專利名稱：：作為預(yù)防來自心肺外科手術(shù)的并發(fā)癥的凝血酶受體拮抗劑的制作方法作為預(yù)防來自心肺外科手術(shù)的并發(fā)癥的凝血酶受體拮抗劑
背景技術(shù)：
：在美國每年進(jìn)行約709,000次心肺分流手術(shù)("CPB"),已使其成為最經(jīng)常進(jìn)行的重大手術(shù)。使用CPB的手術(shù)包括冠狀動脈分流移植手術(shù)("CABG")、心血管修復(fù)和重置手術(shù)、心包和主動脈修復(fù)手術(shù)。包接觸相關(guān)的一系;常見k險。該接觸可導(dǎo)i凝塊形i,可對患者造成嚴(yán)重中風(fēng)危險。CABG手術(shù)可對患者造成其它危險。建議對具有顯著心動脈的狹窄和阻塞(冠狀動脈疾病)的經(jīng)選擇的患者群進(jìn)行CABG手術(shù)。CABG手術(shù)在變窄和阻塞的動脈周圍產(chǎn)生新路徑，從而允許足夠血流為心肌輸送氧和養(yǎng)分。當(dāng)動脈粥樣硬化斑(動脈的硬化)在供應(yīng)心臟的動脈的壁中堆積時，發(fā)生冠狀動脈疾病。該斑主要由膽固醇構(gòu)成。動脈粥樣硬化過程引起一個或多個冠狀動脈顯著變窄。當(dāng)冠狀動脈變窄大于50%至70%時，在遠(yuǎn)離該斑的血供應(yīng)變得不足以滿足運(yùn)動過程中增加的氧需求。這些動脈的區(qū)域中的心肌變得缺氧(局部缺血)。當(dāng)血氧供應(yīng)不能滿足需求時，患者通常經(jīng)歷胸痛(絞痛)。盡管有文獻(xiàn)證明缺少足夠血和氧供應(yīng)，但高達(dá)25o/。患者根本未經(jīng)歷胸痛。這些患者具有"靜默的(silent)"絞痛，且具有與絞痛患者相同的心臟病危險。當(dāng)在該斑的上部形成血凝塊(血栓)時，動脈完全阻塞，導(dǎo)致心臟病發(fā)作。當(dāng)動脈變窄超過90%至99%時，患者通常具有惡化型絞痛(acceleratedangina)或自發(fā)性絞痛(anginaatrest)(不穩(wěn)、定的絞痛)。還可由于通過經(jīng)人體自身保護(hù)性血凝塊溶解系統(tǒng)溶解的血栓所造成的動脈的間歇性阻塞而發(fā)生不穩(wěn)定的絞痛。進(jìn)行CABG手術(shù)以減輕藥物治療無效且氣嚢血管形成術(shù)的非良好候選者的患者中的絞痛。對在多個冠狀動脈分支中具有多處變窄(例如通?？梢娪诰哂刑悄虿〉幕颊咧?的患者而言，CABG手術(shù)為理想的。CABG手術(shù)已展示出在以下患者中改進(jìn)長期存活率具有左側(cè)主冠狀動脈的顯著變窄的患者和具有所有三個主動脈的顯著變窄的患者，尤其為具有心肌泵功能降低的患者。CABG手術(shù)可改進(jìn)具有兩個主要動脈的顯著變窄的患者的長期存活率，其中一個主要動脈包括左前降枝動&:K的開始部分。然而，由于血凝，5。/。至10y。靜脈移植物在CABG手術(shù)后前兩周內(nèi)阻塞。通常由于遠(yuǎn)離移植物的插入位點(diǎn)處的小動脈而在移植物中形成血凝塊，從而導(dǎo)致血流緩慢。另有10。/。靜脈移植物在CABG手術(shù)后的兩周至一年之間閉合。已展示使用阿司匹林(aspirin)稀化血液以降低50%隨后的閉合。在第一個五年后當(dāng)細(xì)胞黏附于內(nèi)襯且繁殖時移植物變窄，導(dǎo)致形成疤痕組織(內(nèi)膜纖維化)和實(shí)際的動脈粥樣硬化。十年后，僅三分的二的靜脈移植物為打開形式，且這些移植物中有一半具有至少中度窄化?，F(xiàn)有CPB手術(shù)引起全身性炎性反應(yīng)。在CPB過程中，血小板曝露于非內(nèi)皮細(xì)胞表面，引發(fā)活化、凝集和血小板損失。這在緊接的手術(shù)期間(perioperativeperiod)和手術(shù)后過程中促使出血發(fā)生率和其相關(guān)繼發(fā)癥增加。其包括對輸注血小板、紅血球、冷凍沉積品(cryoprecitate)和/或新鮮冷凍血漿的增加需求以及對手術(shù)再探察(surgicalre-exploration)的需要。在此程序中不可避免地出血，且因使用外化循環(huán)(externalizedcirculation)和泵而顯著加劇血小板活化(并因此損失)。通過使用氯吡格雷(clopidogrel)進(jìn)一步增加出血危險，因此許多外科醫(yī)生將延遲CABG五至七天以允許前面的氯吡格雷洗出(依據(jù)美國手術(shù)指南和美國巻標(biāo))。在CABG后同種異體輸血以劑量相關(guān)的形式與以下因素相關(guān)聯(lián)病毒和細(xì)菌感染的危險增加、滯留時間增加、抗菌劑的使用和經(jīng)由輸血相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)作用所致的死亡率(Murphy，P.J.,Connery，C.,Hicks,G.L.,Blumberg,N.,Homologousbloodtransfusionasariskfactorforpostoperativeinfectionaftercoronaryarterybypassgraftoperations.J.Thorac.Cardiovasc.Surg.,1992;104:1092-9;vandeWatering,L.M.,Hermans,J.，Houbiers,J.G.等人，Beneficialeffectsofleukocytedepletionoftransfusedbloodonpostoperativecomplicationsinpatientsundergoingcardiacsurgery:arandomizedclinicaltrial.Circulation,1998;97:562-8)。