專利名稱：地蒽酚蠟棒的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種地蒽酚的新的藥物劑型，特別是以地蒽酚為活性成分的蠟棒制劑。
背景技術：
地蒽酚治療銀屑病沿用已久，療效確切。70年代以來，雖不斷有新的抗銀屑病藥物問世，但地蒽酚至今仍不失為治療銀屑病的首選藥物之一，國外有關銀屑病的研究文獻中多數(shù)均認為地蒽酚至今仍是外用治療銀屑病最有效，最常用的藥物，在歐美等國家廣泛地應用，特別是對銀屑病的頑固性皮損有較快的療效，是斑塊狀銀屑病的標準療法。從目前國內(nèi)、外對銀屑病的外用療法的現(xiàn)狀和水平來看，較為流行的仍是皮質(zhì)類固醇、維生素D3類似物(如鈣泊三醇)、地蒽酚及焦油類制劑。
地蒽酚，其化學名稱為1、8-2羥基-9-蒽酮。
結構式 化學特性地蒽酚(anthralin)亦稱二羥蒽酮(dithranol)，是蒽酚的衍生物，是外用藥中最強的還原劑，為黃色粉末。易溶于氯仿、苯、二甲苯，其次為乙醚、丙酮和乙醇。
由于地蒽酚為強氧化還原劑，其10位上的亞甲基氧化時能從組織中奪取氧，發(fā)生刺激和炎癥。地蒽酚氧化后成為蒽醌，形成褐色不溶性聚合物，發(fā)生染色。地蒽酚抗銀屑病的作用原理地蒽酚在還原氧化過程中，奪取氧使表皮細胞不能利用，從而降低細胞增殖，使增厚的棘層恢復，近來證明可抑制有絲分裂，減少DNA的合成，發(fā)揮抗增殖作用。也有研究表明地蒽酚降低了TGF-amRNA的表達，也減少了被地蒽酚處理過的角朊細胞與表皮增生因子受體結合，也有報告可抑制蛋白激酶C的活性。
地蒽酚配方及劑型的變遷與改進1953年首先由Ingram系統(tǒng)地報告了他使用地蒽酚治療銀屑病的經(jīng)驗，見參考文獻Heikki BDitrastick Combined with UVB.alternativ regimen forplague psoriasis.Acta Derm Venereol Suppl(stockh)1989；146102-103.，將地蒽酚配成糊膏。其配方為地蒽酚0.13g、水楊酸0.65g、氧化鋅8.0g、淀粉8.0g、凡士林加到31.0g。其特點是不易散布，較能保持在涂擦部位，配方中的氧化鋅和水楊酸可形成水楊酸鋅而保護地蒽酚。
1975年Seville將地蒽酚配成硬化的軟膏，見參考文獻F.M.Larussa，et alTopical Treatment of PsoriasisClinical Trial of Dithranol in a stickFormulation Acta Derm Venereol(stockh)1984；Suppl，113139-141.，其臨床療效一樣好，且更增加了地蒽酚的穩(wěn)定性，配方為地蒽酚0.5％，水楊酸0.5％，氯仿2.5％，石蠟及白凡士林各半加到100％。其中水楊酸有松解角質(zhì)作用，還可防止地蒽酚氧化，此種制劑可保存1年以上仍然有效。
盡管硬化的軟膏提高了硬度，但溶于凡士林的地蒽酚，涂布時仍易超出皮損邊界，對正常皮膚有刺激，且凡士林在皮膚表面也不易清洗。1982年邵長庚將地蒽酚配制成水包油乳劑，見參考文獻邵長康 臨床皮膚科雜志 1983；12(6)316.，其特點是易清潔，但療效較軟膏減低，4周痊愈率僅62.5％，而用硬化性軟膏對照，痊愈率為85％。
