專利名稱：：核受體結(jié)合劑的制作方法核受體結(jié)合劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一類新的核受體結(jié)合劑(nuclearreceptorbindingagent)(NRBAs)。該NRBA化合物適用于預(yù)防和/或治療各類疾病和病癥，尤其是預(yù)防和治療激素相關(guān)的疾病、癌癥、炎癥、骨質(zhì)疏松癥、外周血管疾病、神經(jīng)性疾患、眼病、心血管病和肥胖癥。
背景技術(shù)：
：配體活化的轉(zhuǎn)錄因子的核激素受體超家族存在于多種組織中，負(fù)責(zé)這些組織中的許多效應(yīng)。核受體(NR)超家族目前包括大約48種不同的蛋白質(zhì)，其中大部分被認(rèn)為作為配體活化的轉(zhuǎn)錄因子起作用，其通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)產(chǎn)生許多不同的生物響應(yīng)。該家族的成員包括內(nèi)源性的小的親脂性分子的受體，例如類固醇激素、類視色素、維生素D和甲狀腺激素。核受體(NR)超家族包括類固醇核受體亞家族，例如鹽皮質(zhì)激素受體(MR)(或醛固酮受體)、雌激素受體(ER)、ERa和ERP、雄激素受體(AR)、黃體酮受體(PR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)等。在結(jié)構(gòu)上也密切相關(guān)的是雌激素相關(guān)受體(ERRs)ERR-a、ERR-P和ERR-y。類固醇核受體在機(jī)體內(nèi)執(zhí)行重要功能，其中一些與電解質(zhì)的轉(zhuǎn)錄穩(wěn)態(tài)和水平衡、生長、發(fā)育及傷口愈合、生殖力、應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能和認(rèn)知功能有關(guān)。這些效應(yīng)可通過細(xì)胞溶質(zhì)事件或核事件介導(dǎo)。因此，調(diào)節(jié)(即拮抗、激動、部分拮抗、部分激動)類固醇核受體活性的化合物是許多方法中具有明確效用的重要藥劑，以及用于治療和預(yù)防由類固醇核受體活性調(diào)節(jié)的多種疾病和疾患。類固醇核受體亞家族的成員間相互表現(xiàn)出顯著的同源性并具有密切相關(guān)的DNA和配體結(jié)合域。由于類固醇核受體的配體結(jié)合域中的密切相似性，許多天然存在的及合成的分子具有調(diào)節(jié)一種以上類固醇核受體的活性的能力就不奇怪了。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明提供核受體結(jié)合劑(NRBA)，其在一個實施方案中為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、AT-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式I的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈垸基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或S02;R。112和113獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、垸氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、垸基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，或者R,、R2或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中R6和R7獨立地為R!、R2或R3;R為烷基、氫、鹵代垸基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的垸基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^/;Q為SCbH、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-5;q為1-5;Alk為l-7個碳的直鏈烷基、l-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)烷基；且如果k為1時X為(CH》q、CO或C(0)(CH2)q且R2為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，那么R,或R3不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；如果1為1時X為(CH2)q、CO或C(O)(CH;0q且R3為OCH2CH2NR4R5或OCH2CHr雜環(huán)，那么R,或R2不為氫，低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基。在一個實施方案中，本發(fā)明提供NRBA，其在一個實施方案中為SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式I的結(jié)構(gòu)表示(I)其中X為cs、支鏈烷基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈垸基、鹵代烷基、so或S02;R!、R2和R3獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、垸氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z(CH2)qQ、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者R。112或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為R,、R2或R3;R為烷基、氫、鹵代垸基、二鹵代烷基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)垸基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為SOsH、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-5;q為1-5;Alk為1-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈垸基或3-8個碳的環(huán)垸基。在一個實施方案中本發(fā)明提供NRBA，其在一個實施方案中為SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式II的結(jié)構(gòu)表示R2(II)X為CO、CS、(CH2)q、支鏈垸基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈垸基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或SO"R!、R2和R3獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，或者R,、&或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中R6和R7獨立地為R,、R2或R3;R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)垸基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、802冊2或S02NHR;q為l畫5;Alk為l-7個碳的直鏈烷基、l-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)垸基；且如果k為1時X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R2為OCH2CH2NR4R5或OCH2CHr雜環(huán)，那么R,或R3不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；如果1為1時X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R3為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，那么R,或R2不為氫，低級垸基(l-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基。在一個實施方案中本發(fā)明提供NRBA，其在一個實施方案中為SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式II的結(jié)構(gòu)表示X為cs、支鏈垸基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、so或S02;R"R2和Rs獨立地為氫、卣素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者R,、R2或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6或R7獨立地為R,、R2或R3;R為烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的垸基、3-7元環(huán)垸基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^v^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;Alk為1-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)垸基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA，其在一個實施方案中為SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、AT-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式III的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(III)其中A為選自以下的環(huán)B為選自以下的環(huán):C為選自以下的環(huán)-X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或S02;W，和W2獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、垸基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；R為垸基、氫、鹵代垸基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、502冊2或S02NHR;q為1-5;n為0-5;Alk為l-7個碳的直鏈烷基、l-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)烷基；A、B和C不能同時為苯環(huán)；且如果X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q，A為吡啶環(huán)，B和C為苯環(huán)，且C被OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)取代，那么A或B不被氫、低級垸基(l-4個碳)、低級垸氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基取代；如果X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q,A為吡啶環(huán)，B和C為苯環(huán)，且B被OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)取代，那么A或C不被氫、低級垸基(l-4個碳)、低級垸氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基取代。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA，其在一個實施方案中為SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式IV的結(jié)構(gòu)表示X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或S02;Rt、R2和R3獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、垸氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CHr雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者R,、R2和R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為R，、R2或R3;R為烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的垸基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-5;q為1-5;Alk為1-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈垸基或3-8個碳的環(huán)烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA，其在一個實施方案中為SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、^-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式V的結(jié)構(gòu)表示R2(V)X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代垸基、C(0)(CH2)q、SO或SO"R,、R2和R3獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥垸基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R"Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者R,、R2和R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為R,、R2或Ro;R為烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、CN、N02、烯基或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或/^^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;q為1-5;Alk為1-7個碳的直鏈垸基、1-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA，其在一個實施方案中為SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式VI的結(jié)構(gòu)表示VI其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈垸基、卣代垸基、C(0)(CH2)q、SO或S02;R,、R2、R3、R8、R9和R,o獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥垸基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者R卜112或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為R,、R2或R3;R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、CN、N02、烯基或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的垸基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為SCbH、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-4;q為1-5;Alk為l-7個碳的直鏈烷基、l-7個碳的支鏈垸基或3-8個碳的環(huán)烷基；且如果k為1時X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R2為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，以及R9為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級垸氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基，那么^或R3不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級垸氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；如果1為1時X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R3為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，以及Ru)為氫、低級垸基(l-4個碳)、低級垸氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；那么R,或R2不為氫、低級垸對l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基。在另一實施方案中，所述3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示B其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;R為烷基、氫、鹵代垸基、二鹵代烷基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或OH;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)烷基，那么z為2;m為0-4;n為0-4;其中m和n不能都為0。在一個實施方案中，B為取代的或未取代的哌啶；在另一實施方案中，B為取代的或未取代的吡咯垸；在另一實施方案中，B為取代的或未取代的嗎啉；在另一實施方案中，B為取代的或未取代的哌嗪。在一個實施方案中，本發(fā)明提供NRBA，其在一個實施方案中為SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式VII的結(jié)構(gòu)表示(VII)其中X為CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或S02;或者X為CO，且OH在間位或鄰位。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA，其在一個實施方案中為SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式vm的結(jié)構(gòu)表示(vni)其中X為CS、(CH2)q、支鏈垸基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈垸基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或S02;或者X為CO，且OH在間位或鄰位。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA,其在一個實施方案中為SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式IX的結(jié)構(gòu)表示IX其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈垸基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或SO"R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、3-7元雜芳基；或者R4和Rs與氮原子一起形成3-7雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示B其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;如果B為芳基，那么Z為1;且如果B為環(huán)烷基，那么Z為2;m為0-4;n為0-4;其中m和n不能都為0;q為1-5;p為1-4;R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或OH。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA，其在一個實施方案中為SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、M氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式X的結(jié)構(gòu)表示'R9X其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈垸基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或S02;Rj、R2、R3、Rg、R9、R1()、Ru、R12和R13獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者R,、R2或&與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)R6:—A其中R6和R7獨立地為Ri、R2或R3;R為垸基、氫、鹵代垸基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、CN、N02、烯基或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的垸基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；或者R4和R5與氮原子一起形成3-7雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示(CHz)n肌C)B其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)垸基，那么z為2;m為0國4;n為0國4;其中m和n不能都為O;q為1-5;p為1-4;R為垸基、氫、鹵代垸基、二鹵代烷基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或0H。Z為O、NH、CH2或^^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-3;q為l-5;Alk為l-7個碳的直鏈垸基、l-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)烷基；且如果k為1時X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R2為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，以及R9和R,2為氫、低級垸基(l-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基，那么R,或R3不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級垸氧基(l-4個碳)、卣素、硝基或氨基；如果1為1時X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R3為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，以及Ru)和Ru為氫、低級垸基(l-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基，那么R,或R2不為氫、低級垸基(l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基。在一個實施方案中，本發(fā)明提供降低已經(jīng)歷雄激素阻斷治療(ADT)的患有前列腺癌的男性個體中的循環(huán)脂質(zhì)水平的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、W-氧化物或它們的任意組合的組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療已經(jīng)歷雄激素阻斷治療(ADT)的患有前列腺癌的個體中的動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病包括心血管疾患、腦血管疾患、外周血管疾患和腸血管疾患的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、W-氧化物或它們的任意組合的組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療已經(jīng)歷雄激素阻斷治療(ADT)的患有前列腺癌的個體組織中的局部缺血的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、W-氧化物或它們的任意組合的組合物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了下述方法使用在一個實施方案中為SERM化合物的本發(fā)明的核受體結(jié)合劑(NRBAs)進(jìn)行(i)治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥；(ii)治療、預(yù)防個體中心血管病或降低因其死亡的風(fēng)險；(iii)改善脂質(zhì)特征；(iv)抑制、遏制、治療患有前列腺癌的男性中由雄激素阻斷誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、骨折和/或骨礦密度(BMD)降低或降低它們的發(fā)病率；(V)改善女性個體中與絕經(jīng)期相關(guān)的癥狀和/或臨床并發(fā)癥；(Vi)治療、預(yù)防個體中阿爾茨海默病或減輕其嚴(yán)重性；(Vii)治療、預(yù)防、遏制、抑制男性個體中潮熱、男子乳腺發(fā)育和/或脫發(fā)或降低它們的發(fā)病率；(Viii)治療、遏制、抑制個體中前列腺癌或降低其發(fā)生風(fēng)險；(ix)治療、遏制、抑制前列腺癌損傷的癌前期先質(zhì)或降低其量；(X)治療、預(yù)防、抑制個體中乳腺癌或降低其發(fā)生風(fēng)險；(xi)治療、遏制、抑制個體中結(jié)腸癌或降低其發(fā)生風(fēng)險；(xii)治療、遏制、抑制個體中白血病或降低其發(fā)生風(fēng)險；(xiii)治療、遏制、抑制個體中膀胱癌或降低其發(fā)生風(fēng)險；(xiv)治療、遏制、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率；(xv)治療、遏制、抑制個體中神經(jīng)性疾患或降低其發(fā)病率；(xvi)治療、遏制、抑制眼病或降低其發(fā)病率；(xvii)降低已經(jīng)歷ADT的患有前列腺癌的男性個體中的脂質(zhì)特征；(xviii)治療、遏制、抑制已經(jīng)歷ADT的患有前列腺癌的男性個體中的動脈粥樣硬化或降低其風(fēng)險；(xix)治療、遏制、抑制已經(jīng)歷ADT的患有前列腺癌的男性個體中局部組織缺血或降低其風(fēng)險。附圖簡述本發(fā)明的主題被特別指出并在申請文件結(jié)論部分清楚地要求。然而，當(dāng)閱讀附圖時，通過參考下述逐條描述可最佳地理解本發(fā)明的結(jié)構(gòu)和操作方法及其目的、特征和優(yōu)點，其中圖1:所示化合物對ER-(X反式激活的影響。通過陽離子脂質(zhì)體(lipofectamine)，用0.25昭ERE-LUC、0.02嗎CMV-LUC(花蟲型)和25ngER-ot轉(zhuǎn)染在含10。/。活性炭處理胎牛血清(csFBS)的無酚紅DME中在24孔板中以每孔90000個細(xì)胞鋪板的COS或293細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后24小時，如圖所示地處理細(xì)胞，轉(zhuǎn)染后48小時，收集細(xì)胞并測定熒火蟲型和花蟲型熒光'、圖2:所示化合物對ER-P反式激活的影響。通過陽離子脂質(zhì)體，用0.25昭ERE-LUC、0.02嗎CMV-LUC(花蟲型)和50ngER-卩轉(zhuǎn)染在含10%csFBS的無酚紅DME中在24孔板中以每孔90000個細(xì)胞鋪板的COS或293細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后24小時，如圖所示地處理細(xì)胞，轉(zhuǎn)染后48小時，收集細(xì)胞并測定熒火蟲型和花蟲型熒光素酶。圖3:所示化合物對AR反式激活的影響。通過陽離子脂質(zhì)體，用0.25嗎ARE-LUC、0,02昭CMV-LUC(花蟲型)和12.5ngAR轉(zhuǎn)染在含10%csFBS的無酚紅DME中在24孔板中以每孔90000個細(xì)胞鋪板的COS細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后24小時，如圖所示地處理細(xì)胞，轉(zhuǎn)染后48小時，收集細(xì)胞并測定熒火蟲型和花蟲型熒光素酶。圖4:化合物4a在MCF-7細(xì)胞中起ER功能的部分激動劑的作用。將MCF-7細(xì)胞以每孔500000個細(xì)胞的密度鋪板在6孔板中。將該細(xì)胞血清饑餓(serumstarve)3天，接著如圖所示地處理或不處理16小時。分離RNA，通過實時聚合酶鏈反應(yīng)(rtPCR)測定pS2(編碼三葉肽的基因)的消息層次并標(biāo)準(zhǔn)化至18S核糖體RNA。圖5:所示化合物對ER-a反式激活的影響。通過陽離子脂質(zhì)體，用0.25嗎ERE-LUC、0.02嗎CMV-LUC(花蟲型)和5ngER-oc轉(zhuǎn)染在含10%csFBS的無酚紅DME中在24孔板中以每孔90000個細(xì)胞鋪板的COS或293細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后24小時，如圖所示地處理細(xì)胞，轉(zhuǎn)染后48小時，收集細(xì)胞并測定熒火蟲型和花蟲型熒光素酶。圖6:所示化合物對ER-p反式激活的影響。通過陽離子脂質(zhì)體，用0.25嗎ERE-LUC、0.02昭CMV-LUC(花蟲型)和50ngER-卩轉(zhuǎn)染在含10%csFBS的無酚紅DME中在24孔板中以每孔90000個細(xì)胞鋪板的COS或293細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后24小時，如圖所示地處理細(xì)胞，轉(zhuǎn)染后48小時，收集細(xì)胞并測定熒火蟲型和花蟲型熒光素酶。圖7:所示化合物對TRAP陽性多核破骨細(xì)胞的影響。在存在或不存在30ng/mLRANKL和10ng/mLGMCSF的情況下，在無酚紅的aMEM+10%csFBS中培養(yǎng)大鼠股骨的骨髓細(xì)胞。將細(xì)胞處理12天，進(jìn)行耐酒石酸酸性磷酸酶活性(TRAP)染色并計數(shù)多核破骨細(xì)胞。圖8:本發(fā)明的一些實施方案包括通過本發(fā)明的化合物抑制非雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞生長。將PC-3細(xì)胞鋪板在RPMI+10e/。csFBS中，以96孔板的每孔6000個細(xì)胞鋪板。將培養(yǎng)基換成無酚紅的RPMI+1%csFBS，并接著用漸增濃度的SERMs處理72小時。圖9:所示化合物對ER-cx反式激活的影響。通過陽離子脂質(zhì)體，用0.25嗎ERE-LUC、0.02叱CMV-LUC(花蟲型)和25ngER-a轉(zhuǎn)染在含10%csFBS的無酚紅DME中在24孔板中以每孔90000個細(xì)胞鋪板的COS或293細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后24小時，如圖所示地處理細(xì)胞，轉(zhuǎn)染后48小時，收集細(xì)胞并測定熒火蟲型和花蟲型熒光素酶。圖10:所示化合物對ER-P反式激活的影響。通過陽離子脂質(zhì)體，用0.25|agERE-LUC、0.02昭CMV-LUC(花蟲型)和50ngER-卩轉(zhuǎn)染在含10%csFBS的無酚紅DME中在24孔板中以每孔90000個細(xì)胞鋪板的COS或293細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后24小時，如圖所示地處理細(xì)胞，轉(zhuǎn)染后48小時，收集細(xì)胞并測定熒火蟲型和花蟲型熒光素酶。圖11:所示化合物在MCF-7細(xì)胞中的激動活性。將MCF-7細(xì)胞以每孔500000個細(xì)胞的密度鋪板在6孔板中。將該細(xì)胞饑餓3天，接著如圖所示地處理或不處理16小時。分離RNA，通過實時聚合酶鏈反應(yīng)(rtPCR)測定pS2的消息層次并標(biāo)準(zhǔn)化至18S核糖體RNA。圖12:通過體內(nèi)增加的子宮組織重量(mg)所測定的化合物3d與托瑞米芬(Tor)和雌二醇(E2)相比的雌激素活性。圖13:通過體內(nèi)增加的子宮組織重量(mg)所測定的化合物4a和4h與托瑞米芬(Tor)和雌二醇(E2)相比的雌激素活性。圖14:所示化合物對TARP陽性多核破骨細(xì)胞的影響。圖15:描述了在通過托瑞米芬治療后，進(jìn)行ADT的前列腺癌患者的循環(huán)脂質(zhì)水平。發(fā)明詳述在一些實施方案中，本發(fā)明提供新的NRBAs(其在一些實施方案中為SERM化合物)和包含該化合物的組合物。在一些實施方案中，本發(fā)明提供NRBAs，其在一個實施方案中為SERMs。在一個實施方案中，短語"選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑"或"SERM"指的是影響雌激素受體活性的化合物。在一個實施方案中，SERM作為激動劑顯示活性，或者，在另一實施方案中作為拮抗劑，或者在另一實施方案中作為部分激動劑，或者在另一實施方案中，作為雌激素受體的部分拮抗劑。在一個實施方案中，SERM以組織依賴的方式對雌激素受體(例如ERa、ERp或ERRs)產(chǎn)生效應(yīng)。在一些實施方案中，本發(fā)明的SERMs可在一些組織(例如骨、腦和/或心臟)中作為雌激素受體激動劑，在其他組織類型例如乳房和域子宮內(nèi)膜中作為拮抗劑。在一個實施方案中，在使用本領(lǐng)域己知的ERa和/或ERP反式激活測定法或者在其他實施方案中如本文所述(實施例1、2)測定時，本發(fā)明的SERM對ERa和/或ER|3會具有至多約10,的IC^或EC5()。在一些實施方案中，所述SERMs顯示不超過約5pM的IC5?；駿Cso值(作為激動劑或拮抗劑)。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物對雌激素受體顯示激動劑或拮抗劑活性。在于ERa和/或ERP反式激活測定法中測定時，在一些實施方案中本發(fā)明的化合物對ERa和/或ER卩顯示不超過約5pM的拮抗劑或激動劑1(:5()或EC50，或者在一些實施方案中，不超過約500nM，或者在其他實施方案中，不超過約1nM。在一些實施方案中，術(shù)語"IC5()"指的是將目標(biāo)(例如ERa或E鄧)活性降低至最高水平的一半的SERM濃度。在一些實施方案中，術(shù)語"EC5Q"指的是產(chǎn)生最大效應(yīng)的一半的SERM濃度。在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明的化合物的特征在于這樣的結(jié)構(gòu)，其含有加至雙酚激動劑的苯基，由此形成三苯基劑。在一些實施方案中，該三苯基基團(tuán)被酰胺鍵剛性固定。在一些實施方案中，除了所述三苯基基團(tuán)夕卜，所述SERMs的特征可能在于這樣的結(jié)構(gòu)，其含有堿性側(cè)鏈(叔胺)，所述堿性側(cè)鏈在一些實施方案中作為附于一或兩個酚醚基團(tuán)上的A^-取代的乙醇胺側(cè)鏈存在。在一個實施方案中，本發(fā)明提供SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式I的結(jié)構(gòu)表示(I)其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈垸基、鹵代垸基、(C)0(CH2)q、SO或S02;R,、R2和R3獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥垸基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者R,、112或113與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)R6和R7獨立地為R^、R2或R3;R為烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)垸基、3-7元雜環(huán)垸基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^/;Q為SCbH、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-5;q為1-5;Alk為1-7個碳的直鏈垸基、1-7個碳的支鏈垸基或3-8個碳的環(huán)烷基；且如果k為1時X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R2為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，那么A或R3不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；如果1為1時X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R3為OCH2CH2NR4R5或OCH2CHr雜環(huán)，那么R^或R2不為氫、低級垸基(l-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、叢氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式I的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>(I)其中x為cs、支鏈垸基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、so或SO;j;Ri、R2和R3獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z(CH2)qQ、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，或者R。