CABG后輸血的致病(predisposing)危險因素包括年齡增長、較低的手術(shù)前紅血球體積、手術(shù)前阿司匹林療法、手術(shù)優(yōu)先性(priorityofoperation)、CPB的持續(xù)時間、新近的溶解纖維蛋白療法、再手術(shù)CABG和肝素調(diào)控差異(Eagle,KimA.,Guyton,RobertA.等人,AmericanCollegeofCardiologyFoundationandtheAmericanHeartAssociation,Inc.,2004GuidelineUpdateforCoronaryArteryBypassGraftSurgery)。抑肽酶(具有抗纖維溶解活性的絲胺酸蛋白酶抑制劑)顯著降低經(jīng)受初級CABG(施用阿司匹林者)的高危險患者中和尤其經(jīng)受再手術(shù)分流群體中的手術(shù)后血液損失和輸血需求(就單位數(shù)和患者數(shù)目而言)。(Harder,M.P.，Eijsman,L.,Roozendaal，K.J.，vanOeveren,W.,Wildevuur,C.R.,Aprotininreducesintraoperativeandpostoperativebloodlossinmembraneoxygenatorcardiopulmonarybypass.Ann.Thorac.Surg.,1991;51:936-41;Cosgrove,D.M.,Heric,B.，Lytle,B.W.等人，Aprotinintherapyforreoperativemyocardialrevascularization:aplacebo-controlledstudy.Ann.Thorac.Surg.，1992;54:1031-6)。通常以新穎和更有效的抗血栓和抗血小板療法(其可能引起與CABG相關(guān)的并發(fā)癥的增高的危險)治療CPB患者和尤其具有急性冠脈綜合征的CABG患者。數(shù)項(xiàng)研究已證明在經(jīng)低分子量肝素(Clark，S.C.,Vitale，N.,Zacharias,J.,Forty,J.，Effectoflowmolecularweightheparin(fragmin)onbleedingaftercardiacsurgery.,Ann.Thorac.Surg.2000;69:762-4)、阿昔單抗(abciximab)(Lincoff,A.M.,LeNarz,L.A.,Despotis,G.J.等人,Abciximabandbleedingduringcoronarysurgery:resultsfromtheEPILOGandEPISTENTtrials.ImproveLong-termOutcomewithabciximabGPIlb/IIIablockade.EvaluationofPlateletIlb/IIIaInhibitioninSTENTing.Ann.Thorac.Surg.2000;70:516-26)和氯p比格雷(Y應(yīng)f,S.,Zhao,F.，Mehta，S.R.,Chrolavicius,S.,Tog醒i，G.,Fox,K.K.,fortheClopidogrelinUnstableAnginatoPreventRecurrentEventsTrialInvestigators.EffectsofclopidogrelinadditiontoaspirininpatientswithacutecoronarysyndromeswithoutSTsegmentelevation.N.Engl.J.Med"2001;345:494-502)所治療的患者中的手術(shù)后出血的較大危險。已知凝血酶在不同細(xì)胞類型中具有多種活性且已知凝血酶受體存在于以下細(xì)胞類型中人類血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。已基于包括取代凝血酶受體上的胺基酸的結(jié)構(gòu)-活性研究識別出凝血酶受體拮抗劑。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.,第39巻，第4879-4887頁(1996)中，公開了作為有效凝血酶受體拮抗劑的四肽和五肽，例如N-反式-肉桂?；?對-氟Phe-對-胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式-肉桂?；?對-氟Phe-對-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受體拮抗劑還公開于1994年2月17日7>開的\￥094/03479中。在文獻(xiàn)中已建議凝血酶受體拮抗劑適用于治療多種心血管疾病或病癥，包括例如血栓形成、血管再狹窄、深度靜脈血栓形成、肺栓塞、腦梗塞、心臟病、散播性血管內(nèi)凝血綜合征、高血壓(Suzuki，Shuichi,PCT國際申請WO0288092(2002)、WO0285850(2002)和WO0285855(2002))、心律不整、炎癥、絞痛、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、缺血性病癥(Zhang,Han-cheng,PCT國際申請WO0100659(2001)、WO0100657(2001)和WO0100656(2001))。經(jīng)取代的凝血酶受體拮抗劑公開于美國專利第6,063,847號、第6，326，380號和第6,645,987號和美國公開第03/0203927號、第04/0216437Al號、第04/0152736號和第03/0216437號中。在美國公開第04/0192753號中公開使用少量亞群(subset)凝血酶受體拮抗劑來治療多種病癥和疾病。特定凝血酶受體拮抗劑的硫酸氫鹽公開于2004/0176418Al中。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對預(yù)防、抑制或改善與心肺分流手術(shù)相關(guān)的病癥的方法，其包含將有效的量的至少一種凝血酶受體拮抗劑化合物給藥于接受該手術(shù)的患者。