專利名稱：純硅基單分散球形介孔分子篩在藥物緩釋中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種純硅基單分散球形分子篩在藥物吸附、緩釋中的應用，具體地說涉及具有六方相結構、具有不同顆粒大小的純硅基單分散球形分子篩在藥物吸附、緩釋的應用。
背景技術：
在過去的幾十年里，藥物緩釋技術一直是現(xiàn)代生物醫(yī)藥領域中發(fā)展最快、也是最有前景的藥物制劑技術。對于傳統(tǒng)的藥物劑型，比如典型的片劑、靜脈注射劑，往往由于血藥濃度的波動而導致對患者的毒副作用。當血藥濃度低于最低有效血藥濃度時就起不到應有的治療作用，而當血藥濃度高于安全血藥濃度時會導致毒副作用，甚至于直接威脅到患者的生命。采用可控釋放技術的藥劑則能夠使血液中的藥物濃度在較長的時間內保持在一個較為恒定的水平，具有高效、減少藥物毒副作用、提高患者的感覺舒適度和降低醫(yī)療費用等優(yōu)點。
介孔硅的出現(xiàn)及介孔硅本身所具有諸多驕人的優(yōu)良性能，如高比表面、大孔容、分布窄且在較寬范圍內可調的孔徑、表面易于改性和良好的生物相容性等，預示著介孔硅有望開發(fā)成一種新型的藥物控釋載體材料。Regi及其合作者(M.Vallet-Regí，A.Rámila，R.P.del Real，J.Pérez-Pariente，Chem.Mater.13，308-311(2001))，利用介孔材料的表面硅羥基和藥物布洛芬之間的氫鍵相互作用，實現(xiàn)了布洛芬在硅基介孔材料中的高載藥量吸附以及在模擬體液中組裝藥物的可控釋放。受此工作的啟發(fā)，人們對其進行了較為深入的研究。美國專利US2002164380以維生素E TPGS(Vitamin E d-[alpha]-tocopherylpolyethylene glycol 1000 succinate)為結構導向劑，在添加A1源的基礎上合成出了具有介孔特征的藥物載體材料。
在過去的研究中，人們對硅基介孔材料在藥物緩釋中的應用主要考察通過有機無機官能化來提高藥物吸附量和控制緩釋時間，而分子篩形貌對藥物吸附速率、藥物吸附量以及藥物緩釋性能的影響研究較少。但是，D.Zhao在研究酶的吸附過程中則發(fā)現(xiàn)，酶在分子篩載體上的吸附量和吸附速率與分子篩的形貌有很直接的關系(Micro.Mesopor.Mater.73，121-128(2004))。而且在上述美國專利中的藥物載體材料在病人服用過程中可能的Al流失也不利于長期服用。
此前，R.Nooney在醇水混合溶劑中通過改變表面活性劑的量得到了不同顆粒大小、單分散的球形MCM-41(Chem.Mater.14，4721-4728(2002))，分子篩材料孔徑在2.0-5.0nm、比表面800-1100m2/g等、球形顆粒尺寸在100-740nm，但是他們并沒有對這些分子篩可能的應用進行探討。盡管A.Katiyar(J.Chromatogr.A.1122，13-20(2006))和 Szegedi(Appl.Catal.AGen.272，257-266(2004))分別報道了球形分子篩在色譜分離和催化中的應用，但是對球形分子篩在藥物吸附和緩釋中的應用還是鮮有報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的是提供一種純硅基單分散球形介孔分子篩應用于藥物吸附和緩釋的方法。
本發(fā)明的純硅基單分散球形介孔分子篩是具有六方相結構、孔徑在2.0-5.0nm、比表面800-1500m2/g等、球形顆粒尺寸在100-1000nm，純硅基單分散球形介孔分子篩具體的制備方法見Chem.Mater.14，4721-4728(2002)文獻。
本發(fā)明包括以下步驟1.將藥物加入到有機溶劑中，使藥物的濃度為10.0-40.0mg/mL，得到溶液A；2.將具有六方相結構、孔徑在2.0-5.0nm、比表面800-1500m2/g等、球形顆粒尺寸在100-1000nm的純硅基單分散球形介孔分子篩加入到的溶液A中，使分子篩∶溶液A為0.2-0.5g∶20.0-50.0mL，室溫下攪拌0.5-3天后離心分離，將離心所得固體置于40-600℃下干燥即得固體粉劑。
