專利名稱：糠酸毛他松用于制備藥物的用途的制作方法
糠酸毛他松用于制備藥物的用途本申請是申請日為1995年1月26日，申請?zhí)枮?5191360.3,發(fā)明名稱 為"糠酸毛他松在治療呼吸道和肺部疾病中的用途"的發(fā)明專利申請的分 案申請。發(fā)明簡介本發(fā)明涉及糠酸毛他松用于制備每天一次給藥治療上下呼吸道和肺部 疾病的皮質甾類反應性疾病藥物的用途，如哮喘和過敏性鼻炎，本發(fā)明基 本上沒有糠酸毛他松系統(tǒng)吸收進入血流，避免了由系統(tǒng)吸收而引起的副作用°膚病所引起的瘙癢。該化合物可以按美國專利4472393、4731447和4873335 中的步驟來制備，這些美國專利引入本文作為參考。某些皮質甾類如二丙酸氯地米松可以購買到而用于治療呼吸道和肺病 如鼻炎和支氣管哮喘。但是，并不是每個具有局部抗炎活性的皮質甾類都 可有效治療鼻炎和哮喘。另外，即使局部活性的皮質甾類可用于治療支氣 管哞喘，但這種類固醇長期使用會引起嚴重的系統(tǒng)副作用包括下丘腦-垂體 -腎上腺(HPA)軸抑制，所以其使用也會受到限制?？煽刂苿┝课虢o藥的 有局部治療活性的類固醇藥物的介入大大減輕但并未消除類固醇藥物治療 哮喘所引起的嚴重系統(tǒng)副作用。但不幸的是，很大一部分吸入的皮質甾類 會由病人吞服。因某些皮質甾類具有生物可利用性，所以被吞服的那部分 藥物可能通過胃腸道進入系統(tǒng)循環(huán)而產生不必要的系統(tǒng)副作用?，F在 一 些 批準用于治療哞喘的皮質甾類口服后具有 一 定的系統(tǒng)生物利用度，大于吸 入劑量的10%(丁地去炎松)甚至20%(去炎舒松和9-去氟膚輕松)。因此， 沒有多大生物可利用性的局部活性類固醇比其他有更大系統(tǒng)生物利用性的 局部活性的皮質甾類具有更好的治療優(yōu)越性，它也比任何經口服給藥的皮 質甾類如溶液劑、片劑或膠嚢優(yōu)越。發(fā)現可治療諸如哞喘這類疾病且有較低的系統(tǒng)副作用的有效皮質甾類 是不可預料的。例如，皮質甾類tipredane對哞喘不僅具有較好的最初抗炎 效果，還有較低的系統(tǒng)副作用。但是，tipredane用于治療哞喘的進展已經 停止，因為臨床實驗還沒有證明被認為是治療有效的有效治療哞喘水平。 最近報道，另 一 種具有低系統(tǒng)副作用的強局部抗炎皮質甾類-butixocort propionate正被發(fā)展(II期)用于治療慢性支氣管哮喘。從II 期研究的臨床結果表明，butixocort propionate具有一定療效，但是對于
其治療哮喘的療效是否值得繼續(xù)斫究下去還有待觀察。因此，需要尋找一種皮質甾類，它既能有效的治療呼吸道和肺部疾病 如哮喘，同時經鼻內或口腔吸入給藥時有低的生物可利用性和低的系統(tǒng)毒性—'發(fā)明概述本發(fā)明提供了糠酸毛他松水懸浮液在制備每日 一 次鼻內給藥有效治療 過敏性鼻炎的藥物中的用途，該藥劑基本上沒有所述糠酸毛他松系統(tǒng)吸收 入血。本發(fā)明也提供了糠酸毛他松在制備每日 一 次口腔吸入給藥治療哮喘的 氣霧劑中的用途，該藥劑基本上沒有所述糠酸毛他松系統(tǒng)吸收入血。本發(fā)明還提供了糠酸毛他松在制備口腔吸入，快速起效治療哮喘的氣 霧劑中的用途。本發(fā)明還提供了糠酸毛他松千并分形式在制備每日 一 次給藥治療哮喘的 氣霧劑中的用途，該藥劑基本上沒有所述糠酸毛他松系統(tǒng)吸收入血。本發(fā)明還提供了糠酸毛他松水懸浮液在制備快速起故，用于治療過敏 性或季節(jié)性鼻炎藥物中的用途，該藥劑基本上沒有所述糠酸毛他松系統(tǒng)吸 收入血 本發(fā)明提供了 一種治療上或下呼吸道皮質甾類反應性疾病和/或患有 上述疾病的患者肺部的方法，該方法包括每日 一 次對所述患者的呼吸道或 肺給予基本上無系統(tǒng)生物利用量的同時可有效治療所述疾病的糠酸毛他 松氣霧化顆粒.本發(fā)明優(yōu)選的一方面是，它提供了一種治療過敏性或非過敏性鼻炎患 者的方法，該方法包括每天一次給予所迷患者上呼吸道表面一定量的糠酸 毛他松氣霧化顆粒，其以最大效果治療上呼吸道的所述鼻炎同時基本上使 系統(tǒng)吸收降至最低。本發(fā)明的另一優(yōu)選方面是，它提供了一種治療患者下呼吸道過敏性和/ 或炎癥疾病和/或患者肺部(患者患有至少一種所迷疾病)的方法，該方 法包括使最大程度有效治療所述下呼吸道過敏性和/或炎癥和/或肺病而 同時使系統(tǒng)吸收降至最低量的糠酸毛地松氣霧化顆粒每日 一次經口腔吸 入到所述患者的上下呼吸道表面。本發(fā)明還提供了 一種快速起效治療哮喘的方法，該方法包括將可快速 起效治療哮喘同時基本上使系統(tǒng)吸收降至最低量的糠酸毛他松氣霧化顆
粒經口腔吸入給藥至病人下呼吸道和肺表面。