在一些實(shí)施方案中，病癥選自以下的至少一種出血；血栓性血管病癥，例如血栓形成，再狹窄；靜脈移植物失效；動脈移植物失效；動脈粥樣硬化、心絞痛；心肌缺血；急性冠狀動脈綜合征心肌梗塞；心臟衰竭；心律不整；高血壓；暫時性腦缺血發(fā)作；腦功能損傷；血栓栓塞性中風(fēng)；腦缺血癥；腦梗塞；血栓性靜脈炎；深層靜脈血栓形成；和周圍血管疾病。在一些實(shí)施方案中，凝血酶受體拮抗劑化合物為式I或II的化合物，如下文所描述。在一些實(shí)施方案中，凝血酶受體拮抗劑為E-5555。在一些實(shí)施方案中，凝血酶受體拮抗劑選自以下化合物的至少一種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或共結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，凝血酶受體拮抗劑化合物選自以下化合物的至少一種、、、NHC02CH2CH3或其醫(yī)藥上可接受的異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或共結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包含施用至少一種選自以下化合物的心血管藥劑血栓烷(thromboxane)A2生物合成抑制劑；血栓烷拮抗劑；二磷酸腺苷抑制劑；環(huán)氧合酶抑制劑；血管緊張素拮抗劑；內(nèi)皮素(endothelin)拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑；抗凝劑；利尿劑；血小板凝集抑制劑和GP1Ib/IIIa拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包含施用至少兩種的所述心血管藥劑。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包含施用選自以下化合物的至少一種心血管藥劑阿司匹林、塞曲司特(seratrodast)、吡考他胺(picotamide)和雷馬曲班(mmatroban)、氯他才各雷、美洛西康(meloxicam)、羅非考昔(rofecoxib)、塞來昔布(celecoxib)、纈沙坦(valsartan)、替米；少i旦(telmisartan)、i欠i也沙、iS(candesartran)、4尹貝；少i旦(irbesartran)、洛沙坦(losartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、替唾生坦(tezosentan)、米利酉同(milrinone)、依i若昔酉同(enoximone)、卡才乇普利(captopril)、依那普利(enalapril)、依那普利才立(enaliprilat)、螺、普利(spirapril)、*那普利(quinapril)、培咮普利(perindopril)、雷米普利(腿ipril)、福辛普利(fosinopril)、群多普利(trandolapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、貝那普利(benazapril)、坎沙曲(candoxatril)、依卡曲爾(ecadotril)、希美力口曲(ximelagatran)、Y方《尋肝素(fondaparin)、依諾肝素(enoxaparin)、氯p塞口秦(chlorothiazide)、氬氯蓬。秦(hydrochlorothiazide)、利尿酸(ethacrynicacid)、p夫響苯胺酸(furosemide)、阿米洛利(amiloride)、阿昔單抗、埃替非巴肽(eptifibatide)、普拉格雷(prasugrel)和弗列明(fragmin)。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包含施用至少兩種的所述心血管藥劑。在一些實(shí)施方案中，凝血酶受體拮抗劑化合物為或其醫(yī)藥上可接受的異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或共結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，凝血酶受體拮抗劑化合物為或其醫(yī)藥上可接受的異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或共結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，凝血酶受體拮抗劑化合物為或其醫(yī)藥上可接受的異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或共結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)包含施用約0.5mg至約10mg的維持劑量的給藥方案施用凝血酶受體拮抗劑化合物。在一些實(shí)施方案中，給藥方案進(jìn)一步包含在施用第一維持劑量之前施用約IOmg至約50mg的起^f臺劑量(loadingdose)。在一些實(shí)施方案中，該方法包含預(yù)防與冠狀動脈分流移植手術(shù)相關(guān)的病癥，其包含向接受該手術(shù)的患者施用有效量的下式化合物其中所述病癥為以下的至少一種出血；血栓性血管病癥如血栓形成、再狹窄；靜脈移植物失效；動脈移植物失效；動脈粥樣硬化；心絞痛；心肌缺血；急性冠狀動脈綜合征；心肌梗塞；心臟衰竭；心律不整；高血壓；暫時性腦缺血發(fā)作；腦功能損傷；血栓栓塞性中風(fēng)；腦缺血癥；腦梗塞；血栓性靜脈炎；深層靜脈血栓形成和周圍血管疾病。在一些實(shí)施方案中，#4居包含施用約0.5mg至約10mg的維持劑量的給藥方案施用凝血酶受體拮抗劑化合物。在一些實(shí)施方案中，給藥方案進(jìn)一步包含在施用該維持劑量之前施用約10mg至約50mg的起始劑量。