、左芬啡烷、左嗎喃、美普他酚、甲基哌啶、美他佐辛、美沙酮、曱地索啡、曱基二氫嗎啡酮、哌甲酯、曱基-3-硫代芬太尼、甲基-3-芬太尼、麥托朋、嗎拉胺、嗎哌利定、嗎啡、麥羅啡、大麻隆、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去曱左啡諾、去曱美沙酮、烯丙嗎啡、去曱嗎啡、尼可待因、尼二氫可待因、尼可嗎啡、諾美沙朵、去曱可待因、去曱左啡諾、去曱美沙酮、去曱嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥氫嗎啡酮、苯嗎庚酮、苯哌利定、三曱利定、丙哌利定、丙吡胺、丙氧吩、對(duì)氟芬太尼、噴他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非諾啡烷、苯哌利定、福爾可定、匹米諾定、哌腈咪特、普羅庚嗪、心得安、丙哌利定、丙吡蘭、消旋甲啡烷、消旋嗎拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼、四氫大麻酚、醋氫可酮、蒂巴因、硫代芬太尼、痛立定、三曱哌利啶、曲馬朵和藥物可接受的鹽、酉旨、水合物、多晶形物和其異構(gòu)體，及它們的混合物。具有抗炎效果的PA可列舉如下塞來考昔、異丁苯丙酸、樸熱息痛、雙氯芬酸、曱氧萘丙酸、苯噁丙酸、氟比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、piropro伎ne、卡洛芬、噁丙。秦、pramoprof6ne、muroprof6ne、trioxaprof6ne、蓬丙芬、amineoprof(6ne、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、茚曱新、舒林酸、托美汀、佐美酸、石危平酸、子咮美達(dá)辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、oxpinac、曱芬那酸、曱氯滅酸、氟芬那酸、尼氟滅酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、吡羅昔康、噻氧噻嗪、異索昔康及其藥物可接受的鹽、酉旨、水合物、多晶形物和異構(gòu)體，及它們的混合物。下面將結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，所述實(shí)施例以說明的方式單獨(dú)給出，以便很好地理解本發(fā)明，而且能夠證實(shí)其不同的實(shí)施方案和/或?qū)嵤┠Ｊ剑约安煌膬?yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的各種實(shí)施方案如圖1至圖5中的非限制性實(shí)施例所示。圖1示出微粒11,其PA核心12包裹于其上沉積試劑D14的包衣膜13中。包衣膜13含有聚合物A、增塑劑B，和任選地表面活性劑C。圖2示出樣支粒21，其PA核心22含有試劑Dl。PA核心22包裹于也含有試劑D2的包衣膜23中。試劑Dl和試劑D2可以;波此相同或者不同。圖3示出通過例如擠出的方法制備的丸劑或顆粒劑39，其在含有至少一種試劑D的粘結(jié)相35中包含微粒31。微粒31包含儲(chǔ)庫微粒和^f壬選i也未包衣的PA孩i粒。圖4示出片劑49,其在含有試劑D2的粘合劑42中包含根據(jù)本發(fā)明的^:粒41例如儲(chǔ)庫微粒和任選地速釋微粒。片劑49包裹于含有試劑Dl的包衣膜45中。試劑Dl和D2可以;波此相同或者不同。圖5示出膠嚢59，其壁56包裹于基于試劑D的包衣膜55中。膠嚢59含有根據(jù)本發(fā)明的微粒51例如儲(chǔ)庫微粒和任選地速釋微粒。實(shí)施例實(shí)滋,/J:/^者洛*應(yīng)襲-試浙/)6舍于微在的情'勝裁伴^步驟1:將288g阿昔洛韋和72g輕丙基纖維素(KlucelEF⑧/Aqualon)分散于840g水中。將該懸浮液在流化床(GlattGPCG1)中噴涂于240g瓜爾膠(Danisco)上。歩驟2:將1.4g乙基纖維素(Ethocel20Premium/Dow)、9.24g乙酸丁酸纖維素(CAB171-15/Eastman)、1.68g聚山梨醇酯80(Tween80/Uniqema)和1.68g檸檬酸三乙西旨(Morflex)溶解于由94%的丙酮與6%的水構(gòu)成的混合溶液中。