圖1描述了對男性志愿者給予氳標記的糠酸毛他松(以不同劑型和給藥途徑給藥)后的總放射性血漿農度(以ng-叫/ml來衡量)隨時間(以小時 衡量)的變化。以黑實心圓( )表示的曲線代表服用放射性標記藥物口服懸 浮劑后的血藥濃度隨時間的變化；以圓圈(〇)表示的曲線代表使用噴鼻 劑后血藥濃度隨時間的變化；以黑方塊(■)表示的曲線代表經定量吸入 器給藥后血藥濃度隨時間的變4匕；以方塊(□)表示的曲線代表經 Gentlehaler給藥后血藥濃度隨時間的變化；以黑三角(▲)表示的曲線代表靜脈給藥后血藥濃度隨時間的變化；以三角(△)表示的曲線代表口服 放射性標記藥物的溶液后的血藥;良度隨時間的變化。參見后面結果部分的 表格。
發(fā)明的詳細說明和優(yōu)選實例盡管皮質甾類治療諸如嗜喘之類的呼吸道疾病有一定效果，但用皮質 甾類治療常常產生系統(tǒng)副作用，例如由于減少抗利尿激素(ACTH )的 生成而抑制下丘腦-垂體-腎上腺("HPA")軸的功能，其反過來又導致腎 上lr良可的爭> 分泌的減少。我們驚奇地發(fā)現，糠酸毛他松通過作用于上下呼吸道和肺的表面而對 治療呼吸道疾病如哮喘和過敏性鼻炎有很好的抗炎效果，同時基本上沒有 系統(tǒng)副作用?？匪崦杀莾然蚩谇晃虢o藥的極低系統(tǒng)作用已通過高壓 液相色譜法(HPLC )測定糠酸毛他松血漿放射性的代謝產物曲線、其在 肝內基本上完全(>98%)的首過代謝以及最小量降低可的松分泌水平而 證明。當糠酸毛他松口服(即口服懸浮液)或經口腔或鼻腔吸入給藥時，基本上 沒有糠酸毛他松系統(tǒng)吸收入血，即_基本上沒有原形藥物'(少于"/?？匪崦?松)經胃腸道入血。經口服或鼻腔吸入給藥后在血流中發(fā)現的糠酸毛他松 都已穿過肺和/或呼吸道組織。因此，無任何"浪費"的藥物(即藥物只經過 血流到達肺和呼吸道的相關組織)，因此，糠酸毛他木>是一種治療呼吸道 和肺部疾病如哮喘和過敏性鼻炎的理想藥物，將糠酸毛他松給藥至哮喘病人的呼吸道表面將使治療指數增至最大。 在此所用術語"治療指數"意指局部療效與系統(tǒng)安全性的比值。諸如糠酸毛 他松類的皮質甾類治療哮喘的局部療效通過測量肺功能和癥狀頻率和嚴 重性的降低來評價。此類皮質甾類的系統(tǒng)安全性通常由HPA軸功能測量，其它系統(tǒng)效果的測量包括生長抑制、骨密度和皮膚厚度測量。 根據本發(fā)明，將糠酸毛他松用于治療哮喘和過敏性鼻炎病人不僅有極好的安全曲線，糠酸毛他松還有比安全曲線預計更出乎意料的高水平的治療哮喘和過敏性鼻炎效果。 在此所用術語"治療哮喘病人快速起效"是指根據本發(fā)明在最初給予糠酸毛他松之后的第7、 3甚至第一天對哮喘病人的肺功能即有顯著臨床意 義的改善。這些意外結果是在有安慰劑對照的平行組安全性和試驗有效性 I期研究中取得，其中將糠酸毛他杠、每日兩次通過定量吸入.器給予四十八 名輕度哮喘患者(每個治療組12人)，三組用糠酸毛他松治療的患者其 肺功能有明顯好轉，以1秒鐘用力呼氣量(FEV1)的改善來衡量。盡管糠酸毛他松有很好的安全曲線，這些FEV1的增加卻出乎預料的 更好。另外，其它治療哮喘的皮質甾類藥物卻不能根據已有的臨床數據預 計增加程度。在此所用術語"呼吸道和肺部皮屢,翁類反應勝疾病"是指可以給予皮質或炎癥類-病。典型的皮質甾溫反應:疾病包J哮喘、一過敏和非過一敏性鼻 炎以及呼吸道和肺部非惡性增殖和炎癥性疾病。在此所用術語"哮喘"包括任何表現為由于支氣管痙攣性收縮("支氣 管痙攣")而引起的陣發(fā)性呼吸困難經常發(fā)作的哮喘(即，"可逆梗阻性 呼吸道疾病")。根據本發(fā)明可以治療或甚至可以預防的孝喘情況包括過 敏體質人由于很多因素包括運動，尤其是劇烈運動("運動源性支氣管痙 攣")、刺激性顆粒(花粉，灰塵，棉花，皮屑)引起的過敏性哮喘和支氣管 過敏以及輕度至中度哮喘、慢性孝喘、嚴重慢性哞喘、嚴重和不穩(wěn)型哮喘、 夜間型哮喘和心理壓力。本發(fā)明的方法尤其適用于預防哺乳動物，例如患 有下呼吸道和肺可逆梗阻性疾病及運動源性支氣管痙攣患者的孝喘發(fā) 作。本發(fā)明的方法同樣適用于治療呼吸道和肺部過敏性和非過敏性鼻炎以 及非惡性增殖和/或炎癥性疾病，在此所用術語"過敏性鼻炎"是指鼻祐膜的任何過敏性反應，包括枯草熱(季節(jié)性過敏性鼻炎)和以季節(jié)性或長期性打噴涕、鼻溢、鼻塞、鼻癢和 眼癢、眼紅和流淚為癥狀的長期性鼻炎(非季節(jié)性過敏性鼻炎)。
在此所用術語"非過敏性鼻炎"是指嗜酸細胞性非過敏性鼻炎，這常在 皮膚試驗陰性和鼻分泌液中有很多嗜酸性細胞的患者中發(fā)現。在此所用術語"非惡性增殖和/氛炎癥性疾病"就呼吸系統(tǒng)而言是指一或 多種(l)肺泡炎，如外部過敏性肺泡炎和如細胞毒性和/或烷化劑引起的藥物毒性;(2)脈管炎，如韋格內氏肉牙腫、過敏性肉牙腫、肺血管瘤和自發(fā) 性肺纖維化、慢形嗜酸細胞性肺炎、嗜酸細胞性肉牙胂和肉芽瘤病?？匪崦赏ㄟ^口腔吸入或鼻內給藥治療下和/或上呼吸道和/或肺部 疾病時既可單獨治療也可與其它藥物一起輔助治療，這些藥物有例如色甘 酸鈉或奈多羅米鈉(可從FISONS />司獲得);免疫抑制劑如甲氨喋呤(可從 Astra Pharmaceutical Products, Inc.