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包含施用阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷和弗列明中的至少一種。具體實(shí)施例方式目前本發(fā)明人認(rèn)為，在緊接CPB程序之前、期間和/或之后使用上述凝血酶受體拮抗劑將有利于實(shí)現(xiàn)多種重要目標(biāo)。雖然下文所述的一些研究對于CABG進(jìn)行，但大多數(shù)結(jié)論將適用于包括CPB在內(nèi)的任何程序。血小板保護(hù)和降低的輸血需求目前本發(fā)明人認(rèn)為，凝血酶受體拮抗劑將在CPB環(huán)境中具有關(guān)于保護(hù)血小板和避免或降低輸血需求的兩種潛在益處。首先，目前本發(fā)明人認(rèn)為其抗血栓形成活性將抑制泵內(nèi)血小板活化且直接降低輸注血小板和輸血的需要。其次，因?yàn)槁冗粮窭拙哂谐鲅獌A向，所以在其中可能進(jìn)行CABG的環(huán)境中避免使用氯吡格雷，例如在治療具有急性冠脈綜合征("ACS")的患者的急診室("ER")中。目前本發(fā)明人認(rèn)為凝血酶受體拮抗劑將具有低出血傾向，從而提供早期使用于ER的機(jī)會。CABG期間的心肌保護(hù)心肌局部缺血癥和心肌梗塞為CABG期間的兩個潛在問題，其可能為微血栓形成(mini-thrombi)所致。目前本發(fā)明人認(rèn)為上述凝血酶受體拮抗劑將適用于預(yù)防這些微小血栓的形成，且從而預(yù)防心肌局部缺血癥和/或心"幾梗塞。大腦保護(hù)CABG之后，可能損害大腦功能，其可能由分流泵/循環(huán)所致。此效應(yīng)的機(jī)制尚不明確，但已假定為對腦血管床的微栓塞。目前本發(fā)明人認(rèn)為上述凝血酶受體拮抗劑將適用于通過避免微小栓塞的形成來預(yù)防或降j氏此效應(yīng)。預(yù)防早期冠脈移植物失效當(dāng)前外科醫(yī)生使用兩種不同類型的冠狀導(dǎo)管-靜脈移植物和動脈移植物。其具有不同的自然發(fā)生史，動脈移植物具有卓越存活率。靜脈移植物可能因血栓或心肌內(nèi)膜增生而失效。其中施用阿司匹林和/或氯吡格雷的研究的結(jié)果表明，通過抗血小板療法可改進(jìn)早期靜脈移植物存活率，但出血現(xiàn)象會增加。目前本發(fā)明人認(rèn)為上述凝血酶受體拮抗劑將賦予移植物開放性和存活率，而無可觀察到的出血傾向。預(yù)防繼發(fā)的血栓性血管病癥經(jīng)受CABG的患者通常確定其具有至少冠狀動脈粥樣硬化和可能的散播性疾病(diffusedisease)。因此，患者的繼發(fā)的血栓性血管病癥的危險增加，這些事件例如血栓形成、再狹窄、靜脈移植物失效、動脈粥樣石更化、心絞痛、心力幾缺血癥、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗塞、心臟衰竭、心律不整、高血壓、腦功能損傷、暫時性腦缺血發(fā)作、腦缺血癥、腦梗塞、血栓栓塞性中風(fēng)、靜脈血栓栓塞、深層靜脈血栓形成、周圍血管疾病和其它心血管疾病。通過下述凝血酶受體拮抗劑可降低發(fā)生該繼發(fā)性血栓性事件的危險。因此，CABG包括可通過血小板抑制作用來調(diào)控的一些醫(yī)療危險。然而，CABG程序所必然涵蓋的手術(shù)侵襲(surgicalinsult)的程度使出血成為選擇任何伴隨療法時將要考慮的主要危險因素。相對其他血小板抑制劑而言上述凝血酶受體拮抗劑所展示的降低的出血傾向使其成為用于該療法的尤其有吸引力的候選者。目前本發(fā)明人認(rèn)為，凝血酶受體拮抗劑將在預(yù)防與除CABG外的其中血液曝露于促進(jìn)血栓形成的人造表面的程序相關(guān)的并發(fā)癥中賦予相似益處。此類程序包括心肺分流的任意使用方法以及人工瓣膜移植、留置導(dǎo)管和血管支架。如上所使用，且在整個說明書中，除非另有說明，否則應(yīng)了解下列術(shù)語具有如下含義"患者(subject)"包括哺乳動物和非哺乳動物。"哺乳動物"包括人類和其它哺乳動物。"多晶型物，，表示不同于另一結(jié)晶形式而具有相同化學(xué)式的物質(zhì)的結(jié)晶形式。還涵蓋式I或II的化合物的多晶形式(結(jié)晶或非晶形)作為本發(fā)明的部分。還應(yīng)注意，假定在本文說明書和/或權(quán)利要求范圍內(nèi)具有不飽和價數(shù)的任何化學(xué)式、化合物、部分或化學(xué)描述具有足夠氬原子以使價數(shù)飽和。"有效量，，或"治療有效量，，意欲描述對凝血酶受體的拮抗作用有效且因此產(chǎn)生所要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用的本發(fā)明化合物或組合物的量。"TRA"為"凝血酶受體拮抗劑"的縮寫。TRA化合物多種化合物家族已展示出作為凝血酶受體拮抗劑的活性。如在美國專利第6,645,987號中所公開式I的化合物已展示該活性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中這些變量如在美國專利第6,645，987號中所定義，該專利以引用的方式并入本文中。如在美國公開第2004/0152736號中所公開，如下為式I的尤其優(yōu)選的化合物的亞群<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和其多晶型物。活性凝血酶受體拮抗劑的其它實(shí)例為式11的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，如在美國公開第2003/0216437號中所公開其中這些變量如在美國公開第2003/0216437號中所定義，其以引用的方式將其并入本文中。