R2或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>其中R6和R7獨立地為R,、R2或R3;R為烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^v^;Q為SOsH、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-5;q為1-5;Alk為1-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、M氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式II的結(jié)構(gòu)表示X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或S02;Ri、R2和R3獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥垸基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、垸基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元被取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，或者R,、112或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為R,、R2或R3;R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;q為1-5;Alk為1-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)烷基;且如果k為1時X為(CH力q、CO或C(0)(CH2)q且R2為OCH2CH2NR4R5或OCH2CHr雜環(huán)，那么R,或R3不為氫、低級垸基(l-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；如果1為1時X為(CEb)q、CO或C(0)(CH2)q且R3為OCH2CH2NR4R5或OCH2CHr雜環(huán)，那么R,或R2不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基。在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的此方面，X為CO且R,、R2和R3為OH，或者在另一實施方案中，X為CO，R,為OCH2CH2-哌啶HC1鹽，R2為H，且R3為OH。在另一實施方案中，本發(fā)明提供SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式II的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>(II)其中X為cs、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、so或S。2;R卜R2和R3獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、垸氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、垸基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者R,、R2或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為R,、R2或R3;R為垸基、氫、鹵代垸基、二鹵代烷基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的垸基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)垸基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;Alk為l-7個碳的直鏈烷基、l-7個碳的支鏈垸基或3-8個碳的環(huán)垸基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、酉旨、水合物或它們的任意組合，由式m的結(jié)構(gòu)表示其中A為選自以下的環(huán):B為選自以下的環(huán):X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或S02;W,和W2獨立地為氫、鹵素、羥基、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、垸氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NTUR"Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；R為垸基、氫、鹵代垸基、二鹵代烷基、三鹵代垸基、CH2F，CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;R4和R5獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的垸基、3-7元環(huán)垸基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為SCbH、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;q為l國5;n為0-5;Alk為l-7個碳的直鏈垸基、1-7個碳的支鏈垸基或3-8個碳的環(huán)烷基；且A、B和C不能同時為苯環(huán)；且如果X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q，A為吡啶環(huán)，B和C為苯環(huán)，且C被OCH2CH2NR4R5或OCH2CH:r雜環(huán)取代，那么A或B不被氫、低級垸基(1_4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基取代；如果X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q，A為吡啶環(huán)，B和C為苯環(huán)，且B被OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)取代，那么A或C不被氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基取代。在另一實施方案中，本發(fā)明提供SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、叢氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式IV的結(jié)構(gòu)表示(IV)其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈垸基、鹵代垸基、C(0)(CH2)q、SO或S02;R,、R2和R3獨立地為氫、鹵素、羥基、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、垸基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH;r雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者RpR2或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為R^R2或R3;R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的垸基、3-7元環(huán)垸基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、802順2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-5;q為1-5;Alk為l-7個碳的直鏈烷基、l-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、7V-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式V的結(jié)構(gòu)表示X為CO、CS、(CH2)q、支鏈垸基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代垸基、C(0)(CH2)q、SO或SO"R,、R2和R3獨立地為氫、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者R卜&或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為R,、R2或R3;R為烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF:CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、CN、N02、烯基或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、1-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^v^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;q為1-5;Alk為1-7個碳的直鏈垸基、1-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式VI的結(jié)構(gòu)表示X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或S02;Ri、R2、R3、R8、R9和RK)獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、垸氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、垸基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者R,、R2或113與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為R^、R2或Rs;R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、CN、N02、烯基或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或/"^";Q為SCbH、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-4;q為1-5;Alk為1-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)烷基，且如果k為1時X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R2為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，以及R9為氫、低級垸基(l-4個碳)、低級烷氧基(14個碳)、鹵素、硝基或氨基，那么R,或R3不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；如果1為1時X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R3為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，以及R,o為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基，那么R,或R2不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級垸氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;R為烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、CN、N02、烯基或OH;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)烷基，那么z為2;m為0-4;n為0-4;其中m和n不能都為0。在一個實施方案中，B為取代的或未取代的哌啶；在另一實施方案中，B為取代的或未取代的吡咯烷；在另一實施方案中，B為取代的或未取代的嗎啉；在另一實施方案中，B為取代的或未取代的哌嗪。在一個實施方案中，本發(fā)明提供SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式VII的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>(VII)其中X為CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代垸基、C(0)(CH2)q、SO或S02;或者X為CO，且OH在間位或鄰位。在另一實施方案中，本發(fā)明提供選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式vm的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>(vm)其中X為CS、(CH2)q、支鏈垸基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代垸基、C(0)(CH2)q、SO或S02;或者X為CO，且OH在間位或鄰位。在另一實施方案中，本發(fā)明提供SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式IX的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈垸基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或S02;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、3-7元雜芳基；或者R4和Rs與氮原子一起形成3-7雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)垸基，那么z為2;m為0-4;n為0-4;其中m和n不能都為0;q為1-5;p為1-4;R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH。在一個實施方案中，B為取代的或未取代的哌啶；在另一實施方案中，B為取代的或未取代的吡咯垸；在另一實施方案中，B為取代的或未取代的嗎啉；在另一實施方案中，B為取代的或未取代的哌嗪。在另一實施方案中，本發(fā)明提供SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式X的結(jié)構(gòu)表示:其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈垸基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、SO或S02;R,、R2、R3、Rg、R9、R,o、R、R12和R13獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者&、&或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為Ri、R2或R3;R為垸基、氫、鹵代垸基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、CN、N02、烯基或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的垸基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；或者R4和R5與氮原子一起形成3-7雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>B其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)烷基，那么z為2;m為0-4;n為0瞬4;其中m和n不能都為O;q為l醫(yī)5;p為l陽4;R為'烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或0H。Z為O、NH、CH2或^v^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唾、S02NH2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-3;q為1-5;Alk為1-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)垸基；且如果k為1時X為(CH》q、CO或C(0)(CH2)q且R2為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，以及R9和Ru為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級垸氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基，那么R,或R3不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級垸氧基(l-4個碳)、鹵素、如果1為1時XA(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R3為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH^雜環(huán)，以及R,o和R,3為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級垸氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；那么Ri或R2不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級垸氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-7^\^雙-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2a)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-甲氧基-iV,iV-雙-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2b)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-AH4-甲氧基苯基)-AK3-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2c)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是A^-雙-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2d)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-iV，A^二苯基-苯甲酰胺(2e)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-甲氧基-^，^二苯基-苯甲酰胺(2f)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是TV，iV-二苯基-苯甲酰胺(2g)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AK4-甲氧基苯基HV-苯基-苯甲酰胺(2h)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AK3-甲氧基苯基)-iV-苯基-苯甲酰胺(2i)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-W-(4-甲氧基苯基)-AL苯基-苯甲酰胺(2j)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-AK3-甲氧基苯基)-AA-苯基-苯甲酰胺(2k)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是A^V-雙(4-甲氧基苯基)-4-氟苯甲酰胺(21)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-AT，A^二苯基-磺酰胺(2m)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-^-(4-甲氧基苯基)-iV-(4-氟苯基)-苯甲酰胺(2n)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-AK4-甲氧基苯基)-AH:l-萘基)-苯甲酰胺(2Q)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AL(4-甲氧基苯基)-AT-(4-芐氧基苯基)-l-萘酰胺(2p)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氯-^-(4-甲氧基苯基)-^-(4-芐氧基苯基)-苯甲酰胺(2q)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-7V-(4-甲氧基苯基)-iV-(4-芐氧基苯基)-苯甲酰胺(2r)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是^-(4-甲氧基苯基)-^-(4-芐氧基苯基)-2-萘酰胺(2s)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-(芐氧基)^-[4-(節(jié)氧基)苯基]-^-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(2t)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是iV-[4-(芐氧基)苯基]-4-甲氧基-AK4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(2u)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是A44-(芐氧基)苯基]-A^聯(lián)苯-4-基-4-甲氧基苯甲酰胺(2v)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-JV-(4-甲氧基苯基)-iV-苯基苯甲酰胺(2w)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-甲氧基-AK4-甲氧基苯基)-A^-苯基苯甲酰胺(2x)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-7V-(3-甲氧基苯基)-iV-苯基苯甲酰胺(2y)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-A^A^-聯(lián)苯基苯甲酰胺(2z)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-羥基-;V,7V-雙-(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3a)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-羥基-iV-雙-(4-羥基苯基)-苯甲酰斷3b)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-羥基-iV-(4-羥基苯基)-AK3-羥基苯基)-苯甲酰胺(3c)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是A^V-雙-(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3d)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-羥基-JV,7V-二苯基-苯甲酰胺(3e)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-羥基-MAT-二苯基-苯甲酰胺(3f)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是JV-(4-羥基苯基)-W-苯基-苯甲酰胺(3g)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是叢(3-羥基苯基)-iV-苯基-苯甲酰胺(3h)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-羥基-7V-(4-羥基苯基)-iV-苯基-苯甲酰胺(3i)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-羥基-^(3-羥基苯基)善苯基-苯甲酰胺(3j)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是WiV-雙(4-羥基苯基)-4-氟-苯甲酰胺(3k)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-羥基-A^-二苯基-苯基-磺酰胺(31)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-羥基-AK4-羥基苯基)-7V-(氟苯基)-苯甲酰胺(3m)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是^,^-雙(4-羥基苯基)-l-萘酰胺(3n)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-羥基-AKl-萘基)-AH4-羥基苯基)-苯甲酰胺(30)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-W，iV-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3p)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-氰基-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3q)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是A^V-雙(4-羥基苯基)-2-萘酰胺(3r)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-iV-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-AK4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3s)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-氯-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-AK4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3t)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是iV-聯(lián)苯-4-基-AK4-羥基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(3u)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是iV-聯(lián)苯-4-基-4-羥基-iV-(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3v)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-羥基-AK4-羥基苯基)-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(3w)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-羥基-AH4-羥基苯基)-A^苯基-苯甲酰斷3x)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是叢聯(lián)苯-4-基-4-羥基-^-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(3y)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是^-(4-羥基苯基)-;\44-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺(4a)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是JV-(苯基)-AT-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺(4b)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是^，^-二苯基-[3-(2-哌啶基乙氧基)]-苯甲酰胺鹽酸鹽(4c)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是A^V-二苯基-[3-(2-哌啶基乙氧基)]-苯甲酰胺鹽酸鹽(4d)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AH4-羥基苯基HV-苯基-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)]-苯甲酰胺鹽酸鹽(4e)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AUV-二苯基-雙[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-磺酰胺鹽酸鹽(4f)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是iV-(4-氟苯基)-iV-[4-羥基苯基H4-(2-哌啶-l-基乙氧基)]-苯甲酰胺(4g)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是^-(4-羥基苯基)-]\44-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(4h)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-(2-哌啶-l-基乙氧基)-iV,AT-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(4i)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氰基_^-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-^-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4))。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氯-叢[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯萄吞(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4k)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-7V-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-iV-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(41)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-氯-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-AK4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4m)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-叢(4-甲氧基苯基)-^-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-苯甲酰斷411)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AT-聯(lián)苯-4-基-AK4-羥基苯基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酰胺(40)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-^-苯基-^-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(4p)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AK4-羥基苯基)-A^苯基-3-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯甲酰胺(4q)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AK4-氟苯基)-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-[4-(2-哌啶-l-基-乙氧基)]-苯甲酰胺二鹽酸鹽(4r)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是A^V-雙[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺二鹽酸鹽(4s)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是A^iV-雙[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺二鹽酸鹽(4t)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-叢苯基-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)]-苯甲酰胺二鹽酸鹽(4u)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氯-Aq4-羥基苯基]-^-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5a)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-A44-羥基苯基]-AK4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5b)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-氯-A44-羥基苯基]-iV-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5c)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-羥基-AK4-羥基苯基)-iV-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5d)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是1(4-羥基苯基)-4-甲氧基-AK4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5e)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是2-(AK4-甲氧基苯基)-4-甲基苯基磺酰氨基)乙基4-甲基苯磺酸酯(6a)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是(i)-3-溴-2-羥基-AK4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6b)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是(5)-2-羥基-iV,3-雙(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6c)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是向-2-羥基_3-(4-甲氧基苯氧基)-^-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6d)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是(及)-3-溴-2-羥基-7^(4-羥基苯基)-2-甲基丙酰胺(6e)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是(S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)-AK4-羥基苯基)-2-甲基丙酰胺(6f)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是0S)-2-羥基-iV，3-雙(4-羥基苯基)-2-甲基丙酰胺(6g)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是5-[4-甲氧基-苯基]-5/7-菲啶-6-酮(7a)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是5-[4-羥基-苯基]-5/7-菲啶-6-酮(7b)。在一個實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-5//-菲啶-6-酮(7c)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是環(huán)己烷-羧酸雙(4-羥基苯基)-酰胺(8b)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-AK4-羥基苯基)-叢苯基苯甲酰胺(10a)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是^-(聯(lián)苯-4-基)-4-氰基-^-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(10b)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是A^-雙(4-羥基苯基)聯(lián)苯-4-甲酰胺(10c)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是A^AT-雙(4-羥基苯基)-3，4-二甲基苯甲酰胺(10d)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AK聯(lián)苯-4-基)-4-氰基-AK4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10e)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-氟-4-羥基善(4-羥基苯基)善苯基苯甲酰胺(10f)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氟-3-羥基-A^V-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10g)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-羥基-7V，^雙(4-羥基苯基)-3，5-二甲基苯甲酰胺(10i)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是〃iV-雙(4-羥基苯基)-2，3-二甲基苯甲酰胺(10j)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-氟-4-羥基-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10k)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是iV,iV-雙(4-羥基苯基)-4-丙基苯甲酰胺(101)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3，4-二羥基-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10m)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-羥基-^,雙(4-羥基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(10n)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AK4-羥基苯基)-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-4-丙基苯甲酰胺(100)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是叢(4-羥基苯基)-2，3-二甲基-iV-(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-苯甲酰胺(10p)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是iV,A^雙(4-羥基苯基)-2,4-二甲基苯甲酰胺(10q)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是W-雙(4-羥基苯基)-3，5-二甲基苯甲酰胺(10r)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AUV-雙(4-羥基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(10s)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4，4'-(2，3-二甲基-芐基氮烷二基)聯(lián)苯酚(10t)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-甲?