本發(fā)明制備的固體粉劑還可以在2.0-4.0MPa壓力下進行壓片，即得片劑。
如上所述的藥物是抗生素、抗病源性微生物藥、抗腫瘤用藥、心血管藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、消耗系統(tǒng)藥物或血液系統(tǒng)藥物。
如上所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、正己烷或氯仿。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有的特點在于1.通過選擇不同顆粒尺寸的分子篩能夠調控藥物在分子篩中達到飽和吸附的時間；2.通過選擇不同比表面、孔容、孔徑的分子篩能夠調控藥物在分子篩中的最大吸附量；3.通過選擇不同顆粒尺寸、孔徑、比表面的分子篩能夠調控藥物的緩釋速率，藥物釋放時間長的優(yōu)點；4.所選分子篩具有結構穩(wěn)定、生理無毒以及高的藥物負載(質量百分比25％-33％)。
具體實施例方式
實施例1合成試驗按照文獻(Chem.Mater.14，4721-4728(2002))合成顆粒尺寸是100nm的介孔分子篩。所得分子篩的比表面為1100cm2/g，孔容1.05cm3/g。
藥物吸附將0.9g布洛芬加入30mL正己烷中，使布洛芬的濃度為30.0mg/mL，得到溶液A1。取0.3g顆粒尺寸是100nm分子篩樣品加入到溶液Al中，室溫下攪拌0.5天后離心分離，將離心所得固體置于50℃下干燥。即得到樣品B1.
藥物緩釋試驗取0.3g樣品B1固體粉劑或者在3.0MPa壓力下所得到的片劑，放入140mL模擬體液SBF中。恒溫37℃。經過預先設定的時間后，取出少量的溶液用UV-vis測定溶液藥物濃度，同時立刻往緩釋體系中加入等量的新鮮模擬生理液體。5h藥物基本釋放完全。
實施例2合成試驗按照文獻(Chem.Mater.14，4721-4728(2002))合成顆粒尺寸是500nm的介孔分子篩。所得分子篩的比表面為950cm2/g，孔容0.83cm3/g。
藥物吸附將0.9g布洛芬加入30mL正己烷中，使布洛芬的濃度為30.0mg/mL，得到溶液A2。取0.3g顆粒尺寸是500nm分子篩樣品加入到溶液A2中，室溫下攪拌2天后離心分離，將離心所得固體置于50℃下干燥。即得到樣品B2。
藥物緩釋試驗同實施例1.藥物完全釋放的時間為15h。
實施例3合成試驗按照文獻(Chem.Mater.14，4721-4728(2002))，對其方法進行一定的改進，將水和乙醇的體積均改為300mL，表面活性劑CTAB的量改為1.5g。合成顆粒尺寸是900nm的介孔分子篩。所得分子篩的比表面為810cm2/g，孔容0.86cm3/g。
藥物吸附將0.8g布洛芬加入20mL正己烷中，使布洛芬的濃度為40.0mg/mL，得到溶液A3。取0.2g顆粒尺寸是900nm分子篩樣品加入到溶液A3中，室溫下攪拌3天后離心分離，將離心所得固體置于50℃下干燥。即得到樣品B3.
藥物緩釋試驗同實施例1.藥物完全釋放的時間為40h。
實施例4合成試驗同實施例1.
藥物吸附將0.9g美西林加入30mL無水乙醇中，使美西林的濃度為30.0mg/mL，得到溶液A4。取0.3g顆粒尺寸是100nm分子篩樣品加入到溶液A4中，室溫下攪拌0.5天后離心分離，取一定量的上層溶液用紫外可見光譜儀進行測試。將離心所得固體置于50℃下干燥。即得到樣品B4.
藥物緩釋試驗同實施例1。藥物完全釋放的時間為10h。
實施例5合成試驗同實施例1.
藥物吸附將0.9g泛昔洛韋加入30mL丙酮中，使泛昔洛韋的濃度為30.0mg/mL，得到溶液A5。取0.3g顆粒尺寸是100nm分子篩樣品加入到溶液A5中，室溫下攪拌0.5天后離心分離，取一定量的上層溶液用紫外可見光譜儀進行測試。將離心所得固體置于50℃下干燥。即得到樣品B5.