如下為式II的凝血酶受體拮抗劑的尤其有活性和選擇性的亞群<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>如下為其中在治療學(xué)上更有前景的式I和式II的凝血酶受體拮抗劑化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和共結(jié)晶形式。目前Schering-PloughCorp正在開發(fā)作為凝血酶受體拮抗劑的化合物A的硫酸氳鹽。其合成方法公開于美國公開第03/0216437號中，該公開還公開化合物C。化合物B公開于美國專利第6,645，987號中。項(xiàng)中美國專利第6,063,847號、第6，326，380號、美國專利公開U.S.03/0203927、U.S.03/0216437、U.S.0標(biāo)92753和U.S.04/0176418，其中與該化合物相關(guān)的公開內(nèi)容皆以引用的方式全部并入本文中。據(jù)認(rèn)為，上述凝血酶受體拮抗劑展示極好的抗血小板活性。另外，認(rèn)為其展示相對于其它血小板抑制劑而言之低出血傾向，使其在高出血危險情況下成為抗血小板療法的尤其具有吸引力的候選者。CPB恰好滿足這些要求。任何其它具有凝血酶受體拮抗劑功能的試劑也屬于本發(fā)明的范疇。例如，目前Eisai正在研發(fā)口服PAR-l(蛋白酶活化受體)拮抗劑，稱作E-5555,其結(jié)構(gòu)如下此外，在美國專利第7,049,297號中報導(dǎo)系列吲唑模擬肽(peptidomimetics)展示出凝血酶受體拮抗劑活性，該專利全文以引用的方式并入本文中。所有這些化合物以及任何其它具有凝血酶受體拮抗劑活性的化合物屬于本發(fā)明的范疇。適用于本發(fā)明之一些TRA化合物具有至少一個不對稱碳原子且因此所有異構(gòu)體(包括TRA化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體)作為一部分涵蓋于本發(fā)明中。本發(fā)明包括純凈形式和混合形式(包括外消旋混合物)的d和I異構(gòu)體。可使用現(xiàn)有技術(shù)制備異構(gòu)體，如通過使光學(xué)純或光學(xué)濃縮起始物反應(yīng)或通過分離TRA化合物的異構(gòu)體。例如，當(dāng)存在雙鍵時，異構(gòu)體還可包括幾何異構(gòu)體。熟悉本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解對一些TRA化合物而言一種異構(gòu)體將展示比其它異構(gòu)體高的藥理學(xué)活性。式I和式II的典型優(yōu)選化合物具有如下立體化學(xué)性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中優(yōu)選為具有這些絕對立體化學(xué)性的化合物日7成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。用于形成鹽的合適酸的實(shí)例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、反丁烯二酸、丁二酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、曱磺酸和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的無機(jī)酸和羧酸。優(yōu)選實(shí)施方案包括好u酸氫鹽。通過使游離^5威形式與足夠量的所要的酸接觸以生產(chǎn)鹽來制備該鹽?？赏ㄟ^以例如稀碳酸氫鈉水溶液的合適稀石咸性水溶液處理該鹽來再生該游離；威形式。游離石威的鹽形式，但為本發(fā)明的目的該鹽等效于其各自游離堿形式。適用于本發(fā)明的TRA化合物還可形成醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物，包括水合物。適用于本發(fā)明的某些TRA化合物為酸性的(例如，具有羧基的那些化合物)。這些化合物與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽的實(shí)例為鈉、鉀、4丐、鋁、鋰、金和銀鹽。還包括與例如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-曱基葡糖胺和其類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的胺所形成的鹽。適用于本發(fā)明的TRA化合物的前藥和溶劑合物也涵蓋于本文中。本文所使用的術(shù)語"前藥"表示作為藥物前驅(qū)體的化合物，其在施用于患者后通過代謝或化學(xué)過程經(jīng)受化學(xué)轉(zhuǎn)化以生成式I或II的化合物或其鹽和/或溶劑合物(例如，前藥在達(dá)到生理pH值時或通過酶作用轉(zhuǎn)化為所要的藥物形式)。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987),A.C,S.SymposiumSeries第14巻中和在EdwardB.Roche編輯,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress出片反的BioreversibleCarriersinDrugDesign(1987)中4是供對前藥的討論，二者均以引用的方式并入本文中。如本文所使用，應(yīng)理解術(shù)語"凝血酶受體拮抗劑化合物"和"TRA化合物"表示展示凝血酶受體拮抗劑活性的任何化合物，以及其鹽、溶劑合物和水合物，其制備屬于此項(xiàng)技術(shù)范圍內(nèi)。式I和式II的化合物的非限制性實(shí)例。"溶劑合物"表示本發(fā)明的化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。該物理締合作用包括不同程度的離子鍵和共價鍵，包括氫鍵。在特定實(shí)例中，溶劑合物可分離，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格中時。"