；?MA^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10u)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是iV-環(huán)己基-4-羥基-N-(4-羥基苯基)苯甲酰胺(10w)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-((4-氟苯基)(4-羥基芐基)氨基)苯酚(10x)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是W-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基HV-(4-羥基-苯基)-苯甲酰胺(10y)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-氰基-7\44-羥基苯基)-7^(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-苯甲酰胺(1Oz)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AK4-羥基苯基)W-(4-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(lla)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是尼^-雙(4-羥基苯基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺(llb)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AK4-羥基苯基)-iV-(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺(Uc)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是iV,7V-雙(4-羥基苯基)-4-硝基-苯甲酰胺(lld)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-氟-AUV-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(lle)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AH4-羥基苯基)-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-l-萘甲酰胺(llf)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-氟-AK4-羥基苯基)-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llg)。在另一實施方案中，本發(fā)明的1^八或8￡1^化合物是^(4-羥基苯基)-4-硝基-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(Uh)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是尺^-雙(4-羥基苯基)-4-甲氧基小萘甲酰胺(lli)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AK冬羥基苯基)-AK^(2-(哌啶-l-基)乙氧基傳基)-2-萘甲酰胺(llj)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是2-羥基-AUV，2-三(4-羥基苯基)-丙酰胺(llk)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-((羥亞氨基)甲基)-iV,Ar-雙(4-羥基苯基)苯甲酰胺(111)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是iV-(4-羥基苯基)-2,4-二甲基-^-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11111)。在另一實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是叢(4-羥基苯基)-3，5-二甲基-叢(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(lln)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-((2，3-二甲基節(jié)基)(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)氨基)苯酚(llo)。在另一實施方案中，本發(fā)明的>^入或8￡1^化合物是〃叢雙(4-羥基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(llp)。在另一實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AK4-羥基苯基)-4-戊基-7V-(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llq)。在另一實施方案中，本發(fā)明的1^八或8￡11]^化合物是4-叔丁基-iV,iV-雙(4-羥基苯基)苯甲酰胺(llr)。在另一實施方案中本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-叔丁基-AK4-羥基苯基)-A44-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(lls)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-{4-[雙-(4-羥基-苯基)-氨甲酰基]-苯基}-丙烯酸(111)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-{4-[雙-(4-羥基-苯基)-氨甲酰基]-苯基卜丙酸(llu)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是MiV-雙-(4-羥基-苯基)-4-(3-羥基-丙基)-苯甲酰胺(llv)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AK4-羥基苯基)-4-(3-羥基丙基)-7V-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(ilw)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是4-氟-iV，iV-雙(4-羥基苯基)-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺(llx)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是3-氟-AK4-氟苯基)-4-羥基-AK4-羥基苯基)苯甲酰胺(Uy)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是叢(4-羥基苯基)-4-甲基-叢(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llz)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是WW-雙(4-羥基苯基)-異煙酰胺(1laa)。在另一實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM化合物是AK4-羥基苯基)-iV-(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-異煙堿酰胺(llab)。在另一實施方案中，本發(fā)明提供包含本文描述的NRBA或SERM化合物或它們的任意組合的組合物。在另一實施方案中，用于本發(fā)明的方法中的SERM化合物可由式XI的結(jié)構(gòu)表示-(XI)其中和R2可相同或不同，為H或OH，R3為OCH2CH2OH或OCH2CH2NR4R5，其中R4和Rs可相同或不同，為H、1至約4個碳原子的烷基或者與氮一起形成環(huán)狀的5-8元環(huán)；以及它們的藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、鹽、酯或AT-氧化物和它們的混合物。在另一實施方案中，所述SERM化合物是托瑞米芬。在一個實施方案中，術(shù)語"烷基"指的是飽和的脂肪烴，包括直鏈、支鏈和環(huán)垸基。在一個實施方案中，所述垸基具有l(wèi)-12個碳。在另一實施方案中，所述垸基具有l(wèi)-7個碳。在另一實施方案中，垸基具有l(wèi)-6個碳。在另一實施方案中，所述烷基具有1-4個碳。在另一實施方案中，所述環(huán)烷基具有3-8個碳。在另一實施方案中，所述環(huán)烷基具有3-12個碳。在另一實施方案中，所述支鏈垸基是被1-5個碳的垸基側(cè)鏈取代的烷基。另一實施方案中，所述支鏈烷基是被1-5個碳的鹵代烷基側(cè)鏈取代的烷基。所述烷基可以是未取代的或被鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。在另一實施方案中，"烯基"指的是不飽和烴，包括具有一個或多個雙鍵的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。所述烯基可具有l(wèi)個雙鍵、2個雙鍵、3個雙鍵等。在另一實施方案中，所述烯基具有2-12個碳。在另一實施方案中，所述烯基具有2-6個碳。在另一實施方案中，所述烯基具有2-4個碳。烯基的實例為乙烯基、丙烯基、丁烯基、環(huán)己烯基等。烯基可以是未取代的或clc力被鹵素、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。在另一實施方案中，"鹵代烷基"指的是如上文所定義的烷基，其被一個或多個鹵素原子(如被F、Cl、Br或I)取代。在另一實施方案中，"芳基"指的是具有至少1個碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基的芳族基團(tuán)，其可以是未取代的或被一個或多個選自鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧羰基、酰氨基、垸基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫代或硫代烷基的基團(tuán)取代。芳環(huán)的非限制性的實例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基等。在另一實施方案中，"羥基"指的是OH基團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是當(dāng)本發(fā)明的化合物中的R,、R2或R3為OR時，那么R不為OH。在一個實施方案中，術(shù)語"鹵素"指的是鹵素，例如F、Cl、Br或I。在另一實施方案中，短語"苯酚"指的是苯的醇(OH)衍生物。在一個實施方案中，"雜環(huán)"基團(tuán)指的是除了碳原子外，還包含硫、氧、氮或它們的任意組合來作為環(huán)的一部分的環(huán)結(jié)構(gòu)。在另一實施方案中，所述雜環(huán)是3-12元環(huán)。在另一實施方案中，所述雜環(huán)是6元環(huán)。在另一實施方案中，所述雜環(huán)是5-7元環(huán)。在另一實施方案中，所述雜環(huán)是4-8元環(huán)。在另一實施方案中，所述雜環(huán)可以是未取代的或被鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、氰基、硝基、C02H、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。在另一實施方案中，所述雜環(huán)可以與另一飽和或不飽和的環(huán)垸基或3-8元雜環(huán)稠合。在另一實施方案中，所述雜環(huán)是飽和的環(huán)。在另一實施方案中，所述雜環(huán)是不飽和的環(huán)。在一些實施方案中，提及保護(hù)的羥基包括鍵合至苯環(huán)的氧基團(tuán)的取代基的引入，其中所述取代基易于被去除。在一些實施方案中，酚的保護(hù)基可包括甲醚、甲氧基甲基(MOM)醚、苯甲酰氧基甲基(BOM)醚、甲氧基乙氧基甲基(MEM)醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)醚、甲基硫代甲基(MTM)醚、苯基硫代甲基(PTM)醚、疊氮基甲基醚、氰基甲基醚、2,2-二氯-l,l-二氟乙醚、2-氯乙醚、2-溴乙醚、四氫吡喃基(THP)醚、1-乙氧基乙基(EE)醚、苯甲酰甲基醚、4-溴苯甲酰甲基醚、環(huán)丙基甲基醚、烯丙基醚、炔丙基醚、異丙基醚、環(huán)己基醚、叔丁基醚、芐基醚、2，6-二甲基節(jié)基醚、4-甲氧基芐基醚、鄰硝基芐基醚、2，6-二氯芐基醚、3，4-二氯節(jié)基醚、4-(二甲基氨基)羰基芐基醚、4-甲基亞硫?；?jié)基醚、4-蒽基甲基醚、4-吡啶甲基醚、七氟對甲苯基、四氟-4-吡啶醚、三甲基甲硅烷基(TMS)醚、叔丁基二甲基甲硅垸基(TBDMS)醚、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)醚、三異丙基甲硅垸基(TIPS)醚、芳基甲酸酯、芳基乙酸酯、芳基乙酰丙酸酯、芳基新戊酸酯(arylpivaloate)、芳基苯甲酸酯、芳基9-芴羧酸酯、芳基甲基碳酸酯、1-金剛垸基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、4-甲基亞硫酰基芐基碳酸酯、2，4-二甲基戊-3-基碳酸酯、芳基2，2，2-三氯乙基碳酸酯、芳基芐基碳酸酯、芳基氨基甲酸酯、二甲基氧膦基酯(Dmp-OAr)、二甲基膦基亞硫酰酯(Mpt-OAr)、二苯基膦基亞硫酰酯(Dpt-OAr)、芳基甲磺酸酯、芳基甲苯磺酸酯或芳基2-甲?；交撬狨ァＴ谝粋€實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、AT-氧化物、前藥、S旨、多晶型物、雜質(zhì)或晶體或它們的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的類似物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的衍生物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的異構(gòu)體。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的代謝物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的藥品。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的水合物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的iV-氧化物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的前藥。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的酯。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的多晶型物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的晶體。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的雜質(zhì)。在另一實施方案中，本發(fā)明提供包含本文所述的NRBA或SERM化合物的組合物，或者在另一實施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的NRBA或SERM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、W-氧化物、前藥、多晶型物、酉旨、雜質(zhì)或晶體的組合的組合物。在一個實施方案中，術(shù)語"異構(gòu)體"包括但不限于光學(xué)異構(gòu)體及類似物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體及類似物、構(gòu)象異構(gòu)體及類似物等。在一個實施方案中，術(shù)語"異構(gòu)體"意在包括NRBA或SERM化合物的光學(xué)異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解的是本發(fā)明的NRBA或SERMs含有至少1個手性中心。因此，本發(fā)明的方法中使用的NRBA或SERMs可按旋光性的或外消旋形式存在并被分離。一些化合物還可表現(xiàn)出多晶型性。要理解，本發(fā)明包含任何外消旋的、旋光性的、多晶型的或立體異構(gòu)的形式或它們的混合物，且它們對于任何應(yīng)用的用途被認(rèn)為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，所述NRBAs或SERMs是純(/)-異構(gòu)體。在另一實施方案中，所述NRBAs或SERMs是純(5)-異構(gòu)體。在另一實施方案中，所述NRBAs或SERMs是(及)和(5)-異構(gòu)體的混合物。在另一實施方案中，所述NRBAs或SERMs是包含等量的(/)和(5)-異構(gòu)體的外消旋混合物。本領(lǐng)域熟知如何制備旋光形式(例如:通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、通過由旋光性的原料合成、通過手性合成或通過使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)，且這樣的方法被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。在一些實施方案中，這樣的外消旋形式的合成可通過本文描述并實例說明的方法或者經(jīng)其恰當(dāng)修改的方法實現(xiàn)，其會被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。在一個實施方案中，所述NRBAs或SERMs是純(￡)-異構(gòu)體。在另一實施方案中，所述NRBAs或SERMs是純(Z)-異構(gòu)體。在另一實施方案中，NRBAs或SERMs是(fi)和(Z)異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明包括該發(fā)明的NRBAs或SERMs的"藥學(xué)可接受的鹽"，在一個實施方案中，其可使用氨基取代的NRBA或SERM以及有機(jī)酸和無機(jī)酸(例如檸檬酸和鹽酸)產(chǎn)生。在一個實施方案中，包含哌啶環(huán)的NRBA化合物的藥學(xué)可接受的鹽是鹽酸鹽。在另一實施方案中，包含吡咯環(huán)的NRBA化合物的藥學(xué)可接受的鹽是鹽酸鹽。在另一實施方案中，包含嗎啉環(huán)的NRBA化合物的藥學(xué)可接受的鹽是鹽酸鹽。在另一實施方案中，包含哌嗪環(huán)的NRBA化合物的藥學(xué)可接受的鹽是鹽酸鹽。在其他實施方案中，藥學(xué)可接受的鹽可由酚的化合物通過用無機(jī)堿例如氫氧化鈉處理來制備。在另一實施方案中，所述酚的化合物的酯(例如醋酸和苯甲酸酯)可用脂族羧酸和芳族羧酸制得。在一些實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的衍生物。在一個實施方案中，如本領(lǐng)域己知，術(shù)語"衍生物"指的是醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。在另一實施方案中，本發(fā)明還包括NRBA或SERM化合物的水合物。在一個實施方案中，如本領(lǐng)域已知，術(shù)語"水合物"指的是半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。在一些實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的代謝物。在一個實施方案中，術(shù)語"代謝物"指的是由另一物質(zhì)通過代謝或代謝方法產(chǎn)生的任何物質(zhì)。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBA或SERM會包含表1中列出的化合物。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs或SERMs會對核激素受體具有親和力，親和力可變。在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs或SERMs活性會改變，例如一些NRBAs或SERMs具有較高的合成代謝活性，一些表現(xiàn)出更高活性的抗雌激素活性等。要理解，所有這樣的NRBAs或SERMs被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs或SERMs可對核受體顯示親和力或結(jié)合至核受體，其在一些實施方案中，是雌激素受體a和/或雌激素受體f3分子。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs或SERMs可顯示激動劑活性。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs或SERMs可顯示拮抗劑活性。代表性的NRBAs的激動劑和拮抗劑活性在本文的實施例中進(jìn)行了舉例說明，其中，提供了具體實驗條件下的這樣的激動劑和/或拮抗劑活性，它們僅表示本發(fā)明的一些實施例。要理解，雖然所示化合物在應(yīng)用的實驗條件下可顯示特定活性(例如，化合物3v是激動劑)，但在一些實施方案中作為使用的具體細(xì)胞等的函數(shù)，這樣的化合物在不同實驗設(shè)置下可具有可變的、變化的或部分活性。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs或SERMs可對特定受體顯示激動劑活性，并對不同受體顯示拮抗劑活性，或者反之亦然，或者在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs或SERMs可在某些實驗條件下對特定受體顯示激動劑活性，而在不同實驗條件下對相同受體顯示拮抗劑活性，或者反之亦然，或者在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs或SERMs可在特定組織中對特定受體顯示激動劑活性，而在不同組織中對相同受體表現(xiàn)為拮抗劑活性，或者反之亦然，等等。已知類固醇核激素受體具有快速、組織特異性效應(yīng)，其通過細(xì)胞表面和細(xì)胞溶質(zhì)受體經(jīng)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或激酶磷酸化進(jìn)行介導(dǎo)，這己知為非基因組效應(yīng)。例如，已知SERMs在心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有不同的快速效應(yīng)，其可能是通過不同的受體介導(dǎo)的。這些非基因組效應(yīng)公認(rèn)的受體包括許多G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs),例如SERMs的GPR130，以及細(xì)胞膜相關(guān)的或細(xì)胞溶質(zhì)的核受體。本發(fā)明的NRBA和SERMs還可結(jié)合至這些非基因組效應(yīng)涉及的受體，實現(xiàn)提供基因組、非基因組和組織選擇性類固醇受體活性的不同的藥理學(xué)開發(fā)。這些NRBA和SERMs可具有很多具體且靶定的類固醇響應(yīng)，拓寬了它們有益藥學(xué)性質(zhì)的可能。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBA是非基因組激動劑，或者在一些實施方案中，是非基因組拮抗劑，或者在一些實施方案中，是核受體的非基因組部分激動劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs是組織選擇性的非基因組核受體，例如雌激素或雄激素受體激動劑，或者在一些實施方案中，是組織選擇性的非基因組核受體拮抗劑，或者在一些實施方案中，是組織選擇性的非基因組核受體部分激動劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs是非選擇性的非基因組核受體，比如例如雌激素或雄激素受體激動劑，或者在一些實施方案中，是非選擇性的非基因組核受體拮抗劑，或者在一些實施方案中，是非選擇性的非基因組核受體部分激動劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs是非選擇性的基因組核受體，比如例如雌激素或雄激素受體激動劑，或者在一些實施方案中，是拮抗劑，或者在一些實施方案中，是部分激動劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs是組織選擇性基因組核受體調(diào)節(jié)劑，比如例如雌激素或雄激素受體激動劑，或者在一些實施方案中，是拮抗劑，或者在一些實施方案中，是部分激動劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs是基因組試劑，其選擇性地反式激活核受體-調(diào)控的基因。在一些實施方案中，選擇性地反式激活以組織選擇性的方式。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs是基因組試劑，其選擇性地反式抑制(transrepress)核受體調(diào)控的基因。在一些實施方案中，選擇性地反式抑制是以組織選擇性的方式進(jìn)行的。在其他實施方案中，本發(fā)明提供NRBA或SERM化合物的藥品。在其他實施方案中，術(shù)語"藥品"指的是適于藥學(xué)用途的組合物(藥物組合物)，例如本文所述。在一個實施方案中，本發(fā)明提供將本發(fā)明的NRBA或SERM化合物結(jié)合至雌激素受體或雌激素相關(guān)受體的方法，其包括將雌激素受體與所述NRBA或SERM接觸的步驟。在另一實施方案中，本發(fā)明提供將本發(fā)明的任何NRBA或SERM化合物與核激素受體或一種與其相關(guān)的受體結(jié)合的方法。在一些實施方案中，本發(fā)明的任意組合物會包含如本文所述的任何形式或?qū)嵤┓桨钢械腘RBA或SERM化合物。在一些實施方案中，本發(fā)明的任意組合物會由本文所述的任何形式或?qū)嵤┓桨钢械腘RBA或SERM化合物組成。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物會基本上由本文所述的任何形式或?qū)嵤┓桨钢械腘RBA或SERM化合物組成。在一些實施方案中，術(shù)語"包含"指的是引入指示的活性劑，例如NRBA或SERM化合物，以及引入其他活性劑和藥學(xué)可接受的載體、賦形劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑等，如制藥工業(yè)中已知的。在一些實施方案中，術(shù)語"基本上由……組成"指的是組合物，其唯一的活性成分是指示的活性成分，然而它可包含其他化合物，用于穩(wěn)定、防腐等，但該配方不直接與指示的活性成分的療效有關(guān)。在一些實施方案中，術(shù)語"基本上由……組成"指的是促進(jìn)活性成分釋放的成分或其他活性成分，然而介導(dǎo)療效的主要化合物是指示的活性成分。在一些實施方案中，術(shù)語"由……組成"指的是組合物，其含有活性成分和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。在其他實施方案中，本發(fā)明提供包含如本文所述的NRBA或SERM，或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合與適合的載體或稀釋劑的組合物?；钚猿煞挚勺鳛橹行运帉W(xué)可接受的鹽形式被配制進(jìn)組合物。藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽，其通過由無機(jī)酸比如例如鹽酸或磷酸，或有機(jī)酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。由游離羧基形成的鹽還可由無機(jī)堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，以及這樣的有機(jī)堿例如異丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等衍生獲得。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物被配制用于口服給藥，其中所述活性化合物可與賦形劑結(jié)合并用于可吸收的片劑、含片(buccaltable)、糖錠劑(troche)、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑等形式。所述片劑、糖錠劑、丸劑、膠囊劑等還可含有下述物質(zhì)粘合劑，例如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸氫二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；以及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精可被加入，或者矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃香料。當(dāng)劑量單位形式是膠囊劑時，除了以上類型的材料外，其可含有液體載體。多種其他材料可以包衣存在或者用于修飾劑量單位的物理形式。例如片劑、丸劑或膠囊劑可用紫膠、糖或兩者進(jìn)行包衣。酏劑的糖漿可含有活性化合物，作為甜味劑的蔗糖和作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，染料和矯味劑，例如櫻桃或橘子香料。此外，可將活性化合物引入持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放或延遲釋放的制品和制劑中。在另一實施方案中，本發(fā)明的組合物包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體材料。在一個實施方案中，用于這樣的組合物中的載體是生物相容的，且在另一實施方案中，是可生物降解的。在其他實施方案中，該配方可提供一種活性成分的相對恒定水平的釋放。然而，在其他實施方案中，可能期望服藥后就立即更快速率的釋放。在其他實施方案中，活性化合物的釋放可能是事件觸發(fā)的。事件觸發(fā)活性化合物的釋放在一個實施方案中可以相同，或者在另一實施方案中可以不同。事件觸發(fā)活性成分的釋放可以是在一個實施方案中被暴露于濕度、在另一實施方案中的低pH，或者在另一實施方案中的溫度閾值。這樣的組合物的制劑完全在使用已知技術(shù)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的水平內(nèi)。于此有用的說明性的載體包括聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚丙烯酸酯、膠乳、淀粉、纖維素、右旋糖酐等的微粒。其他說明性的延遲釋放的載體包括超分子生物載體，其包含非液體的親水性核(例如交聯(lián)的多糖或寡糖)和任選地包含兩親性化合物的外層，例如磷脂。在一個實施方案中，在持續(xù)釋放的制劑中含有的活性化合物的量取決于給藥部位、釋放速率和預(yù)期釋放時間，以及要治療、遏制或抑制的病癥的性質(zhì)。在一個實施方案中會需要將本文公開的組合物經(jīng)胃腸外、靜脈、肌內(nèi)，或者甚至腹膜內(nèi)進(jìn)行遞送。這樣的方法都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其中一些還被描述在例如美國專利5,543,158;美國專利5,641,515和美國專利5,399,363中，其全部被完整引入作為參考。在某些實施方案中，作為游離堿或藥學(xué)可接受的鹽的活性化合物的溶液劑可在與表面活性劑如羥丙基纖維素適當(dāng)混合的水中制備。也可在甘油、液體聚乙二醇及它們的混合物以及在油中制備分散體。它在制備和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須抗微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用保存。在另一實施方案中，優(yōu)選地包含等滲劑，例如糖或氯化鈉。在其他實施方案中，可注射的組合物的延時吸收會是期望的?？赏ㄟ^在組合物中使用延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來實現(xiàn)可注射的組合物的延時吸收。在某些實施方案中，胃腸外的載體包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖(Ringer'sdextrose)、右旋糖和氯化鈉、乳酸林格(lactatedRinger's)和不揮發(fā)性油。靜脈內(nèi)的載體包括液體和營養(yǎng)補(bǔ)充物、電解質(zhì)補(bǔ)充物例如基于林格氏右旋糖等的那些。還可存在防腐劑和其他添加劑，比如例如抗菌劑、抗氧化劑、整理劑(collatingagent)、惰性氣體等。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs或SERMs可按不同劑量向個體給藥，其在一個實施方案中，是人類個體。在一個實施方案中，所述NRBA或SERM以每天0.1-200mg的劑量給藥。在一個實施方案中，所述NRBA或SERM以每天0.1-10mg的劑量給藥，或者在另一實施方案中，為0.1-25mg，或者在另一實施方案中，為0.1-50mg，或者在另一實施方案中，為0.3-15mg，或者在另一實施方案中，為0.3-30mg，或者在另一實施方案中，為0.5-25mg，或者在另一實施方案中，為0.5-50mg，或者在另一實施方案中，為0.75-15mg，或者在另一實施方案中，為0.75-60mg，或者在另一實施方案中，為l-5mg，或者在另一實施方案中，為l-20mg，或者在另一實施方案中，為3-15mg，或者在另一實施方案中，為l-30mg，或者在另一實施方案中，為30-50mg，或者在另一實施方案中，為30-75mg，或者在另一實施方案中，為100-2000mg。在一些實施方案中，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解，所述NRBAs或SERMs可根據(jù)時間的函數(shù)，或疾病/癥狀/病癥嚴(yán)重性，或年齡，或其他因子以不同劑量給藥。本發(fā)明的NRBAs或SERMs可按不同劑量給藥。在一個實施方案中，所述NRBA或SERM以1mg的劑量給藥。在另一實施方案中，NRBA或SERM以5mg的劑量給藥，或者在另一實施方案中為3mg，或者在另一實施方案中為10mg，或者在另一實施方案中為15mg，或者在另一實施方案中為20mg，或者在另一實施方案中為25mg，或者在另一實施方案中為30mg，或者在另一實施方案中為35mg，或者在另一實施方案中為40mg，或者在另一實施方案中為45mg，或者在另一實施方案中為50mg，或者在另一實施方案中為55mg，或者在另一實施方案中為60mg，或者在另一實施方案中為65mg，或者在另一實施方案中為70mg，或者在另一實施方案中為75mg，或者在另一實施方案中為80mg，或者在另一實施方案中為85mg，或者在另一實施方案中為90mg，或者在另一實施方案中為95mg，或者在另一實施方案中為100mg。在一個實施方案中，本發(fā)明的方法利用所述的NRBA或SERM，以本文所述的劑量每天1次口服給予。雖然本發(fā)明的化合物可作為唯一的活性藥物成分給藥，但它們也可與一種或多種本文所述的其他化合物，和/或與治療和/或預(yù)防本文所述的疾病、疾患和/或病癥中使用的其他藥劑組合使用，這會被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物可與一種或多種這樣的試劑依次給藥以提供持續(xù)的治療效應(yīng)和預(yù)防效應(yīng)。在另一實施方案中，所述化合物或其組合可經(jīng)不同路線、在不同時間進(jìn)行給藥。要理解，在其一個實施方案中包含本發(fā)明的NRBAs或SERMs的任何形式的給藥組合治療被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。合適的試劑包括但不限于其他SERMs以及傳統(tǒng)的雌激素激動劑和拮抗劑。與本發(fā)明化合物組合有用的代表性試劑包括，例如他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、4-羥基托瑞米芬、奧培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1,3,5-三(4-羥基苯基)-4-丙基-1//-吡唑)、DPN[2，3-雙(4-羥基苯基)丙腈]、拉索昔芬、哌噴昔芬(pipendoxifene)、EM-800、EM-652、萘福昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米潑昔芬、RU58，688、EM139、ICI164,384、ICI182,780、氯米芬、MER-25、已烯雌酚、香豆雌酚、染料木黃酮、GW5638、LY35358K珠氯米芬、恩氯米芬、地馬孕酮醋酸酯、替勃龍、DPPE、(AUV-二乙基-2-(4-(苯基甲基)-苯氧基)乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY—292、WAY-818、普林貝瑞(prinaberel)、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F〗FEDNP、LSN-500307、AA-102、CT-lOl、CT-102、VG-101等。在一些實施方案中，可與本發(fā)明的一個或多個化合物組合的其他試劑包括芳香酶抑制劑，例如但不限于來曲唑、阿那曲唑(anastrazole)、阿他美坦、法倔唑、米那美坦、依西美坦、普洛美坦、利阿唑、NKS-Ol、伏氯唑、YM-5U、芬羅唑、4-羥基雄烯二酮、氨魯米特(aminogluethimide)、羅谷亞胺。在一些實施方案中，用于與本發(fā)明的化合物組合的其他試劑包括但不限于抗腫瘤藥，例如烷化劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的NRBAs或SERMs可與抗生素、激素性抗腫瘤藥和/或抗代謝藥聯(lián)合給藥。