將這種溶液噴涂于56g阿昔洛韋顆粒(在步驟1中制備)上。然后將制得的微粒裝填于0號(hào)明膠膠嚢中(阿昔洛韋劑量為每膠嚢150mg)。在75rpm的槳攪拌速率下，在900ml的0.1NHC1和500ml的乙醇/0.1NHCl的混合物(40/60v/v)中，作為時(shí)間(h)的函數(shù)的溶出度D(。/。)的曲線如圖6所示由圖可知，在0.1NHC1和乙醇/0.1NHC1(40/60v/v)介質(zhì)中的溶出曲線非常相似。特別是，乙醇存在下的釋放沒有顯著加速(即無劑量傾卸)。豸磁辨2:二f歡應(yīng)應(yīng)發(fā)-試浙Z)逸舍,應(yīng)發(fā)逸在處哞歩驟1:將500g二曱雙胍分散于2586g水中。將該溶液在GlattGPCG1中噴涂于450g纖維素球(Asahi-Kasei)上。步驟2:將288g乙基纖維素(Ethocel20Premium/Dow)、30g聚維酮(PlasdoneK29-32/InternationalSpecialtyProductsInc.)、12gpolyoxyl-40氫化蓖麻油(聚氧乙烯甘油三羥基石更脂酸酯CremophorRH40/ISP)和30g蓖麻油溶解于由60%的丙酮與40%的異丙醇構(gòu)成的混合物中。將這種溶液噴涂于700g步驟1中制備的二甲雙胍顆粒上。然后將制得的微粒裝填于2號(hào)明膠膠嚢中(二甲雙胍劑量為每膠嚢150mg)。然后將這種膠嚢用羧曱基纖維素鈉溶液(Blanose7LF/Aqualon)進(jìn)行薄膜包衣，包衣率為每60mg明膠20mg羧曱基纖維素鈉。在75rpm的槳攪拌速率下，在900ml0.1NHC1和500ml乙醇/0.1NHC1的混合物(40/60v/v)中的溶出曲線如圖6所示38由圖可知，在0.1NHC1和乙醇/0.1NHC1(40/60v/v)介質(zhì)中的溶出曲線非常相似。特別是，乙醇存在下的釋放沒有顯著加速(即無劑量傾卸)。,滋^3:/^#吝*應(yīng)發(fā)-試#/1)逸含,凝在^摩^戎沐和應(yīng)襲逸為、尹步驟1:將288g阿昔洛韋和72g羥丙基纖維素(KlucelEF/Aqualon)分散于840g水中。將該懸浮液在GlattGPCGl中噴涂于240g瓜爾膠(Danisco)上。歩驟2:將9.84g乙基纖維素(Ethocel20Premium/Dow)、0,24g聚維酮(PlasdoneK29-32/ISP)、0.24g司盤80(Span80/Uniqema)和1.68g蓖麻油(GarbitHuilerie)溶解于由60%的丙酮與40%的異丙醇構(gòu)成的混合物中。將這種溶液噴涂于48g阿昔洛韋顆粒(在步驟1中制備)上。然后將制得的微粒裝填于0號(hào)植物膠嚢(vegetablecapsule)中(基于羥丙曱纖維素[或HPMC])(阿昔洛韋劑量為每膠嚢150mg)。在75rpm的槳攪拌速率下，在900ml0.1NHC1和500ml乙醇/0.1NHC1的混合物(40/60v/v)中的溶出曲線如圖8所示由圖可知，0.1NHC1和乙醇/0.1NHC1(40/60v/v)介質(zhì)中的溶出曲線非常相似。特別是，乙醇存在下的釋放沒有顯著加速(即無劑量傾卸)?！蹲谈?心二f歡,履襲-試浙D與微在;遂合歩驟1:將350g二曱雙胍、50g羥丙基纖維素(KlucelEF⑧/Aqualon)和100g羥乙酸淀粉鈉(Primojel/Avebe)分散于700g水和467g乙醇中。將該溶液在GlattGPCG1中噴涂于500g瓜爾膠(Danisco)上。歩驟2:將224g乙基纖維素(Ethocel20Premium/Dow)、5.2g司盤80(Span80/Uniqema)和31.2g蓖麻油(GarbitHuilerie)溶解于由60%的丙酮與40%的異丙醇構(gòu)成的混合物中。將這種溶液噴涂于390g二曱雙胍顆粒(在步驟1中制備)上。步驟3:將200g步驟2結(jié)束時(shí)制得的微粒與65g甘露醇(PearlitolSD200)、30g羥丙曱纖維素[或者HPMC](MethocelE5)、5g硬脂酸鎂和約60g水混合后，通過1.5mm的篩徑(grid)(FitzpatrickMG-55extruder)擠出。然后將獲得的桿狀物在1500rpm轉(zhuǎn)速下在板上滾圓成1mm大小(FitzpatrickQ-230.Tlaboratoryspheronizer)。