溶劑合物"包括溶液相和可分離的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、曱醇合物和其類似物。"水合物"為其中溶劑分子為H20的溶劑合物。"共結(jié)晶(co-crystal)"表示同時包含醫(yī)藥活性分子和惰性分子的結(jié)晶結(jié)構(gòu)?？赏ㄟ^組合弱堿與弱酸來形成共結(jié)晶，選擇該弱酸以使氫鍵供體與受體匹配。共軛對的pKa差異可與水中的鹽形成不一致。用來形成共結(jié)晶的共結(jié)晶劑通常為雙官能基酸，例如反丁烯二酸、丁二酸、蘋果酸禾口酒石酸。在J.F.Remenar等人,"CrystalEngineeringofNovelCo-crystalsofaTriazoleDrugwith1,4-DicarboxylicAcids",JournaloftheAmericanChemicalSociety,2003,第125巻，第8456-8457頁中討論共結(jié)晶?？山邮艿孽?。合適醇的實(shí)例包括曱醇和乙醇。通過由合成流程所描述的制造方法來制備式i和式n的化合物且制備性實(shí)例分別公開于美國專利第6,645,987號中和申請案第10/412，982號中，其流程和實(shí)例以引用的方式并入本文中。配制和給藥可通過將凝血酶受體拮抗劑施用該手術(shù)的患者來預(yù)防與CPB相關(guān)的病癥。應(yīng)理解如本文所使用的術(shù)語"患者"表示哺乳動物，包括人類。應(yīng)理解如本文所使用的術(shù)語"該手術(shù)的患者"表示計(jì)劃進(jìn)行CPB或已經(jīng)受CPB的哺乳動物。因此，根據(jù)所施用的配制劑的藥物動力學(xué)特性和患者所面臨的特定危險的因素而定，可在CPB程序之前、期間或之后施用凝血酶受體拮抗劑。舉例而言，在手術(shù)過程中具有特定出血危險的患者僅在手術(shù)后給藥，而具有極高中風(fēng)危險的患者可在手術(shù)率者給藥。為由本發(fā)明所描述的化合物制備醫(yī)藥組合物，惰性、醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑可為固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒、膠嚢、扁嚢劑和栓劑。粉劑和片劑可包含約5%至約95%活性成份。在本領(lǐng)域中已知合適的固體載劑，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖?？蓪⑵瑒?、粉劑、扁嚢劑和膠嚢用作適合口服給藥的固體劑型。醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的實(shí)例和生產(chǎn)各種組合物的方法可見于A.Gennaro(編輯)TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版,LippincottWilliams&Wilkins,Baltimore,MD，(2000)中。液體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液?？勺鳛閷?shí)例提及水或水-丙二醇溶液，其用于非經(jīng)腸注射或添加用于口服溶液、懸浮液和乳液的甜味劑和遮光劑。液體形式制劑還可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。適合吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和呈粉末形式的固體，其可與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑(例如，惰性壓縮氣體，例如氮)組合。還包括意欲在使用前不久轉(zhuǎn)化為口服或非經(jīng)腸給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這些液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。還可經(jīng)皮傳遞適用于本發(fā)明的TRA化合物。經(jīng)皮組合物可采用乳膏、洗液、氣溶膠和/或乳液的形式且可如本領(lǐng)域中所現(xiàn)有為此目的包括于基質(zhì)型或儲藥型的經(jīng)皮貼片中。優(yōu)選地以固體劑型口服施用該化合物。凝血酶受體拮抗劑的口服溶解配制劑(formulation)公開于美國臨時申請案第60/689，207號中，其全文以引用的方式并入本文中。優(yōu)選地，醫(yī)藥制劑為單位劑型。以此形式，制劑再分為含有適量(例如為實(shí)現(xiàn)所要目的的有效量)活性組份的合適規(guī)格的單位劑量。上述凝血酶受體拮抗劑的給藥方案可包含施用起始劑量，隨后施用系列維持劑量。應(yīng)理解如本文所使用的術(shù)語"起始劑量"表示在第一維持劑量之前所施用的單一劑量且意欲將TRA化合物的血液濃度升高至治療有效量。應(yīng)理解術(shù)語"維持劑量"表示連續(xù)施用的劑量(即，至少兩次)，且其意欲將TRA化合物的血液濃度緩慢升高至治療有效量，或維持該治療有效量?？梢惶煲淮?、數(shù)天一次(例如高達(dá)30天)或一天多次(例如，一天高達(dá)4次)施用維持劑量。本發(fā)明的起始劑量優(yōu)選含有約10mg至約50mg的量的上述凝酶受體拮抗劑。10mg、20mg和40mg的劑量為研發(fā)起始劑量的候選劑量。對于針對急性冠脈綜合征的m期臨床試驗(yàn)的給藥，計(jì)劃40mg起始劑量。本發(fā)明人認(rèn)為優(yōu)選為約0.5mg至約10mg的維持劑量。1mg、2.5mg和5mg的劑量為研發(fā)維持劑量的候選劑量。在上文提及的III期臨床試驗(yàn)中計(jì)劃一天一次給藥2.5mg維持劑量。