有用的烷基化試劑的實例包括烷基磺酸酯類，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶類，例如benzodizepa、卡波醌、美妥替哌和烏瑞替派；乙撐亞胺類和甲基三聚氰胺類，例如六甲蜜胺、三乙烯三聚氰胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和三羥甲基三聚氰胺；氮芥類例如苯丁酸氮芥、chlomaphazine、環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、氮芥、氧化氮芥鹽酸鹽、美法侖、新氮芥(novembichine)、膽甾醇對苯乙酸氮芥、潑尼莫司汀、曲磷胺和烏拉莫司??；亞硝基脲類，例如卡莫司汀、吡葡亞硝脲、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、達(dá)卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇和哌泊溴烷。更多這樣的試劑對藥物化學(xué)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員會是已知的。在一些實施方案中，適于與本發(fā)明的化合物組合的其他藥劑包括蛋白合成抑制劑例如相思豆毒蛋白、金精三羧酸、氯霉素、大腸桿菌素E3、放線菌酮、白喉毒素、伊短菌素A、依米丁、紅霉素、乙硫氨酸、氟化物、5-氟色氨酸、褐霉酸、鳥苷酰基亞甲基二磷酸鹽和鳥苷酸亞胺二磷酸鹽、卡那霉素、春日霉素、黃色霉素和O-甲基蘇氨酸、蒴蓮根毒素、新霉素、正纈氨酸、密旋霉素、巴龍霉素、嘌呤霉素、蓖麻蛋白、a-八疊球菌、志賀毒素、焦土霉素、司帕霉素、大觀霉素、鏈霉素、四環(huán)素、硫鏈絲菌肽和甲氧芐啶。DNA合成的抑制劑包括垸化劑，例如硫酸二甲酯、絲裂霉素C、氮芥和硫芥、MNNG和NMS;嵌入劑例如吖啶染料、放線菌素、多柔比星、蒽類、苯并芘、溴乙啶、二碘化丙啶-纏繞的(propidiumdiiodide-intertwining)，以及試劑例如偏端霉素和紡錘菌素，也可與本發(fā)明的化合物在藥物組合物中組合。DNA堿類似物，例如阿昔洛韋、腺嘌呤、p-l-D-阿糖胞苷、氨甲蝶呤、氨基蝶呤、2-氨基嘌呤、阿非科林、8-氮鳥嘌呤、偶氮絲氨酸、6-氮尿嘧啶、2'-疊氮-2'-脫氧核苷、5-溴脫氧胞苷、胞嘧啶、p-l-Z)-阿糖胞苷、重氮基氧基正亮氨酸(diazooxynorleucine)、雙脫氧核苷類、5-氟脫氧胞苷、5-氟脫氧尿苷、5-氟尿嘧啶、羥基脲和6-巰基嘌呤也可用于與本發(fā)明的化合物的組合治療。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，例如庫馬霉素、萘啶酸、新生霉素和奧索利酸，細(xì)胞分化抑制劑，包括秋水仙胺、秋水仙堿、長春堿和長春新堿；以及RNA合成抑制劑包括放線菌素D、a-蠅蕈素和其他的真菌毒傘肽、蟲草素(3'-脫氧腺苷)、二氯呋核亞硝脲苯并咪唑、利福平、曲張鏈菌素和利迪鏈菌素也可與本發(fā)明的化合物組合以提供藥物組合物。在一些實施方案中，免疫刺激劑與本發(fā)明的NRBAs或SERMs共同給藥。另外，本發(fā)明的化合物可單一使用或與上文所述的與其他形式(modality)組合使用，以預(yù)防或治療本文所述的病癥、疾病或疾患。在一些實施方案中，會適于被治療的病癥的這樣的其他治療形式可包括但不限于手術(shù)、放射、激素補(bǔ)充、飲食調(diào)節(jié)、傷口清創(chuàng)術(shù)等。這些可依次進(jìn)行(例如手術(shù)或放射后用本發(fā)明的化合物治療)或結(jié)合進(jìn)行(例如加上飲食療法)。在另一實施方案中，本發(fā)明包括化合物和組合物，其中本發(fā)明的化合物與結(jié)合耙向試劑的細(xì)胞毒素劑組合或者共價地與其結(jié)合，所述靶向試劑例如單克隆抗體(如鼠類或人化的單克隆抗體)。會有利的是后者的組合可使細(xì)胞毒素劑引入至具有較大特異性的癌細(xì)胞中。因此，細(xì)胞毒素劑的活性形式(也就是游離形式)僅存在于抗體的靶向細(xì)胞中。當(dāng)然，本發(fā)明的化合物還可與具有抗癌治療活性的單克隆抗體組合。另外的活性劑一般可按如PHYSICIANS'DESKREFERENCE(PDR)第53版(1999)中指示的治療量應(yīng)用，或者這樣的治療有用的量是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的。本發(fā)明的化合物和其他治療活性劑可按推薦的最大臨床劑量或較低劑量給藥。本發(fā)明組合物中的活性化合物的劑量水平可以根據(jù)給藥途徑、疾病嚴(yán)重性和患者的響應(yīng)來變化以獲得期望的治療響應(yīng)。組合可作為分開的組合物給藥，或作用含有兩種藥劑的單一劑量形式給藥。當(dāng)作為組合形式給藥時，治療劑可被配制成分開的組合物，其被同時或在不同時間給藥，或者該治療劑可作為單一組合物給予。在一些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物會包含式(I)-(X)的NRBA或SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、酯、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、M氧化物、水合物或它們的任意組合。藥物組合物可單獨含有NRBA或SERM化合物或還可包含藥學(xué)可接受體的載體并可按固體或液體形式例如片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、酏劑、乳劑、凝膠劑、乳膏劑或栓劑，包括直腸和尿道栓劑。藥學(xué)可接受的載體包括樹膠、淀粉、糖、纖維素質(zhì)及其混合物。含有NRBA或SERM化合物的藥物制劑可通過例如皮下植入向個體丸劑給藥；在另一實施方案中，所述丸劑在一段時間內(nèi)提供NRBA或SERM化合物的控制釋放。所述制品也可通過靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌內(nèi)注射液體制劑、口服液體或固體制劑，或通過局部施用進(jìn)行給藥。給藥還可通過使用直腸栓劑或尿道栓劑完成。所述藥物組合物也可是腸胃外制劑；在一個實施方案中，所述制劑包含含有NRBA或SERM化合物的復(fù)合物的脂質(zhì)體。本發(fā)明的藥物組合物可通過已知的溶解、混合、研磨或壓片方法制備。對于口服給藥，所述NRBA或SERM化合物或它們的生理學(xué)可耐受的衍生物如鹽、酯、W-氧化物等與常規(guī)用于此目的的添加劑，例如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為給藥的合適形式，例如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊、水溶液劑、醇溶液劑或油溶液劑。合適的惰性賦形劑的實例是普通片劑基質(zhì)例如乳糖、蔗糖或玉米淀粉與粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠，或與崩解劑如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸，或與潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂組合。合適的油性賦形劑或溶劑的實例是蔬菜油或動物油如葵花油或魚肝油。制品可作為干和濕粒料起作用。對于非腸胃給藥(皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌內(nèi)注射)，將化學(xué)預(yù)防劑或它們的生理學(xué)耐受的衍生物例如鹽、酯、W-氧化物等轉(zhuǎn)化成溶液劑、混懸劑或乳劑，如果需要與為此目的常規(guī)和合適的物質(zhì)(例如增溶劑或其他輔助劑)一起轉(zhuǎn)化。實例是滅菌液體如水和油，加入或不加入表面活性劑和其他藥學(xué)可接受的輔助劑。說明性的油是石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油或礦物油。通常，水、鹽水、右旋糖水溶液及相關(guān)的糖溶液，以及二醇類如丙二醇或聚乙二醇是優(yōu)選的液體載體，特別是用于注射溶液。含有活性成分的藥物組合物制品是本領(lǐng)域中熟知的。一般地，這樣的組合物以多肽的氣霧劑遞送至鼻咽部或作為可注射的，或者作為液體溶液劑或混懸劑制備，然而，在注射前也可制備適于溶液劑或混懸劑的固體形式。也可被乳化該制品?；钚灾委煶煞殖３Ｅc藥學(xué)可接受的并與活性成分相容的賦形劑混合。合適的賦形劑是，例如水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等及其組合。另外，如果需要，所述組合物可含有增強(qiáng)活性成分有效性的少量輔助物質(zhì)，例如潤濕劑或乳化劑，或pH緩沖劑?；钚猿煞挚杀恢苿┏芍行缘乃帉W(xué)可接受的鹽形式的組合物。藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽(與多肽或抗體分子的游離氨基形成)以及與無機(jī)酸，比如例如鹽酸或磷酸，或這樣的有機(jī)酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。由游離羧基形成的鹽也可以來自無機(jī)堿，比如例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，且這樣的有機(jī)堿如異丙胺、三甲胺、2-乙胺乙醇、組氨酸、普魯卡因等。對于在體表的局部給藥使用例如乳膏劑、凝膠劑、滴劑等，所述NRBA或SERM化合物或它們的生理學(xué)可耐受的衍生物例如鹽、酯、iV-氧化物等作為溶液劑、混懸劑或乳劑在含有或不含有藥物載體的生理學(xué)可接受的稀釋劑中制備和使用。在另一實施方案中，活性化合物可以囊泡，特別是以脂質(zhì)體形式遞送(參見Langer，Science249:1527-1533(1990);Treat等人，Z^osomey7T^a;;Mo/7i^"/o"sZ)/seose朋dCa"ce。Lopez-Berestein禾口Fidler(編輯)，Liss,紐約，pp.353-365(1989);Lopez-Berestein,同上，pp.317-327;參加通常同上)。在一個實施方案中，本發(fā)明還提供上文提及的組合物的使用方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供使用本發(fā)明的NRBA、NRBAs、SERM或SERMs或組合物治療的方法。在一個實施方案中，術(shù)語"治療"包括預(yù)防性以及疾患減輕的治療。術(shù)語"降低"、"遏制"和"抑制"具有其通常理解的減輕或降低的含義，或在另一實施方案中是延遲，或在另一實施方案中是減少，或在另一實施方案中是減少疾病、疾患或病癥的發(fā)病率、嚴(yán)重性或發(fā)病機(jī)制。在實施方案中，術(shù)語治療指的是延遲疾病、疾患或病癥的進(jìn)展、延長緩解期、降低發(fā)病率或緩解相關(guān)癥狀。在一個實施方案中，術(shù)語"治療"、"降低"、"遏制"或"抑制"指的是降低與指示的疾病、疾患或病癥相關(guān)的發(fā)病率、死亡率或其組合。在一個實施方案中，術(shù)語"進(jìn)展"指的是范圍或嚴(yán)重性增加、增強(qiáng)、生長或變得更壞。在另一實施方案中，術(shù)語"復(fù)發(fā)"意思是疾病減輕后的返回。在一個實施方案中，本發(fā)明的治療方法降低了疾病的嚴(yán)重性，或者在另一實施方案中，減少了與疾病相關(guān)的癥狀，或者在另一實施方案中，降低了疾病期間表達(dá)的生物標(biāo)記的數(shù)目。在一個實施方案中，術(shù)語"治療"及其包含的方面指的是向患有指示的疾病、疾患或病癥的個體給藥，或者在一些實施方案中，向易誘發(fā)所指示的疾病、疾患或病癥的個體給藥。術(shù)語"易誘發(fā)"被認(rèn)為尤其指的是與指示疾病的發(fā)病率、嚴(yán)重性等的趨勢或統(tǒng)計學(xué)增加相關(guān)的基因特征或家族關(guān)系。在一些實施方案中，術(shù)語"易誘發(fā)"被認(rèn)為尤其指的是與指示疾病的風(fēng)險增加相關(guān)的生活方式。在一些實施方案中，術(shù)語"易誘發(fā)"被認(rèn)為尤其指的是與指示疾病相關(guān)的生物標(biāo)記的存在，例如在癌癥中，術(shù)語"易誘發(fā)"癌癥可包括所指示的癌癥的癌前期先質(zhì)的存在。在另一實施方案中，術(shù)語"給藥"指的是使個體與本發(fā)明的化合物接觸。給藥可以體外完成(即在試管中)或體內(nèi)完成(即在活體(例如人類)的細(xì)胞或組織中)。在一個實施方案中，本發(fā)明包括向個體給藥本發(fā)明的化合物。使^才發(fā)敏游JVJ^4s或S五iMs游一些實盧方案-艦微發(fā)生.前列腺癌是美國男性中最常發(fā)生的癌癥，每年由成百上千的新診斷病例。因此前列腺癌是導(dǎo)致癌癥死亡的第二主導(dǎo)因素。不幸的是，60%以上的前列腺癌的新診斷病例被發(fā)現(xiàn)是病理學(xué)惡化的，不能治愈且預(yù)后不良。解決該問題的一個方法是通過篩選程序早期檢查前列腺癌，并由此降低晚期前列腺癌患者的數(shù)量。而另一方案是開發(fā)預(yù)防前列腺癌發(fā)生的藥物。1/3的50歲以上的男性患有潛在形式的前列腺癌，它可活化成威脅生命的臨床前列腺癌形式。已證明潛伏期的前列腺癌發(fā)生頻率從50歲(5.3-14%)至90歲(40-80%)每十年顯著增加。患有潛伏的前列腺癌的人數(shù)量在所有文化、人種和種族中是相同的，然而臨床惡化的癌癥頻率顯著不同。這提示環(huán)境因子在活化潛伏的前列腺癌中起作用。因此，開發(fā)治療前列腺癌的化學(xué)預(yù)防方案在治療前列腺癌上具有醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)上的最全面影響。此外，因為前列腺上皮內(nèi)瘤形成是前列腺癌的直接誘導(dǎo)途徑(causalpathway),其存在特異性地預(yù)示了前列腺癌增加的風(fēng)險，診斷有前列腺上皮內(nèi)瘤形成的男性在他們的生活質(zhì)量上有顯著變化。診斷前列腺上皮內(nèi)瘤形成的唯一途徑是通過前列腺活組織檢查。然而一旦作出了前列腺上皮內(nèi)瘤形成的診斷，普通的醫(yī)學(xué)處理是患者必須進(jìn)行更頻繁的活組織檢查和拜訪醫(yī)生。另外，因為前列腺癌癥的診斷是迫切的，因此患者和醫(yī)生有很大憂慮。目前，患有前列腺上皮內(nèi)瘤形成的患者沒有可用的治療。本發(fā)明涉及增生的預(yù)防和治療。在一些實施方案中，本發(fā)明提供a)治療、預(yù)防、遏制、抑制男性個體中良性前列腺增生(BPH)或降低其發(fā)病率的方法；和b)治療患有脫發(fā)的個體的方法，包括給藥治療有效量的本發(fā)明的核激素結(jié)合劑(NRBA)，如本文所述，其在一些實施方案中，是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、iV-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合。在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、遏制、預(yù)防前列腺癌、BPH或前列腺癌前期先質(zhì)、預(yù)防前列腺癌、BPH或前列腺癌的癌前期先質(zhì)的復(fù)發(fā)、降低發(fā)病率、降低嚴(yán)重性、降低或預(yù)防其轉(zhuǎn)移的方法，所述方法通過給藥本發(fā)明的NRBA/SERM或NRBAs/SERMs，或包含相同化合物的組合物。含有本發(fā)明相同化合物的NRBAs/SERMs和藥物組合物對治療患有前列腺癌發(fā)生的上升風(fēng)險的個體特別有用。高風(fēng)險個體包括，例如那些患有良性前列腺增生、前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)、循環(huán)的血液前列腺特異性抗體(PSA)的異常高水平，或者具有前列腺癌家族史個體。中間終點生物標(biāo)記是組織中可測定的生物學(xué)變化，它發(fā)生于明顯的瘤形成的開始和發(fā)展之間。如果最終終點、癌癥發(fā)病率也通過公認(rèn)的化學(xué)預(yù)防劑被降低，那么生物標(biāo)記被證實。癌癥中的直接的生物標(biāo)記可被分類成以下幾組組織的、增生的、分化的和生化標(biāo)記。在任何化學(xué)預(yù)防方案中，可辨識的組織學(xué)的可獲得性和被接受的癌前期損傷組成了重要的起點。對于前列腺，組織學(xué)標(biāo)記是前列腺癌的癌前期先質(zhì)，其中前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)是個實例。PIN顯示了細(xì)胞發(fā)育異常和沒有基質(zhì)入侵情況下原位癌癥的癌變前焦點的前列腺管內(nèi)的異常增生。PIN和組織學(xué)前列腺癌是形態(tài)特征和表型類似的。因此高級PIN的惡化代表了惡化途徑的重要一步，由此正常前列腺發(fā)育成PIN、組織學(xué)前列腺癌、入侵性臨床前列腺癌和轉(zhuǎn)移。己經(jīng)證明前列腺上皮內(nèi)瘤形成是癌前期損傷或者是前列腺腺癌先質(zhì)。前列腺上皮內(nèi)瘤形成是細(xì)胞發(fā)育異常和沒有基質(zhì)入侵情況下原位癌癥的癌變前焦點的前列腺排泄管內(nèi)的異常增生。前列腺上皮內(nèi)瘤形成是前列腺癌發(fā)生的最準(zhǔn)確和可靠的標(biāo)記，并可被用作前列腺化學(xué)預(yù)防治療的可接受的終點。前列腺上皮內(nèi)瘤形成作為腺癌的標(biāo)記具有高度的預(yù)測價值，其鑒定根據(jù)同時發(fā)生的或并發(fā)的入侵性癌的重復(fù)活組織檢查。大多數(shù)研究表明患有前列腺上皮內(nèi)瘤形成的大部分患者將在10年內(nèi)發(fā)展成癌。有趣的是，前列腺上皮內(nèi)瘤形成并不促進(jìn)血漿PSA，這并不奇怪，因為不象前列腺癌，前列腺上皮內(nèi)瘤形成不侵襲前列腺脈管系統(tǒng)導(dǎo)致PSA滲漏至血流中。因此前列腺上皮內(nèi)瘤形成先于與血漿PSA升高有關(guān)的前列腺癌。在一些實施方案中，可按本文所示的式的結(jié)構(gòu)為特征的任何NRBA可用于治療、預(yù)防、遏制前列腺癌、良性前列腺癌或相同癌癥的癌前期先質(zhì)或降低它們的發(fā)病率，預(yù)防潛伏，遏制或延長潛伏期，并被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。在一個實施方案中，基于受體結(jié)合活性研究、ER反式激活研究、其對前列腺癌細(xì)胞生長的效應(yīng)的體外研究和體內(nèi)研究中它們的活性，NRBAs/SERMs用于影響前列腺癌所有方面。在一些實施方案中，NRBAs/SERMs用于治療、減少、預(yù)防與前列腺癌相關(guān)的副作用。在一些實施方案中，這樣的SERMs包括基于受體結(jié)合研究、ER反式激活研究、其對前列腺癌細(xì)胞生長的效應(yīng)的體外研究和體內(nèi)研究中它們的活性。在一些實施方案中，ERa拮抗劑和ER(3激動劑用于治療、減少、預(yù)防與前列腺癌和良性前列腺增生治療有關(guān)的副作用。在另一實施方案中，本發(fā)明的ERa拮抗劑尤其包括10m、4a、llf或llg。在另一實施方案中，本發(fā)明的ERP激動劑尤其包括列于表1的10d、10f、101或llp，或它們的任意組合。此外，所述NRBAs/SERMs可與其他細(xì)胞因子或生長因子聯(lián)合給藥，它們包括但不限于IFN-y、IFN-a或IFN-J3;白介素(IL)1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、腫瘤壞死因子(TNF)a、TNF-|3、粒細(xì)胞克隆刺激劑(G-CSF)、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞CSF(GM-CSF);輔助分子，包括整聯(lián)蛋白超家族的成員和Ig超家族的成員，例如但不限于LFA-1、LFA-3、CD22和B7-1、B7-2和ICAM-1T細(xì)胞共刺激分子。在另一實施方案中，所述NRBA/SERM可與其他化合物聯(lián)合給藥，其在一個實施方案中抑制前列腺癌生成，例如5a-還原酶抑制劑或與雄激素生物合成途徑有關(guān)的其他酶的抑制劑，例如3a-羥基類固醇脫氫酶、17-酮還原酶、17p-羥基類固醇脫氫酶、17p-醛酮還原酶、3(3-DHA4,6-異構(gòu)酶、3卩-DHA4，5-異構(gòu)酶、17,20碳鏈裂解酶、p450cl7、p450ssc、17,20-裂解酶等，用于影響前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)、癌發(fā)生、與過量雄激素生成有關(guān)的病癥，例如多囊卵巢病、不育癥、潮熱、男子乳腺發(fā)育，例如當(dāng)這樣的病癥在正經(jīng)歷雄激素阻斷治療的個體中或其他激素相關(guān)病癥(包括糖尿病)，其中一些在下文中被進(jìn)一步描述?；瘜W(xué)預(yù)防藥劑可通過從幾分鐘到幾周的間歇進(jìn)行或遵循DNA損害劑治療。方案和方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。DNA損害劑或因子是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的且指的是當(dāng)被施加于細(xì)胞時，誘導(dǎo)DNA損害的任何化合物或治療方法。這樣的試劑和因子包括誘導(dǎo)DNA損害的輻射和波，例如？放射、X-射線、UV-輻射、微波、電子輻射等。許多化合物也被描述為"化療劑"，功能是誘導(dǎo)DNA損害，所有這些被用于本文公開的組合治療方法中。意在使用的化療劑包括，例如多柔比星、5-氟尿嘧啶(5FU)、依托泊苷(VP-16)、喜樹堿、放線菌素-D、絲裂霉素C、順鉑(CDDP)以及甚至過氧化氫。本發(fā)明還包括使用一種或多種DNA損害劑的組合，或者基于放射或?qū)嶋H的化合物，例如使用X-射線與順鉑或使用順鉑與依托泊苷。在另一實施方案中，可以用dna損害輻射例如x-射線、uv-光、y-射線或者甚至微波輻射局部的腫瘤位點?？蛇x地，可通過向所述給藥個體給藥治療有效量的含有DNA損害化合物例如多柔比星、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、喜樹堿、放線菌素-D、絲裂霉素C，或更優(yōu)選順鉑(CDDP)的藥物組合物使腫瘤細(xì)胞與DNA損害劑接觸。損傷DNA的藥劑還包括干擾DNA復(fù)制、有絲分裂和染色體分離的化合物。這樣的化療化合物包括阿霉素，也稱為多柔比星、依托泊苷、異搏定、鬼臼毒素等。弓l起DNA損害并已廣泛使用的其他因子包括一般已知的？射線、X-射線和/或直接遞送至腫瘤細(xì)胞的放射性同位素。DNA損害因子的其他形式也被預(yù)期，例如微波和uv輻射。最可能的是所有這些因子影響了許多對DNA、DNA前體、DNA的復(fù)制和修復(fù)和染色體的裝配和保持的損害。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBAs/SERMs或包含相同化合物的組合物用于治療、遏制、抑制哺乳動物個體中前列腺癌損傷的癌前期先質(zhì)的用途。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBAs/SERMs，或含有相同化合物的組合物用于治療、預(yù)防、遏制、抑制患有前列腺癌的男性個體中的骨質(zhì)疏松癥、潮熱、男子乳腺發(fā)育和/或脫發(fā)或降低它們的發(fā)病率。在一些實施方案中，患有前列腺癌的男性個體中骨質(zhì)疏松癥、潮熱、男子乳腺發(fā)育和/或脫發(fā)作為個體進(jìn)行雄激素阻斷治療(ADT)誘導(dǎo)的結(jié)果產(chǎn)生。根據(jù)這一方面，在一個實施方案中，所述NRBA/SERM用于治療這些ADT誘導(dǎo)的病癥，而同時不加重個體中的前列腺癌生成。在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，本發(fā)明的NRBAs/SERMs/組合物同時治療、遏制、抑制等前列腺癌發(fā)生并同時治療這些個體中的ADT誘導(dǎo)的病癥。在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療、遏制、抑制患有前列腺癌的個體中的前列腺癌或降低其發(fā)生風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含式(I)-(X)的SERM化合物的藥物組合物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供遏制或抑制哺乳動物個體中的前列腺癌的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含式(I)-(X)的SERM化合物或其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、7V-氧化物、水合物或它們的任意組合的藥物組合物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供降低哺乳動物個體中前列腺癌發(fā)生風(fēng)險的方法，其包括給藥包含式(I)-(X)的SERM/NRBA化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、酯、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、M氧化物、水合物或它們的任意組合的藥物組合物，由此降低所述個體中前列腺癌發(fā)生風(fēng)險。在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療哺乳動物個體中前列腺癌損傷的癌前期先質(zhì)的方法，其包括給藥包含式(I)-(X)的SERM/NRBA化合物或其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、水合物或它們的任意組合的藥物組合物，由此治療所述個體中的前列腺癌前期損傷的癌前期先質(zhì)。在另一實施方案中，所述前列腺癌的癌前期先質(zhì)是前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的這些方面，該方法適于治療、遏制、抑制、降低潛在的前列腺癌發(fā)生等的風(fēng)險。翁顏結(jié)腸癌是美國第二大被診斷的惡性腫瘤，且為癌癥死亡第二大誘因。富膽固醇的飲食與結(jié)腸癌具有顯著的流行病學(xué)相關(guān)性，其又可通過給藥調(diào)節(jié)核激素結(jié)合劑的化合物，特別是調(diào)節(jié)生成類固醇的途徑的受體結(jié)合成分的化合物，特別是如本文所述的SERM化合物被影響。在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、抑制個體中結(jié)腸癌病癥或降低其發(fā)病率的方法，其包括向所述個體給藥包含式(I)-(X)的NRBA化合物的藥物組合物，其在一些實施方案中是SERM，或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、AT-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合的藥物組合物。在一些實施方案中，ER-p激動劑用于治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率。在另一實施方案中，本發(fā)明的ER-p激動劑尤其包括列于表l中的10d、10f、101或llp，或它們的任意組合。在一些實施方案中，治療可包括給藥其他藥劑，其治療結(jié)腸癌，比如例如基于氮雜環(huán)丁酮膽固醇吸收抑制劑或其他，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在一些實施方案中，這樣的治療可在用本發(fā)明的NRBA化合物治療之前或之后、或與其同時進(jìn)行。屈r-誘就諒庇在一個實施方案中，本發(fā)明提供下述方法l)改善個體的脂質(zhì)特征；2)降低個體中的循環(huán)脂質(zhì)水平；3)增加個體中的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平；4)改變個體中低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的比率，其中所述個體患有前列腺癌并進(jìn)行或已經(jīng)歷ADT，其中所述方法包括向所述個體給藥包含SERM化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、W-氧化物或它們的任意組合的組合物；在另一實施方案中，SERM化合物是式(I-XI)或其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、水合物或它們的任意組合。在另一實施方案中，所述個體正經(jīng)歷或已經(jīng)歷ADT。在一個實施方案中，術(shù)語"已經(jīng)歷"、"正經(jīng)歷"等指的是個體最近(在過去6個月內(nèi))已經(jīng)或者正在同時接受本領(lǐng)域已知的任何治療，所述治療通常降低雄激素水平或者尤其降低睪酮激素水平。在另一實施方案中，所述術(shù)語指的個體在超過6個月之前接受這樣的治療。在一個實施方案中，所述治療是手術(shù)的。在另一實施方案中，所述治療是藥物的。在另一實施方案中，所述治療完全去除雄激素或睪酮，或者去除至可檢測的水平以下。在另一實施方案中，所述ADT是并非預(yù)期降低雄激素或睪酮水平的治療的副作用。這些可能性的每一種代表了本發(fā)明的單獨的實施方案。在另一實施方案中，ADT用于治療前列腺癌，用于延遲前列腺癌的進(jìn)程，以及用于預(yù)防和/或治療前列腺癌的復(fù)發(fā)，其包括給藥LHRH類似物、可逆的抗雄激素(例如比卡魯胺或氟他胺)、抗雌激素、抗癌藥、5-a還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、孕激素、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMS)或通過其他核激素受體起作用的試劑。在另一實施方案中，ADT為每月給藥，或每3、4、6或12個月給藥。在另一實施方案中，ADT在第一個月中每2周給藥，接著每4周給藥。在一些實施方案中，本發(fā)明提供包括向患有前列腺癌并正經(jīng)歷或已經(jīng)歷ADT的個體給藥SERM化合物的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明的所述SERM化合物可在所述ADT前給藥。在另一實施方案中，本發(fā)明的所述SERM化合物可與所述ADT—起給藥。在另一實施方案中，本發(fā)明的所述SERM化合物可在所述ADT后給藥。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法包括與所述ADT組合、在所述ADT前或在所述ADT后給藥本發(fā)明的所述SERM化合物作為預(yù)防本發(fā)明中的所有疾病。在一個實施方案中，所述SERM在ADT前l(fā)-2周間給藥。在另一實施方案中，所述SERM在ADT前2-4周間給藥。在另一實施方案中，所述SERM在ADT前l(fā)-2個月間給藥。在另一實施方案中，所述SERM在ADT前2-4個月間給藥。在另一實施方案中，所述SERM在ADT前4-6個月間給藥。在另一實施方案中，所述SERM在ADT后l-2周間給藥。在另—實施方案中，所述SERM在ADT后2-4周間給藥。在另一實施方案中，所述SERM在ADT后1-2個月間給藥。在另一實施方案中，所述SERM在ADT后2-4個月間給藥。在另一實施方案中，所述SERM在ADT后4-6個月間給藥。在其他實施方案中，本發(fā)明提供治療任何與ADT相關(guān)的疾病、疾患或病癥的方法。在其他實施方案中，本發(fā)明提供治療任何與雄激素阻斷相關(guān)的疾病、疾患或病癥的方法。在其他實施方案中，本發(fā)明提供治療任何與睪酮阻斷相關(guān)的疾病、疾患或病癥的方法。每種疾病、疾患或病癥代表了本發(fā)明的單獨的實施方案。被微疾諒.'已證明交叉對話發(fā)生于內(nèi)分泌干擾化合物和通過雌激素受體的細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)之間，表明SERMs和/或其他核激素結(jié)合劑在免疫系統(tǒng)和/或其疾病調(diào)節(jié)中的作用。例如他莫昔芬、氯米芬和萘福昔定引起雌激素受體-負(fù)性T-成淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞系CCRF/CEM中的可變性降低，表明抗雌激素在白血病臨床治療中的作用。白血病是骨髓和血液的惡性腫瘤，包括急性或慢性髓系、或急性或慢性淋巴細(xì)胞型疾病。白血病的標(biāo)準(zhǔn)治療一般包括化療和/或骨髓移植和/或放射治療?；熞话惆▋煞N或更多種抗癌藥與普通組合物的組合，包括阿糖胞苷與多柔比星或柔紅霉素或米托蒽醌或硫鳥嘌呤，巰基嘌呤與甲氨蝶呤，米托蒽醌與依托泊苷，天冬酰胺酶與長春新堿，柔紅霉素和潑尼松，環(huán)磷酰胺與長春新堿，阿糖胞苷與潑尼松，環(huán)磷酰胺與長春新堿和潑尼松、柔紅霉素與阿糖胞苷和硫鳥嘌呤，以及柔紅霉素與長春新堿和潑尼松。在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、抑制個體中的白血病或降低其發(fā)病率的方法，其包括向所述個體給藥包含式(I)-(X)的SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合的藥物組合物。在一些實施方案中，ER-P激動劑用于治療、預(yù)防、抑制個體中的白血病或降低其發(fā)病率。在另一實施方案中，本發(fā)明的ER-p激動劑尤其包括表1中所列的10d、10f、101或llp或它們的任意組合。在另一實施方案中，ERa拮抗劑用于治療、預(yù)防、抑制個體中的白血病或降低其發(fā)病率。在一些實施方案中，本發(fā)明的ERa拮抗劑尤其包括10m、4a、llf或llg。在一些實施方案中，本發(fā)明的所述NRBA/SERMs，其在一個實施方案中是ER-p激動劑，用于治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥疾病、疾患或病癥或降低它們的發(fā)病率。在另一實施方案中，本發(fā)明的ER-p激動劑尤其包括表1中所列的10d、10f、101或Up或它們的任意組合。維系統(tǒng)疾諒、疾蘑或艦.雌激素可以預(yù)防腦損傷、神經(jīng)變性和認(rèn)知下降。在一些實施方案中，雌激素還可保護(hù)由于疾病發(fā)作引起的缺血性損傷和傷害中的皮質(zhì)的和海馬神經(jīng)元，雌激素受體(ER)a激動劑在調(diào)節(jié)神經(jīng)保護(hù)中起著更支配性的作用。在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、抑制個體中的神經(jīng)疾病、疾患或病癥或降低其發(fā)病率，其包括向所述個體給藥包含式(I)-(X)的NRBA或SERM化合物或前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合的藥物組合物。在一些實施方案中，術(shù)語"神經(jīng)(的)"被理解為包括或?qū)儆谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)。在一些實施方案中，本發(fā)明的ER-P和ER-a激動劑用于治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率。在一個實施方案中，用于本文的本發(fā)明的ER-p激動劑尤其包括列于表l中的10d、10f、101或llp，或它們的任意組合。在另一實施方案中用于本文的本發(fā)明的ER-a激動劑尤其包括列于表l中的3v、3b、3k或10x，或它們的任意組合。在一些實施方案中，神經(jīng)疾病或病癥包含脫髓鞘疾病，例如多發(fā)性硬化、原發(fā)性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病或格林-巴利綜合征(Guillain-Barresyndrome)。在一些實施方案中，所述神經(jīng)疾病疾患或病癥包括由供應(yīng)腦部的血管或脈管狹窄、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染所致的局部缺血，比如例如腦膜炎或腦脊髓炎、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、阿爾茨海默病、疼痛、亨延頓疾病(HD)、重癥肌無力(MG)、額顳癡呆(FTD)、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、年齡相關(guān)的視網(wǎng)膜變性、情緒疾患或抑郁、缺氧/組織缺氧損傷(例如心肺復(fù)蘇、溺死)、脊髓損傷、局部麻醉誘導(dǎo)的疾病發(fā)作活性、缺血性中風(fēng)、視網(wǎng)膜局部缺血性神經(jīng)變性、癲癇、杜爾雷特綜合征、強(qiáng)迫性疾病、藥物誘導(dǎo)的(例如神經(jīng)毒氣誘導(dǎo)的)CNS損傷、慢性疼痛綜合征、急性和慢性神經(jīng)變性疾患(例如側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、AIDS癡呆綜合征、可卡因成癮、或神經(jīng)變性疾病例如低血糖癥、大腦性癱瘓、瞬時腦缺血發(fā)作、圍產(chǎn)期窒息、精神病、帕金森氏病、橄欖體腦橋小腦萎縮和病原體誘導(dǎo)的例如病毒誘導(dǎo)的神經(jīng)變性，例如獲得性免疫缺陷綜合征及其相關(guān)的癡呆。要理解，任何可用給藥本發(fā)明的化合物或組合物治療或改善的神經(jīng)疾病、疾患或病癥都被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。激疾諒本發(fā)明的化合物可用于治療或改善影響神經(jīng)視網(wǎng)膜的病癥。雌激素可對視網(wǎng)膜具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)(參加例如InvestOphthalVisSci38:1193-1202(1997)和InvestOphthalVisSci44(7):3155-3162(2003))，且雌激素受體被發(fā)現(xiàn)于內(nèi)部視網(wǎng)膜以及脈絡(luò)膜(BrJOphthalmol85:877-882(2001)。本發(fā)明的NRBAs可用于治療眼睛，或預(yù)防局部缺血或變性事件，其包括但不限于黃斑變性、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜色素變性和其他由基因缺陷、外傷或環(huán)境暴露引起的視網(wǎng)膜變性。在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療選自青光眼、高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、中樞脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性、黃斑裂孔、白內(nèi)障、老年性白內(nèi)障、脈絡(luò)視網(wǎng)膜出血、中樞視網(wǎng)膜動脈或靜脈閉塞、視網(wǎng)膜動脈硬化、閃光幻視、糖尿病視網(wǎng)膜病、脈絡(luò)視網(wǎng)膜萎縮、視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜新脈管疾病、由于切除卵巢引起的白內(nèi)障、由于TGFp引起的白內(nèi)障、斑點纖維化(macularfibmsis)、前膜黃斑、視網(wǎng)膜撕縫、視網(wǎng)膜剝離、增生性視網(wǎng)膜炎、色素性視網(wǎng)膜變化、角膜炎、角膜混濁、角膜糜爛、角膜上皮細(xì)胞剝落、角膜潰瘍、角膜內(nèi)皮細(xì)胞變性和內(nèi)皮細(xì)胞營養(yǎng)失調(diào)或丟失、角膜營養(yǎng)失調(diào)或惡化、流行的角膜結(jié)膜炎、瞼板腺囊腫、虹膜炎、眼色素層炎、自身免疫疾病、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、虹膜睫狀體炎、眼疲勞、由于各種疾病引起的視野縮小、視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)炎、前部缺血性視神經(jīng)病、動態(tài)視力降低、色覺異常、屈光不正、老花眼、近視、遠(yuǎn)視、散光、中樞神經(jīng)疾病、精神病、癔癥、由腦垂體疾患和激素不平衡引起的疾病、由于基因紊亂的疾病和由于免疫紊亂引起的疾病的眼疾病的方法，所述方法包括向所述給他給藥包含式(I)-(X)的NRBA或SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、AT-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合的藥物組合物。