獲得)、口服金或環(huán)孢菌素A(可從 Sandoz公司以SANDIMMUNE^的商標獲得);支氣管擴張劑如舒喘寧(可從 Schering Corporation以PROVENTIL 商標獲得)或茶堿(可從Key Pharmaceuticals of Schering Corporation以THEO-DUR⑧的商標獲得)'可以將可測量的基本上沒有系統(tǒng)生物利用量的氣霧化糠酸毛他松或其 氣霧化藥物組合物通過口腔吸入或鼻內給藥到達肺和上下呼吸道的裝置 包括，壓力定量吸入器("MDI")，它可轉運霧化顆粒，這些顆粒懸 浮在含有氯氟烴噴射劑如CFC-11 、 CFC-U或其它非含氯氟烴噴射劑如 氟烴、HFC-1MA或HFC-227等(含有或不舍有表面活性劑和橋鍵形成劑)；干粉吸入器，或者呼吸吸入，或者氣壓吸入，如發(fā)表于I993年1 月7日的Schering公司國際專利PCT/US92/05225中公開的干粉吸入器， 和TURBUHALERTM(可乂人Astra Pharmaceutical Products, Inc.獲《尋)或 ROTAHALERTm(可從Allen & Hanburys獲得)，其可用于轉運單獨大聚集體中氣霧化糠酸毛他^^細粉或與一些可藥用載體如乳糖一起轉運；以及噴霧器。通過用噴霧器和定量吸入器吸入氣霧化藥物如VANCENASR (二 丙酸氯地米松)吸入氣溶股(可從Schering Corporation, Kenilworth， NJ 獲得)公開在Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. Easton PA,第15版，第99章，第1910- 1912頁?？匪崦梢部赏ㄟ^泵噴霧瓶以特定可測量的水懸浮液的形式給藥， 這些泵噴霧瓶有如用于轉運VANCENASE A(^噴鼻劑的給藥瓶和公開在 Schering Corporation Industrial Design Deposit DM/026304 (由Hague Union在l993年6月1日登記)中的噴霧瓶(兩者均可從Schering Corporation獲得)。本發(fā)明的水懸浮液組合物可通過將糠酸毛他松或一水 合糠酸毛他松(優(yōu)選一水合糠酸毛他松)與水和其它可藥用賦形劑混合而制備.參見國際申請PCT/US91/06249中實施例1-5中一水合糠酸毛他松及含有之的水懸浮液的制備.本發(fā)明的水懸浮液每克可含一水合糠酸毛他 杠、0.01-10.0毫克，優(yōu)選是0.1-10.0毫克。此外，本發(fā)明的水懸浮液組合物 還可包含水、附加劑和/或一種或多種賦形劑，例如懸浮劑如微晶纖維素、 羧曱基纖維素鈉、羥丙基曱基纖維素；濕潤劑如甘油和丙二醇；調節(jié)pH值 的酸、堿或緩沖劑如檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷酸鈉以及檸檬酸和磷酸 鹽緩沖劑的混合物以及表面活性劑如聚乙氧基醚80和抗菌防腐刑如潔爾 滅、苯乙醇和山梨酸鉀.根據住院醫(yī)師的判斷，糠酸毛他松的用藥量和給藥方案取決于受治患 者的年齡、性別和病史，特定嗜喘和非惡性肺部疾病的嚴重性以及由局部 毒性(如鼻刺激和/或出血)和系統(tǒng)副作用(如可的松水平)表現出來的 對給藥方案的耐受.可的松(也指氫化可的松)是由腎皮質合成的主要天然 糖皮質甾類.在治療上或下呼吸道的過敏性、非過敏性鼻炎和/或炎癥性疾病，如治 療哞喘或過敏性或非過敏性鼻炎時，以水懸浮液或千粉形式給藥的糠酸毛 他松的非系統(tǒng)生物可利用量的范圍為10-5000微克/天，10-4000微克/ 天，10-2000微克/天，25-1000微克/天，25-400微克/天，25-200微克/ 天，25-100微克/天或者25-50微克/天，以單劑量或分劑量形式給藥.在治療過敏性或非過敏性鼻炎時，糠酸毛他松的水懸浮液可以通過將 適宜裝置(如用于轉運Vancenase AQ③噴鼻劑的泵噴霧瓶和l"3年6月1 日登記在Schering Corporation Industrial Design Deposit DM/026304上的噴霧瓶)塞入鼻內給藥.然后，藥物就會以粉末形式被驅入(鼻腔噴霧裝 置)或吸入舁中.藥效是以雙盲形式由鼻癥狀(如打噴嚏、發(fā)癢、鼻塞和 流鼻、弟)的減輕來衡量.也可以使用其它客觀測量值(例如鼻峰流速和耐 受)來衡量藥效.在治療下呼吸道和肺實質的過敏性和/或炎癥形疾病特別是如哞喘、慢 性梗阻性肺病("COPD")、肺和下呼吸道肉芽腫、肺部非惡性增生疾病例如自發(fā)性肺纖維化、過敏性肺炎和支氣管肺發(fā)育異常時，糠酸毛他松的 使用劑量如下:(l)使用標準CFC或其他類似噴射劑定量吸入器時，劑量為 約10-5000微克/天或104000微克/天或10-2000微克/天，或者50-1000 微克/天或25-100微克/天，或者25-400微克/天，或者25-200微克/天，