為實(shí)現(xiàn)快速起作用，起始劑量可呈快速崩解口服劑型的形式。這些劑型的實(shí)例包括濕顆粒配制劑、凍干糯米紙嚢劑和泡騰片劑或糯米紙嚢劑。在一些情況下，優(yōu)選先行施用起始劑量，且僅施用維持劑量。其可為如下情況其中充分計(jì)劃手術(shù)以在不需要起始劑量下實(shí)現(xiàn)凝血酶受體拮抗劑的足夠的血液濃度。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括與至少一種其它治療有效試劑一起施用TRA化合物?？膳c本發(fā)明的化合物一起使用的治療有效試劑包括已知且用于治療以下各疾病的藥物炎癥、風(fēng)濕病、哞喘、腎小球性腎炎、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)性病變和/或惡性腫瘤、血管生成相關(guān)失調(diào)癥(disorder)、癌癥、肝臟、腎臟和肺失調(diào)癥、黑素瘤、腎細(xì)胞癌、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管內(nèi)穩(wěn)定、腎小球性腎炎、慢性氣管疾病、膀胱炎癥、神經(jīng)退化性和/或神經(jīng)毒性疾病、病癥或損傷、放射性纖維化、內(nèi)皮細(xì)胞功能不良、牙周病和創(chuàng)傷。可與TRA化合物一起施用的治療有效試劑的其它實(shí)例包括肺瘤細(xì)胞對化療的抗性因子和平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腎細(xì)胞、骨肉瘤細(xì)胞、肌纟田月包、癌細(xì)胞和/或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖抑制劑。治療有效試劑可為心血管藥劑?？膳c本發(fā)明的新穎化合物一起使用的心血管藥劑包括具有抗血栓形成、抗血小一反凝集、抗動脈粥樣硬化、抗風(fēng)濕和/或抗凝血活性的藥物。這些藥物適用于治療以下疾病與血栓相關(guān)的疾病，包括血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、心肌梗塞、腎小球性腎炎、血栓性和血栓栓塞性中風(fēng)；周圍血管疾??；其它心血管疾??；腦缺血癥；炎性病癥；和癌癥；以及其它其中凝血酶和其受體發(fā)揮病理作用的失調(diào)癥。合適心血管藥劑選自以下各試劑例如阿司匹林的血栓烷A2生物合成抑制劑；例如塞曲司特、吡考他胺和雷馬曲班的血栓烷拮抗劑；例如氯吡格雷和普拉格雷的二磷酸腺普(ADP)抑制劑；例如阿司匹林、美洛西康、羅非考昔和塞來昔布的環(huán)氧合酶抑制劑；例如纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、伊貝沙坦、洛沙坦和依普羅沙坦的血管緊張素拮抗劑；例如替唑生坦的內(nèi)皮素拮抗劑；例如米利酮和依諾昔酮的磷酸二酯酶抑制劑；例如卡托普利、依那普利、依那普利拉、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、賴諾普利、莫西普利和貝那普利的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑；例如坎沙曲和依卡曲爾之中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑；例如未分解肝素(unfractionatedheparin)、希美加曲、仿得肝素、依諾肝素的抗凝劑；例如氯噻,、氫氯噻。秦、利尿酸、呋喃苯胺酸和阿米洛利的利尿劑；例如阿昔單抗和埃替非巴肽的血小板凝集抑制劑；和GP1Ib/IIIa拮抗劑。與本發(fā)明的新穎化合物一起使用的優(yōu)選類型的藥物為血栓烷A2生物合成抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑和ADP拮抗劑。阿司匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽、普拉格雷和弗列明尤其優(yōu)選用于該組合。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括與一種以上其它治療有效試劑一起施用TRA化合物。在這些實(shí)施方案中，其它治療有效試劑通?？捎糜诨虿挥糜谥委熛嗤“Y。舉例而言，TRA化合物可與兩種心血管藥劑一起施用?；蛘?，TRA化合物可與一種心血管藥劑和一種用于治療炎癥的治療有效試劑一起施用。當(dāng)本發(fā)明包含TRA化合物與一種或多種其它治療有效試劑的組合時，兩種或兩種以上活性成份可各自包含于不同劑型中且同時或相繼地共施用，或另外，所有活性成份包含于單一醫(yī)藥組合物中。在前者情況下，可單獨(dú)或一起以例如膠嚢、片劑、粉劑、扁嚢劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻內(nèi)噴霧等的任何現(xiàn)有劑型施用該組合的組份。該(等)其它治療有效試劑的劑量可由公開物質(zhì)來確定，且可在每劑量lmg至1000mg范圍內(nèi)。在本說明書中，術(shù)語"至少一種TRA化合物"表示可將一至三種不同的TRA化合物用于醫(yī)藥組合物或治療方法中。優(yōu)選使用一種TRA化合物。類似地，術(shù)語"一種或多種其它心血管藥劑"表示一至三種其它藥物可與TRA化合物一起施用；優(yōu)選地，一種其它化合物與TRA化合物組合施用。可相對于TRA化合物相繼地或同時地施用其它心血管藥劑。雖然已結(jié)合上述具體實(shí)施方案描述本發(fā)明，但熟悉本領(lǐng)域本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見其許多替代、潤飾和變更。所有這些替代、潤飾和變更意欲屬于本發(fā)明的精神和范疇內(nèi)。權(quán)利要求1.