專利名稱：：一種復(fù)方黃芩微乳制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種復(fù)方中藥的微乳制劑及其制造方法，特別是含有黃芩、連翹和金銀花的微乳制劑及其制造方法。
背景技術(shù)：
：微乳(Microemulsion)是由油相、水相、乳化劑及助乳化劑在適當(dāng)比例自發(fā)形成的一種透明或半透明的，低粘度的，各向同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的油水混合系統(tǒng)。微乳的粒徑均勻，一般在10-100nm之間。以往的研究表明，微乳作為一種新型藥物載體，具有低粘度、穩(wěn)定、吸收迅速等特點，能促進(jìn)大分子藥物在體內(nèi)的吸收，并提高藥物的生物利用度，降低毒副作用，臨床應(yīng)用前景廣泛。微乳在中藥中的應(yīng)用研究近幾年來也有較大進(jìn)展。含有黃芩、連翹和金銀花的中藥方劑在臨床上多用于清熱解毒，治療外感風(fēng)熱所致的感冒，療效顯著，劑型有口服液、片劑、膠囊劑、注射劑等。但由于處方中黃芩的主要有效成分黃芩苷的水溶性較差，口服制劑的生物利用度較低。又由于劑型和制劑工藝的限制，連翹和金銀花中所含有的揮發(fā)油被丟棄，影響了原有方劑的療效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷而提供一種含有黃芩、連翹和金銀花的微乳制劑。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種含有黃芩、連翹和金銀花的微乳制劑的制造方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明的復(fù)方黃芩微乳制劑的組分和質(zhì)量百分比為-黃苳20~40%,連翹40~60%,金銀花20~40%,乳化劑5~30%;助乳化劑1~10%;油1~20%。上述乳化劑選自聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇中的一種或其混合物。上述助乳化劑選自乙醇、丙二醇、丙三醇中的一種或其混合物。上述油選自豆油、中碳鏈脂肪酸三甘油酯、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯中的一種或其混合物。本發(fā)明中的中藥黃芩、連翹和金銀花可按照現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)方法進(jìn)行揮發(fā)油的提取和有效成分的提取和精制。本發(fā)明所述微乳制劑的制備方法是-在一定溫度下，將乳化劑、助乳化劑、油和提取的揮發(fā)油混合均勻，加入其余中藥提取物，調(diào)節(jié)pH，在攪拌條件下緩慢滴入蒸餾水至總量，即得到復(fù)方黃芩微乳制劑。本發(fā)明制得的復(fù)方黃芩微乳制劑呈棕紅色澄明溶液，平均粒徑為2532nm，粒徑分布在1060咖之間(見圖l);制備方法簡單，容易吸收，保存和服用方便。經(jīng)動物實驗證實本發(fā)明的微乳制劑中黃芩苷的生物利用度高于普通口服液體劑型的1.58倍，劑量歸一化后峰濃度是普通口服液的1.34倍，達(dá)峰時間，清除率，表觀分布容積和口服液相比，均有顯著性差異。以下是復(fù)方黃芩微乳制劑與水溶液制劑進(jìn)行生物利用度比較實驗的方法和結(jié)果。方法采用200gSD大鼠，每組8只，經(jīng)口灌胃給藥，定時取血，HPLC法測定血漿中指標(biāo)成分黃芩苷的濃度，比較同處方的水溶液制劑和微乳制劑中黃芩苷在大鼠體內(nèi)的生物利用度?？疾煳⑷橹苿S芩苷體內(nèi)吸收分布的影響。結(jié)果用WinNonlin(version3.1，PharsightCorporation)軟件計算藥物動力學(xué)參數(shù)，采用血管外給藥的非隔室模型方法對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。求算達(dá)峰時間(Traax)，峰濃度(Craax)，藥物在體內(nèi)的平均滯留時間(MRT)，消除半衰期0/2)，從給藥(0hr)到最后一個觀測點(24hr)的血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)，表觀分布容積(Vz/F)，清除率(CL/F)等參數(shù)，并求算劑量歸一化的曲線下面積AUC/D。表1為不同復(fù)方黃芩制劑藥物動力學(xué)參數(shù)平均值。表1藥動學(xué)參數(shù)平均值<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>實驗結(jié)果顯示，復(fù)方黃芩微乳制劑和水溶液制劑(口服液)相比，達(dá)峰時間延遲、峰濃度值增加、AUC/D增大，平均滯留時間延長，與此同時，清除率和表觀分布容積變小。劑量歸一化后微乳的峰濃度是水溶液的1.34倍，AUC/D是水溶液的1.58倍，達(dá)峰時間，清除率，表觀分布容積和口服液相比，均有顯著性差異。提示復(fù)方黃芩微乳制劑中藥物的吸收程度優(yōu)于水溶液，并且在體內(nèi)的代謝更慢，組織蓄積更小。