為了保持地蒽酚抗銀屑病的療效，同時最大限度地減少對正常皮膚的刺激及染色。國外Chalmers等配制成地蒽酚蠟棒使刺激和染色的副作用大為減少，見參考文獻Chalmers RJG，et alA novel wax stick preparation of anthralin.Acta Derm Venereol 1982；62181.。并由芬蘭的奧利安Orion制藥公司生產(chǎn)，商品名為Ditrastick，1991年國內(nèi)張福仁報道了用地蒽酚蠟棒治療銀屑病40例，見參考文獻張福仁等，臨床皮膚科雜志 199l；20(5)247.治療4周痊愈率80％，且刺激和染色明顯減輕。1993年張福仁、王增貴報道了用配成高濃度1-3％的蠟棒，見參考文獻張福仁等，臨床皮膚科雜志 1993；22(3)130.。但上述文獻中均未見地蒽酚蠟棒的配方及制備工藝。地蒽酚制成蠟棒劑型，不僅使用方便，提高療效，減少副作用，不污染衣物，則具有良好的開發(fā)價值及廣闊的市場前景。但應用地蒽酚制劑治療銀屑病，原則上應采用地蒽酚濃度漸增的方法，開始即用高濃度制劑患者常不能耐受，但低濃度制劑療效不如高濃度制劑的療效。
地蒽酚由于還原性強，制劑常常不穩(wěn)定，制成穩(wěn)定并溶出快的制劑非常困難，為此本發(fā)明在對大量的配方進行篩選中發(fā)現(xiàn)了將地蒽酚制成蠟棒劑型的適合的配方，解決了制劑上的難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于提供一種技術成熟、使用方便、刺激性小的地蒽酚蠟棒，本發(fā)明的包含地蒽酚蠟棒采用不同品種的蠟、脂以及它們合適的比例，制成藥物硬度適宜及穩(wěn)定性好。其中還加入適量的水楊酸用來保護地蒽酚，防止地蒽酚氧化，同時水楊酸還兼有增強治療銀屑病的作用。
本發(fā)明提供了一種新的地蒽酚蠟棒制劑，該制劑由以下重量配比的配方制成地蒽酚 30-70g巴西棕櫚蠟 300-400g蜂蠟1500-2000g單硬脂酸甘油脂 800-1000g蓖麻油 2000-3000g石蠟700-900g水楊酸 30-40g以上配比可制成地蒽酚蠟棒制劑6000-7000g本發(fā)明優(yōu)選的配方組成如下(1)地蒽酚蠟棒(6.5g:32.5mg)1000支量地蒽酚32.5g巴西棕櫚蠟325g蜂蠟 1950g單硬脂酸甘油脂975g蓖麻油2340g石蠟 845g水楊酸32.5g6500g
(2)地蒽酚蠟棒(6.5g:65mg)1000支量地蒽酚 65g巴西棕櫚蠟 325g蜂蠟1950g單硬脂酸甘油脂 975g蓖麻油 2340g石蠟812.5g水楊酸 32.5g6500g本發(fā)明的地蒽酚蠟棒制劑的制備方法如下(1)將蠟類混在一起熔化；(2)將地蒽酚及水楊酸加適量蓖麻油研細混勻；(3)將(1)、(2)混合，澆模、冷卻即得。
本發(fā)明還包括地蒽酚蠟棒制劑的質(zhì)量控制方法，該方法包括以下步驟性狀本品為黃色固體蠟棒。
熔點 55-68℃(中國藥典2005年版二部附錄VI C第二法)鑒別(1)取重量差異項下的蠟棒1支，稱取重量(約相當于地蒽酚5mg)，加氫氧化鈉試液5ml，置水浴上加熱后，溶液應顯紅色。
(2)取本品適量(約相當于地蒽酚1.5mg)，置燒杯中，在水浴中加熱使基質(zhì)熔化，加預熱至約70℃的0.05mol/L氫氧化鈉溶液25ml，攪拌提取5分鐘，置冷水浴中冷卻使基質(zhì)凝固，過濾，取濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)于400~650nm的波長范圍內(nèi)測定吸光度，在502nm±3nm的波長處有最大吸收。
檢查硬度 取本品，切成約1cm厚的片，置片劑硬度計中測定，當壓力表指針停止偏轉時，讀取指示值，應大于0.5kg。
含量均勻度 取10支蠟棒，按照含量測定方法分別測定含量，照含量均勻度檢查法(中國藥典2005年版二部附錄X E)進行檢查，應符合規(guī)定。