一種預(yù)防、抑制或改善與心肺分流手術(shù)相關(guān)的病癥的方法，其包括將治療有效量的至少一種凝血酶受體拮抗劑化合物施用于接受所述手術(shù)的患者。2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述病癥選自出血；例如血栓形成、再狹窄的血纟全性血管病癥；靜脈移植物失效；動脈移才直物失效；動脈粥樣硬化、心絞痛；心肌缺血；急性冠狀動脈綜合征心肌梗塞；心臟衰竭；心律不整；高血壓；暫時性腦缺血發(fā)作；腦功能損傷；血栓栓塞性中風(fēng)；腦缺血癥；腦梗塞；血栓性靜脈炎；深層靜脈血栓形成和周圍血管疾病。3.如權(quán)利要求1的方法，其中所述凝血酶受體拮抗劑化合物選自以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體或鹽。4.如權(quán)利要求2的方法，其中所述凝血酶受體拮抗劑化合物選自以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體或鹽。5.如權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包含施用至少一種選自以下的心血管藥劑血栓烷A2生物合成抑制劑；血栓烷拮抗劑；二磷酸腺苷抑制劑；環(huán)氧合酶抑制劑；血管緊張素拮抗劑；內(nèi)皮素拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑；抗凝劑；利尿劑；血小板凝集抑制劑和GPIIb/IIIa拮抗劑。6.如權(quán)利要求5的方法，其進(jìn)一步包含施用所述心血管藥劑中的至少兩種。7.如權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包含施用至少一種選自以下的心血管藥劑阿司匹林、塞曲司特、吡考他胺和雷馬曲班、氯吡格雷、美洛西康、羅非考昔、塞來昔布、纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、伊貝沙坦、洛沙坦、依普羅沙坦、替唑生坦、米利酮、依諾昔酮、卡托普利、依那普利、依那普利拉、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、賴諾普利、莫西普利、貝那普利、坎沙曲、依卡曲爾、未分解肝素、希美加曲、仿得肝素、依諾肝素、氯噻嗪、氫氯噻嗪、利尿酸、呋喃苯胺酸、阿米洛利、阿昔單抗、埃替非巴肽、普拉格雷和弗列明。8.如權(quán)利要求7的方法，其進(jìn)一步包含施用所述心血管藥劑中的至少兩種。9.如權(quán)利要求1的方法，其中所述凝血酶受體拮抗劑化合物為OHH,'、、NHC02CH2CH3或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體或鹽。10.如權(quán)利要求l的方法，其中所述凝血酶受體拮抗劑化合物為或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體或鹽。11.如權(quán)利要求l的方法，其中所述凝血酶受體拮抗劑化合物為或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體或鹽。12.如權(quán)利要求l的方法，其中所述凝血酶受體拮抗劑化合物根據(jù)包含施用約0.5mg至約10mg的維持劑量的給藥方案給藥。13.如權(quán)利要求12的方法，其中所述給藥方案進(jìn)一步包含在施用第一維持劑量前施用約IOmg至約50mg的起始劑量。14.如權(quán)利要求l的方法，其中所述心肺分流手術(shù)為冠狀動脈分流移植手術(shù)。15.如權(quán)利要求l的方法，其中所述凝血酶受體拮抗劑化合物為E-5555或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體或鹽。16.—種預(yù)防、抑制或改善與心肺分流手術(shù)相關(guān)的病癥的方法，其包含將有效量的下式化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體或鹽施用于接受所述手術(shù)的患者，其中所述病癥為以下的至少一種出血；例如血栓形成、再狹窄的血栓性血管病癥；靜脈移植物失效；動脈移植物失效；動脈粥樣硬化；心絞痛；心力幾缺血；急性冠狀動脈綜合征心肌梗塞；心臟衰竭、心律不整；高血壓；暫時性腦缺血發(fā)作；腦功能損傷；血栓栓塞性中風(fēng)；腦缺血癥；腦梗塞；血栓性靜脈炎；深層靜脈血栓形成和周圍血管疾病。17.如權(quán)利要求16的方法，其中所述凝血酶受體拮抗劑化合物根據(jù)包含施用約0.5mg至約10mg的維持劑量的給藥方案給藥。18.如權(quán)利要求17的方法，其中所述給藥方案進(jìn)一步包含在施用第一維持劑量前施用約10mg至約50mg的起始劑量。19.如權(quán)利要求16的方法，其進(jìn)一步包含施用阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷和弗列明中的至少一種。20.如4又利要求16的方法，其中所述心肺分流手術(shù)為冠狀動脈分流移纟直手術(shù)。全文摘要本發(fā)明公開通過使用凝血酶受體拮抗劑化合物以預(yù)防、抑制或改善與心肺分流手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥的方法，其中適用于這些方法的凝血酶受體拮抗劑化合物為本文所述的式I和式II化合物。此類凝血酶受體拮抗劑的實(shí)例包括如上述三個分子式。文檔編號A61K31/443GK101384259SQ200680053342公開日2009年3月11日申請日期2006年12月20日優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日發(fā)明者E·P·維爾崔,G·伯曼,J·T·史托尼申請人:先靈公司