或者25-50微克/天；優(yōu)選劑量范圍是每天50-1000微克，優(yōu)選劑量為25 、 100、 200和250微克，每天l-4次吸入，優(yōu)選1-3次;(2)干粉吸入器的劑 量為約10-5000微克/天或10-4000微克/天或10-2000微克/天或25-1000 微克/天或25-400微克/天或25-200微克/天或50-200微克/天或25-50徵克/天的無水糠酸毛他松；干粉吸入器的無水糠酸毛他松的優(yōu)選劑量范圍 為50-600微克/天，更優(yōu)選100-600微克/天，優(yōu)選劑量為50、 100、 200和250微克， 一日1 - 3次給藥； 一般定量吸入器單位有120劑量；(3) 對吸入水懸浮液而言，優(yōu)選劑量范圍為25-800徵克/100微升，在單個或 分開的劑量中，每100微升糠酸毛他松有25, 50, 100, us, 150, 175, 200, 225, 250， 300, 400, 500和800微克。已發(fā)現糠酸毛 他松的水懸浮液可安全有效地治療過敏性鼻炎，例如每天一次25_1600微 克給藥治療季節(jié)性過敏性鼻炎；優(yōu)選的劑量范圍為每日25_800微克，盡 管一天給藥超過400微克對治療沒有多大改善。最優(yōu)選的劑量是25, 50 和100微克，每次給藥吸兩次，每天一次，每天總劑量為100, 200和 400微克。 一般將2- 4毫升糠酸毛他松水懸浮液置于一個塑料噴霧容器 中，患者可吸2_10分鐘。此容器中可放入的總劑量可以是300-3000徵克。 本發(fā)明優(yōu)選的 一 方面，無水糠酸毛他松可以與干燥賦形劑如干乳糖混 合用于干粉吸入器，糠酸毛他松與千乳糖的比例變化范圍為1:19-1:0,優(yōu) 選1:19-1:4。通常，無水糠酸毛他松的適宜劑量范圍為25_600微克，每 天給藥一次?？膳c干乳糖混合的優(yōu)選糠酸毛他松劑量為25 , 100, 200 和"0微克，每天吸一到三次，優(yōu)選的糠酸毛他松:乳糖混合劑量為每劑 量500微克。例如，對于優(yōu)選的1:19比例，將25微克無水糠酸毛他松與 475微克干乳糖混合；而對于優(yōu)選的1:4比例，則將100微克無水糠酸毛 他松與400微克干乳糖混合以制成500徵克劑量的糠酸毛他松乳糖混合 物。下呼吸道疾病如孝喘的治療方案可為每天四次，每天兩次或每天一 次 一旦哮喘已得到控制， 一天一次(如在早上8點給藥)維持治療就足夠了。但是，即將在使用本發(fā)明方法的初期，由于糠酸毛他松良好的治療 指數每日 一 次給藥對患者的治療也會很有效.對于下呼吸道和/或肺的其他疾病，每天可以給藥2-4次，優(yōu)選是2-3 次，在疾病得到控制后，優(yōu)選每天給藥一次。對任何一種給藥途徑都可使用單劑量或分劑量。例如，當使用定量吸 入器給藥時，如每天一次給予500微克氣霧化糠酸毛他松， 一般為兩次給 藥，每次250徵克。當使用塑料噴霧容器如每天給予200微克糠酸毛他松水懸浮液時，常常鼻內兩次吸入50微克藥物.當使用定量吸入器給予如 200微克無水糠酸毛他松時，通常每天一次，每次兩下吸入500微克由100 微克糠酸毛他松和400微克乳糖組成的混合物來給予氣霧化藥物。本發(fā)明方法的有效性也在臨床上表現在哺乳動物中，如患有或易患非 惡性增殖和/或炎癥性疾病例如自發(fā)性肺纖維化或^f吏用inter alia的患者， 以下標準1. Karnofsky工作狀態(tài)的改善；2.以下列指標為指征說明進 行所需吸入治療的肺功能良好:(A)用力呼氣量(FEV )的增加和(B)用力 肺活量(FVC )改善以及(C)無嚴重系統(tǒng)感染和/或發(fā)熱，用于治療嗜喘時也會有類似的結果。 結論下列是治療哮喘和嗜喘性癥狀的臨床結果總結。在報名治療之前，所有患者都必須經病史，體檢，X光胸透，心電圖 和血液化學的檢查以進行徹底評估.同時也必須測定包括峰呼氣流速 (PEF)、1秒鐘用力呼氣量(FEV1)和用力肺活量(FVC)的肺功能以及可的松水平，主觀和客觀癥狀包括咳嗽的次數和嚴重程度、氣短、胸部緊張和 喘鳴也要進行評估。用壓力定量吸入器(MDI )給予糠酸毛他松懸浮液來進行一些I期研 究，在一項隨機、第三方盲目、安慰、劑對照的情況下進行單劑量增加的安 全性和耐受性研究中，通過定量吸入器將氣霧化糠酸毛他松給予八位健康 男性志愿者。晚間ll點給藥，在隨后的24小時進行可的松的血漿濃度測 定。與安慰劑相比，1000微克、2000微克和4000微克劑量的糠酸毛他 松分別減少24小時內可的松血藥濃度曲線下面積(AUC 0 - 24 )的 13%、 23%和36%.相同劑量的二丙酸氯地米松(BDP)減少AUC 0-24 為30%, 38%和65%。在此后的另一項有安慰劑對照的平行組安全性和試驗有效性I期研究 中，通過MDI將糠酸毛他松以500微克、1毫克和2毫克的劑量每日兩次給予"名患有輕度孝喘的患者(每個治療組l2人)或者用MDI也每曰 兩次給予安慰劑，共進行28天。