在另一實施方案中，治療眼疾病的方法包括向所述個體給藥包含本發(fā)明化合物的組合物方法，其中組合物是滴眼劑、洗眼劑、軟膏劑、芥末注射劑或接觸晶狀體吸附劑的形式。在另一實施方案中，治療眼疾病的方法包括給藥含有本發(fā)明化合物的組合物，其以片劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、注射劑、hap、軟膏劑、滴眼劑、栓劑等形式，并且經(jīng)口給藥或不經(jīng)口給藥例如注射、局部給藥如滴入眼等。有效成分可被蒸發(fā)和吸入，例如通過鼻、嘴或氣管。在一些實施方案中，治療眼疾病的方法包括給藥包含本發(fā)明化合物與任何其他化合物的組合物，它用于治療指示的病癥，如在本領(lǐng)域中已知的。在一些實施方案中，滴眼劑和洗眼劑包含本發(fā)明的水溶解的化合物(I)-(X)，在一個實施方案中，它被溶解在滅菌的蒸餾水、BSS加入物和/或生理鹽水。在另一實施方案中，加入的添加劑包括賦形劑、載體、pH控制劑、等滲劑、防腐劑、谷胱甘肽、葡萄糖、各類鹽、穩(wěn)定劑、制冷劑、抗氧化劑、殺菌劑或它們的任意組合。在另一實施方案中，所述滴眼劑和洗眼劑包含羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鈉鹽、聚吡咯啉、聚乙烯吡咯垸酮(這被加入并加熱)，或它們的任意組合。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物在水中具有低溶解性。在一個實施方案中，所述化合物可通過采用環(huán)糊精變成水溶性的。在另一實施方案中采用a-環(huán)糊精。在另一實施方案中采用P-環(huán)糊精。在另一實施方案中采用Y-環(huán)糊精。在另一實施方案中采用羥烷基化的P"環(huán)糊精。膀胱癌是人群中的第二大常見泌尿生殖器腫瘤。已證明SERMs誘導(dǎo)表達(dá)雌激素受體的膀胱癌細(xì)胞系的凋亡。在一些實施方案中，本發(fā)明提供治療、遏制個體中膀胱癌或降低其發(fā)病率或嚴(yán)重性，延長膀胱癌的好轉(zhuǎn)的方法，所述方法包含向所述個體給藥包含式(I)-(X)的NRBA或SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合的藥物組合物。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，所述方法包括給藥ER-P配體，例如但不限于列于表l中的化合物10d、10f、101或llp或它們的任意組合。膀胱癌的已有治療可與本文提供的治療結(jié)合，包括給藥或不給藥甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星或順鉑(M-VAC)或本領(lǐng)域已知的其他化合物的膀胱切除術(shù)。鱟被疾棘疾,唐在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療、預(yù)防個體骨相關(guān)的疾病或疾患或降低它們的嚴(yán)重性的方法，包含向所述個體給藥本發(fā)明的NRBA，在一些實施方案中為SERM。在一個實施方案中，個體被給藥NRBA/SERM或含有相同化合物的組合物，其中NRBA/SERM為式(I)-(X)的化合物或其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、水合物或它們的任意組合。在一個實施方案中，骨相關(guān)的疾病或疾患是骨質(zhì)疏松癥，本發(fā)明預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松癥的方法，降低骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率、抑制、遏制、或治療骨質(zhì)疏松癥，或者在另一實施方案中，治療個體雄激素阻斷治療誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、骨折和/或骨密度(BMD)損失。在一個實施方案中，所述個體是女性，在一些實施方案中，所述骨相關(guān)疾病或疾患發(fā)生于絕經(jīng)后的女性。在一些實施方案中，所述個體是女性，所述骨相關(guān)疾病或疾患發(fā)生于乳腺癌或其他腫瘤性病癥的女性。在一些實施方案中，所述個體是女性，且患有的腫瘤性病癥，骨相關(guān)疾病或疾患是治療腫瘤性病癥的治療副產(chǎn)物。根據(jù)這一方面，在一些實施方案中，所述骨相關(guān)疾病或疾患的治療也是遏制或參與治療個體的腫瘤性病癥。在另一實施方案中，所述個體是女性，所述骨相關(guān)疾病或疾患是個體衰老的結(jié)果。在一個實施方案中，所述個體是男性，在一些實施方案中，所述骨相關(guān)疾病或疾患由于個體年齡衰老或男性更年期所致。在一些實施方案中，所述個體是男性且所述骨相關(guān)疾病或疾患發(fā)生于患有前列腺癌或其他腫瘤性病癥的男性。在一些實施方案中，所述個體是男性，且患有腫瘤性病癥，骨相關(guān)疾病或疾患是治療腫瘤性病癥的治療副產(chǎn)物。在一些實施方案中，根據(jù)這一方面，所述治療是雄激素阻斷治療(ADT)。在一些實施方案中，所述骨相關(guān)疾病或疾患的治療也是遏制或參與治療個體的腫瘤性病癥。由于糖皮質(zhì)激素過量引起的骨丟失是彌漫性的，影響皮質(zhì)和多孔骨，并偏向于中軸骨骼。因此，椎骨或肋骨的自發(fā)骨折經(jīng)常是疾病的表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥的主要特征是骨形成下降。另外，接受長期糖皮質(zhì)激素治療的患者有時發(fā)育成股骨頭坍陷(骨壞死)。在一些實施方案中，本發(fā)明的SERMs用于治療個體中糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。在一些實施方案中，所述SERMs用于預(yù)防、改善、治療、遏制、延遲個體中與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的個體骨丟失的發(fā)病率，減輕其嚴(yán)重性。在一些實施方案中，糖皮質(zhì)激素是本領(lǐng)域已知的任何這樣的化合物，尤其包括氫化可的松、醋酸可的松、潑尼松龍、潑尼松、甲潑尼松、曲安西龍、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、氟氫可的松或它們的任意組合。骨質(zhì)疏松癥是全身骨骼疾病，其特征是低的骨量和骨組織退化，因此骨易脆性增加且易于骨折。在骨質(zhì)疏松的患者中，骨強(qiáng)度不正常，因此骨折風(fēng)險增加。骨質(zhì)疏松耗盡了鈣和骨中常見的蛋白質(zhì)膠原，導(dǎo)致骨質(zhì)量不正常或骨密度下降。受骨質(zhì)疏松癥影響的骨可被通常不會引起骨折的摔得僅一小跤或損傷導(dǎo)致骨折。骨折可以是破裂(如髖骨折)或斷裂(coUapse)(如壓縮性骨折)形式。脊柱、臀部和手腕是骨質(zhì)疏松癥骨折的常見區(qū)域，雖然骨折也可發(fā)生于其他骨骼區(qū)域。BMD是骨真實質(zhì)量的測定計算。通過骨礦密度(BMD)測定的骨絕對量一般與骨強(qiáng)度與其承受重量的能力相關(guān)。通過測定BMD，可能以與測定血壓能幫助預(yù)測中風(fēng)風(fēng)險的相同方式預(yù)測骨折風(fēng)險。在一個實施方案中，BMD可通過已知的骨礦物含量映射技術(shù)測定。臀部、脊柱、手腕等的骨密度可通過許多技術(shù)測定。BMD測定的優(yōu)選技術(shù)是雙能量x-射線密度計量學(xué)(DXA)。臀部的BMD、前后(AP)脊骨、側(cè)刺和腕部可采用該技術(shù)測定。雖然在任何位點的測定預(yù)測了骨折的整體風(fēng)險，但是來自具體位點的信息是該位點骨折的最佳預(yù)測因子。定量計算機(jī)斷層掃描(QCT)也被用于測定脊柱的BMD。參見例如，WahnerHW,DunnWL,ThorsenHC等人的"NuclearMedicine:"QuantitativeProcedures",TorontoLittle,Brown&Co.出版，1983，(參見第107-132頁)。標(biāo)題為"AssessmentofBoneMineralPartl"的文章刊載在theJournalofNuclearMedicine,1984，第1134-1141頁。標(biāo)題為"BoneMineralDensityofTheRadius"的文章刊載在JournalofNuclearMedicine,1985年11月26巻11期，13-39頁.采用微克照相機(jī)測定骨礦物含量的摘要是(a)S.Hoory等人，Radiology,1985，157巻(P)，第87頁，和(b)C.R.Wilson等人，Radiology,1985，157巻(P)，第88頁。本發(fā)明提供治療、預(yù)防、遏制、抑制骨質(zhì)疏松癥和/或BMD損失發(fā)生或降低它們的風(fēng)險的安全有效的方法。在一個實施方案中，該方法包括使用治療中的患有前列腺癌并具有雄激素阻斷治療誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病風(fēng)險升高的男性個體。在另一實施方案中，該方法用于絕經(jīng)期的女性個體。在另一實施方案中，該方法包括使用治療中的患有絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥的女性個體。在另一實施方案中，所述女性個體是基因性傾向于發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。在另一實施方案中，所述女性個體由于藥物治療，例如Depo-Provera發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。在一個實施方案中，所述個體是哺乳動物個體，或者在另一實施方案中，所述個體是人類個體。在一個實施方案中，本文陳述的NRBAs/SERMs和/或組合物有效治療、遏制或抑制骨質(zhì)減少伴隨骨丟失。在一個實施方案中，"骨質(zhì)減少"指的是降低的鈣化或骨密度。在一個實施方案中，指出的術(shù)語包含有這樣一種病癥的所有骨骼系統(tǒng)。在另一實施方案中，本發(fā)明提供降低個體骨質(zhì)疏松癥、骨折和/或骨礦密度(BMD)丟失的發(fā)病率的方法，抑制、遏制和治療個體骨質(zhì)疏松癥、骨折和/或骨礦密度(BMD)丟失的方法，其包括給藥包含式(I)-(X)的NRBA/SERM化合物或其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、水合物或它們的任意組合，由此降低個體中骨質(zhì)疏松癥、骨折和/或骨礦密度(BMD)丟失的發(fā)病率，抑制、遏制和治療個體中骨質(zhì)疏松癥、骨折和/或骨礦密度(BMD)丟失。在一個實施方案中，用NRBAs(例如本發(fā)明的SERMs)治療的骨相關(guān)疾病或病癥是雄激素阻斷治療的結(jié)果，其在一個實施方案中在患有前列腺癌的男性患者中進(jìn)行。在另一實施方案中，用本發(fā)明的SERMs治療的骨相關(guān)疾病或病癥是衰老男性中男性更年期的結(jié)果，或者在另一實施方案中，在有內(nèi)分泌紊亂的男性個體中導(dǎo)致雄性激素生成減少。在另一實施方案中，用本發(fā)明的NRBAs/SERMs治療的骨相關(guān)疾病或病癥是女性絕經(jīng)期的結(jié)果。在另一實施方案中，用本發(fā)明的SERMs治療骨相關(guān)疾病或病癥是女性內(nèi)分泌紊亂的結(jié)果，或者在另一實施方案中是激素控制、避孕等的副產(chǎn)物。在一個實施方案中，如受體結(jié)合研究、雌激素受體反式激活、成骨細(xì)胞和破骨活性的體外研究及體內(nèi)研究所述，所述SERM基于它們的藥理學(xué)活性用于治療、預(yù)防、抑制等骨相關(guān)疾病或病癥。在一些實施方案中，ER-a配體用于治療、預(yù)防、抑制骨相關(guān)疾病或病癥。在另一實施方案中，本發(fā)明的ER-a配體尤其包括表l所列的3v、3b、3k或10x或它們的任意組合。激素被疾諒在一些實施方案中，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、遏制、延遲激素相關(guān)疾病的發(fā)作或嚴(yán)重性的方法。在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防等絕經(jīng)期后或男性更年期后的病癥的方法。在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防等由激素控制或內(nèi)分泌疾患引起的疾病、疾患或病癥的方法，導(dǎo)致循環(huán)激素水平減少或消除，例如減少或消除的雌激素或雄激素水平。這樣的疾病、疾患或病癥可包括潮熱、盜汗、性欲喪失、體重增加、脫發(fā)、高血壓、抑郁、焦慮、胃腸道不適或它們的任意組合。在一些實施方案中，這樣的疾病、疾患或病癥是絕經(jīng)期、男性更年期、雄激素阻斷治療或其他相關(guān)病癥的治療，例如分別治療女性乳腺癌或男性前列腺癌的結(jié)果。在一些實施方案中，治療與雄激素阻斷治療相關(guān)的病癥可包括治療或改善這些個體中的潮熱、男子乳腺發(fā)育、骨質(zhì)疏松癥、肌肉質(zhì)量下降、抑郁和其他情緒改變、性欲喪失和勃起機(jī)能障礙。在一些實施方案中，可經(jīng)上述方法和/或使用本發(fā)明的NRBAs(在一些實施方案中是SERMs)和/或組合物影響的激素依賴性疾病或病癥包括性激素依賴性癌癥(例如前列腺癌、子宮癌、乳腺癌、腦垂體腫瘤等)，前列腺肥大、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、性早熟、痛經(jīng)、閉經(jīng)、月經(jīng)前期綜合征、多房性卵巢綜合征(multilocularovariansyndrome)、多囊卵巢綜合征、前述癌癥的手術(shù)后復(fù)發(fā)、矮小、阿爾茨海默病、更年期障礙、不確定的疾病、前述癌癥的轉(zhuǎn)移、性激素依賴性疾病例如鈣/磷骨代謝疾患等、避孕、不育癥或其他疾病和/或病癥，其發(fā)育是本文所列的疾病/病癥/綜合征的結(jié)果。在一個實施方案中，要治療、預(yù)防、遏制等的癌癥是乳腺癌。這包括但不限于激素敏感的、激素難控制的或轉(zhuǎn)移性的乳腺癌。在一個實施方案中，所述乳腺癌發(fā)生于乳房輸乳管內(nèi)壁(導(dǎo)管癌)，或發(fā)生于產(chǎn)生乳汁的小葉中(小葉癌)。乳腺癌的其他形式包括炎性乳腺癌和復(fù)發(fā)乳腺癌。炎性乳腺癌很少，但是非常嚴(yán)重、有傾害性的乳腺癌類型。在一個實施方案中，術(shù)語"乳腺癌"指的是特征為個體的一個或兩個乳房中不正常細(xì)胞不規(guī)則快速增生的病癥。不正常細(xì)胞常被指代為"瘤細(xì)胞"，其在一些實施方案中指的是能形成腫瘤的轉(zhuǎn)化細(xì)胞。在一些實施方案中，術(shù)語"腫瘤"指的是不正常質(zhì)量或數(shù)量的細(xì)胞(也就是兩個或更多個細(xì)胞)，其由過量或不正常細(xì)胞分化引起，無論是惡性或良性，以及癌癥前的和癌癥細(xì)胞。惡性腫瘤區(qū)別于良性生長物或腫瘤，除了不可控的細(xì)胞增生，它們還可侵入周圍組織并能轉(zhuǎn)移。在乳腺癌中，瘤細(xì)胞可僅存在于一個或兩個乳房中，但不存在于另一組織或器官中，在一個或兩個乳房中以及在一個或多個鄰近組織或器官(例如淋巴結(jié))，或在一個乳房中和一個或多個所述乳腺癌細(xì)胞已轉(zhuǎn)移至的非鄰近組織或器官。在一些實施方案中，術(shù)語"侵入"指的是癌細(xì)胞擴(kuò)散至臨近的周圍組織。在一些實施方案中，術(shù)語"轉(zhuǎn)移"指的是癌細(xì)胞從一個器官或組織轉(zhuǎn)移至另一個非臨近的器官或組織的方法。乳房中的癌細(xì)胞可擴(kuò)散至個體的組織和器官，相反來自其他器官或組織的癌細(xì)胞可侵入或轉(zhuǎn)移至乳房。來自乳房的癌細(xì)胞可侵入或轉(zhuǎn)移至身體任何其他器官或組織。乳房癌細(xì)胞經(jīng)常侵入淋巴結(jié)細(xì)胞和/或轉(zhuǎn)移至肝臟、腦和/或骨，并在這些組織和器官中擴(kuò)散癌。在一些實施方案中，在本發(fā)明的一些實施方案中的NRBAs是本發(fā)明的SERMs和/或含有相同化合物的組合物，用于影響/治療/遏制等前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌或乳腺癌。在一個實施方案中，在本發(fā)明的一些實施方案中的NRBAs是SERMs和/或含有相同化合物的組合物，可被用于預(yù)防或治療前述激素依賴性疾病。在另一實施方案中，本發(fā)明提供遏制、抑制個體中子宮內(nèi)膜癌或降低其發(fā)病風(fēng)險的方法，預(yù)防或治療患有子宮內(nèi)膜癌的個體的方法，所述方法包括向所述個體給藥遏制、抑制所述個體子宮內(nèi)膜癌或降低其發(fā)病風(fēng)險，預(yù)防或治療所述個體子宮內(nèi)膜癌有效量的本發(fā)明的組合物。在一些實施方案中，本發(fā)明的一些實施方案中的NRBAs是本發(fā)明的SERMs，用于治療子宮內(nèi)膜癌，或者在另一實施方案中用治療乳腺癌，或者在另一實施方案中用于治療由于雌激素過量生成或生成紊亂的任何激素相關(guān)的疾病、病癥或疾患。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，在一個實施方案中，這種疾病、病癥或疾患可被NRBA的給藥積極影響，其在本發(fā)明的一些實施方案中是SERM，其基于受體結(jié)合研究、雌激素受體反式激活、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性的體外研究和體內(nèi)研究中所述的藥理學(xué)活性進(jìn)行選擇。在一些實施方案中，ER-a拮抗劑用于治療、遏制、抑制或降低乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌。在另一實施方案中，ER-J3顯示增加乳房上皮細(xì)胞的增生，表明ER-P調(diào)節(jié)乳腺的生長且ER-卩的激動劑會降低乳腺的生長。而且，ER-p選擇性配體具有抗雌激素活性，由此預(yù)防乳腺癌生長中雌激素的作用，并用于其應(yīng)用，且代表了本發(fā)明的實施方案。在一個實施方案中，本發(fā)明的這種ER-a拮抗劑尤其包括10m、4a、llf或1lg。在另一實施方案中，這樣的ERp激動劑尤其包括列于表1中的10d、10f、101或llp或它們的任意組合。在另一實施方案中，本發(fā)明提供遏制、抑制多囊卵巢綜合征或降低其發(fā)生風(fēng)險、預(yù)防或治療患有多囊卵巢綜合征的個體的方法，所述方法包括向所述個體給藥遏制、抑制所述個體多囊卵巢綜合征或降低其發(fā)病風(fēng)險，預(yù)防或治療所述個體多囊卵巢綜合征有效量的本發(fā)明的化合物或組合物的步驟。在另一實施方案中，本發(fā)明提供遏制、抑制或預(yù)防患有多囊卵巢綜合征的女性個體中的糖尿病、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌或心血管病或延遲它們的發(fā)作的方法，所述方法包括向所述個體給藥遏制、抑制、延遲或預(yù)防所述個體糖尿病、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌或心血管病發(fā)病的有效量的本發(fā)明的化合物或組合物的步驟。在一個實施方案中，所述NRBAs，其在一個實施方案中是SERMs和/或組合物，其包含能用于預(yù)防或治療性功能障礙的相同化合物。在一個實施方案中，由其在一個實施方案中是通過用為本發(fā)明的SERMs和/或組合物的NRBAs的方法治療的性功能障礙是在男性中，在另一實施方案中主要包括勃起機(jī)能障礙、男性性高潮障礙、抑制的或活動減退的(hypoactive)性需求和陰莖異常勃起。抑制的或活動減退的性需求指的是性活動的需求或興趣下降，這可能由許多原因引起，包括身體疾病、抑郁、激素異?；蛴绊懶杂乃幬镏委?。在一個實施方案中，其在一個實施方案中是本發(fā)明的SERMs和/或包含相同化合物的組合物的NRBAs可用于預(yù)防或治療女性性功能疾患。在一個實施方案中，所述女性是經(jīng)期前的。在一個實施方案中，所述女性是絕經(jīng)后的女性。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，在一個實施方案中，其在一個實施方案中是本發(fā)明的SERMs和/或包含相同化合物的組合物的NRBAs可用于預(yù)防或治療與絕經(jīng)期的雌激素阻斷治療相關(guān)的癥狀，例如陰道干燥/缺少潤滑與性交相關(guān)的疼痛，這又可能與減少的性需求密切相關(guān)。其他絕經(jīng)后癥狀例如盜汗、潮熱、失眠、抑郁、神經(jīng)質(zhì)、尿失禁、易激惹和焦慮也可能與減少的性需求有關(guān)，可用其在一個實施方案中是本發(fā)明的SERMs和/或包含相同化合物的組合物的NRBAs進(jìn)行治療。在另一實施方案中，本發(fā)明提供避孕和/或其使用方法，所述避孕包括包含NRBA的組合物，其在一個實施方案中是式(I)-(X)的SERM化合物或其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、水合物或它們的任意組合。在一個實施方案中，本發(fā)明提供通過給藥包含NRBA的組合物進(jìn)行性交后避孕的方法，所述NRBA在一個實施方案中是式(I)-(X)的SERM化合物或其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、M氧化物、水合物或它們的任意組合。在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療患有絕經(jīng)期后病癥的個體的方法，所述方法包括向所述個體給藥NRBA的步驟，所述NRBA在一個實施方案中是SERM化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、M氧化物或它們的任意組合。在另一實施方案中，本發(fā)明提供遏制、抑制絕經(jīng)后病癥或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥NRBA的步驟，所述NRBA在一個實施方案中是SERM化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、M氧化物或它們的任意組合。在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、遏制、抑制女性個體中，或者在另一實施方案中，男性人類個體中的潮熱、男子乳腺發(fā)育和/或脫發(fā)或降低它們的發(fā)病率的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、遏制、抑制患有前列腺癌的男性個體中的潮熱、男子乳腺發(fā)育和/或脫發(fā)或降低它們的發(fā)病率的方法，其包括給藥含有NRBA的藥物組合物，所述NRBA在一個實施方案中是式(I)-(X)的SERM化合物或其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、水合物或它們的任意組合，由此治療、預(yù)防、遏制、抑制所述男性個體中的潮熱、男子乳腺發(fā)育和/或脫發(fā)或降低它們的發(fā)病率。在一個實施方案中，術(shù)語"潮熱"指的是下述情況在機(jī)體上部或全身突然感覺熱、臉和頸紅暈、胸部、背部和手臂出現(xiàn)紅斑，大量發(fā)汗、冷顫等。要理解，任何性激素依賴性的疾病、疾患或病癥可經(jīng)本發(fā)明的方法采用本發(fā)明的SERMs/組合物治療。在一個實施方案中，潮熱可用由本文所述的任何分子式表征結(jié)構(gòu)的任何SERM進(jìn)行治療。在一個實施方案中，潮熱可用受體結(jié)合研究、雌激素受體轉(zhuǎn)錄活化、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性的體外研究和體內(nèi)研究中證明的藥理學(xué)活性選擇的以下SERMs來治療、預(yù)防、減輕。在一些實施方案中，ER-a激動劑和域ER-(3激動劑用于治療、遏制、抑制絕經(jīng)后病癥或降低其風(fēng)險，例如潮熱、熱汗、盜汗、熱潮、抑郁和/或焦慮。在另一實施方案中，本發(fā)明的ER-ct激動劑尤其包括3v、3b、3k或10x或它們的任意組合。在另一實施方案中，本發(fā)明的ER-p激動劑尤其包括列于表l中的10d、10f、101或llp或它們?nèi)我饨M合。潮熱由ER-a和ER-p調(diào)節(jié)。要克服這一點，可采用這兩種異構(gòu)體的組織選擇性激動劑。在一些實施方案中，與一些ER-a激動劑相關(guān)的副作用例如血栓栓塞、乳房致癌作用(mammarycarcinogenesis)和子宮癌可經(jīng)由選擇用于該適應(yīng)證的特異性ER-p激動劑來消除。顛鰣微微心血管細(xì)胞以及生殖組織、骨、肝和腦，表達(dá)兩種已知的雌激素受體，雌激素a受體(ER-oO和雌激素p受體(ER-P)。這些受體是內(nèi)源性雌激素、雌激素替代療法(ERT)和藥理學(xué)雌激素激動劑的重要的靶。雌激素-雌激素受體復(fù)合物作為促進(jìn)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子起作用，其具有很多血管效應(yīng)，包括血管緊張度的調(diào)節(jié)和對損傷的響應(yīng)，其可預(yù)防動脈粥樣硬化和缺血性疾病的發(fā)生。其他組織如肝臟中的雌激素受體可介導(dǎo)有益的效應(yīng)(例如改善脂肪特征的脫輔基蛋白基因表達(dá)的變化)和不利的效應(yīng)(例如增加凝結(jié)蛋白的基因表達(dá)和/或降低溶纖維蛋白)。兩種全身性雌激素介導(dǎo)的血管效應(yīng)已得到公認(rèn)。快速瞬時的血管舒張發(fā)生于接觸雌激素后幾分鐘內(nèi)，不依賴于基因表達(dá)的變化。雌激素對脈管系統(tǒng)的長期效應(yīng)，例如與限制動脈粥樣硬化損傷或脈管損傷發(fā)生有關(guān)的那些效應(yīng)在雌激素治療后幾小時至幾天內(nèi)發(fā)生，并具有脈管基因表達(dá)的改變作為它們的標(biāo)志。黃體酮和其他激素受體也被表達(dá)于脈管系統(tǒng)中。在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療、預(yù)防個體中心血管和/或腦血管疾病或降低因其死亡的風(fēng)險的方法，其包括給藥包含NRBA的藥物組合物，其在一個實施方案中是式(I)-(X)的SERM化合物或其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、水合物或它們的任意組合。在一些實施方案中，ER-p激動劑用于治療、預(yù)防個體中心血管和/或腦血管疾病或降低因它們的死亡率的風(fēng)險。在另一實施方案中本發(fā)明的ER-卩激動劑尤其包括列于表1中的10d、10f、101或llp或它們的任意組合。在一個實施方案中，心血管病尤其包括冠狀動脈粥樣硬化、心絞痛和心肌梗死。在一個實施方案中，腦血管疾病尤其包括顱內(nèi)或顱外動脈粥樣硬化、中風(fēng)、暈厥和短暫性腦缺血發(fā)作。在一個實施方案中，本發(fā)明的方法/化合物/組合物用于治療具有一種或多種心血管病或腦血管疾病的風(fēng)險因子的個體，所述心血管病或腦血管疾病例如血膽脂醇過多、高血壓、糖尿病、抽煙、冠狀動脈疾病家族史或既往史、腦血管疾病和心血管疾病。血膽脂醇過多通常定義為血漿總膽固醇濃度高于約5.2mmol/L(約200mg/dL)。在一些實施方案中，風(fēng)險因子可包括高血壓(特別是收縮壓大于160mmHg)、心臟病、短暫性腦缺血發(fā)作、糖尿病、頸動脈血管雜音和鐮刀細(xì)胞病。肥胖癥、久坐的生活方式、抽煙、飲酒，以及血漿膽固醇和脂質(zhì)水平升高也可為腦血管疾病的風(fēng)險因子。在另一實施方案中，本發(fā)明提供改善個體中的脂質(zhì)特征的方法，其包括給藥包含NRBA的藥物組合物，所述NRBA在一個實施方案中是式(I)-(X)的SERM化合物或其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、水合物或它們的任意組合，由此改善所述個體中的脂質(zhì)特征。在一些實施方案中，短語"改善脂質(zhì)特征"可以指的是降低循環(huán)脂質(zhì)水平、降低脈管系統(tǒng)中的空斑形成、改變循環(huán)HDL/LDL比率、降低循環(huán)膽固醇的水平、預(yù)防脈管系統(tǒng)中脂肪蓄積，或它們的任意組合，或者其他相關(guān)的治療效應(yīng)，正如會被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于降低個體中的脂肪量的NRBAs/SERMs。在另一實施方案中，該化合物是本文所述的NRBAs/SERMs的前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、水合物或它們的任意組合，或包含相同化合物的組合物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供NRBA在治療個體肥胖癥或與代謝綜合征相關(guān)的糖尿病中用途，其在一個實施方案中是本發(fā)明的SERM化合物，或其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、M氧化物、水合物或它們的任意組合，或者包含相同化合物的組合物。在另一實施方案中，所述個體具有激素不平衡、紊亂或疾病。在另一實施方案中，所述個體已經(jīng)絕經(jīng)，或者在另一實施方案中，個體已進(jìn)入男性更年期，或者男性個體中患有年齡相關(guān)的雄激素下降。在一個實施方案中，本發(fā)明提供NRBA(在一個實施方案中是所描述的SERM化合物)用于增加個體中的瘦體重(leanmass)的用途。在一個實施方案中，所述個體患有激素不平衡、紊亂或疾病。在另一實施方案中，所述個體患有本文所列的疾病，其被肥胖癥、或存在更多脂肪量所消極影響，或者在另一實施方案中，通過所述個體中的瘦體重增加進(jìn)行積極影響。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、遏制、抑制個體肥胖癥或降低其發(fā)病率的方法，其包括向所述個體給藥NRBA的步驟，其在一個實施方案中是預(yù)防、遏制、抑制個體肥胖癥或降低其發(fā)病率有效量的本文所述SERM和/或其類似物、酉旨、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、W-氧化物、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合。在一個實施方案中，在一個實施方案中是SERM化合物的NRBA當(dāng)被給藥時改變個體中的瘦素水平。在另一實施方案中，所述NRBA/SERM化合物降低瘦素的水平。在另一實施方案中，所述NRBA/SERM化合物增加個體中的瘦素水平。在一個實施方案中，所述NRBAs/SERMs影響循環(huán)，或者在另一實施方案中，影響瘦素的組織水平。在一個實施方案中，術(shù)語"瘦素水平"指的是瘦素的血漿水平。由于瘦素涉及控制食欲、減輕體重、食物攝入和能量消耗，因此調(diào)節(jié)和/或控制瘦素水平是治療、預(yù)防、抑制患有肥胖癥的個體中的肥胖癥或降低其發(fā)病率的有用治療方法。調(diào)節(jié)瘦素水平可導(dǎo)致個體食欲喪失、食物攝入減少和能量消耗增加，從而可促進(jìn)控制和治療肥胖癥。在一個實施方案中，術(shù)語"肥胖癥"指的是體重增加超過骨骼和身體需求極限，導(dǎo)致機(jī)體中的脂肪的過度蓄積。在一個實施方案中，術(shù)語"肥胖癥相關(guān)的代謝疾患"指的是由肥胖癥導(dǎo)致的疾疾患、其為肥胖癥的結(jié)果、由肥胖癥而加重或者繼發(fā)于肥胖癥。這樣的疾患的非限制性實例是骨關(guān)節(jié)炎、II型糖尿病、血壓增加、中風(fēng)和心臟病。在一個實施方案中，術(shù)語"糖尿病"指的是相對或絕對缺乏胰島素，導(dǎo)致不受控制的碳水化合物的代謝。大多數(shù)患者被臨床分類為具有胰島素依賴性糖尿病(IDDM或I型糖尿病)或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)。在其他實施方案中，術(shù)語"血壓增加"或"高血壓"指的是重復(fù)地高壓超過140/90mmHg。慢性血壓升高可引起眼底血管變化、心肌加厚、腎衰竭和腦損害。在其他實施方案中，術(shù)語"中風(fēng)"指的是由于常因血管爆裂或血液凝結(jié)引起的血管供血不足導(dǎo)致的腦中的神經(jīng)細(xì)胞損傷。在其他實施方案中，術(shù)語"心臟病"指的是心臟正常功能和活性的機(jī)能障礙，包括心力衰竭。在一個實施方案中，本文所述的NRBA/s或SERM/s，相對于脂肪蓄積而言偏向于瘦體重，其可施用于本發(fā)明方法適用的任何病癥。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，在一個實施方案中，本發(fā)明的NRBA/s或SERMs可與腎上腺素、抗腎上腺素、抗雄激素、抗心絞痛藥、抗高血脂藥、抗高脂蛋白藥、抗高血壓藥、抗炎藥、醛固酮拮抗劑、氨基酸、血糖調(diào)節(jié)劑、保心藥；心血管藥；膽堿能激動劑和拮抗劑、膽堿脂酶失活劑或抑制劑、酶抑制劑、游離氧自由基清除劑、激素、抗降血膽固醇制劑(antihypocholesterolemicagent)、降血月旨藥、降血壓藥、免疫齊U、免疫興奮劑、鉀通道開放劑、中風(fēng)后和腦外傷治療、前列腺素、鈉和鉀通道阻斷劑、甲狀腺激素及抑制劑等共同給藥。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及促進(jìn)、增加或有利于個體中減輕體重的方法，其包括向所述個體給藥有效促進(jìn)、增加或有利于個體中體重減輕的量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、M氧化物、酯、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合的步驟。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及減少、遏制、抑制或降低個體食欲的方法，其包括向所述個體給藥有效減少、遏制、抑制或降低個體食欲的量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、7V-氧化物、酯、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合的步驟。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及改變個體的機(jī)體組成的方法，其包括向所述個體給藥有效改變所述個體身體組成的量的本文所述的NRBA或SERM和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、iV-氧化物、酯、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合的步驟。在一個實施方案中，改變身體組成包含改變個體體重、脂肪游離體重或它們的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及改變個體體重或去脂體重的方法，其包括向所述個體給藥有效改變個體體重或去脂體重的量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、W-氧化物、酯、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合的步驟。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及將個體中的脂肪轉(zhuǎn)化成瘦肌肉的方法，其包括向所述個體給藥有效地將個體中的脂肪轉(zhuǎn)化成瘦肌肉的量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、7V-氧化物、前藥、多晶型物、酯、晶體或它們的任意組合的步驟。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及治療個體中的肥胖癥相關(guān)的代謝疾患的方法，其包括向所述個體給藥有效治療個體中肥胖癥相關(guān)的代謝疾患的量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、W-氧化物、酯、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合的步驟。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、遏制、抑制或減少個體肥胖癥相關(guān)的代謝疾患的方法，其包括向所述個體給藥有效地預(yù)防、遏制、抑制或減少個體肥胖癥相關(guān)的代謝疾患的量的本文所述的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑NRBA/s或SERM/s和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、W-氧化物、酯、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合的步驟。在一個實施方案中，所述肥胖癥相關(guān)的代謝疾患是高血壓。在另一實施方案中，所述疾患是骨關(guān)節(jié)炎。在另一實施方案中，所述疾患是II型糖尿病或糖尿病。在另一實施方案中，所述疾患是血壓上升。在另一實施方案中，所述疾患是中風(fēng)。在另一實施方案中，所述疾患是心臟病。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及減少、遏制、抑制或降低個體中的脂肪形成的方法，其包括向所述個體給藥有效抑制或降低個體中的脂肪形成量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、iV-氧化物、酯、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合的步驟。在一個實施方案中，所述NRBA或SERM被用于a)治療、預(yù)防、遏制、抑制或減輕肥胖癥；b)促進(jìn)、增加或有利于體重減輕；c)降低、遏制、抑制或減少食欲；d)改變機(jī)體組成；e)改變體重或去脂體重；f)將脂肪轉(zhuǎn)化成去脂肌肉；g)治療、預(yù)防、遏制、抑制或降低肥胖癥相關(guān)的代謝疾患，例如高血壓、骨關(guān)節(jié)炎、II型糖尿病或糖尿病、血壓上升、中風(fēng)或心臟病;h)降低、遏制、抑制或降低脂肪形成；和/或i)改變瘦素水平。在一個實施方案中，本發(fā)明的NRBA/s或SERMs在治療或中斷糖尿病的進(jìn)程或治療糖尿病中有用。在一個實施方案中，向具有糖尿病風(fēng)險的個體給藥本文所述的NRBA/s或SERM/s，或者在其他實施方案中，其他代謝疾病，可改變疾病的惡化，或者在其他實施方案中，預(yù)防疾病，或者在另一實施方案中，減輕其嚴(yán)重性，或者在另一實施方案中，減輕疾病相關(guān)的癥狀。在一個實施方案中，風(fēng)險因子的最初適應(yīng)證后就開始治療，或者在另一實施方案中，疾病早期階段的跡象后就開始治療，正如會被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。例如，在一個實施方案中，當(dāng)個體表現(xiàn)出高胰島素血癥就開始治療，或者在另一實施方案中，妊娠糖尿病，或者在另一實施方案中，高血糖癥，或者在另一實施方案中，葡萄糖耐量降低等，正如會被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。在另一實施方案中，本文所述的NRBA/s或SERMs用于治療糖尿病相關(guān)的并存病。