微生物限度 照微生物限度檢查法(中國藥典2000年版二部附錄XI J)檢查，應符合規(guī)定。
裝量 按最低裝量檢查法(中國藥典2005年版二部附錄X F)檢查，應符合規(guī)定。
含量測定取本品5支，精密稱定，水浴加熱使融化，混合均勻，放冷，精密稱取本品適量(約相當于地蒽酚5mg)，加氯仿適量使溶解，移入100ml量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，精密濾液5ml，置25ml量瓶中，用氯仿稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)，在356±2nm的波長處測定吸收度，按C14H10O3的吸收系數(shù)(E)為463計算，即得。
本發(fā)明的配方是經(jīng)過篩選得到的，篩選的配方如下處方1(1.0％)地蒽酚100g石蠟 20g單硬脂酸甘油酯13g棕櫚蠟5g羊毛脂12g蓖麻油44g水楊酸3g醋酸去炎舒松 0.1g共制1000支10000g處方2(1.0％)地蒽酚100g白蜂蠟25g巴西棕櫚蠟5g鯨蠟醇2g棕櫚酸異丙酯 2.5g羊毛脂1g單硬脂酸甘油酯10g石蠟 10g水楊酸0.5g蓖麻油43g
共制1000支10000g處方3(1.0％)地蒽酚100g白蜂蠟25g巴西棕櫚蠟5g鯨蠟醇2.5g棕櫚酸異丙酯 10g水楊酸0.5g蓖麻油56g共制1000支10000g處方4(1.0％)地蒽酚100g巴西棕櫚蠟500g蜂蠟 3000g單硬脂酸甘油脂1500g蓖麻油3600g石蠟 1250g水楊酸50g共制1000支10000g處方5(1.0％)地蒽酚100g白蜂蠟25g巴西棕櫚蠟3g鯨蠟醇1.8g棕櫚酸異丙酯 2.5g羊毛脂10g水楊酸0.5g蓖麻油56.2g共制1000支10000g
處方6地蒽酚100g白蜂蠟2500g巴西棕櫚蠟500g棕櫚酸異丙酯 250g水楊酸50g蓖麻油6600g共制1000支10000g以上配方經(jīng)過穩(wěn)定性實驗，刺激性實驗，外觀檢查，等多項數(shù)據(jù)比較，證明處方4最好。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果對本發(fā)明地蒽酚蠟棒制劑進行了藥效學研究，應用地蒽酚蠟棒與地蒽酚軟膏作對照，對其療效與副作用進行了比較。結果表明，在觀察的45例尋常型銀屑病患者中有5例患者中途退出本研究，其中2例在第一周末對0.25％的地蒽酚即不能耐受，兩側皮損 周圍正常皮膚均出現(xiàn)水腫性紅斑，自覺刺痛難忍，軟膏側更為嚴重；1例于第2周末失訪；2例于第3周末能按醫(yī)囑用藥。完成研究的40例患者中，32例雙側皮損均獲痊愈，痊愈率80％。配對t檢驗表明在1、2、3、4周末蠟棒側的副作用顯著小于軟膏側(P＜0.01)。治療過程中，未發(fā)現(xiàn)地蒽酚刺激后引起同形反應。
用本發(fā)明的地蒽酚蠟棒短暫涂藥(SCT)與常規(guī)涂藥(CCT)治療銀屑病作了對照研究。研究結果表明，30例患者全部按計劃完成治療，至第4周末25例患者雙側皮損均達痊愈標準。5例未愈者中，2例(錢幣狀，遷延型，中度)始終處于進行期，治療過程中，雖然原有皮損逐漸消退，但其它部位不斷有新皮損出現(xiàn)，至第4周末，四肢及軀干仍有散在的點滴狀損害；2例在治療過程中原有皮損突然加重，追問病史，可能與飲食有關；1例(遷延型，靜止期，斑塊狀，中度)雙下肢皮損始終未消退。