用糠酸毛他松的治療可以很好耐受，所 用患者都完成了治療。用每天1000微克糠酸毛他松治療的患者其上午8 時的可的松血漿濃度與每日用2000微克糠酸毛他松治療的患者任一 時間 點的濃度相同；第I5和第"天比基礎有所降低，降低值與安慰劑相比有明顯的統(tǒng)計學意義；每日用4000貧￡克糠酸毛他松治療的患者血漿可的松濃度有較多的降低，第3天到第28天的降低值與安慰劑相比有統(tǒng)計學意 義的差異。在2000和4000微克治療組的研究過程中，尿中可的松量的平 均值呈現下降的趨勢；而IOOO微克治療組的尿可的松量平均值與安慰劑 相比則沒有不同。關于在治療后(第30天)對輸注ACTH的反應，所有治 療組的血漿可的松濃度在輸注開始(即正常反應)8和24小時立刻有明 顯的上升。在該項有安慰劑對照的I期研究中，用糠酸毛他松治療的哮喘 患者的FEV1值表現出意外的臨床意義的增加(大多數時間點> 15 %基 礎值)。從第3天到第28天，劑量為1毫克/天、2毫克/天和4毫克/天 的治療組的FEV1值的平均增加值比每個時間點的安慰劑組都有統(tǒng)計學 顯著增加。1毫克/天劑量組的FEVl值與安慰劑組FEVl相比甚至在第一 天就顯示出了統(tǒng)計學顯著的、臨床意義上的增加。在最近剛完成的一項隨機、雙盲多中心II期研究中，將395位要求用 皮質甾類治療的哮喘患者隨機分成五個治療組糠酸毛他松(MDI給 藥)112微克/天，400微克/天或1000微克/天，二丙酸氯地米松(BDP)336微克/天，或服安慰劑，每個治療方案均為一天兩次給藥共進行四周。 PROVENTIL吸入氣溶膠(舒喘寧，USP )劑作為急救用藥。療效評價療效通過呼吸量測定法以及通過醫(yī)生和患者對哮喘癥狀的評價來評 估。研究人員每次探視患者要測定l秒鐘用力呼氣量(FEV1 )、用力肺 活量(FVC )和25%-75%之間的用力呼氣流(FEF25%.75%),最高呼氣流 速(PEFR)每天由患者自測兩次(早上和下午)。治療終點(最后一次評價 性探視)的FEV1是療效的主要測試值。研究人員(在每次探視)和患者(每 天兩次)以0 (無)到6 (無能力)的等級評價呼吸鳴音，胸緊張，呼吸 短促和咳嗽。此外，研究人員的每次探視在同一等級評估哮喘總體情況， 患者每天記錄哮喘發(fā)作次數和舒喘寧(批準的急救藥)吸入總次數。分析 每次探視的實際值和與基礎的變化。所有治療都很好的耐受；最常報道的副作用是發(fā)音困難、咽炎、咳嗽 和頭痛，這些副作用嚴重程度為輕度到中度。上述四種治療組和對照組相 比有明顯優(yōu)越性，對照組中FEV1值降低，治療組中FEV1值升高 (P<0.01 ),在第l4、"和"天糠酸毛他松的兩個較高劑量比二丙酸
氯地米松(BDP )優(yōu)越。在第21天和28天時，糠酸毛他松的兩個較高 劑量明顯優(yōu)于糠酸毛他松的較低劑量.每天上下午的PEFR的數據和 FEV1的相似。在治療最后一周內，所有的糠酸毛他松劑量在提高上午 PEFR方面要明顯優(yōu)于336毫克劑量的BDP ?？傁笜恕⒖傮w情況的評價以及治療反應都證明了所有的f泉酸毛他松劑量相對于安慰劑組而言要 優(yōu)越，如同活性治療組之間的關系一樣?？匪崦?以一水合糠酸毛他松的水懸浮液形式鼻內給藥)已用來 治療患有季節(jié)性過敏性鼻炎患者。在此使用術語"季節(jié)性過敏性鼻炎"是 指一種對季節(jié)性花粉過敏，表現為鼻粘膜發(fā)炎、流鼻弟、打噴嚏、鼻塞。用糠酸毛他松一水化物的噴鼻用懸浮液的一些I期研究已經結束，在 一項隨機、第三方盲目、安慰劑對照的情況下進行單劑量增加的安全性和 耐受性研究中，將噴鼻用懸浮液給八個健康男性志愿者使用。下午ll點 給藥，隨后的24小時內測量可的木>血漿藥物濃度。和安慰劑相比，糠酸 毛他松在劑量1000微克、2000微克和4000微克時并不顯著影響24小時 內可的松血藥濃度曲線下面積(AUC0 - 24 )。在以下的多劑量研究中，48個成年男性志愿者被選用在一項隨機、第 三方盲目、安慰劑和活性對照平行組的研究中，四個組中每組的！2個志 愿者接受如下治療28天A)鼻內給予一水合糠酸毛他松的水懸浮劑， 400微克/天；B)鼻內給予一水合糠酸毛他松的水懸浮劑，1600微克/天； C)鼻內給予安慰劑；D)口服強的松，10毫克/天。每個治療組都每天早 晨給藥一次?？匪崦伤畤姳莿遏藓玫啬褪?，所有患者都完成了此項研 究?？匪崦伤畤姳莿┑膬蓚€劑量組與安慰劑組相比都與可的松分泌的 改變無關。此外，在六個正常男性志愿者中用200微克311 -糠酸毛他松的噴鼻劑 進行了單劑量吸收、排泄和代謝研究.與靜脈內給予3H -糠酸毛他松相 比，系統(tǒng)吸收量(基于尿排泄量)為8 %。原形藥的血漿濃度由于血漿放 射性水平太低而不能測定。這些數椐表明糠酸毛他松的生物利用度基本上 小于1°/。.參見如下表1和2。在 一 項安全性和有效性劑量范圍的研究中，將糠酸毛他松水噴鼻劑以 50微克/天、100微克/天、200微克/天、800微克/天或安慰劑給予480名季節(jié)性過敏性鼻炎患者四周，所有治療都很好地耐受；統(tǒng)計學分析結果 表明，所有劑量的糠酸毛他松與安慰劑相比都有效.