這些病癥包括高血壓、腦血管疾病、動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病、黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病(目艮疾)和失明、白內(nèi)障、全身性炎癥(特征為炎癥標(biāo)記上升，例如紅血球沉淀速率或C-反應(yīng)性蛋白上升)、出生缺陷、懷孕相關(guān)的糖尿病、妊娠期前癲癇和高血壓、腎臟疾病(腎功能不全、腎衰等)、神經(jīng)疾病(糖尿病性神經(jīng)病)、表面的和全身性真菌感染、充血性心力衰竭、痛風(fēng)/高尿酸血癥、肥胖癥、高三酸甘油脂血癥、高膽固醇血癥、脂肪肝(非醇性脂肪性肝炎或NASH)和糖尿病相關(guān)性皮膚病，例如糖尿病性類脂漸進(jìn)性壞死(NLD)、糖尿病水皰(糖尿病性大皰病)、發(fā)疹性黃瘤(eruptivexanthomatosis),胞壁硬化癥、播散性環(huán)狀肉芽腫和黑棘皮病。在一個實施方案中，本發(fā)明提供a)治療、預(yù)防、遏制或抑制動脈粥樣硬化的方法，b)治療、預(yù)防、遏制或抑制由于脂肪沉積引起的肝臟損傷的方法，其包括向所述個體給藥治療、預(yù)防、或抑制由于脂肪沉積引起的動脈粥樣硬化和肝臟損傷有效量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、M氧化物、酯、前藥、多晶型物、晶體或它們的任意組合、或含有相同化合物的組合物的步驟。在一個實施方案中，本文所述的NRBA/s或SERM/s用于a)治療、預(yù)防、遏制、抑制或減輕動脈粥樣硬化；b)治療、預(yù)防、遏制、抑制由于脂肪沉積引起的肝損傷。在一個實施方案中，動脈粥樣硬化指的是對動脈最內(nèi)層開始損傷的復(fù)雜疾病。在另一實施方案中，對動脈壁損傷的原因可包括a)血液中膽固醇水平上升；b)高血壓；C)抽煙；d)糖尿病。在另一實施方案中，該病癥在抽煙者中是可治療的，盡管抽煙可大大惡化動脈粥樣硬化，并加速其在冠狀動脈、腿主動脈和動脈中的生長。類似地，在另一實施方案中，本發(fā)明的方法可用于治療具有早期心血管病家族史的患有動脈粥樣硬化風(fēng)險上升的個體。在一個實施方案中，由于脂肪沉積引起的肝臟損傷指的是肝細(xì)胞中脂肪堆積形成脂肪肝，其可能與肝的炎癥相關(guān)或可能導(dǎo)致肝的炎癥。這可引起肝臟瘢痕和硬化。當(dāng)瘢痕變得廣泛時，其被叫做硬化。在另一實施方案中，由于肥胖癥脂肪蓄積在肝臟中。在另一實施方案中，脂肪肝還與糖尿病、高血甘油三脂和大量使用酒精有關(guān)。在另一實施方案中，脂肪肝可與某些病癥如結(jié)核和營養(yǎng)不良、治療肥胖癥的腸旁路術(shù)、體內(nèi)維生素A過剩、或使用某些藥物例如丙戊酸(商品名Depakene/Depakote)和皮質(zhì)類固醇激素(可的松、潑尼松)一起發(fā)生。有時脂肪肝作為妊娠并發(fā)癥發(fā)生。在一個實施方案中，NRBA/s，其在一些實施方案中是本文所述的SERM/s，可被用于治療任何這些病癥，并代表了本發(fā)明另一實施方案。在一個實施方案中，使用本發(fā)明的NRBA/s將不導(dǎo)致肝臟的毒性效應(yīng)，甚至延長使用。在另一實施方案中，本發(fā)明通過使用在一些實施方案中是本發(fā)明的SERM的NRBA，提供治療或預(yù)防外周血管疾病(PVD)，其在一些實施方案中是調(diào)節(jié)血液流變行為，由此改善微循環(huán)。在另一實施方案中，PVD可由高血壓引起。在另一實施方案中，PVD可由糖尿病引起。在另一實施方案中，PVD可由血管閉塞性事件引起。在一個實施方案中，短語"血管閉塞性事件"指的是特征為或引起局部或全身血管內(nèi)徑下降至阻礙個體血流和/或是病理學(xué)特性的程度。在一個實施方案中，血管閉塞性事件包括病理學(xué)狹窄或支架、血管移植或血管閉合。在一個實施方案中，短語"病理性狹窄或閉合"指的是不正常和/或疾病相關(guān)的狹窄或閉合。血管閉合事件包括引起血管狹窄或閉合的事件(例如血栓性事件、血栓栓塞性事件和內(nèi)膜增生)以及由這種血管狹窄(例如心肌梗死和缺血性腦卒中)引起的病癥。包括血栓栓塞性的血栓性事件可以是嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)病癥，特別是因為它們可引起流至包括腦和心肌的重要器官的血液下降。血栓性事件的實例包括但不限于動脈血栓形成，包括支架和移植血栓、心臟血栓、冠狀動脈血栓、心臟瓣膜血栓和靜脈血栓。心臟血栓是心臟中的血栓。動脈血栓是動脈中的血栓。冠狀動脈血栓是冠狀動脈中形成阻礙性血栓，經(jīng)常引起突然死亡或心肌梗死。靜脈血栓是靜脈中形成血栓。心臟瓣膜血栓是心臟瓣膜上形成血栓。支架血栓是由位于心肌支架附近的血栓引起。移植血栓由位于植入的移植器官，特別是心肌支架附近的血栓引起。由血栓事件引起的病癥或疾病的實例包括但不限于心肌梗死、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、一過性黑朦、主動脈瓣狹窄、賁門狹窄、冠狀動脈狹窄和肺動脈瓣狹窄。狹窄是管道或管的窄或狹窄。冠狀動脈狹窄是冠狀動脈窄或狹窄。賁門狹窄是任何心臟通道或腔的窄或減少。肺動脈瓣狹窄是肺動脈和右心室間開口的狹窄。主動脈瓣狹窄是心臟的主動脈瓣或其主動脈本身狹窄。血管閉塞性事件還包括其中血管狹窄的疾病，它不一定是血栓形成所致，而更可能是血管壁增厚所致，例如患有內(nèi)膜增生。內(nèi)膜增生指的是血管壁內(nèi)膜異常增生為特征的病癥。因此，本發(fā)明的一個方面涉及了降低血栓形成事件風(fēng)險的方法/化合物/組合物。在一個實施方案中，該方法降低了中風(fēng)的風(fēng)險。中風(fēng)是由腦部缺氧引起的病癥，由一個或多個閉塞性血栓所致。根據(jù)影響的腦部區(qū)域，中風(fēng)可導(dǎo)致由短暫性腦缺血發(fā)作至死亡的許多癥狀(例如昏迷、可逆的或不可逆的麻痹、語言障礙或癡呆)。在優(yōu)選的實施方案中，中風(fēng)本身是非出血性的。在其他實施方案中本發(fā)明的方法/化合物/組合物涉及降低心肌梗死的風(fēng)險。心肌梗死指的是心肌的不可逆損傷。心肌梗死一般由冠狀動脈閉合性血栓(例如血栓栓塞癥)后冠狀動脈血流突然下降引起。在許多情況下，血栓在患病的冠狀動脈中動脈粥樣硬化斑塊破裂后形成。這樣的損傷與一些因子如抽煙、高血壓和脂肪蓄積高度相關(guān)。短暫性腦缺血發(fā)作是由腦循環(huán)中血栓栓塞癥引起的暫時急性神經(jīng)機(jī)能障礙。一過性黑朦是由腎血管中血栓栓塞癥引起的暫時單眼失明。本發(fā)明的方法/化合物/組合物可用于降低原發(fā)或繼發(fā)的血管閉塞性事件例如血栓栓塞事件或抑制該事件惡化的風(fēng)險。原次性血管閉塞性事件指的是個體經(jīng)歷的首次知道的血管閉塞性事件。繼發(fā)性血管閉塞性事件指的是發(fā)生在已知或診斷為以前經(jīng)歷過的血管閉塞性事件(也就是首次血管閉塞性事件)的個體中的血管閉塞性事件。要理解，任何這些病癥、誘因、癥狀、副產(chǎn)物等相同的疾病，可通過給藥本發(fā)明的化合物/組合物積極影響，這樣的使用被認(rèn)為是其實施方案。在另一實施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防個體中的阿爾茨海默病發(fā)生的方法，所述方法包括向所述個體給藥式(I)-(X)的SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合的藥物組合物，由此預(yù)防所述個體中的阿爾茨海默病的發(fā)生。游貧炎資應(yīng)炎癥是常見的且可能使人虛弱的病癥，它發(fā)生于能保護(hù)我們免于感染和異物例如細(xì)菌和病毒侵害的白血球和內(nèi)源物質(zhì)作用于傷口或感染周圍的組織時。然而在一些疾病中，當(dāng)沒有異物要抵抗時，身體防御系統(tǒng)(免疫系統(tǒng))也觸發(fā)炎性反應(yīng)。在這些叫做自身免疫疾病的疾病中，身體的正常情況下的保護(hù)性免疫系統(tǒng)引起對其自身組織的損傷。身體就象正常組織被感染或不正常時那樣起反應(yīng)。一些但不是所有類型的關(guān)節(jié)炎是誤導(dǎo)炎癥(misdirectedinflammation)的結(jié)果。關(guān)節(jié)炎是描述關(guān)節(jié)炎癥的一般術(shù)語，影響了全世界人口的2-4%以上。有許多藥物治療能用于降低腫脹和炎癥，有望預(yù)防或減小炎癥疾病的惡化。藥物治療包括非類固醇的消炎藥物(NSAIDs-例如阿司匹林、布洛芬或布洛芬或萘普生)、糖皮質(zhì)激素(例如潑尼松)、抗瘧藥物治療(例如羥化氯喹)，以及其他藥物治療，包括金、甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、盤尼西林、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢菌素。雌激素受體及其配體作為炎癥治療的作用已被考慮。認(rèn)為該效應(yīng)通過同工型ER-卩調(diào)節(jié)。已證明用雌二醇或SERMs例如雷洛昔芬和他莫昔芬治療大鼠降低脂多糖(lipo-polysacharride)誘導(dǎo)的炎癥響應(yīng)的發(fā)病率。調(diào)節(jié)炎癥響應(yīng)的路徑之一是通過活化NFkB通路。核受體配體通過蛋白質(zhì)相互作用抑制NFkB活性。最近顯示SERMs通過抑制NFkB功能而不對其他再生組織(reproductivetissue)具有雌激素效應(yīng)來抑制炎癥響應(yīng)。在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率的方法，其包括給藥包含式(I)-(X)的SERM化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、酉旨、水合物或它們的任意組合的藥物組合物，由此治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率。在一些實施方案中，ER-(3激動劑用于治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率。在另一實施方案中，本發(fā)明的ER-p激動劑尤其包括列于表l的10d、10f、101或10p，或它們的任意組合。為了更充分地闡述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，提出下述實施例。然而它們不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的寬范圍。實施例實施例1:新的SERMs及其雌激素受體結(jié)合親和力、激動劑和拮抗劑活性材料和方法ER結(jié)合親和力經(jīng)下述方法之一測定-方法l:在昆蟲Sf9細(xì)胞中表達(dá)人類重組ER并用氖標(biāo)記的雌二醇進(jìn)行放射性競爭結(jié)合測定。如果測試的NRBA化合物在1^iM(1000nM)濃度下顯示出^卩H]雌二醇結(jié)合的50%抑制，它們采用化合物的4種濃度進(jìn)行測試以得到估計的ICso和Kj值。方法2:NRBA化合物的雌激素受體(ER)結(jié)合親和力還采用^H]-雌二醇([3H]-E2，PerkinElmer)對ERa和ERP高親和力的配體進(jìn)行體外競爭性放射配體-結(jié)合測定來測定。["H]-E2的平衡解離常數(shù)(K^)通過在4°C將增加濃度的pH]-E2(0.01至10nM)與細(xì)菌表達(dá)的ERa或P配體結(jié)合域(LBD)溫育18小時來測定。通過向溫育混合物中加入1000nME2來測定非特異性結(jié)合。經(jīng)測定在溫育混合物中，需要飽和ERa和ERP結(jié)合位點的fH]-E2的最小濃度各自為lnM。NRBA化合物的結(jié)合親和力通過在相同的條件下增加濃度的(3xl(^至1,000nM)配體與分離的ERLBD和1nM卩H]-E2溫育測定。溫育后，采用Harvester(PerkinElmer)真空過濾分離結(jié)合的和游離的fH]-E2。簡而言之，溫育混合物通過高親和力蛋白結(jié)合濾器過濾，并洗滌幾次以去除任何未結(jié)合的放射活性。將濾板空氣干燥并在底部密封。將閃爍混合物加入至每個孔中并在板頂部密封。在TopCoimtNXT微板閃爍計數(shù)器上計數(shù)放射活性。[3H]-E2(B)在每一濃度SERM上的特異性結(jié)合通過減去[SH]-E2的非特異性結(jié)合獲得，并在不存在SERM(Bo)下作為fH]-E2特異性結(jié)合的百分?jǐn)?shù)表達(dá)。降低50%(ICso)的[SH]-E2的特異性結(jié)合的SERM濃度通過計算機(jī)擬合數(shù)據(jù)通過采用根據(jù)下式的SigmaPlot(SPSSInc.，芝加哥，IL)的非線性回歸分析確定B=50*[l-C/(IC50+C)]其中C是SERM的濃度。SERM的平衡解離常數(shù)通過下式計算&=IC條+丄)其中&是[3印-￡2(ERa=0.65nM，ER(3=1.83nM)的平衡解離常數(shù)，丄是I^H]-E2(lnM)的濃度。表1列出了一系列NRBA化合物。代表性的NRBAs在下文中進(jìn)行描述，提供了其在具體實驗條件下的活性。要理解，雖然所示化合物在應(yīng)用的實驗條件下可能顯示特定活性(例如化合物3v是激動劑)，但作為函數(shù)，在所用的特殊細(xì)胞等的一些實施方案中，這樣的化合物可在不同的實驗設(shè)定下具有可變的或變化的活性。本發(fā)明的NRBAs的代表性實例和它們在指示條件下的活性如下所示ERa激動劑3v(五及畫a:&=20nM;￡C50=22.4nM)，3b(￡/-a:&=14nM;￡C50=10nM)，3k(￡i-a:&=129nM;￡C5。=12nM)，10x《,=13nM;￡C50=16nM)。ERa拮抗劑10m&=221nM;IC5o=<10nM)，4a&=111nM;IC50=35nM)，llf(￡/-a:&=60nM;IC50=69nM)，禾卩l(xiāng)lg&=79nM;IC50=16nM)ERP激動劑10d&=61nM;￡C50=85nM)，10f(五及-々&=57nM;￡C5。=42nM)，101(￡歸&=82nM;￡C50=27nM)，lip&=108nM;五Go"10nM)ER卩拮抗劑10j&=36nM;IC5o=20nM)，10n&=92nM;IC50=47nM)，10t&=<10nM;IC50=17nM)<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>化合物和IUPAC侖名物理表征2z4-氰基-A^-聯(lián)苯基苯甲酰胺黃褐色固體。產(chǎn)率85%。M.p.l45-147'C。'HNMR(DMSO-rf6,300MHz)$7.76-7.74(m,2H),7.61-7.59(m，2H),7.34-7.22(m,IOH)。MSw々321(M+Na)+。iV-(4-羥基苯基)-W-苯基-3-(2-哌啶小基乙氧基)-苯甲酰胺黃褐色固體。產(chǎn)率64%。熔點93-95'C。'HNMR(DMSO-af6)59.56(d，1H,J=6.00Hz),7.35-7.30(m，2H)，7.23-7,14(m，4H),7.05-6.76(m,5H),6.69-6.67(m,2H),4.20(bs，2H)，2.81-2.73(m,6H)，1.48(bs,4H),1.46(bs，2H)。MS附/z417(M+H)+。3yW-聯(lián)苯-4-基-4-羥基-W-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺淺黃色固體。產(chǎn)率46%。熔點109-112'C'HNMR((DMSO-A,300MHz)S9.89(s，1H),7.65-7.61(m,4H)，7.46-7.43(m，2H)，7.37-7.33(m，1H)，7.31-7.28(m，2H),7.22-7.19(m，2H)，7.12-7.09(m，2H),6.91-6.89(m，2H)，6.63-6.60(m,2H)，4.04(bs，2H)，2.67-2.64(m,2H),2.46(bs,4H),1.50-1.49(m,4H)，1.37(bs，2H)。MS附/2493(M+H)+。10b從(聯(lián)苯-4-基)-4-氰基-從(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺黃色固體。產(chǎn)率70%。熔點209-2ll'C。'HNMR(DMSO-^300MHz)<57.78-7.77(m，2H),7.65-7.63(m,6H)，7.47-7.44(m,2H)，7.37-7.34(m,3H),7.27-7.25(m,2H).6.89(bs,2H),3.72(s,3H)。MSm/2405(M+H)+。10c^叢雙(4-羥基苯基)聯(lián)苯-4-甲酰胺棕褐色固體。產(chǎn)率72%。熔點>250'C。'HNMR(DMSO-rf6,300MHz)<59.49(s，2H)，7,66-7.64(m,2H),7.58-7.56(m，6H),7.46-7.42(m,4H),7.38-7.35(m,1H)，7.05-7.03(m,4H).6.69(bs,4H)。MS附/382(M+H)+。1<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>化合物和IUPAC侖名物理表征10pAK4-羥基苯基)-2,3-二甲基W-(4-(2-(哌啶-I-基)乙氧基)苯基)-苯甲酰胺棕褐色泡沫，產(chǎn)率32%,熔點93-96'C。'HNMR(DMSO-c6，300MHz)S9.46(s,1H),7.28(d，1H，■/=7.82Hz)，7.18(d,1H，/=7.08Hz),7.08(d,2H,>/=7.08Hz),6.99-6.91(m，4H),6.77(d,1H,/=7.33Hz),6.70(d,1H，■/=7.33Hz)，6.5(d,1H,/=7.57Hz)，4.07(bs，1H)，3.91(bs，1H),2.68-2.64(m，2H),2.50-2.35(m,4H)，2.22(s,3H)，2.14(s，3H)，1.50-1.37(m，6H)。MS加々445(M+H)+。10qWW-雙(4-羥基苯基)-2，4-二甲基苯甲酰胺黃色固體。產(chǎn)率80%,熔點227-228'C。'HNMR(DMSO-4300MHz)39.45(bs,2H)，7.10-7.08(m,4H)，6.99-6.83(m，3H)，6.81-6.54(m，4H)，2.28(s,3H)，2.17(s，3H)。MS;n/z334(M+H)+。10rWW-雙(4-羥基苯基)-3,5-二甲基苯甲酰胺白色固體。產(chǎn)率61%,熔點>250°C。'HNMR(DMSO-cf6，300MHz)<59.45(bs,2H)，7.10-7.08(m，4H)，6,98-6.83(m,3H),6.81-6.54(m,4H)，2.28(s,3H),2.17(s，3H)。MSm/z334(M+H)+。10sW^-雙(4"羥基苯基)-4-甲基苯甲酰胺棕褐色固體。產(chǎn)率32%，熔點223-225°C。'HNMR(DMSO-^，300MHz)39.47(bs，2H),7.25(d,2H，/=8.04Hz),7.05-6.97(m,6H),6.66(d,4H，/=8.33Hz)，2.23(s,3H)。MSm/z320(M+H)+。iot4，4'-(2，3-二甲基-節(jié)基氮烷二基灘苯酚棕褐色泡沫，產(chǎn)率41%，熔點147-150'C。^NMR(DMSO-A,300MHz)(58.92(s,2H),7.07(d，1H，/=7.33Hz),1),7.00-6.94(m,2H),6.76-6.72(m,4H),6.63-6.59(m,4H),4.72(s.2H)，2.23(s,3H)，2.16(s，3H)。MSm/z320(M+H)+。<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>化合物和IUPAC命名物理表征llaAH4-羥基苯基)-AH4-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)苯基)-苯甲酰胺白色固體。產(chǎn)率64%。熔點163.9-165.1。C。'H雨R(DMSO-fi6，500MHz)J9.63(s,IH),7.39-7.38(m，2H)，7.31-7.23(m，3H),7.13(d,2H,J=6.0Hz)，7.02(d，2H,■/=7.0Hz)，6.88(br，2H)，4.03(br，2H),2.82(br,2H)，2.56(br，4H),1.69-1.68(m，4H)。MSm/z401(M-H)-。libA^-雙(4-羥基苯基M-(三氟甲基)-苯甲酰胺；白色固體。產(chǎn)率96%。熔點255.9-256.5°C。'HNMR(DMSO-rf6,500MHz)59.52(s，2H),7.64-7.56(m,4H),7,06(br，4H),6.64(br,4H)。MSn/z374(M+H)+。lieAH4-羥基苯基)-AK4-(2"(哌啶-l-基)乙氧基傳基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺；白色固體。產(chǎn)率41%。熔點158.1-158.7'C。'HNMR(DMSO-4500MHz)59.55(s，1H)，7.65-7.58(m,4H),7.18-6.65(m,8H),4.01(br,1H)，2.63-2.61(m,2H)，2.40-2.36(m,4H),1.47(br，4H),1.36(br,2H)。MSm/"85(M+H)+。lldW,W-雙(4-羥基苯基)4-硝基-苯甲酰胺白色固體。產(chǎn)率92%。熔點216.0-217.0'C(己分解)。'HNMR(DMSO-c/6,500MHz)S9.55(s,2H),8.U-8.09(m，2H)，7.65-7.62(m，2H),7.15-7.03(m，4H)，6.77-6.58(m，4H)。MS附/z349(M-H)-。lie3-氟-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺白色固體。產(chǎn)率87%。熔點254.1.1-254.6'C。NMR(DMSO-《，500MHz)59.51(s,2H),7.31-7.26(m,1H),7.19-7.8(m，2H),7.13-7.09(m,1H),7.05(br，4H),6.68(br,4H)。MSm々322(M國H)-。llfAK4-羥基苯基)-AH4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-l-萘甲酰胺白色固體。產(chǎn)率71%。熔點198.5-199.1'C。'HNMR(DMSO-4500MHz)39.56(s,0.5H)，9.40(s,0.5H)，8.13-8.10(m,1H),7.89-7.78(m，2H),7.63-7.58(m，1H),7.54-7.49(m，2H),7.38-7.30(m,3H),7.00(br，3H)，6.83(br，1H),6.61(br，1H)，6.401<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>化合物和IUPAC命名物理表征llaaA^-雙(4-羥基苯基)-異煙酰胺熔點>240。C。MSw/z304.9(M-H)-。'HNMR((DMSO-A,300MHz)S9.54(bs，2H),8.52-8.43(m，2H),7.76-7.72(m，1H),7.31-7.27(m,1H),7.07(bs，4H),6.68(bs,4H)。llabW-(4-羥基苯基)-AH4-(2^(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-異煙堿酰胺MSw/z418.4(M+H)+。'HNMR((DMSO-^,300MHz)5(s，1H)，8.53(d,9.56/=1.65Hz，1H),8.44(dd，/=1.61,4.831H)，7.78-7.74(m，1H)，7.31-7.27(m，1H),6.89(bs，2H),6.68(bs,2H)，4.02(t,/=7.03Hz,2H),2.64(bs，2H)，2.43(bs,4H),1.49-1.47(m,4H),1.38-1.36(m，2H)。實施例2SERMs對ER-a、ER-B和AR反式激活的影響材料和方法在24孔板中以每孔90000個細(xì)胞在含10%csFBS的無酚紅DME中鋪板COS或293細(xì)胞，用0.25嗎的載體"ERE-LUC"(其中螢火蟲型熒光素酶基因由兩個雌激素應(yīng)答元件驅(qū)動)和0.02!ig對照CMV-LUC，花蟲型(其中熒光素基因由CMV啟動子驅(qū)動)轉(zhuǎn)染。還有，25ngER-oc(圖1、5和9)、50ngER-j3(圖2、6和10)或12.5ngAR(圖3)通過陽離子脂質(zhì)體引入。所有受體由大鼠組織克隆至PCR3.1載體骨架。轉(zhuǎn)染后24小時，細(xì)胞用4a、托瑞米芬、4h、雌激素、DHT和其他SERMs或它們的組合進(jìn)行處理，如圖所示。轉(zhuǎn)染后48小時，收集細(xì)胞并測定熒火蟲型和花蟲型熒光素酶活性。結(jié)果在試驗條件下，單獨采用4a或托瑞米芬處理細(xì)胞對ER-a活性無影響。然而，兩種化合物均抑制雌二醇(E2)誘導(dǎo)的ER-a活性至基礎(chǔ)水平，表明4a可調(diào)節(jié)ER活性或作為SERM起作用，在該測定法中充當(dāng)ER-ot拮抗劑。為確定該化合物是否可作為ER的激動劑，在ERE和雌激素、托瑞米芬或4a溫育的對照條件下COS或293細(xì)胞表達(dá)構(gòu)造了熒光素酶表達(dá)。而雌激素的加入導(dǎo)致劑量依賴性熒光素酶表達(dá)，沒有SERM單獨顯示任何效應(yīng)。類似地，4h被評估了熒光素酶的表達(dá)(圖5a、5b和5c)。4a和4h都抑制雌激素刺激的熒光素酶的表達(dá)，表明這些化合物在這些情況下可作為SERMs，例如作為雌激素受體a拮抗劑?；衔?0o也抑制雌激素刺激的熒光素酶表達(dá)，在293細(xì)胞中表達(dá)ER-a類似地被提高(圖5d、5e)。COS或293細(xì)胞表達(dá)ER-P(圖2和6)被類似地提高。在這些實驗條件下，4a或4h都沒有刺激LUC表達(dá)，且各自抑制E2-刺激的LUC表達(dá)，顯示其也作為ER-卩拮抗劑。在該試驗條件下，化合物4a對ER是特異性的，因為該化合物對表達(dá)雄激素受體(AR)的COS細(xì)胞中的LUC表達(dá)無效應(yīng)，也不抑制DHT-誘導(dǎo)的AR活化(圖3)。另外的SERMs被類似地測試了它們在指示病癥中介導(dǎo)雌激素受體信號傳輸?shù)哪芰?圖9)。在試驗的SERMs中，化合物3e和3i在刺激ER-a中最有效，化合物3a、3e、3i和3g在刺激ER-f3中最有效(圖10)。實施例3一些實施方案的化合物的激動劑活性材料與方法在6孔板中以每孔500000個細(xì)胞鋪板MCF-7細(xì)胞。將細(xì)胞血清饑餓3天，并接著如上處理16小時。分離RNA，標(biāo)準(zhǔn)化至18S核糖體RNA后通過實時RT-PCR評估基因表達(dá)水平。在測試條件下MCF-7細(xì)胞中當(dāng)雌激素增加pS2(基因編碼三葉肽)表達(dá)時，4a僅最小限度起作用，而且它抑制了雌激素誘導(dǎo)的pS2基因表達(dá)的上調(diào)，表明其在這些條件下作為部分激動劑或拮抗劑的作用(圖4)。化合物3e、3f和31也增加了pS2表達(dá)水平(圖11)。實施例4化合物對TRAP陽性多核破骨細(xì)胞的影響材料和方法從大鼠股骨中分離的骨髓細(xì)胞在含10。/。滅菌FBS的無酚紅的aMEM中在存在或不存在30ng/mLRANKL和10ng/mlGMCSF的情況下培養(yǎng)。該細(xì)胞處理12天，用耐酒石酸酸性磷酸酶活性(TRAP)染色陽性多核破骨細(xì)胞并計數(shù)。敏將GMCSF和RANKL向多能性骨髓祖細(xì)胞(progenitor)的給藥有利于將其分化成破骨細(xì)胞。雌激素的存在強(qiáng)烈抑制破骨細(xì)胞的分化，而在這些條件下給藥4a、4h和托瑞米芬，最小化地但劑量依賴地抑制破骨細(xì)胞分化(圖7)。化合物3e高度抑制破骨細(xì)胞活性并刺激成骨細(xì)胞活性，3a抑制破骨細(xì)胞，3d刺激成骨細(xì)胞并抑制破骨細(xì)胞(圖14)，且4h在試驗條件下高度抑制破骨細(xì)胞的活性。實施例5化合物抑制雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞生長材料和方法在96孔板上以每孔6000個細(xì)胞的密度將前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3鋪板在RPMI+10%csFBS中。將培養(yǎng)基換成RPMI+無酚紅的1%csFBS，細(xì)胞用濃度增加的SERMs處理72小時。結(jié)果在10的濃度，4r、4u和托瑞米芬都100%抑制PC-3細(xì)胞生長。然而J七合物4h甚至在1一的濃度在相同條件下對PC-3細(xì)胞生長抑制75W?；衔锊糠忠种萍s50%(圖8)。體外定量測定PC-3生長抑制，其表示為基于SERMs對抑制生長的能力的分級系統(tǒng)。數(shù)字-4是在1uM誘導(dǎo)100%生長抑制的化合物，-3是抑制約75-卯％生長的化合物，-2是約50-70%，-1是抑制低于50%生長。托瑞米芬和化合物4a、31、4e、4u、4b、4r和4h各自都抑制生長(數(shù)據(jù)沒有給出)。托瑞米芬抑制生長水平為-2,化合物31和4h也是如此?；衔?a、4e和4b顯示中等抑制(-l);4u和4r顯示有更大的抑制，定量等級分別為-3和-4。實施例6一些實施方案的化合物的體內(nèi)雌激素活性材料和方法向雌性大鼠給藥劑量增加的托瑞米芬、雌激素和各自的SERMs和域ICI-182,780，測定子宮重量。單獨給藥載體的大鼠作為對照。結(jié)果在試驗條件下，根據(jù)子宮重量增加(圖12和13)，給藥化合物4a、3d和4g的大鼠顯示雌激素活性。當(dāng)4a、4g和雌激素共同給藥，可觀察到子宮重量增加。在這些條件下，ICI-182、780逆轉(zhuǎn)了4a和4g對子宮重量增加的影響?；衔?e、31、4h和4e對子宮不表現(xiàn)出雌激素或抗雌激素活性，化合物3a、3f、4g和4a表現(xiàn)出體內(nèi)雌激素活性(數(shù)據(jù)沒有給出)。實施例7人類肝臟微粒體中一些實施方案的化合物的代謝穩(wěn)定性材料和方法為評價化合物由于I相代謝形成藥理學(xué)無活性的或不需要的潛在有毒代謝物的可能，人體肝臟微粒體被用作代表性系統(tǒng)。將每種底物或參考對照溶解在DMSO中形成濃度10mM的溶液，由該溶液通過用水稀釋制備5nM摻加溶液。在用NADPH再生系統(tǒng)加強(qiáng)的0.5mg/mL肝臟微粒體(XenotechLLC,KansasCityMO)存在下在37°C和pH7.4下溫育底物(l一)。該NADPH再生系統(tǒng)由在0.05MK2HP04中的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(l單位/mL)組成。在96孔聚丙烯族管(polypropyleneclustertube)中進(jìn)行兩次溫育，每次反應(yīng)最終體積為250^L。在O、2、4、6、10、30和60分鐘向反應(yīng)混合物等分部分中加入終止溶液(300^L乙腈)。離心去除沉淀的蛋白(3000rpm，持續(xù)15分鐘)并將上清液轉(zhuǎn)移至干凈的96孔板中用于分析。LC-MS/MS分析將樣品注射入裝有保護(hù)柱的PhenomenexLuna己基苯基50x2mm，內(nèi)徑5uM柱中。等濃度流動相由50%乙腈和0.1%甲酸水溶液組成，流速為0.3mL/min。分析物的質(zhì)子化分子離子(M+H)通過MDS/SciexAPI4000Q阱三重四極質(zhì)譜儀采用電噴霧陽離子模式在500°C，4000V噴霧電壓下離子化以監(jiān)測。每個樣品總分析時間為1.5分鐘。數(shù)據(jù)評估代謝穩(wěn)定性通過與肝臟微粒體溫育代謝的底物數(shù)量定義，并且被表達(dá)為基于峰面積的底物起始數(shù)量的百分比(剩余百分率％)。每種分析物的起始底物濃度是l一。每種底物的起始峰面積在O時測定，代謝穩(wěn)定性基于分析物從O分鐘至每個化合物的單個固定時間點(2-60min，代表性時間點列于下表2中)間分析物峰面積的變化評估。驢表2顯示了設(shè)定溫育間隔(0-60分鐘)后剩余底物的百分率。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>a人類肝微粒體慢參考對照b人類肝微粒體中間參考對照試驗化合物的四個實施方案顯示了與人類肝微粒體中用于細(xì)胞色素P450介導(dǎo)失活的已知底物維拉帕米相比的I相代謝系統(tǒng)中較好的穩(wěn)定性(參見表2)。化合物3a和3k是抗氧化還原反應(yīng)，反應(yīng)60分鐘后起始底物分別剩余103%和94%。測定中4a和4h顯示了中等反應(yīng)活性，溫育一段時間后分別剩余74%和70%。這些數(shù)據(jù)表明4a和4h化合物上的哌啶環(huán)取代使它們對I相代謝轉(zhuǎn)化部分敏感。一般，評估的化合物不具有顯著的I相-介導(dǎo)的首過肝提取(firstpasshepaticextraction)。由于代謝穩(wěn)定性的測定是描述化合物潛在的體內(nèi)代謝命運(yùn)的速率和程度的體外量度，正在開展另外的研究鑒別可貢獻(xiàn)于鉛的滅活的其他代謝途徑，闡述相關(guān)代謝物的結(jié)構(gòu)并確定體內(nèi)藥物動力學(xué)特征與這些體外初步研究數(shù)據(jù)是否一致。實施例8iVJV-雙芳基苯甲酰胺衍生物的一般合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>A或B或C=OCH2CH2NR4R5二芳基苯嚴(yán)游一麼舍成。將芳胺(L5當(dāng)量)、芳基碘(l當(dāng)量)、K2C03(2當(dāng)量)、CuI(O.l當(dāng)量)和丄-脯氨酸(0.2當(dāng)量)的混合物混合啊一起并在室溫下溶解于無水DMSO中。接著攪拌反應(yīng)混合物并加熱至90°C，保持28小時。將該混合物冷卻至室溫并用水水解。加入EtOAc使溶液分層。分離EtOAc層，用鹽水洗滌并經(jīng)無水MgS04干燥。減壓除去溶劑。固體殘留物通過閃式色譜法(硅膠)使用5%EtOAc/己垸作為洗脫液進(jìn)行純化以獲得相應(yīng)的二芳基苯胺。二畫(4-甲氧基苯基)胺(la):淺黃色固體。73%產(chǎn)率。熔點98.6-99.0。C。NMR(CDC13，300MHz)36.93-6.81(m,8H),5.37(s，br，1H),3.78(s,6H)。MSw/z228.4(M-H)+。iV國(4-甲氧基苯基)-苯胺(lb):淺黃色固體。70%產(chǎn)率。熔點106.3-106.5。C。NMR(CDC13，300MHz)37.24-7,18(m,3H),7.08-7.06(m,2H),6.92-6.84(m,4H)，5.61(s,br,1H),3.79(s,3H)。MSm/z200.1(M+H)+。iV-(4-甲氧基苯基HV-3-甲氧基苯胺(lc):淺黃色固體。54%產(chǎn)率。熔點69.7-70.0。C。'HNMR(CDC13，300MHz)36.93-6.81(m,8H),5.37(s，br，1H),3.78(s，6H)。MSw/z228.4(M-H)+。AT-(4-氟苯基)-AT-4-甲氧基苯胺(ld):淺-黃色固體。54%產(chǎn)率。熔點60.6畫61.0。C。HNMR(CDC13，300MHz)(57.01-6.83(m，8H)，3.78(s，3H)。MSw/z217(M)+。AT-(4-甲氧基苯基)-iV-l-萘胺(le):淺黃色固體。54%產(chǎn)率。熔點105.8-106.0°C。}HNMR(CDC13，500MHz)38.00(d,1H,J=8,0Hz)，7.92(d，1H,J=8,0Hz),7.50-7.43(m,3H)，7,33-7.30(m,IH)，7.10(d，1H,J=7,5Hz),7.05(d，2H，J=8.5Hz),6.88(d，2H,J=8.5HZ),3.80(s,3H)。MS附/z249(M)+。A44-芐氧基苯基)-iV-4-甲氧基苯胺(lf):淺-黃色固體。54%產(chǎn)率。熔點108.0-108.4°C。'HNMR(CDC13，300MHz)37.34-7.08(m,5H)，6,90-6.81(s:3H),3.78(s,3H)。MSw/z306(M+H)+。iV-[4-(芐氧基)苯基]二苯基-4-胺(lg):棕褐色固體。40,2%產(chǎn)率。熔點136-138。C。NMR(CDC13,300MHz)S5.04(s，2H，CH2),6.93-6.99(m，4H，ArH),7.02-7.11(m,2H，ArH)，7.22-7.48(m,9H，ArH),7.53-7.56(m,3H,ArH)。MS附/z352.2(M+H)+。AM4-(節(jié)氧基)苯基聯(lián)苯基-4-胺(lh):黃褐色固體。40.2%產(chǎn)率。熔點136-138。C。&NMR(CDC13,300MHz)S7.56-7.53(m,3H,ArH)，7.48-7.22(m,9H,ArH),7.11-7,02(m,2H,ArH),6.99-6.93(m，4H,ArH),5.04(s,2H，CH2);MSm/z352.2(M+H)+。實施例9苯甲酰胺的一般合成將芳基苯胺(l當(dāng)量)、苯甲酰氯(1.3當(dāng)量)和吡啶(6當(dāng)量)的混合物一起混合，并在室溫下溶于無水THF中。攪拌混合物并回流24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過加入2NHC1溶液水解。該溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和NaHC03水溶液洗滌以去除過量的酸，經(jīng)無水MgS04干燥、過濾并在減壓下濃縮。殘留物通過閃式色譜法使用EtOAc/己烷(3/7v/v)進(jìn)行純化獲得相應(yīng)的苯甲酰胺化合物。4-甲氧基-A^Z-雙-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2a):白色固體。98%產(chǎn)率。熔點119.5-120°C。，HNMR(CDC13，300MHz)37.42(d，2H，J=8.9Hz)，7.05(d:4H,J=8.8Hz)，6.81(d,4H,J=8.9Hz)，6.71(d，2H,J=8.9Hz)，3,77(s,9H)。MS附/z364(M+H)。3-甲氧基-A^-雙-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2b):白色固體。產(chǎn)率99%。熔點113.5-113.6。C。畫R(DMSO-^，300MHz)37.17-7.14(m，5H)，6.97-6.95(m,3H),6.87-6.84(m,4H)。MSm/z364(M+H)+。4-甲氧基-A44-甲氧基苯基)-^-(3-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2c):白色固體。產(chǎn)率79%。熔點154.5-154.9°C。'H麗R(CDC13，300MHz)(57.47-7.43(m,2H)，7.31-7.13(m，7H),6.75-6.68(m,4H)，3.77(s,3H)，3.71(s,3H)。MSm/z356(M+Na)+。A^V-雙-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2d):白色固體。產(chǎn)率98%。熔點77-77.5。C。畫R(CDC13，300MHz)37.46-7.42(m,2H),7.29-7,17(m,3H)，7.09-7.06(m，4H)，6.81-6.78(m,4H)，3.76(s,6H)。MS附/z356(M+Na)+。4-甲氧基-iV,iV-二苯基-苯甲酰胺(2e):白色固體。產(chǎn)率99%。M.p.133.5-133.9°C。NMR(CDC13，300MHz)(57.45-7.42(m，2H)，7.29-7.24(m,4H)，7.18-7.12(m,6H)，6.71-6.68(m,2H),3.74(s,3H)。MSw/z326(M+Na)+。3-甲氧基-AyV-二苯基-苯甲酰胺(2f):白色固體。產(chǎn)率98%。M.p.122-122.2。C。'H畫R(CDC13,300MHz)<57.45-7.42(m,2H)，7.29-7.24(m,4H),7.18-7.12(m,6H)，6.71-6.68(m,2H),3.74(s，3H)。MS附/z326(M+Na)+。iV,iV-二苯基-苯甲酰胺(2g):白色固體。產(chǎn)率89%。熔點178.4-179.3°C。NMR(CDC13,300MHz)37.46-7.44(m,2H)，7.28誦7.23(m，5H),7.21-7.14(m8H)。MS附/z296(M+Na)+。iV-(4-甲氧基苯基)-iV-苯基-苯甲酰胺(2h):白色固體。產(chǎn)率95%。M.p.153-154.2。C。'HNMR(CDC13,300MHz)37.47-7.43(m,2H),7.30-7.02(m,8H)，6.83-6.78(m，2H)，3.76(s,3H)。MSw/z326(M+Na)+。A43-甲氧基苯基)-A^苯基-苯甲酰胺(2i):白色固體。產(chǎn)率93%。M.p.103國105.9。C。畫R(CDC13,300MHz)<57.49-7.45(m,2H),7.31-7.15(m,9H),6.75-6.70(m,3H)，3.76(s，3H)。MS附/z326(M+Na)+。4-甲氧基吞(4-甲氧基苯基)-iV-苯基-苯甲酰胺(2j):白色固體。