在治療的第1、2周末，30例患者SCT側浸潤指數(shù)顯著高于CCT側，但至第3周末這種差別消失。雙側紅斑指數(shù)在治療的第1、2、3、4周均無顯著差異，這表明SCT與CCT雙側療效無顯著差異。SCT側的刺激與染色指數(shù)在治療的第1、2、3、4周末均顯著低于CCT側(在第4周末雙側刺激指數(shù)無顯著差異)。
毒理學研究動物皮膚刺激性試驗完整皮膚組去除藥物1小時后，可見涂藥皮膚有明顯紅斑和水腫，24小后減輕，48小時后，顯著恢復。涂賦形劑皮膚末見紅斑和水腫。
表1完整皮膚組動物皮膚刺激反應評分表

破損皮膚組去除藥物1小時，涂藥區(qū)皮膚出現(xiàn)嚴重紅斑和明顯水腫，24小時開始恢復，48小時后明顯恢復。賦形劑區(qū)皮膚未見紅斑和水腫。
表2破損皮膚組皮膚刺激反應評分表

結論在破損皮膚和完整皮膚進行的刺激試驗表明，該藥對皮膚有一定刺激性，特別是對破損皮膚刺激性強。去除藥物后，恢復較慢。
動物皮膚急性毒性試驗試驗結果破損皮膚組給藥后動物出現(xiàn)豎毛、活動增加等現(xiàn)象，24小時內(nèi)發(fā)生動物死亡。洗去藥物后，未出現(xiàn)死亡。死亡大鼠解剖后，心、肝、腎、腦等重要臟器，無肉眼可見的病變?？瞻讓φ战M10只，無一死亡，結果見表。

根據(jù)孫氏改良寇氏綜合計算法，求出LD5050和LD50的95％可信限。地蒽酚外用于有破損皮膚的LD50為2691.44mg/kg，其95％可信限為2691.44±338.42mg/kg。
完整皮膚組給藥量為4000mg/kg，超過臨床有效濃度20倍以上，動物的行為、活動、飲食無異常變化，觀察14天，未見死亡。對照組亦無死亡。
結論試驗結果表明，地蒽酚的皮膚急毒試驗，破損皮膚，其LD50為2691.44±338.42mg/kg。完整皮膚給藥量達4000mg/kg，未見死亡。
研究結論地蒽酚蠟棒治療斑塊狀銀屑病使用方法簡便，療效確切，耐受性較好，不良反應表現(xiàn)為局部的刺激癥狀，值得臨床推廣使用。建議使用方法為采用濃度漸增的療法，每天外用1次，涂藥30分鐘后洗去，療程8到10周。
本發(fā)明的組成具有副作用小，使用方便，穩(wěn)定性好，療效優(yōu)越，制備簡單快速，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，檢測方法靈敏度高，精確度高，解決了生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制難的問題。
本發(fā)明還提供一種新型的藥物制劑組合，采用一個包裝內(nèi)有0.5％及1％地蒽酚蠟棒各1支，在使用時，先用低濃度的制劑，再用高濃度的制劑，不僅使患者容易耐受，且可提高療效。
具體實施例方式
以下通過實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例1(1)地蒽酚蠟棒(6.5g:32.5mg)1000支量地蒽酚32.5g巴西棕櫚蠟325g蜂蠟 1950g單硬脂酸甘油脂975g蓖麻油2340g石蠟 845g水楊酸32.5g6500g制備(1)將蠟類混在一起熔化；(2)將地蒽酚及水楊酸加適量蓖麻油研細混勻；(3)將(1)、(2)混合，澆模、冷卻即得。
實施例2(2)地蒽酚蠟棒(6.5g:65mg)1000支量地蒽酚 65g巴西棕櫚蠟 325g蜂蠟1950g單硬脂酸甘油脂 975g
蓖麻油2340g石蠟 812.5g水楊酸32.5g6500g制備(1)將蠟類混在一起熔化；(2)將地蒽酚及水楊酸加適量蓖麻油研細混勻；(3)將(1)、(2)混合，澆模、冷卻即得。