這些結果表明，將糠 酸毛他松水懸浮液的噴鼻劑給予季節(jié)性過敏性鼻炎患者是有效的，可很好 耐受，基本上沒有系統(tǒng)副作用并且與口服糠酸毛他松低的生物利用度一 致。在此所用術語"快速起效治療過敏性或季節(jié)性過敏性鼻炎，，意指用糠 酸毛他松噴鼻劑治療的季節(jié)性過敏性鼻炎患者在臨床及統(tǒng)計學上顯箸降 低了總體鼻炎癥狀(從基礎)，其在約3天(35.9小時)即中度到適度 或完全消除了癥狀，而用安慰劑噴鼻劑治療的患者需用72小時。這些結 果來自一項隨機、雙盲、多中心安慰劑對照的平行組研究，目的是確定開 始給予糠酸毛他松噴鼻劑到臨床起效(通過季節(jié)性過敏性鼻炎患者的總癥 狀分數來測定)這段時間的特征.該研究共持續(xù)14天。201名患者的數據用于分析， A-臨床評價l.季節(jié)性過敏性鼻炎a.由患者個人在日記卡上記錄或通過研究者或設計者記錄檢診和基礎 (第一天)、治療后第4、 8、 15天的癥狀。_鼻 炎癥狀_鼻腔_非鼻腔眼癢弟 流淚眼紅_^朵或上鄂癢由研究人員和設計者按下列等級評估所有癥狀(鼻腔和非鼻腔)0=無 無任何明顯癥狀1=輕微有明顯癥狀，但不易覺察，易忍受2=中度明顯感覺到令人討厭的癥狀，但還能忍受3=嚴重癥狀難以忍受，可以影響正常生活和/或睡眠2.季節(jié)性過敏性鼻炎的整體情況研究人員或設計者和患者同時按下列標準評估鼻炎的總體狀況0=無 無任何明顯癥狀1=輕微有明顯癥狀，但不易覺察，易忍受2=中度明顯感覺到令人討厭的癥狀，但還能忍受塞 胥癢噴富T流鼻打 3=嚴重癥狀難以忍受，可以影響正常生活和/或睡眠 為實現隨機化，患者必須1. 在檢診和基礎時鼻塞> 2 (中度)2. 在基礎時四個鼻癥狀總分> 73. 在檢診和基礎時整體情況> 2 (中度)在基礎后的探視，評估內容包括自上次探訪到現在觀察的所有時間，3. 藥物給每位患者一個裝有糠酸毛他4^懸浮液或安慰劑的定量噴鼻瓶，瓶上 的用藥說明告訴患者每天早晨一次向鼻孔噴兩下藥物(每下50毫克糠酸 毛他松)或安慰劑。4. 臨床療效 1-參數基礎探視后，每個患者都要求將起效時間和鼻癥狀緩解等級(無、輕 微、中度、顯著或完全緩解)記入日記?；A探視及隨后的探視，醫(yī)生都要評估過敏性鼻炎的癥狀，分為0=無， 1=輕微，2=中度，3=嚴重四個等級。a. 鼻癥狀流鼻涕，鼻塞，打噴嚏，鼻癢b. 鼻總分:四個單獨癥狀分數的總和。c. 綜合總分:八個鼻和非鼻癥狀分數總和。 患者和醫(yī)生也要使用相同的評分系統(tǒng)進行評估。在基礎后的每次探訪，醫(yī)生和患者都要對治療反應進行評判5=無效， 4=顯效，3=較有效，2=明顯有效，1=痊愈'在基礎探訪后，患者每天早晚都要在日記中對如上過敏性鼻炎的八個 癥狀進行評判。結論 '主要療效結論是基于對糠酸毛他松噴鼻劑組和安慰劑組起效時間(患 者首次感到鼻癥狀的至少中度緩解)的有效性分析而獲得的。在該分析 中，在治療的前三天若稱無效或幾乎無效的患者會在第三天接受檢查，同 樣，也評價患者日記(平均15天)中所得結果。將201名患者的數據用于分析.糠酸毛他松噴鼻組有101名患者，安 慰劑組有100名患者。從患者自己日記數據判斷的起效時間來看，糠酸 他松噴鼻劑組第三天共有24名患者聲稱幾乎無效或無效(即受到檢查)， 而安慰劑組中有so名患者有類似的幾乎無效或無效記錄(即受到檢查)。分析結果表明，糠酸毛他松噴鼻劑組從起效到痊愈的平均時間為35.9 小時，而安慰劑組為72小時(由于在該組中觀察到更多的檢查)。在兩組的起效分布圖上可以看到，隨治療時間(總小時數)的延長，安慰劑組 中報道幾乎無效或無效的比例明顯比糠酸毛他松噴鼻劑組高。使用對數座 標進行分析發(fā)現，在兩個治療組之間存在統(tǒng)計學顯著差異(P<0.001 )。分析早晚平均日記數據可以看出，糠酸毛他松噴鼻劑組總鼻腔癥狀的 減輕(從基礎)在統(tǒng)計學上明顯優(yōu)于安慰劑組(平均15天)。在糠酸毛他松干粉吸入劑(DPI)的I期研究中，糠酸毛他松-DPI分別以 400、 800 、 l600、 "00微克的單劑量和安慰劑每天一次給予八名正常 志愿者，平行志愿者組或者使用丁地去炎松干粉(400 ,800 ,WOO , 3200微克和安慰劑)或者使用強的^^干粉(5 ， 10, 20, 40毫克或安慰劑)。所有劑量都在晚11時給藥，監(jiān)測其后24小時的可的松血藥濃度。 藥物代謝和臨床藥理學研究將氚標記的糠酸毛他松(3H - MF )給予(通過不同給藥途徑)六個 組的每組六名正常男性志愿者而進行藥物代謝和臨床藥理學研究。采集血 樣和尿樣以測量全藥量(包括代謝產物)。在男性志愿者中的這些研究的目的是為了測定以下列方式給藥后"H -標記的糠酸毛他*> ( 3H - MF )的吸收，代謝和排泄以溶液和一水化物水懸浮液口l良；從標準定量吸入器(MDI )和含有 空隙設備的定量吸入器(Gentlehaler )經口服吸入懸浮液；從噴鼻裝置 鼻腔吸入一水合糠酸毛他松水懸浮液以及以溶液形式靜脈內注射。受試者該單劑量研究選用36名(每個治療組6名)年齡在19和40歲之間(平 均29歲)、體重符合目前統(tǒng)計表(+ 10 % )的健康男性志愿者，所有受 試者都經病史、體檢、臨床和實驗室檢查確定為健康.研究設計六個治療組中的每個志愿者都接受下表1所列的一種SH -糠酸毛他松 劑量