產(chǎn)率78%。NMR(CDC13,300MHz)37.44-7.41(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，7.15-7.05(m，5H),6,83-6,80(m,2H),6.72-6.70(m,2H)，3.77(s,6H)。MSw/z356(M+Na)+。4-甲氧基-iV-(3-甲氧基苯基HV-苯基-苯甲酰胺(2k):白色固體。產(chǎn)率84%。熔點119.0-119.5°C。'H畫R(CDC13,300MHz)37,47-7.43(m，2H)，7.31-7.13(m，7H),6.75-6,68(m,4H),3.77(s，3H),3.71(s，3H)。MSw/z356(M+Na)+oA^V-雙(4-甲氧基苯基)-4-氟苯甲酰胺(2I):白色固體。產(chǎn)率98%。熔點122.2-122.4°C。*HNMR(CDC13,300MHz)37.46-7.42(m,2H)，7,29-7.17(m,3H)，7.09-7.06(m，4H),6.81-6.78(m，4H)，3.76(s，6H)。MSw/z356(M+Na)+。4-甲氧基-iN^-二苯基-磺酰胺(2m):白色固體。產(chǎn)率89%。熔點153.0-153.5。C。'HNMR(CDCl3，300MHz)(57.64-7.61(m,2H),7.34-7.22(m,10H),6.94-6.91(m，2H)，3.86(s,3H)。MSm/z362(M+Na)+。4-甲氧基-iV-(4-甲氧基苯基)-AK4-氟苯基)-苯甲酰胺(2n):白色固體。產(chǎn)率97%。熔點133.5.0-134.5°C。NMR(CDC13，300MHz)<58.11-6.66(m，15H)，3.74(s，3H),3.73(s,3H)。MSm/z384(M+H)+。4-甲氧基-iV-(4-甲氧基苯基)-A4l-萘基)-苯甲酰胺(2o):白色固體。產(chǎn)率65%。熔點144.0腳144.5。C。'HNMR(CDC13,300MHz)(58.11-6.66(m，15H)，3.74(s，3H)，3.73(s，3H)。MSw/z384(M+H)+。AL(4-甲氧基苯基)-AL(4-節(jié)氧基苯基)小萘酰胺(2p):白色固體。產(chǎn)率95%。熔點143.5-144.0°C。'HNMR(CDC13,300MHz)38.25-8.22(m,1H),7.79-7.69(m，2H)，7.57-7.22(m，9H),6.96-6.63(m,8H)，4.99(s,2H)，3.71(s,3H)。MSw/z460(M+H)+。4-氯-A44-甲氧基苯基HV-(4-節(jié)氧基苯基)-苯甲酰胺(2q):白色固體。產(chǎn)率96%。熔點130.0-131.4。C。HNMR(DMSO-^,300MHz)t5。MSw/z444(M+H)+。4-氰基-^-(4-甲氧基苯基)-AK4-芐氧基苯基)-苯甲酰胺(2r):白色固體。產(chǎn)率85%。熔點147.6-148.0°C。NMR(DMSO畫^，300MHz)&MSw/z435(M+H)+。7V-(4-甲氧基苯基)-A44-芐氧基苯基)-2-萘酰胺(2s):白色固體。產(chǎn)率58%。熔點174.9-175.5。C。'HNMR(CDCl3，300MHz)(58.04(s，1H),7.77-7.74(m,2H),7.64-7.61(m，1H),7.51-7.43(m,4H)，7.40-7.31(m,4H),7.13-7.10m,4H)，6.88-6.78(m,4H)，4.99(s，2H),3.74(s,3H)。MSm/z460(M+H)+。4-(節(jié)氧基)-7V-[4-(節(jié)氧基)苯基]-A44-甲氧基苯萄苯甲酰胺(2t):黃褐色固體。產(chǎn)率72.4%。熔點175-178。C。'HNMR(DMSO-4300MHz)S7.37-7.34(m，12H,ArH),7.13-7.10(m，4H，ArH)，6.96-6,89(m,2H,ArH)，6.88-6.86(m,4H，ArH),5.06(s，4H，2XCH2),3，72(s,3H,OCH3)。MS附/z516.3(M+H)+。Aq4-(節(jié)氧基)苯基-4-甲氧基-;V-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(2u):黃色油。產(chǎn)率71.3%。畫R(CDC13，300MHz)S7.44-7.34(m，7H，ArH)，7.07-7.04(m,4H，ArH),6.89-6.86(m,2H,ArH),6.82-6.79(m，2H,ArH)，6.72-6.69(m,2H,ArH),5.01(s，2H,CH2),3.77(s，6H,2XOCH3)。MS附/z462.1(M+Na)+。iV-[4-(節(jié)氧基傳萄-iV-聯(lián)苯-4-基-4-甲氧基苯甲酰胺(2v):淺黃色泡沫。產(chǎn)率78.6%。熔點70-72°C。NMR(DMSO-4300MHz)S7.66-7.57(m,4H,ArH).7.47-7.32(m，10H,ArH),7.30-7.23(m，2H，ArH)，7.18-7.07(m，2H，ArH)，7.00-6.92(m,2H，ArH),6.89-6.80(m,2H,ArH),5.06(s,2H，CH2)，3.72(s,3H,OCH3)。MSm/z508.3(M+Na)+。4-氰基-A44-甲氧基苯基)-iV-苯基苯甲酰胺(2w):淺黃色固體。產(chǎn)率96,3%。熔點125-128。C。NMR(DMSO曙^，300MHz)57.77-7.74(m，2H,ArH)，7,61-7.58(m,2H，ArH),7.34-7.21(m，7H,ArH)，6.88(d,/=7.92Hz,2H,ArH)，3.71(s，3H，OCH3)。MSw/z351.1(M+Na)+。3-甲氧基-iV-(4-甲氧基苯基)-AT-苯基苯甲酰胺(2x):淺黃色油。產(chǎn)率98.8%。!HNMR(CDC13，300MHz)S7.30-7.25(m,2H,ArH)，7.18-7.07(m，6H:ArH),7.01-6.98(m，2H，ArH),6.83-6.80(m,3H,ArH),3.77(s，3H,OCH3),3.68(s，3H，OCH3)。MSw/z356.1(M+Na)+。4-氰基-iV-(3-甲氧基苯基)-7V-苯基苯甲酰胺(2y):棕色油。產(chǎn)率84.8%。*H顧R(DMSO-4300MHz)57.77-7.75(m，2H，ArH).7.63-7.61(m，2H,ArH),7.35-7.30(m,4H,ArH),7.25-7.22(m,2H,ArH)，6.91(s，1H,ArH),6.83-6.80(m，2H,ArH),3.67(s,3H，OCH3)。MSw/z351.1(M+Na)+。4-氰基-iV,iV-聯(lián)苯基苯甲酰胺(2z):黃褐色固體。產(chǎn)率85.2%。熔點145畫147。C。！HNMR(DMSO-^，300MHz)$7.76-7.74(m，2H，ArH),7.61-7.59(m,2H,ArH),7.34-7.22(m，10H,ArH)。MSm/z321.0(M+Na)+。實施例10采用BBr3使苯甲酰胺衍生物脫甲基化的一般方法將甲氧基苯甲酰胺溶解于干燥CH2Cl2中，在0t:下滴加BBr3(1.0MCH2Cl2溶液)。將反應(yīng)溶液緩慢暖至室溫，并在室溫下攪拌過夜。將該混合物在Ot冰上冷卻并通過加入水進(jìn)行水解。加入EtOAc使溶液分層。分離有機(jī)層；水層用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)無水MgS04干燥。減壓除去溶劑。通過閃式色譜法采用CH3OH/CH2Cl2(l/9v/v)純化殘留物以獲得酚類化合物。本文上述合成并表征，以及概括于表1中的下述化合物4-羥基-^,^-雙-(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3a);3-羥基-iV-二-(4-羥基苯基)-苯甲酰銜3b);4-羥基-AK4-羥基苯基)-AH3-羥基苯基)-苯甲酰胺(3c);^叢雙-(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3d);4-羥基-AUV-二苯基-苯甲酰胺(3e);3-羥基-A^V-二苯基-苯甲酰胺(3f);AT-(4-羥基苯基HV-苯基-苯甲酰胺(3g);AK3-羥基苯基)-iV-苯基-苯甲酰胺(3h);4-羥基-A44-羥基苯基)-AT-苯基-苯甲酰胺(3i);4-羥基-AK3-羥基苯基)-A^苯基-苯甲酰胺(3j);A^-雙(4-羥基苯基)-4-氟苯甲酰胺(3k);4-羥基-AgV-二苯基-苯基磺酰胺(31);4-羥基-AK4-羥基苯基)-AH氟苯基)-苯甲酰胺(3m);iV,雙(4-羥基苯基)-l-萘酰胺(3n);4-羥基-^-(1-萘基)-叢(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3o);4-氰基-iV,iV-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3p);3-氰基-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3q);A^-雙(4-羥基苯基)-2-萘酰胺(3r);4-氰基-Aq4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-AK4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3s);3-氯-A44-(2-哌啶小基乙氧基)-苯基]-AK4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3t);7V-聯(lián)苯-4-基-AK4-羥基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(3u);A^-聯(lián)苯-4-基-4-羥基-AH4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3v);4-羥基-AK4-羥基苯基)-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(3w);3-羥基-AK4-羥基苯基HV-苯基-苯甲酰胺(3x);叢聯(lián)苯-4-基-4-羥基-^-[4-(2-哌啶小基乙氧基傳基]-苯甲酰胺(3y);4-氰基-N-(4-羥基苯基)-7V-苯基苯甲酰胺(10a);A^-雙(4-羥基苯基)聯(lián)苯-4-甲酰胺(10c);7\^-雙(4-羥基苯基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(10d);AK聯(lián)苯-4-基)-4-氰基-N-(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10e);3-氟-4-羥基-iV-(4-羥基苯基)-AT-苯基苯甲酰胺(10f);4-羥基-7\^-雙(4-羥基苯基)-3，5-二甲基苯甲酰斷10i);A^-雙(4-羥基苯基)-2,3-二甲基苯甲酰胺(10j);3-氟-4-羥基-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10k);A^-雙(4-羥基苯基)-4-丙基苯甲酰胺(101);3,4-二羥基-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10m);4畫羥基-]\^-雙(4-羥基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(1On);A^-雙(4-羥基苯基)-2，4-二甲基苯甲酰胺(10q);A^-雙(4-羥基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(10s);4,4'-(2,3-二甲基芐基氮垸二基)聯(lián)苯酚(10t);4-甲?；?AU^雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10u);W-雙(4-羥基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(llb);A^V-雙(4-羥基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(lId);3-氟-A^-雙(4-羥基苯基)苯甲酰胺(lle);AUV-雙(4-羥基苯基)-4-甲氧基-l-萘甲酰胺(lli);4-((羥亞氨基)甲基)-A^-雙(4-羥基苯基)苯甲酰胺(lll);A^-雙(4-羥基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(llp);4-叔丁基-^叢雙(4-羥基苯基)苯甲酰銜11r);3-{4-[雙-(4-羥基-苯基)-氨基甲?；鵠-苯基卜丙烯酸(lit);3-{4-[雙-(4-羥基-苯基)-氨基甲酰基]-苯基}-丙酸(1111);W-雙-(4-羥基-苯基)-4-(3-羥基-丙基)-苯甲酰胺(l1v);AK4-羥基苯基)-4-(3-羥基丙基)-AK4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(llw);4-氟-A^-雙(4-羥基苯基)-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺(llx);3-氟-iV-(4-氟苯基)-4-羥基-AT-(4-羥基苯基)苯甲酰胺(lly);和A^-雙(4-羥基苯基)-異煙酰胺(llaa)。芐氧基苯基-苯甲酰胺脫節(jié)基化的一般方法在250mL氫化瓶中將化合物溶解于EtOH中。將Pd/C粉末(5°/。mol)加入至該溶液中。將反應(yīng)容器安裝在20psi氫氣壓力下的氫化儀上。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)直至原料消失。接著減壓除去溶劑。殘留物通過閃式柱色譜法用己烷/EtOAc=3/2v/v進(jìn)行純化以獲得期望的化合物。本文上述合成并表征，以及概括于表l中的下述化合物4-氯-N-[4-羥基苯基]-^(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5a);4-氰基-:^-[4-羥基苯基]-^(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5b);3-氯^-[4-羥基苯基]-:^-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5c);4-羥基-N-(4-羥基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5d);N-(4-羥基苯基)-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5e)。實施例11CM2-哌啶-l-基乙氧基)-苯甲酰胺和類似物的一般合成向丙酮中的含有苯甲酰胺類似物的羥苯基(l當(dāng)量)的溶液中，加入K2C03(3當(dāng)量)和AT-氯乙基-哌啶鹽酸鹽(1.2當(dāng)量)。將該溶液加熱回流6小時。蒸發(fā)溶液至干。通過加入水水解殘留物，接著用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)相并在無水MgS04上干燥。減壓除去溶劑。殘留物通過閃式色譜法用二氯甲基/甲醇=9/1v/v進(jìn)行純化以獲得需要的化合物。通過將于Et20中的HC1加至化合物的甲醇溶液中，接著蒸發(fā)溶劑獲得鹽酸鹽。本文上述合成并表征，以及概括于表l中的下述化合物N-(4-羥基苯基)-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺(4a);叢(苯基)-叢[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯萄-苯甲酰胺(4b);W-二苯基-[3-(2-哌啶基乙氧基)]-苯甲酰胺鹽酸鹽(4c);7V,A^二苯基-[3-(2-哌啶基乙氧基)]-苯甲酰胺鹽酸鹽(4d);AK4-羥基苯基)-A^苯基-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)]-苯甲酰胺鹽酸鹽(4e);iV，iV-二苯基-雙[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-磺酰胺鹽酸鹽(4f);^-(4-氟苯基)-^-[4-羥基苯基]-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)]-苯甲酰胺(4g);AH4-羥基苯基)-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(4h);3-(2-哌啶-l-基乙氧基)-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(4i);4-氰基-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-AT-(4-甲氧基苯基》苯甲酰胺(4j);4-氯-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-W-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4k);4-氰基-iV-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-AK4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(41);3-氯-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]_叢(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4m);4-甲氧基-^-(4-甲氧基苯基)-^-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(4n);7V-凝,一-基-AK4-羥基苯基)-4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯甲酰胺(4o);4-甲氧基-7V-苯基-AT-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(4p);^-(4-羥基苯基)善苯基-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酰胺(4q);AK4-羥基苯基)-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-4-丙基苯甲酰胺(lOo);AH4-羥基苯基)-2，3-二甲基-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-苯甲酰胺(10p);AK4-羥基苯基)-AK4-(2-(吡咯垸-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(1la);iV-(4-羥基苯基)-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(lie);AK4-羥基苯基)-AK^P-(哌啶-i-基)乙氧基)苯基)-l-萘甲酰胺(iif);3國氟-iV-(4-羥基苯基)-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llg);iV畫(4國羥基苯基)-4-硝基-iV-(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llh);AT-(4-羥基苯基HV-(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-2-萘甲酰胺(llj);AK4-羥基苯基)-2，4-二甲基-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llm);7^(4-羥基苯基)-3，5-二甲基-iV-(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(lln);4-((2，3-二甲基芐基)(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)氨基)苯酚(llo);AK4-羥基苯基)-4-戊基-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llq);4-叔丁基-^-(4-羥基苯基)-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(lls);iV-(4-羥基苯基)_4_甲基一^-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llz);禾QiV-(4-羥基苯基)-A44-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-異煙堿酰胺(llab)。雙尾(two-tailed)SERMs的合成AK4-氟苯基)-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-[4-(2-哌啶-l-基-乙氧基)]-苯甲酰胺二鹽酸鹽(4r);A^V-雙[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺二鹽酸鹽(4s);AUV-雙[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺二鹽酸鹽(4t);禾n^-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-iV-苯基-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)]-苯甲酰胺二鹽酸鹽(4u)。實施例12環(huán)己烷羧酸雙-芳基酰胺合成的一般方法CICH2CH2NR4R5R4R5=烷基或與氮原子一起形成雜環(huán)8bA或B或C=OCH2CH2NR4R5R2(A.xBBr3R3X;t"CB8a吡瞎，K2C03W-環(huán)己基-4-甲氧基苯胺。該化合物根據(jù)文獻(xiàn)合成。NMR、MS數(shù)據(jù)和熔點與那些報道的一致。參考(D.Ma，Q.Cai,H.Zhang，Org.Lett.2003，5，2453.)環(huán)己烷羧酸雙-芳基酰胺合成的一般方法苯胺(l當(dāng)量)、環(huán)己基羰基氯(1.3當(dāng)量s)和吡啶(6當(dāng)量)。攪拌反應(yīng)混合物并加熱至90。C，持續(xù)24小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，加入2NHC1溶液水解。該溶液用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相用飽和NaHCCb水溶液洗滌以去除過量酸，經(jīng)無水MgS04干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過閃式柱色譜法使用EtOAc/己垸(3/7v/v)純化以獲得相應(yīng)的環(huán)己基酰胺化合物。環(huán)己烷羧酸AK4-甲氧基苯基)-iV-(4-芐氧基苯基)-酰胺(8a):白色固體。92%產(chǎn)率。熔點102.7-128.0°C。'H畫R(CDC13,300MHz)<57.40-6.90(m，13H)，5.03(s，2H),3.80(s，3H),2.41-2.04(m，1H)，1.78-1.53(m，7H),1.28-1.06(m，3H)。MSaw/z438(M+Na)+。雙7V-羥基苯基環(huán)己烷羧酸合成的一般方法將甲氧基苯基環(huán)己基酰胺化合物溶解于干燥CH2Cl2中。在0'C攪拌下經(jīng)注射器滴加BBr3(1.0MCH2Cl2溶液)。將反應(yīng)溶液緩慢暖至室溫并在室溫下攪拌過夜。將混合物在冰浴上冷卻至o-c并加入水進(jìn)行水解。加入EtOAc使溶液分層。分離有機(jī)相；水相用EtOAc萃取兩次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌并在無水MgS04上干燥。真空下除去溶劑。殘留物通過硅膠閃式色譜法使用CH30H/CH2C12(1/9v/v)進(jìn)行純化獲得純的需要的酚類化合物。環(huán)己烷羧酸雙(4-羥基苯基)-酰胺(8b):白色固體。86%產(chǎn)率。熔點265.1-266.2。C(已分解)。NMR(DMSO國^，500MHz)39.65(s,1H)，9.37(s,1H),7.17-6.70(m,4H),6.78-6.67(m,4H)，2.29-2.23(m，1H),1.71-1.62(m,4H)，1.54-1.51(m,1H),1.41-1.32(m，2H)，1.21-1.07(m，1H)，0.97-0.90(m，2H)。MS附/z334(M+Na)+。實施例13S-4-甲氧基苯基l-5好-菲啶-6-酮的一般合成將6-(57/)-菲啶酮(6-(5^)-phenathridinone)(1.5當(dāng)量)、4-碘苯甲醚(1當(dāng)量)、K2C03(2當(dāng)量)、Oil(0.1當(dāng)量)和丄-脯氨酸(0.2當(dāng)量)的混合物一起混合并在室溫下溶解于無水DMSO中。接著，攪拌反應(yīng)混合物并加熱至150"C保持28小時。將該混合物冷卻至室溫并用水水解。加入EtOAc使溶液分層。分離EtOAc層，用鹽水洗滌、在無水MgS04上干燥。減壓除去溶劑。殘留物通過閃式色譜法(硅膠)采用EtOAc/己烷(2/3v/v)純化以獲得所需產(chǎn)物。5-I4-甲氧基苯基-5樂菲啶-6-酮(7a):黃色固體。65%產(chǎn)率。熔點217.0-218.5°C(己分解)。'HNMR(DMSO-4500MHz)(58.61-8.59(m，1H)，8.54-8.51(m，1H),8.36-8.34(m，1H),7.94-7.89(m,1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.43-7.28(m，4H)，7.19-7.16(m，2H)，6.63-6.60(m,1H)。MSm/z302(M+H)+。5-4-羥基苯基-5好-菲啶-6-酮的一般合成Cul/L-脯氨酸K2C03,DMSO150"CCICH2CH2NR4R5K2C03R4,R5=烷基或與氮原子一起形成雜環(huán)A或B或C=OCH2CH2NR4R5將5-[4-甲氧基苯基]-5樂菲啶-6-酮溶解于干燥CH2C12中，在0'C攪拌下經(jīng)注射器滴加BBf3(1.0MCH2Cl2溶液)。將反應(yīng)溶液緩慢暖至室溫并在室溫下攪拌過夜。將混合物在冰浴冷卻至0"C并通過加入水進(jìn)行水解。加入EtOAc使溶液分層。分離有機(jī)層；水溶液層用EtOAc萃取兩次。合并有機(jī)層、用鹽水洗滌并經(jīng)無水MgS04干燥。在真空下去除溶劑。殘留物通過閃式色譜法，使用硅膠用CH30H/CH2Cl2(l/9v/v)純化獲以得純的所需酚類化合物。5-[4-羥基苯基-5好-菲啶-6-酮(7b):黃色固體。78%產(chǎn)率。熔點325.7-327.0°C(已分解)。^NMR(DMSO-^，500MHz)39.82(s，1H),8.60-8.58(m,1H)，8.52-8.51(m,1H),8.35-8.33(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.69-7.66(m,1H),7.41-7.38(m,1H)，7,32-7,29(m,1H),7.15-7.13(m，2H)，6.99-6.97(m,HN03tAcOH1Fe粉ACOH-100°C.'COOEt、BrPd(PPh3)4,K2C03,DMEB(OH)2-1f乂-R2H),6.65-6.63(m，1H)。MSm/z310(M+Na)。5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基1-菲啶-6-酮衍生物的一般合成向在丙酮中的5-[4-羥基苯基]-菲啶-6-酮(1當(dāng)量)的溶液中加入K2C03(3當(dāng)量)和W-氯乙基-哌啶鹽酸鹽(1.2當(dāng)量)。將該溶液加熱回流6小時。將該溶液蒸發(fā)至干。殘留物通過加入水進(jìn)行水解，并接著用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)相并經(jīng)無水MgS04干燥。減壓除去溶劑。殘留物通過閃式色譜法(硅膠；二氯甲基/甲醇=9/1v/v)純化以獲得所需化合物。鹽酸鹽通過將于Et20中的HC1加入至化合物的甲醇溶液中接著蒸發(fā)溶劑獲得。5-4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基l-5樂菲啶-6-酮(7c):黃色固體。79%產(chǎn)率。熔點220.0-221.5°C(已分解)。'HNMR(DMS0-4，300MHz)(58.56-8.53(m，1H)，8.35-8.29(m，2H)，7.84-7.79(m，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.36-7.24(m:4H),7.23-7.10(m,2H)，6.76-6.73(m,1H),4.45(tr，2H,J=5.1Hz),3.16(tr，2H，J=5.1Hz),2.94(br,4H),1.卯曙1.85(m，4H)，1.61-1.59(m，2H)。MSm/z399(M+H)+。實施例146b、6c、6d、6e、6f和6g的一般合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula>(2及)-1-異丁烯?；量┩椤?-羧酸。將D-脯氨酸(14.93g，0.13mol)溶解于71mL2NNaOH中并在冰浴中冷卻；由此獲得的堿性溶液用丙酮(71mL)稀釋。在40分鐘內(nèi)在冰浴中向D-脯氨酸的水溶液中同時加入丙烯酰氯(13.56g,0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2NNaOH溶液(71mL)。在丙烯酰氯加入期間將混合物pH保持在10-irC。攪拌后(3小時，室溫)，混合物在35-45°C真空下蒸發(fā)除去丙酮。由此獲得的溶液用乙醚洗滌，并用濃HC1酸化至pH2。酸性混合物用NaCl飽和并用EtOAc萃取(IOOmLx3)。合并的萃取物在Na2S04上干燥，通過硅藻土過濾，并在真空下蒸發(fā)獲得粗產(chǎn)物無色油。該油從乙醚和己烷中重結(jié)晶獲得16.2(68%)所需化合物無色晶體熔點102-103°C(lit.[214]熔點102.5-103.5°C);該化合物的NMR譜證明存在標(biāo)題化合物的兩種轉(zhuǎn)動異構(gòu)體。！HNMR(300MHz,DMSO-d6)S，第一個轉(zhuǎn)動異構(gòu)體5.28(s)和5.15(s)，第二個轉(zhuǎn)動異構(gòu)體5.15(s)和5.03(s)(兩個轉(zhuǎn)動異構(gòu)體總的2H，乙烯基CH2)，第一個轉(zhuǎn)動異構(gòu)體4.48-4.44，第二個轉(zhuǎn)動異構(gòu)體4.24-4.20(m)(兩個轉(zhuǎn)動異構(gòu)體總的1H，手性中心的CH)，3.57-3.38(m,2H，CH2),2.27-2.12(1H，CH)，1.97-1.72(m，6H,CH2，CH，Me);13C畫R(75MHz,DMSO-d6)S主要的轉(zhuǎn)動異構(gòu)體173.3，169.1,140.9,116.4,58.3，48.7，28.9,24.7，19.5:次要的轉(zhuǎn)動異構(gòu)體174.0,170.0，141.6,115.2，60.3,45.9，31.0，22.3,19.7;IR(KBr)3437(OH),1737(C=0)，1647(CO,COOH)，1584，1508，1459,1369,1348，1178cm-1;[a]D26+80.8。(c=1，MeOH);C9H13N03元素分析C59,00，H7.15,N7.65。測定值(Found):C59.13,H7.19,N7.61。(3及，8a及)-3國溴甲基-3-甲基國四氫-卩比咯并[2，l-cl，4噁嗪-l，4-二酮。將溴丁二酰亞胺(NBS)(23.5g,0.132mol)在lOOmLDMF中的溶液在室溫氬氣氛圍下滴加至70mLDMF中(甲基-丙烯酰)-吡咯垸(16.1g，88mmol)的攪拌溶液中，攪拌由此生成的混合物3天。在真空下去除溶劑，沉淀出黃色固體。將固體懸浮在水中，在室溫下攪拌過夜、過濾并干燥得到18.6(81%)(當(dāng)干燥時重量較輕34%)標(biāo)題化合物，為黃色固體熔點152-154°C(lit.[214]S-異構(gòu)體熔點107-109。C);NMR(300MHz,DMSO-d6)54,69(dd，/=9.6Hz,/=6.7Hz，1H,在手性中心上的CH)，4.02(d,J=11.4Hz，1H,CHHa)，3.86(d，《/=11.4Hz,1H,CHHb)，3.53-3.24(m,4H,CH2),2,30-2.20(m,1H,CH)，2.04-1.72(m,3H，012和CH),1.56(s，2H,Me);13CNMR(75MHz，DMSO-d6)S167.3,163.1，83.9,57,2,45.4,37.8，29.0,22.9,21.6;IR(KBr)3474，1745(C=0)，1687(C=0),1448,1377，1360，1308，1227，1159,1062cm";[a]D26+124.5。(c=1.3，氯仿)；C9H12BrN03元素分析C41.24，H4.61，N5.34.測定值C41.46，H4.64,N5.32。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>回流H3COHW-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸(2及)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸。將300mL24%HBr中的三溴酚(18.5g，71mmol)混合物加熱回流1小時。將由此獲得的溶液用鹽水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯萃取(IOOmLx4)。合并的萃取物用飽和NaHC03洗滌(IOOmLx4)。該水溶液用濃HC1酸化至pH-l，它依次用乙酸乙酯萃取(100mLx4)。合并的有機(jī)溶液經(jīng)Na2S04干燥，通過硅藻土過濾，并在真空下蒸發(fā)至干。從甲苯中重結(jié)晶獲得10.2g(86。/。)需要的化合物無色晶體熔點107-109。C(lit.[214]S-異構(gòu)體熔點109-113。C);'HNMR(300MHz，DMSO-d6)S3.63(d，/=10.1Hz,1H,CHHa)，3.52(d,/=10.1Hz,1H，CHHb)，1.35(s，3H，Me);IR(KBr)3434(OH)，3300-2500(COOH),1730(C=0),1449,1421,1380,1292，1193，1085cm";[a]D26+10.5°(c=2.6,MeOH);C4H7Br03元素分析C26.25,H3.86。測定值C26.28，H3.75。(及)-3-溴-2-羥基-1^-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6b)的合成將(/)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸(8.54g,46.7mmol)放置在裝有攪拌子和附加漏斗的250mL三頸圓底燒瓶中，并在室溫下溶解在100mL無水THF。將該溶液冷卻至0°C。接著在3小時內(nèi)滴加S0C12(7.78g,65.4mmol)。在0。C下向混合物中加入對甲氧基苯胺(5.00g，40.6mmol)和三乙胺(6.62g,65.4mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑以獲得黃色殘余物，將其溶解在乙酸乙酯和水中。分離有機(jī)相并用飽和NaHCOr溶液洗滌和經(jīng)無水MgS04干燥。去除溶劑，殘留物通過閃式柱色譜法(硅膠，EtOAc/己烷=1/1v/v)純化以獲得白色固體產(chǎn)物，8.50g，產(chǎn)率63.2%。(5)-2-羥基-;V，3-雙(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6c)的合成將(/e)-3-溴-2-羥基-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6b)(5.80g,20.13mmol)和K2C03(5.56g,40.26mmol)放置在裝有攪拌子的500mL圓底燒瓶中。在室溫下加入150mL丙酮。將反應(yīng)溶液加熱回流3小時。在減壓下去除該溶劑。通過閃式柱色譜法純化殘留物(硅膠，EtOAc/己烷=1/1v/v)獲得白色固體產(chǎn)物，(5)-AK4-甲氧基苯基)-2-甲基環(huán)氧乙垸-2-甲酰胺，4.00g，產(chǎn)率96.0%。向裝有攪拌棒、橡皮塞和氮氣導(dǎo)入管的500mL單頸圓底燒瓶中加入(5)-AT-(4-甲氧基苯基)-2-甲基環(huán)氧乙垸-2-甲酰胺(1.00g,4.83mmol)和無水THF(50mL)。該溶液在干冰-丙酮浴中冷卻至-78°€:。在-78。C攪拌下滴加4-甲氧基苯基溴化鎂溶液(14.50mL的0.5MTHF溶液，7.25mmol)。由此生成的溶液在-78i:下攪拌30分鐘，并接著在室溫下攪拌3小時。該反應(yīng)通過在(TC下加入20mL飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)。加入EtOAc(3x30mL)萃取該溶液。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌(20mL)并經(jīng)無水MgSO4干燥。減壓除去該溶劑，殘留物通過閃式柱色譜法純化(硅膠，EtOAc/己烷-l/lv/力以獲得白色固體產(chǎn)物，(5)-2-羥基-M3-雙(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6c)，0.60g，產(chǎn)率39.5%。(5)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯氧基)-^-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6d)的合成將(5>叢(4-甲氧基苯基)-2-甲基環(huán)氧乙垸-2-甲酰胺(0.50g，2.41mmol)、4-甲基苯酚(0.39g，3.14mmol)和K2C03(0.67g，4.82mmol)置于裝有攪拌子的250mL圓底燒瓶中。在室溫下加入lOOmL異丙醇。將該反應(yīng)溶液加熱回流3小時。減壓去去該溶劑。殘留物通過閃式柱色譜法進(jìn)行純化(硅膠，EtOAc/己烷=2/3v/v)獲得白色固體產(chǎn)物，(5>2-羥基-3-(4-甲氧基苯氧基)-^-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6d)，0.79g，產(chǎn)率98.8%。(及)-3-溴-2-羥基吞(4-羥基苯萄-2-甲基丙酰胺(6e)的合成在裝有攪拌棒、氮氣導(dǎo)入管和橡皮塞的250mL圓底燒瓶中，將(及)-3-溴-2-羥基-iV-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6b)(0.55g，1.91mmol)溶解于25mL無水二氯甲垸中。在O'C攪拌條件下滴加BBr3溶液(16.0mL0.5MCH2Cl2溶液，8.0mmo1)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)通過加入20mL水終止反應(yīng)并用EtOAc萃取(3x30mL)。分離EtOAc層并經(jīng)無水MgS04干燥。減壓除去溶劑。殘留物通過閃式柱色譜法進(jìn)行純化(硅膠，EtOAc/己烷=1/1v/v)以獲得白色固體產(chǎn)物，(及)-3-溴-2-羥基-iV-(4-羥基苯萄-2-甲基丙酰胺(6e)，0.51g，產(chǎn)率97.9%。(5)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)-A44-羥基苯基)-2-甲基丙酰胺(6f)的合成將(5)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯氧基)-iV-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6d)(0.20g，0.60mmol)溶解于干燥CH2C12(30mL)中。在室溫下攪拌下經(jīng)注射器滴加BBr3(4mL1.0MCH2Cl2溶液)。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物在冰浴中冷卻至0'C并通過加入水(25mL)進(jìn)行水解。加入EtOAc(50mL)使溶液分層。