圖l復(fù)方黃芩微乳制劑的粒度測定圖圖2兩組不同復(fù)方黃芩制劑平均血藥濃度一時間曲線圖。具體實施方式實施例1稱取黃芩提取物1.17g，加辛癸酸三甘酯2g，聚氧乙烯氫化蓖麻油13.3g、1，2-丙二醇6.67g，攪拌均勻(4CTC)，加入相應(yīng)的金銀花、連翹提取液，繼續(xù)滴加水至適量，用氫氧化鈉調(diào)pH值至7.0，加水至100ml，攪勻。冷藏24小時。濾過，加水至全量。灌裝，滅菌，即得。其中黃芩提取物的制備黃芩飲片加水煎煮三次。合并煎液，濾過，濾液濃縮后加鹽酸溶液調(diào)pH值12，保溫l小時，靜置，濾過，沉淀加水混勻，用40y。氫氧化鈉調(diào)pH值至7.0，再加入等量乙醇，攪拌使溶解濾過。濾液用鹽酸溶液調(diào)pH值2，保溫30分鐘，靜置，濾過，沉淀用乙醇洗至中性，晾干。備用。其中金銀花連翹提取液的制備金銀花、連翹加水煎煮二次。合并煎液，濾過，濾液濃縮至清膏，加入乙醇，使含醇達(dá)75%，靜置，濾過，上清液回收乙醇至無醇味。備用。實施例2稱取辛癸酸三甘酯2g、聚氧乙烯氫化蓖麻油13.3g、1，2-丙二醇6.67g和提取的揮發(fā)油，攪拌均勻(40'C)后，加入黃芩、連翹、金銀花提取液，繼續(xù)滴加水至適量，用氫氧化鈉調(diào)pH值至7.0，加水至全量，攪勻。冷藏24小時。濾過，加水至100ml。灌裝，滅菌，即得。其中黃芩、連翹、金銀花提取液和揮發(fā)油的制備稱取黃芩30g、連翹60g、金銀花30g加水煎煮3次，第一次同時收集揮發(fā)油，揮發(fā)油備用。合并水煎液，濃縮。加入乙醇，使含醇達(dá)60%，靜置，濾過，上清液回收乙醇至無醇味。備用。實施例3稱取黃芩提取物1.17g，加豆油2g，聚山梨酯8015.0g、丙三醇9.67g，攪拌均勻，加入相應(yīng)的金銀花、連翹提取液，繼續(xù)滴加水至適量，加入砂糖30g，攪拌使糖溶解，用氫氧化鈉調(diào)pH值至7.0，加水至全量，攪勻。冷藏24小時。濾過，加水至100ml。灌裝，滅菌，即得。其中黃芩提取物、金銀花連翹提取液的制備方法同實施例l。實施例4稱取黃芩提取物2.34g，加肉豆蔻酸異丙酯2g，聚氧乙烯蓖麻油15.3g、乙醇5.6g，攪拌均勻，加入相應(yīng)的金銀花、連翹提取液60ml，繼續(xù)滴加水至適量，用氫氧化鈉調(diào)pH值至7.0，加水至全量，攪勻。冷藏24小時。濾過，加水至100ml。灌裝，滅菌，即得。其中黃芩提取物、金銀花連翹提取液的制備方法同實施例1。實施例5稱取黃芩提取物2.34g，加油酸5g，聚氧乙烯氫化蓖麻油10.3g、乙醇3.6g,攪拌均勻，加入相應(yīng)的金銀花、連翹提取液，繼續(xù)滴加水至適量，加入砂糖30g，攪拌使糖溶解，用氫氧化鈉調(diào)pH值至，加水至全量，攪勻。冷藏24小時。濾過，加水至100ml。灌裝，滅菌，即得。其中黃芩提取物、金銀花連翹提取液的制備方法同實施例1。權(quán)利要求1.一種復(fù)方黃芩微乳制劑，其特征為包含黃芩等中藥提取物10～40％、油1～20％，乳化劑5～30％、助乳化劑1～10％的溶液，該溶液為粒徑小于100nm的微乳液。2.權(quán)利要求1的微乳制劑，其中所述中藥提取物包括黃芩2040%，連翹4060%,金銀花2040%以及它們的提取物或混合物。3.權(quán)利要求1的微乳制劑，其中所述乳化劑選自聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇中的一種或其混合物。4.權(quán)利要求1的微乳制劑，其中所述助乳化劑包括乙醇、丙二醇、丙三醇中的一種或其混合物。5.權(quán)利要求l的微乳制劑，其中所述油包括豆油、花生油、中碳鏈脂肪酸三甘油酯、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯中的一種或其混合物。6.權(quán)利要求l-5任意項所述的復(fù)方黃芩微乳制劑的制備方法為在一定溫度下，將乳化劑、助乳化劑、油和中藥中提取的揮發(fā)油混合均勻，加入其余中藥提取物，調(diào)節(jié)pH，在攪拌條件下緩慢滴入蒸餾水至總量為100份體積至形成微乳液。7.權(quán)利要求6復(fù)方黃芩微乳制劑的制備方法，其特征為調(diào)節(jié)pH的范圍在6.57.5。8.權(quán)利要求6復(fù)方黃芩微乳制劑的制備方法，其特征為制備溫度在2060°C。全文摘要本發(fā)明提供一種復(fù)方黃芩微乳制劑，它是由黃芩，連翹，金銀花經(jīng)提取后，加乳化劑，助乳化劑，油相和水組成的微乳溶液。制備方法，在適當(dāng)溫度下，將乳化劑、助乳化劑、油相混合均勻，加入黃芩、連翹和金銀花提取物，調(diào)節(jié)pH，在攪拌條件下緩慢滴入蒸餾水至總量，即可。本發(fā)明制得的復(fù)方黃芩微乳液呈棕紅色澄明溶液，平均粒徑為25～32nm；制備方法簡單，容易吸收，保存和服用方便，穩(wěn)定性好，有效成分黃芩苷的生物利用度較高。文檔編號A61K9/107GK101406526SQ200710181108公開日2009年4月15日申請日期2007年10月10日優(yōu)先權(quán)日2007年10月10日發(fā)明者煒盧,張關(guān)敏,紅易,華楊申請人:中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所