劑型kg/人y Ci/人口服溶液劑1.03209MDI (定量吸入劑)0.86163噴鼻劑0.19197Gentlehaler0.4079靜注溶液1.03204口服懸浮液(水合)0.99195表l劑 量*_給藥方式口服33.3ml(0.031mg/ml) 從MDI罐吸四次(215 n g/次)從噴鼻瓶噴四次(47 y g/次) 從有空隙的MDI罐(指Gentlehaler )中 噴四次(101 n g/次) 1.03mg/ml,給藥速度為lml/分鐘 口另良1.6ml (0.62mg/ml) *劑量由研究開始前劑型分析所得收集血漿、尿、呼出氣體和糞便樣品并測量其放射性含量。血漿放射 性的檢測限(LOQ)范圍為0.103-0.138ng叫/ml ,除了噴鼻劑治療的LOQ 為O.OMng eq/ml外。選擇血漿、尿和糞便樣品作代謝產物分析。結論臨床總結-在所有志愿者給予各種劑型的糠酸毛他松后發(fā)現其是安全 的并能很好的耐受。藥代動力學-總放射性血漿濃度的平均值(n-6 )如總結圖1所示， 從總血漿放射性得到的平均(n=6 )藥物動力學參數列于表2中。將圖1中血漿放射性和/或表2中所列給予不同制劑后的尿樣排泄數據 與靜脈內給藥治療后的數據比較表明，當3H - MF是以溶液口服給藥時， 藥源性放射性完全被吸收。相反，以口服懸浮液或噴鼻懸浮液給予3H -MF后，系統(tǒng)吸收的藥源性放射性約為劑量的8%。用MDI或Gentlehaler 給予3H - .MF后系統(tǒng)吸收的藥源性放射性高于噴鼻懸浮液或口服懸浮 液，分別為30 %和67 % '盡管MDI和Gentlehaler的放射性血漿峰濃度 均低于lng叫/ml ,用劑量進行校正后的AUC放射性數據和尿樣排泄數 據表明，從MDI和Gentlehelar而吸收的藥源性放射性分別約為23-30% 和67-69%,藥源性放射性數據表明，用Gentlehaler 給藥后的系統(tǒng)生物 利用度高于MDI '這可能是由于在Gentlehaler 中使用了空隙裝置而使 肺處置藥物能力增強'Gentlehaler 裝置是一種美國專利4972830中描 述的MDI調節(jié)器.不管給藥方式及給藥途徑如何，放射性主要從糞便中排泄。靜脈和口 服溶液劑的尿中放射性排泄量為25%, MDI為？/。， Gentlehaler為16%, 噴鼻劑和口腔懸浮劑為2%或更少，這些數據表明，當以溶液劑口服給藥 時，藥物吸收效果好，而以懸浮劑口服或鼻內給藥時吸收效果較差。 在男性志愿者中給予sh - mf后總放射性的藥物動力學參數劑型參數靜注口服溶液MDIGentlehaler噴鼻劑口服懸浮;^Cmax23.74.80.800.69BQL(0.93*)(1.71"AUC(l)40148881(94*)110(275"BQLBQL尿(％劑量)24257622糞便(％劑量)546286897873尿+糞便7887941058075O劑量)%吸收AUC—12223*69*——尿—104306788*根據劑量校正后數據"BQL^檢測限以下參數 Cmaxauc(i;) 尿(%劑量)糞便 (%劑量)尿+糞便 (%劑量) %吸收(AUC) %吸收 (尿樣數據)單位 ng eq/ml ng eq hr/ml%°/0定義最高血漿濃度(除靜注，其Cmax為Cs分鐘) 藥時曲線下的面積至無限小時內尿中放射性排泄的百分數 168小時內糞便中放射性排泄的百分數 168小時內尿和糞便中回收的藥物占劑量的百分數 劑量校正后放射性的吸收量占靜注吸收量的百分數 放射性吸收量(根據尿樣)占靜注劑量的百分數 用高壓液相色譜(HPLC )分析選取的血漿、尿樣和糞便提取物并通過放射性流量監(jiān)測確定代謝物曲線。分析結果表明，給予口服溶液后，大 多數的血漿放射性都與極性大的代i射物有關.在三小時約1.5%的放射性 位于母體藥物，這說明了藥物在肝臟的大量首過代謝和迅速滅活.相比之下，靜脈內給藥后，在三小時約有39%的放射性位于母體藥物。給予MD1 和Gentlerhaler后，在三小時位于母體藥物的放射性分別為12%和33%。通常，在鼻腔和口腔給予懸浮液后放射性血漿濃度太低，其代謝產物不能 測出。靜脈內及口服給藥后，用HPLC/放射性流速分析尿和糞便提取物表明，所有的放射性都位于比母體藥物極性更大的代謝產物上。分析由 Gentlehaler接受3H - MF的患者的尿樣也表明，所有的放射性都位于比母體藥物極性更大的代謝產物上。但是，分析給予噴鼻劑、口服懸浮液和 吸入劑(MDI和Gentlehaler )后的的糞便提取物表明，有大量糠酸毛他 松存在，這可能是由于吞入但未被吸收的藥物。