實施例3地蒽酚30g巴西棕櫚蠟300g蜂蠟 1500g單硬脂酸甘油脂800g蓖麻油2000g石蠟 700g水楊酸30g6500g方法同實施例1實施例4地蒽酚70g巴西棕櫚蠟400g蜂蠟 2000g單硬脂酸甘油脂1000g蓖麻油3000g石蠟 900g水楊酸40g6500g方法同實施例權利要求
1.一種地蒽酚蠟棒組合物，其特征在于，配方組成如下地蒽酚30-70g巴西棕櫚蠟300-400g蜂蠟 1500-2000g單硬脂酸甘油脂800-1000g蓖麻油2000-3000g石蠟 700-900g水楊酸30-40g以上配方制成地蒽酚蠟棒制劑6000-7000g。
2.權利要求1的地蒽酚蠟棒組合物，其特征在于，配方組成如下地蒽酚32.5g巴西棕櫚蠟325g蜂蠟 1950g單硬脂酸甘油脂975g蓖麻油2340g石蠟 845g水楊酸32.5g以上配方制成地蒽酚蠟棒制劑6500g。
3.權利要求1的地蒽酚蠟棒組合物，其特征在于，配方組成如下地蒽酚65g巴西棕櫚蠟325g蜂蠟 1950g單硬脂酸甘油脂975g蓖麻油2340g石蠟 812.5g水楊酸32.5g以上配方制成地蒽酚蠟棒制劑6500g。
4.權利要求1的組合物的制備方法，其特征在于，步驟如下(1)將蠟類混在一起熔化；(2)將地蒽酚及水楊酸加適量蓖麻油研細混勻；(3)將(1)、(2)混合，澆模、冷卻即得。5、權利要求1的組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于，步驟如下性狀本品為黃色固體蠟棒，熔點55-68℃，鑒別(1)取重量差異項下的蠟棒1支，稱取重量相當于地蒽酚5mg，加氫氧化鈉試液5ml，置水浴上加熱后，溶液應顯紅色，(2)取本品相當于地蒽酚1.5mg，置燒杯中，在水浴中加熱使基質(zhì)熔化，加預熱至約70℃的0.05mol/L氫氧化鈉溶液25ml，攪拌提取5分鐘，置冷水浴中冷卻使基質(zhì)凝固，過濾，取濾液，照中國藥典2005年版二部附錄IV A紫外-可見分光光度法于400-650nm的波長范圍內(nèi)測定吸光度，在502nm±3nm的波長處有最大吸收，檢查硬度取本品，切成約1cm厚的片，置片劑硬度計中測定，當壓力表指針停止偏轉時，讀取指示值，應大于0.5kg，含量均勻度 取10支蠟棒，按照含量測定方法分別測定含量，照含量均勻度檢查法進行檢查，應符合規(guī)定，微生物限度 照微生物限度檢查法檢查，應符合規(guī)定，裝量 按最低裝量檢查法檢查，應符合規(guī)定，含量測定取本品5支，精密稱定，水浴加熱使融化，混合均勻，放冷，精密稱取本品相當于地蒽酚5mg，加氯仿適量使溶解，移入100ml量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，精密濾液5ml，置25ml量瓶中，用氯仿稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法，在356±2nm的波長處測定吸收度，按C14H1003的吸收系數(shù)E為463計算，即得。6、一種藥物制劑組合包裝，其特征在于，一個包裝內(nèi)有0.5％及1％的權利要求1的地蒽酚蠟棒組合物各1支。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種地蒽酚的新的藥物劑型，特別是以地蒽酚為活性成分的蠟棒制劑，其組成為地蒽酚，蠟類物質(zhì)，水楊酸，蓖麻油。
文檔編號A61P17/00GK101032465SQ200710098140
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月17日 優(yōu)先權日2007年4月17日
發(fā)明者史雪燕, 董文哲 申請人:孫猛