然后將制得的微粒裝填于0號(hào)明膠膠嚢中(二曱雙胍劑量為每膠嚢80mg)。在75rpm的槳攪拌速率下，在900ml0.1NHC1和500ml乙醇/0.1NHC1的混合物(40/60v/v)中的溶出曲線如圖9所示由圖可知，在0.1NHC1和乙醇/0.1NHC1(40/60v/v)介質(zhì)中的溶出曲線非常相似。在兩種情況下，約75%的PA在45min內(nèi)釋放，這體現(xiàn)了MR劑型的限制。為了進(jìn)一步減緩PA的釋放，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以增加微粒的粒徑或者增加包衣率。豸滋^5:試浙D^水^辱溶鍵—時(shí)斤為將不同的化合物D加入含有水(圖中左側(cè))或者比例為40/60v/v(圖中右側(cè)的廣口瓶)的乙醇/水溶液中。圖10示出在物質(zhì)-在這種情況下為羥乙酸淀粉鈉(Primoje1⑧/Avebe)-不溶于水和醇但是在水中比在醇溶液中膨脹更多的情況下15min后的外觀。圖11示出溶于水而不溶于水/醇混合物中的物質(zhì)-在這種情況下為瓜爾膠的情形(GrindstedGuar/Danisco)。圖12示出在物質(zhì)-在這種情況下為羥丙曱纖維素[或者HPMC](MethocelE5/Dow)-在水中比在水/醇混合物中溶解速率高的情況下30min后的外觀。二f歡,麼發(fā)-試浙Z)與微在;遂合步驟1:將1700g二曱雙胍溶解于2348g水中。將溶液在GlattGPCG1中噴涂于300g纖維素球(Cellets90/Pharmatrans)上。步驟2:將249.6g乙基纖維素(Ethocel20Premium/Dow)、19.2g聚維酮(PlasdoneK29-32/ISP)、12.8g聚氧氫化蓖麻油(CremophorRH40/BASF)和38.4g蕙麻油(GarbitHuilerie)溶解于由60%的丙酮與40%的異丙醇構(gòu)成的混合物中。將該溶液噴涂于480g二曱雙胍顆粒(在步驟1中制備)上。歩驟3:將6g步驟2制得的微粒與0.4g羥丙曱纖維素[或者HPMC](MethocelE4M/Colorcon)、0.2g羥丙基纖維素纖維素和0.04g硬脂酸鎂于轉(zhuǎn)筒混合機(jī)(Mini80/EngelsmannAG)中混合30min。然后將制得的混合物裝填于0號(hào)明膠膠嚢中(二曱雙胍劑量為每膠嚢約150mg)。在75rpm的槳攪拌速率下，在900ml0.1NHC1中、900ml乙醇/0.1NHC1混合物(5/95v/v)中和900ml乙醇/0.1NHC1的混合物(20/80v/v)中的溶出曲線如圖13所示由圖可知，在0.1NHC1介質(zhì)中與在含有乙醇的介質(zhì)中的溶出曲線相似或者前者更快。權(quán)利要求1.包含用于至少一種活性成分(PA)的改善釋放的儲(chǔ)庫型微粒的口服藥物或營養(yǎng)劑型，其特征在于，所述劑型對(duì)乙醇存在下PA的立即的劑量傾卸具有抵抗力。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，在醇溶液中釋放50%所述PA所用的時(shí)間-與在無醇的水介質(zhì)中釋放50。/。所述PA的時(shí)間相比，減少不超過3倍；-優(yōu)選與在無醇的水介質(zhì)中釋放50。/。所述PA的時(shí)間相比，減少不超過2倍；-優(yōu)選與在無醇的水介質(zhì)中釋放50。/。所述PA的時(shí)間相比，減少不超過1.5倍；-優(yōu)選根據(jù)相似性因子f2，與在無醇的水介質(zhì)中所用的時(shí)間相似；-或者比在無醇的水介質(zhì)中釋放50%所述PA所用的時(shí)間更長。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的劑型，其特征在于包含至少一種試劑D，所述試劑D為藥物可接受的化合物，其在無醇的水介質(zhì)中的水合或溶劑化速率或能力比在醇溶液中大。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的劑型，其特征在于包含儲(chǔ)庫型微粒-所述儲(chǔ)庫型微粒的平均粒徑小于2000/mi，特別優(yōu)選為50/mi至800/mi,非常特別優(yōu)選為100/mi至600/mi,-所述儲(chǔ)庫型微粒各自由包含PA并被包衣膜包裹的核心構(gòu)成，所述包衣膜包含至少一種不溶于消化道流體的聚合物A;至少一種增塑劑B;任選地至少一種表面活性劑C。