用含有(3-葡萄糖醛酸酶 和硫酸酯酶的酶制劑對血漿和尿樣進行水解。這些實驗表明HPLC測出的 代謝曲線變化與結合代謝物的水解 一 致。從尿蒸餾實驗估計到的體內超重水百分比為，靜脈內給藥后約3.7%及 口服溶液給藥后2.9%,這些發(fā)現表明，將"H - MF給予男性志愿者后低于4%的標記氳與體 內的水發(fā)生交換。這些藥物代謝/臨床藥理學研究的結果表明1. 當3H - MF以溶液劑口服給予男性志愿者時，藥源性放射性全部被 吸收.但由于大量首過代謝而使原形糠酸毛他松的生物利用度很低(約小 于1 % )。2. 通過定劑量吸入器和Gentlehaler 中口腔吸入^ - MF后的藥源放 射性為中度吸收，分別為23_30%和67_69%。3. 給予3H - MF噴鼻劑和口服懸浮劑后藥源性放射性的吸收量約為 8%.1當從MDI或Gentlehaler以懸浮液口腔吸入，或從噴鼻裝置鼻腔吸入 一水合糠酸毛他松水懸浮液或者口 ^^一水化物的水懸浮液后，無法測定原 形糠酸毛他松的血漿濃度，因為代^謝物的總放射性血漿濃度太低，5.通過各種途徑給藥后，糠酸毛他松都大量被代謝掉，
如表2所示，'H - MF藥源性放射性表明，口服溶液的系統(tǒng)吸收(約 100%)大于口服懸浮液或鼻內吸入懸浮液(8%).在經靜脈注射或以溶液劑 口服給藥后，通過代謝物曲線可以在血漿中檢測到糠酸毛他松，但是口服 或鼻腔給予懸浮液后則不能。類似得，給予溶液劑后尿中放射性排泄量 (25%)大于給予噴鼻劑或口服懸浮'液(2%).尿和糞便中總放射性的回收率 分別為87%和75%,大部分在糞^f更中排泄。靜脈內給藥后，排泄的總放 射性為78%,其中尿排泄24%,糞便排泄54%。
權利要求
1.糠酸毛他松在制備每天一次口腔吸入治療哮喘的藥物中的用途。
2. 糠酸毛他松在制備每天一次治療上或下呼吸道疾病的藥物中的用途。
3. 糠酸毛他松在制備每天一次治療過敏性或非過敏性鼻炎的藥物中的 用途。
4. 糠酸毛他松在制備每天一次治療過敏性或季節(jié)性鼻炎的藥物中的用 途，所述藥物基本上沒有所述糠酸毛他松系統(tǒng)吸收入血。
5. 糠酸毛他松在制備治療上或下呼吸道疾病的藥物中的用途，其中糠 酸毛他松的給藥量為25-400 mcg/天，少于1%的糠酸毛他松系統(tǒng)吸收入 血。
6. 糠酸毛他松在制備每天 一 次治療上或下呼吸道疾病的藥物中的用 途，其中糠酸毛他松的給藥量為25-400 mcg/天，少于1%的糠酸毛他松系 統(tǒng)吸收入血。
7. 糠酸毛他松在制備每天一次口腔吸入治療下呼吸道和/或肺部的過 敏性和/或炎癥性疾病的藥物中的用途。
8. 糠酸毛他松在制備口腔吸入治療哞喘的定量吸入器制品中的用途。
9. 糠酸毛他松在制備每天一次口腔吸入治療。孝喘的定量吸入器制品中 的用途。
10. 糠酸毛他松在制備每天一次治療上或下呼吸道疾病的定量吸入器 制品中的用途。
11. 糠酸毛他松在制備每天一次治療過敏性或非過敏性鼻炎的定量吸 入器制品中的用途。
12. 糠酸毛他松在制備每天一次口腔吸入治療下呼吸道和/或肺部的過 敏性和/或炎癥性疾病的定量吸入器制品中的用途。
13. 糠酸毛他杠、在制備用于在輔助治療中治療下和/或上呼吸道和/或肺 部疾病的藥物中的用途。
14. 權利要求l的用途，其中糠酸毛他松在輔助治療中與支氣管擴張 劑用于治療下呼吸道和/或肺部疾病。
15. 權利要求l的用途，其中糠酸毛他松為水懸浮液形式，用于治療 鼻炎。
16. 權利要求1-4任一項的用途，其中糠酸毛他松為水懸浮液形式，用于治療哮喘。
17. 權利要求1-4任一項的用途，其中糠酸毛他松為水懸浮液形式，用于治療上和/或下呼吸道和/或肺部炎癥。
18. 權利要求1-4任一項的用途，其中糠酸毛他松用于每天一次口腔 吸入治療哞喘。
19.
20. 權利要求l的用途，其中糠酸毛他松用于每天一次治療鼻炎。
21. 權利要求1-4任一項的用途，其中糠酸毛他松用于每天一次口腔
22.、'權利k求5 :用途，其中藥物用-于、每天一次治療過敏性或非過敏性鼻炎。
23. 權利要求5或22的用途，其中藥物用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎。
24. 權利要求6或7的用途，其中藥物用于每天一次治療。
25. —種藥物組合物，它包含糠酸毛他松和另一種活性成分。
26. 權利要求27的藥物組合物，其中另一種活性成分是支氣管擴張劑。
全文摘要
糠酸毛他松的氣霧化顆粒在制備每日一次給藥治療上下呼吸道和/或肺表面的過敏性疾病，如過敏性鼻炎和哮喘的干粉、溶液或水懸浮液等形式的藥物中的用途。
文檔編號A61K9/00GK101156860SQ20071018671
公開日2008年4月9日 申請日期1995年1月26日 優(yōu)先權日1994年1月27日
發(fā)明者F·M·卡斯, I·A·喬德里, J·A·西奎拉, J·E·帕特里克, K·B·諾洛普, M·開揚, N·納加布山 申請人:先靈公司