藥物緩釋試驗過程同實施例1.藥物完全釋放的時間為8h。
實施例6合成試驗同實施例1.
藥物吸附將0.9g去多蓓沙明加入30mL氯仿中，使多蓓沙明的濃度為30.0mg/mL，得到溶液A6。取0.3g顆粒尺寸是100nm分子篩樣品加入到溶液A6中，室溫下攪拌0.5天后離心分離，取一定量的上層溶液用紫外可見光譜儀進行測試。將離心所得固體置于50℃下干燥。即得到樣品B6.
藥物緩釋試驗過程同實施例1.藥物完全釋放的時間為8h。
實施例7合成試驗同實施例1.
藥物吸附將0.9g去氧氟尿苷加入30mL無水甲醇中，使氧氟尿苷的濃度為30.0mg/mL，得到溶液A7。取0.3g顆粒尺寸是100nm分子篩樣品加入到溶液A7中，室溫下攪拌0.5天后離心分離，取一定量的上層溶液用紫外可見光譜儀進行測試。將離心所得固體置于50℃下干燥。即得到樣品B7.
藥物緩釋試驗過程同實施例1.藥物完全釋放的時間為9h。
實施例8合成試驗同實施例1.
藥物吸附將0.9g曲尼司特加入30mL氯仿中，使曲尼司特的濃度為30.0mg/mL，得到溶液A8。取0.3g顆粒尺寸是100nm分子篩樣品加入到溶液A8中，室溫下攪拌0.5天后離心分離，取一定量的上層溶液用紫外可見光譜儀進行測試。將離心所得固體置于50℃下干燥。即得到樣品B8.
藥物緩釋試驗過程同實施例1.藥物完全釋放的時間為10h。
實施例9合成試驗同實施例1.
藥物吸附將0.9g諾氟沙星加入30mL無水甲醇中，使諾氟沙星的濃度為30.0 mg/mL，得到溶液A9。取0.3g顆粒尺寸是100nm分子篩樣品加入到溶液A9中，室溫下攪拌0.5天后離心分離，取一定量的上層溶液用紫外可見光譜儀進行測試。將離心所得固體置于50℃下干燥。即得到樣品B9.
藥物緩釋試驗過程同實施例1.藥物完全釋放的時間為12h。
權利要求
1.一種純硅基單分散球形介孔分子篩在藥物緩釋中的應用，其特征在于包括如下步驟(1).將藥物加入到有機溶劑中，使藥物的濃度為10.0-40.0mg/mL，得到溶液A；(2).將具有六方相結構、孔徑在2.0-5.0nm、比表面800-1500m2/g等、球形顆粒尺寸在100-1000nm的純硅基單分散球形介孔分子篩加入到的溶液A中，使分子篩溶液A為0.2-0.5g20.0-50.0mL，室溫下攪拌0.5-3天后離心分離，將離心所得固體置于40-60℃下干燥即得固體粉劑。
2.如權利要求1所述的一種純硅基單分散球形介孔分子篩在藥物緩釋中的應用，其特征在于所述的固體粉劑在2.0-4.0MPa壓力下進行壓片。
3.如權利要求1或2所述的一種純硅基單分散球形介孔分子篩在藥物緩釋中的應用，其特征在于所述的藥物是抗生素、抗病源性微生物藥、抗腫瘤用藥、心血管藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、消耗系統(tǒng)藥物或血液系統(tǒng)藥物。
4.如權利要求1或2所述的一種純硅基單分散球形介孔分子篩在藥物緩釋中的應用，其特征在于所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、正己烷或氯仿。
全文摘要
一種純硅基單分散球形介孔分子篩在藥物緩釋中的應用是將藥物加入到有機溶劑中，使藥物的濃度為10.0－40.0mg/ml，得到溶液A；將具有六方相結構、孔徑在2.0－5.0nm、比表面800－1500m
文檔編號A61K47/02GK101020058SQ200710061610
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月20日 優(yōu)先權日2007年3月20日
發(fā)明者徐耀, 徐武軍, 吳東, 孫予罕 申請人:中國科學院山西煤炭化學研究所