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的微粒劑型，其特征在于所述試劑D為畫所述PA核心(或未包衣的PA孩i粒)的組分之一，即在所述微粒的所述惰性載體中，和/或在包含所述PA的所述層中，沉積于所述微粒的所述惰性載體上，和/或在包含所述PA的所述顆粒中；-和/或所述微粒的所述包衣膜的組分之一；-和/或與所述孩￡粒混合；-和/或單層劑型的外部組分之一。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的劑型，其特征在于，存在于所述PA核心中的所述試劑D的量基于所述PA核心的總重為5%至70%w/w,優(yōu)選15%至60%w/w。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的劑型，其特征在于，存在于所述包衣膜中的所述試劑D的量基于所述包衣膜的總重為3%至30%w/w，優(yōu)選10%至20%w/w。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的劑型，其特征在于，存在于與所述凝:?；旌系幕旌衔镏械乃鲈噭〥的量基于所述混合物的總重為2%至30%w/w，優(yōu)選5。/。至25。/。w/w，特別優(yōu)選5。/。至20。/。w/w。9.根據(jù)權(quán)利要求3至8中任一權(quán)利要求所述的劑型，其特征在于所述試劑D選自下列物質(zhì)-交聯(lián)羧基烷基纖維素交聯(lián)羧曱基纖維素(例如交聯(lián)羧曱纖維素鈉)，-聚環(huán)氧烷(例如聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧丙烷)，-(羥基)(烷基)纖維素(例如羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素[或HPMC])，-羧基烷基纖維素(例如羧曱基纖維素)及其鹽，-纖維素(粉末或微晶)，-波拉克林鉀，-多糖，例如天然淀粉(例如玉米、小麥或馬鈴薯淀粉)或改性淀粉(例如用羥乙酸鈉改性)，海藻酸及其鹽，如海藻酸鈉，瓜爾膠，角叉菜膠，普魯蘭多糖，果膠，殼聚糖及其衍生物，及它們的混合物，-蛋白，例々口明膠，白蛋白，酪蛋白，乳球蛋白，及它們的混合物，-粘土如膨潤土、鋰藻土，-及它們的混合物。10.根據(jù)權(quán)利要求3至9中任一權(quán)利要求所述的多微粒藥物劑型，其特征在于所述試劑D選自下列物質(zhì)-羥基烷基纖維素(例如羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素[或HPMC])，-瓜爾膠，-角叉菜膠，-普魯蘭多糖，-及它們的;昆合物。11.根據(jù)權(quán)利要求4至10中的任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其特征在于-存在于所述儲(chǔ)庫微粒的所述包衣膜中的所述聚合物A的量為除去所述試劑D的所述包衣膜總重量的70%至95%，優(yōu)選75%至95%，更特別優(yōu)選80%至95%，-存在于所述儲(chǔ)庫微粒的所述包衣膜中的所述增塑劑B的量為除去所述試劑D的所述包衣膜總重量的1%至30%w/w,優(yōu)選2%至25%w/w，特別優(yōu)選5%至20%%，_存在于所述儲(chǔ)庫微粒的所述包衣膜中的所述表面活性劑c的量為除去所述試劑D的所述包衣膜總重量的0至30%w/w，優(yōu)選0至20%w/w,更優(yōu)選5%至15%。12.根據(jù)權(quán)利要求4至11中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其特征在于所述聚合物A選自下列物質(zhì)-水不溶性纖維素衍生物，-(曱基)丙烯酸(共)聚物衍生物，-及它們的混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物劑型，其特征在于所述A選自下列物質(zhì)乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸纖維素、季銨基曱基丙烯酸酯共聚物A型和B型(EudmgitRS、EudragitRL、EudragitRSPO、EudragitPLPO)、聚(曱基)丙烯酸酯(EudragitNE30D)及它們的混合物，特別優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素。14.根據(jù)權(quán)利要求4至13中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其特征在于所述增塑劑B選自下列物質(zhì)-甘油及其酯，優(yōu)選選自乙?；视王ァ⒁挥仓岣视王?、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯，-鄰苯二曱酸酯，優(yōu)選選自鄰苯曱二酸二丁酯、鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯二曱酸二曱酯、鄰苯二甲酸二辛酯，-檸檬酸酯，優(yōu)選選自乙?；鶛幟仕崛□?、乙酰基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯，-癸二酸酯，優(yōu)選選自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯國己二酸酯，國壬二酸酯，-苯曱酸酯，-三氯叔丁醇，-聚乙二醇，-植物油，-反丁烯二酸酯，優(yōu)選反丁烯二酸二乙酯，-蘋果酸酯，優(yōu)選蘋果酸二乙酯，畫草酸酯，優(yōu)選草酸二乙酯，-琥珀酸酯，優(yōu)選琥珀酸二丁酯，-丁酸酯，國十六醇酯，-丙二酸酯，優(yōu)選丙二酸二乙酯，-蓖麻油(這是特別優(yōu)選的)，-及它們的混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求4至14中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其特征在于所述表面活性劑C選自下列物質(zhì)-脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選十二烷基疏酸鈉和辛丁酯磺酸鈉，-聚氧乙烯化的油，優(yōu)選聚氧乙烯化氫化蓖麻油，-聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物，-聚氧乙烯化的脫水山梨醇酯，-聚氧乙烯化的蓖麻油衍生物，-硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鈣、鎂、鋁或鋅，-聚山梨醇酯，-硬脂基反丁烯二酸鹽，優(yōu)選硬脂基反丁烯二酸鈉，畫山崳酸甘油酯，-苯扎氯銨，-溴化十六烷基三甲銨，-及它們的混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物劑型，其特征在于-所述聚合物A為乙基纖維素；-所述增塑劑B為蓖麻油；-所述表面活性劑C為聚山梨醇酯；國所述試劑D選自瓜爾膠、羥丙曱纖維素[或HPMC]、羧曱基纖維素鈉、普魯蘭多糖、羥乙酸淀粉鈉及它們的混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求3至16中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型包含擠出的顆粒，所述顆粒包含-用于至少一種PA的改善釋放的所述儲(chǔ)庫型微粒，和-至少一種試劑D，所述試劑D占所述微粒的5%至20%w/w。18.根據(jù)權(quán)利要求3至16中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型是一種膠嚢，優(yōu)選為基于明膠的膠嚢，所述月交嚢-被基于羧曱基纖維素鈉的包衣膜包裹，其量基于空膠嚢的重量為25%w/w的羧曱基纖維素鈉，-并且包含儲(chǔ)庫微粒。19.根據(jù)權(quán)利要求3至16中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型是基于試劑D的膠嚢，優(yōu)選基于普魯蘭多糖。20.根據(jù)權(quán)利要求3至16中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其特征在于，所述劑型是基于試劑D的膠嚢，優(yōu)選基于羥丙曱纖維素[或HPMC]。21.根據(jù)權(quán)利要求3至19中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其特征在于所述劑型含有多個(gè)微粒群，所述群至少在所含的所述PA的性質(zhì)上和/或所述包衣膜的組成上和/或所述包衣膜的厚度上和/或所述試劑D的位置上彼此不同。22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物劑型，其包含至少兩種類型的具有不同的PA釋放動(dòng)力學(xué)的微粒，例如，具有速釋和改善的釋放或其它根據(jù)不同的釋放動(dòng)力學(xué)改善釋放的微粒。23.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的藥物劑型，其包含幾種PA的混合物，每一種均包含于具有相同或者不同釋放動(dòng)力學(xué)的微粒中。24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型的制備方法，所述方法基本由如下步驟組成a)制備PA核心(未包衣的微粒)-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑擠出/滾圓；和/或-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑濕法制粒5和/或-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑壓制；和/或-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑以水或有機(jī)溶劑的分散液或溶液的形式噴涂于惰性載體或者試劑D的顆粒上；和/或-PA粉末或晶體的過篩；b)制備所述PA儲(chǔ)庫型微粒-在流化床中將含有一種或多種化合物A和B和任選地一種或多種化合物C和/或D的溶液或分散液噴涂于PA樣史粒上；所述PA樣M立能夠預(yù)先用一種或者多種試劑D進(jìn)行包衣；所述包衣的PA微粒能夠任選地用一種或多種試劑D進(jìn)行包衣；和c)制備最終的所述藥物劑型-將所述PA儲(chǔ)庫型微粒與試劑D制粒和/或擠出/滾圓以便加入膠嚢或袋劑中；或-將所述PA儲(chǔ)庫型微粒任選地與一種或多種試劑D和藥物可接受的賦形劑混合制成片劑；這樣的片劑能夠任選地在鼓式包膜機(jī)中包裹一種或多種包含試劑D和/或藥物可接受的賦形劑的層；或-將所述PA儲(chǔ)庫型微粒加入膠嚢中；所述膠嚢可以任選地在鼓式包膜機(jī)或流化床中包裹一種或多種試劑D和/或藥物可接受的賦形劑；或-將所述PA儲(chǔ)庫型微粒任選地與一種或多種試劑D和/或藥物可4妻受的賦形劑加入袋劑中；或-將含有所述PA儲(chǔ)庫型微粒的片劑加入膠嚢中，所述片劑含有一種或多種試劑D并且所述膠嚢能夠用一種或多種試劑D進(jìn)行包衣。全文摘要本發(fā)明旨在將與同時(shí)消耗酒精和某些具有改善釋放的藥物或營養(yǎng)劑型相關(guān)的劑量釋放風(fēng)險(xiǎn)最小化。本發(fā)明涉及包含至少一種活性成分(PA)的釋放改善的儲(chǔ)庫型微粒的口服劑型。本發(fā)明的特征在于，所述劑型對(duì)乙醇存在下活性成分劑量的立即釋放具有抵抗力。特別是，本發(fā)明的口服劑型的特征在于，50％PA在含醇溶液中的釋放時(shí)間與50％PA在無醇的水介質(zhì)中的釋放時(shí)間相比，減少不超過3倍。所述劑型包含試劑D，所述試劑D是在無醇水溶液中水合或溶劑化的速率或能力比在含醇溶液中大的藥物可接受化合物。文檔編號(hào)A61K9/26GK101378736SQ200780004433公開日2009年3月4日申請(qǐng)日期2007年2月16日優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日發(fā)明者弗洛朗斯·紀(jì)穆伯蒂奧,弗雷德里克·達(dá)爾勒拉斯申請(qǐng)人:弗拉梅技術(shù)公司