分離有機(jī)層；水溶液層用EtOAc萃取兩次(2x10mL)。合并有機(jī)層、用鹽水洗滌并在無水MgS04上千燥。在真空下去除溶劑。殘留物通過閃式色譜法采用硅膠用己傲EtOAc(3/7v/v)純化以獲得白色固體產(chǎn)物。(S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)-AK4-羥基苯基)-2-甲基丙酰胺(6f)，0.13g，產(chǎn)率67.2%。(5)-2-羥基-iV，3-雙(4-羥基苯基)-2-甲基丙酰胺(6g)的合成.將(5)-2-羥基-iV,3-雙(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6c)(0.20g,0.63mmol)溶于干燥CH2C12(20mL)中。在室溫攪拌下經(jīng)注射器滴加BBr3(6mL，1.0MCH2Cl2溶液)。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物在冰浴中冷卻至0r并通過加入水(25mL)進(jìn)行水解。加入EtOAc(50mL)使溶液分層。分離有機(jī)層；水溶液層用EtOAc萃取兩次(2x10mL)。合并有機(jī)層、用鹽水洗漆并在無水MgS04上干燥。在真空下去除溶劑。殘留物通過閃式色譜法采用硅膠用己烷/EtOAc(3/7v/v)純化以獲得白色固體產(chǎn)物，(5>2-羥基-鳳3-雙(4-羥基苯基)-2-甲基丙酰胺(68)，0.12g，產(chǎn)率65.6%。實施例15llk的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>2-羥基-A^V，2-三(4-羥基苯基)丙酰胺(llk)的合成將丙酮酸(1.00g,11.34mmol)置于裝有攪拌棒、回流冷凝管和氮氣導(dǎo)入管的250mL三頸圓底燒瓶中，并在室溫下溶于30mL無水THF中。接著在室溫攪拌下在3小時內(nèi)滴加SOCl2(2.03g,17.01mmol)。在氮氣保護(hù)下加入雙(4-甲氧基苯基)胺(2.00g，8.72mmol)。在(TC下將吡啶(4.14g，52.3mmol)加至混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流12小時。該反應(yīng)通過加入30mL2NHC1溶液終止反應(yīng)。該混合物用EtOAc萃取(3x20mL)。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌(20mL)并經(jīng)無水MgS04干燥。減壓除去溶劑獲得黃色殘余物。去除溶劑，對殘余物進(jìn)行閃式柱色譜純化(硅膠，EtOAc/己垸=3/7*)獲得白色固體產(chǎn)物，AUV-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代丙酰胺,2.15g，產(chǎn)率82.4%。MS:m/z322[M+Na]+。在裝有攪拌棒、橡皮塞和氮氣導(dǎo)入管的250mL三頸圓底燒瓶中，將A^-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代丙酰胺(0.53g，1.77mmol)溶解于30mL無水THF中。在干冰-丙酮浴中將溶液冷卻至-78'C。在-78'C氮氣氛圍攪拌下滴加4-甲氧基苯基溴化鎂溶液(3.89mL0.5MTHF溶液，7.25mmol)。由此獲得的溶液在-78'C下攪拌1小時并接著在室溫下攪拌1小時。該反應(yīng)通過加入20mL飽和的NHfCl溶液終止反應(yīng)。加入EtOAc(3x30mL)萃取溶液。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌(20mL)并經(jīng)無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑，殘留物通過閃式柱色譜法進(jìn)行純化(硅膠，EtOAc/己烷-1/1v/v)獲得白色固體產(chǎn)物，2-羥基-A^，2-三(4-甲氧基苯基)丙酰胺，0.61g，產(chǎn)率84.7%。在裝有攪拌子棒、氮氣導(dǎo)入管和橡皮塞的250mL圓底燒瓶中，將2-羥基-W，2-三(4-甲氧基苯基)丙酰胺(0.60g,1.47mmol)溶解于30mL無水二氯甲垸中。在O'C攪拌條件下滴加BBr3溶液(6.00mL1MCH2Cl2溶液，6.00mmol)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)通過加入20mL水終止并用EtOAc萃取(3x30mL)。分離EtOAc層并經(jīng)無水MgS04干燥。減壓除去溶劑。殘留物通過閃式柱色譜法進(jìn)行純化(硅膠，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)獲得白色固體產(chǎn)物，2-羥基-N，N，2-tri(4-羥基苯基)丙酰胺(llk)，0.42g，產(chǎn)率77.8%。實施例16:托瑞米芬降低進(jìn)行雄激素阻斷治療(ADT)的前列腺癌患者的總LDL膽固醇和甘油三酯并升高HDL方法50歲或50歲以上的1392名男性患有前列腺癌史并接受ADT，在人類臨床試驗中被分成托瑞米芬(80mg/day)或安慰劑治療組。中期分析評價了第一組197名個體中血液脂肪水平從基線至12月的變化，以完成他們第一年測定各個個體中總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)膽固醇、甘油三酯和總循環(huán)膽固醇對HDL水平的比率變化。結(jié)果接受托瑞米芬的已經(jīng)歷雄激素阻斷治療(ADT)的前列腺癌患者與安慰劑組進(jìn)行了比較。托瑞米芬治療導(dǎo)致較低的總血液膽固醇(-7.1%;p-O.OOl)、LDL(-9.0%;p-0.003)和甘油三酯(-20.P/o;p-0力09)水平，總的膽固醇/HDL比率下降(-11.7%;p<0.001)，HDL水平較高(+5.4。/o;p=0.018)(圖1)。同時給藥他汀類藥物的患者顯示總膽固醇進(jìn)一步降低，然而由托瑞米芬治療產(chǎn)生的脂肪變化數(shù)量級大于不伴隨服用他汀類藥物的患者。因此，用托瑞米芬治療的患者在所有測定的血清脂質(zhì)參數(shù)方面均具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善。實施例17:降低LDL膽固醇水平的示例性的SERM化合物方法除了托瑞米芬外，其他SERM化合物可在臨床試驗中被類似地評價。如實施例1所述以下化合物可被類似地給藥，其改變患有前列腺癌、經(jīng)歷ADT的個體中脂質(zhì)特征的效應(yīng)得到了類似的評價。由此評估的一些化合物包括眾合翁TWW^-雙(4-羥基苯基)-3，4-二甲基苯甲酰胺；眾合激口"A^-雙(4-羥基苯基)-4-丙基苯甲酰胺；眾合^T",3-氟-4-羥基-AK4-羥基苯基)-7V-苯基苯甲酰胺；化合物"入iV,iV-雙(4-羥基苯基)-4-戊基苯甲酰胺；和域奧培密芬(Ospemifene)。雖然本發(fā)明的某些特征已被闡述并在本文中進(jìn)行描述，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員目前會想到許多修飾、替換、變化和等價物。因此，要理解所附的權(quán)利要求意在涵蓋所有這樣的修飾和變化，正如它們落入本發(fā)明的真實主旨中。雖然本發(fā)明的某些特征已被闡述并在本文中進(jìn)行描述，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員目前會想到許多修飾、替換、變化和等價物。因此，要理解所附的權(quán)利要求意在涵蓋所有這樣的修飾和變化，正如它們落入本發(fā)明的真實主旨中。權(quán)利要求1.核受體結(jié)合劑或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式I的結(jié)構(gòu)表示其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；R1、R2和R3獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH＝CHCO2H、羥烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，或者R1、R2或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為R1、R2或R3；R為烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、NO2或OH；R4和R5獨立地為氫、苯基、1-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或id="icf0003"file="A2006800519090003C1.tif"wi="15"he="4"top="28"left="78"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>Q為SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；j、k、l獨立地為1-5；q為1-5；Alk為1-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)烷基；且如果k為1時X為(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R2為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，那么R1或R3不為氫、低級烷基(1-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；如果l為1時X為(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R3為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，那么R1或R2不為氫、低級烷基(1-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基。2.權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述3-7元取代的或未取代的雜環(huán)任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示,—、(CHz)nn(HzC)-、".B其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)垸基，那么z為2;m為0-4;n為0-4;其中m和n不能都為0。3.權(quán)利要求2的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中式B為取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。4.權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述藥學(xué)可接受的鹽為HC1鹽。5.權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、7V-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式I的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X為cs、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、so或S。2;Ri、R2和R3獨立地為氫、卣素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、垸氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、垸基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z(CH2)qQ、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者R,、&或&與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>fVAR6和R7獨立地為R^、R2或Rs;R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)垸基、3-7元雜環(huán)垸基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或/^v^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-5;q為1-5;Alk為l-7個碳的直鏈烷基、l-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)垸基。6.權(quán)利要求5的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;R為垸基、氫、鹵代垸基、二鹵代垸基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或OH;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)垸基，那么z為2;m為0-4;n為0-4;其中m和n不能都為0。7.權(quán)利要求5的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中式B為取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。8.權(quán)利要求5的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述藥學(xué)可接受的鹽為HC1鹽。9.權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、AT-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式II的結(jié)構(gòu)表示權(quán)利要求書第5/40頁X為CO、CS、(CH2)q、支鏈垸基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈垸基、鹵代垸基、C(0)(CH2)q、SO或S02;Ri、R2和R3獨立地為氫、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、鹵素、羥基、垸氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，或者R。112或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為Ri、R2或R3;R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的院基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;q為1-5;Alk為1-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈垸基或3-8個碳的環(huán)烷基;且如果X為(CH。q、CO或C(0)(CH2)q，且R2為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，那么R,或R3不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；如果X為(CH。q、CO或C(0)(CH2)q,且R3為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，那么R,或R2不為氫、低級垸基(l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基。10.權(quán)利要求8的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物，其中所述3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或OH;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)烷基，那么z為2;m為0-4;n為0誦4;其中m和n不能都為0。11.權(quán)利要求10的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中式B為取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。12.權(quán)利要求9的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述藥學(xué)可接受的鹽為HC1鹽。13.權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、7V-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式II的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R2(II)其中x為cs、支鏈烷基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈垸基、鹵代烷基、so或S02;R,、R2和R3獨立地為氫、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、垸基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或0(3112012-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；或者R。&或R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)R6和R7獨立地為R!、R2或Rs;R為烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)垸基、3-7元雜環(huán)垸基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;Alk為1-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)烷基。14.權(quán)利要求13的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;R為烷基、氫、CN、N02、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH;如果B為芳基，那么z為l;如果B為環(huán)垸基，那么z為2;m為0-4;n為0-4;其中m和n不能都為0。15.權(quán)利要求14的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中式B為取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。16.權(quán)利要求13的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述藥學(xué)可接受的鹽為HC1鹽。17.權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、7V-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式VII的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X為CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代垸基、C(0)(CH2)q、SO或S02;或X為CO，且OH在間位或鄰位。18.權(quán)利要求1的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、w-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式vm的結(jié)構(gòu)(vm)其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈垸基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、S0或S02;且如果X為CO，則羥基不在對位。19.權(quán)利要求1的核受體結(jié)合化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式IX的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代垸基、C(0)(CH2)q、SO或S02;R4和R5獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)垸基、3-7元雜環(huán)垸基、3-7元雜芳基，或者R4和Rs與氮原子一起形成3-7元雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>B其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)烷基，那么z為2;m為0-4;n為0-4;其中m和n不能都為O;q為1-5;p為1-4;R為烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH。20.權(quán)利要求19的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中式B為哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。21.權(quán)利要求19的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述藥學(xué)可接受的鹽為HC1鹽。22.權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述化合物為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。23.權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述化合物為-4-甲氧基-A^V-雙-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2a);3-甲氧基-A^-雙-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2b);4-甲氧基善(4-甲氧基苯基)-^-(3-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2c);iV，iV-雙-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2d);4-甲氧基-iV^-二苯基-苯甲酰胺(2e).3-甲氧基-AUV-二苯基-苯甲酰胺(2f);ATJV-二苯基-苯甲酰胺(2g);iV-(4-甲氧基苯基HV-苯基-苯甲酰胺(2h);AL(3-甲氧基苯基)-AL苯基-苯甲酰胺(2i);4-甲氧基-AH4-甲氧基苯基)-iV-苯基-苯甲酰胺(2j);4-甲氧基#(3-甲氧基苯基)-A^-苯基-苯甲酰胺(2k);AUV-雙(4-甲氧基苯基)-4-氟苯甲酰胺(21)4-甲氧基-AT，iV-二苯基-磺酰胺(2m);4-甲氧基-^-(4-甲氧基苯基)-AL(4-氟苯基)-苯甲酰胺(2n);4-甲氧基-^-(4-甲氧基苯基)-iV-(1-萘基)-苯甲酰胺(2o);AK4-甲氧基苯基)-AK4-芐氧基苯基)-l-萘酰胺(2p);4-氯-叢(4-甲氧基苯基)-AH4-節(jié)氧基苯基)-苯甲酰胺(2q);4-氰基-AK4-甲氧基苯基HV-(4-芐氧基苯基)-苯甲酰胺(2r);AK4-甲氧基苯基)-AK4-芐氧基苯基)-2-萘酰胺(2s);4-(芐氧基)-A44-(芐氧基)苯基]-AK4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(2t);叢[4-(節(jié)氧基)苯基]-4-甲氧基-^-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(2u);^-[4-(節(jié)氧基)苯基]-^-聯(lián)苯-4-基-4-甲氧基苯甲酰胺(2v);4-氰基-AK4-甲氧基苯基)-M苯基苯甲酰胺(2w);3-甲氧基-AK4-甲氧基苯基)-AT-苯基苯甲酰胺(2x);4-氰基-iV-(3-甲氧基苯基)-A^苯基苯甲酰胺(2y);4-氰基-WiV-二苯基苯甲酰胺(2z);〃叢雙-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2d);A^V-二苯基-苯甲酰胺(2g);AT-(4-甲氧基苯基)-iV-苯基-苯甲酰胺(2h);iV-(3-甲氧基苯基)-AA-苯基-苯甲酰胺(2i);4-甲氧基-AK4-甲氧基苯基)-iV-苯基-苯甲酰胺(2j);4-甲氧基-AK3-甲氧基苯基)-iV-苯基-苯甲酰胺(2k);4-氰基-AK4-甲氧基苯基)吞苯基苯甲酰胺(2w);4-氰基-;V-(3-甲氧基苯基)-A^苯基苯甲酰胺(2y);4-氰基-A^V-二苯基苯甲酰胺(2z);4-羥基-A^-雙-(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3a);3-羥基-iV-雙-(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3b);4-羥基-AK4-羥基苯基)-AK3-羥基苯基)-苯甲酰胺(3c);AUV-雙-(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3d);4-羥基-7V,iV-二苯基-苯甲酰胺(3e);3-羥基-A^7V-二苯基-苯甲酰胺(3f);AK4-羥基苯基)-W-苯基-苯甲酰胺(3g);AK3-羥基苯基)-W-苯基-苯甲酰胺(3h);4-羥基-AK4-羥基苯基)W-苯基-苯甲酰胺(3i);4-羥基-AK3-羥基苯基)-iV-苯基-苯甲酰胺(3j);7V,iV-雙(4-羥基苯基)-4-氟苯甲酰胺(3k);4-羥基-AgV-二苯基-苯基-磺酰胺(31);4-羥基-AK4-羥基苯基H^-(氟苯基)-苯甲酰胺(3m);MiV-雙(4-羥基苯基)-l-萘酰胺(3n);4-羥基界(1-萘基)善(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3。)；4-氰基-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3p);3-氰基-^iV-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3q);A^-雙(4-羥基苯基)-2-萘酰胺(3r);4-氰基-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-7V-(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3s);3-氯-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-AK4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3t);叢聯(lián)苯-4-基-^-(4-羥基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(3u);iV-聯(lián)苯-4-基-4-羥基-iV-(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(3v);4-羥基-AH4-羥基苯基)-Aq4-(2-哌啶-l-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(3w);3-羥基-AK4-羥基苯基)-iV-苯基-苯甲酰胺(3x);iV-聯(lián)苯-4-基-4-羥基-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(3y);AK4-羥基苯基)-iV-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺(4a);7V,二苯基-[3-(2-哌啶基乙氧基)]-苯甲酰胺鹽酸鹽(4c);iV-(4-羥基苯基)吞苯基-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)]-苯甲酰胺鹽酸鹽(4e);A^-二苯基-雙[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-磺酰胺鹽酸鹽(4f);AK4-氟苯基)-A44-羥基苯基H4-(2-哌啶-l-基乙氧基)]-苯甲酰胺(4g);A44-羥基苯基)-iV-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(4h);3-(2-哌啶-l-基乙氧基)-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(4i);4-氰基-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-叢(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4j);4-氯-AT-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-AK4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4k);4-氰基-叢[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-AK4-羥基苯基)-苯甲酰胺(41);iV-聯(lián)苯-4-基-AK4-羥基苯基)-4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯甲酰胺(4o);iV-(4-羥基苯基)-iV-苯基-3-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯甲酰胺(4q);A44-氟苯基)-A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-[4-(2-哌啶-l-基-乙氧基"-苯甲酰胺二鹽酸鹽(4r);A^-雙[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺二鹽酸鹽(4s);A^-雙[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺二鹽酸鹽(4t);A44-(2-哌啶-l-基乙氧基)-苯基]-A^苯基-[4-(2-哌啶-l-基乙氧基)]-苯甲酰胺二鹽酸鹽(4u);4-氯斗[4-羥基苯基]-AK4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5a);4-氰基-AK4-羥基苯基]-AK4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5b);3-氯吞[4-羥基苯基]-叢(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5c);4-羥基-^-(4-羥基苯基)-^-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5d);叢(4-羥基苯基)-4-甲氧基界(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5e);4-氰基-AK4-羥基苯基)-叢苯基苯甲酰胺(10a);7^(聯(lián)苯-4-基)-4-氰基-7^(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(1Ob);A^-雙(4-羥基苯基)聯(lián)苯-4-甲酰胺(10c);AU^雙(4-羥基苯基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(10d);AK聯(lián)苯-4-基)-4-氰基-AH4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10e);"叢雙(4-羥基苯基)-4-丙基苯甲酰胺(101);3，4-二羥基-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10m);iV-(4-羥基苯基)-AH4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-4-丙基苯甲酰胺(100);iV-(4-羥基苯基)-2，3-二甲基-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-苯甲酰胺(10p);7V，iV-雙(4-羥基苯基)-2,4-二甲基苯甲酰胺(10q);A^-雙(4-羥基苯基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(10r);A^-雙(4-羥基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(10s);4，4'-(2，3-二甲基節(jié)基氮垸二基)聯(lián)苯酚(1Ot);4-甲?；?AUV-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10u);AL環(huán)己基—4-羥基-;V-(4-羥基苯基)苯甲酰胺(10w);4-((4-氟苯基)(4-羥基芐基廣基)苯酚(10x);A^4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)—AK4-羥基苯基)苯甲酰胺(10y);3-氰基-AH4-羥基苯基)-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(IOZ);iV-(4-羥基苯基)-AK4-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(lla);A^-雙(4-羥基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(lib);AK4-羥基苯基)-AT-(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(lie);WiV-雙(4-羥基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(lld);3-氟-7\^-雙(4-羥基苯基)苯甲酰胺(lie);AK4-羥基苯基)-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-l-萘甲酰胺(llf);3-氟-AK4-羥基苯基)-iV-(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llg);AK4-羥基苯基)-4-硝基-iV-(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llh);7\^-雙(4-羥基苯基)-4-甲氧基-1-萘甲酰胺(11i);AK4-羥基苯基)-AH4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-2-萘甲酰胺(llj);2-羥基-A^，2-三(4-羥基苯基)丙酰胺(llk);4-((羥基亞氨基)甲基)-Ar，iV-雙(4-羥基苯基)苯甲酰胺(111);A44-羥基苯基)-2，4-二甲基-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llm);AK4-羥基苯基)-3,5-二甲基-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(lln);4-((2，3-二甲基芐基)(4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)氨基)苯酚(llo);iV,A^雙(4-羥基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(llp);iV-(4-羥基苯基)-4-戊基-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llq);4-叔丁基-i^A^雙(4-羥基苯基)苯甲酰胺(llr);4-叔丁基-AK4-羥基苯基)-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(IIS);3-{4-[雙-(4-羥基-苯基)-氨基甲?；鵠-苯基}-丙烯酸(lit);3-{4-[雙-(4-羥基-苯基)-氨基甲酰基]-苯基}-丙酸(llu);^,雙-(4-羥基-苯基)-4-(3-羥基-丙基)-苯甲酰胺(1l力；AH4-羥基苯基)-4-(3-羥基丙基HV-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(llw);AT-(4-羥基苯基)-4-甲基-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(llz);或它們的任意組合。24.權(quán)利要求23的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述化合物為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。25.將權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)結(jié)合至雌激素受體或雌激素相關(guān)受體的方法，其包括使雌激素受體與所述SERM接觸的步驟。26.組合物，其包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)和適合的載體或稀釋劑。27.治療、預(yù)防個體中骨質(zhì)疏松癥或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的組合物。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述NRBA化合物是ER-a配體。29.治療、預(yù)防個體中心血管病或降低因其死亡的風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的組合物。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-卩配體。31.改善個體中脂質(zhì)特征的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。32.抑制、遏制、治療患有前列腺癌的男性中由雄激素阻斷誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、骨折和/或骨礦密度(BMD)降低的或降低它們的發(fā)病率的方法，所述方法包括向患有前列腺癌的需要治療的男性個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-a配體。34.改善女性個體中與絕經(jīng)期相關(guān)的癥狀和/或臨床并發(fā)癥的方法，所述方法包括向女性絕經(jīng)期個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-a配體。36.治療、預(yù)防個體中阿爾茨海默病或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-a或ER-(3配體。38.治療、預(yù)防、遏制、抑制患有前列腺癌的男性個體中潮熱、男子乳腺發(fā)育和/或脫發(fā)或降低它們的發(fā)病率的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。39.權(quán)利要求38的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a或ER-卩配體。40.治療、遏制、抑制個體中前列腺癌或降低其發(fā)生風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的藥物組合物。41.權(quán)利要求40的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體或ER-p配體。42.治療、遏制、抑制個體中前列腺癌損傷的癌前期先質(zhì)或降低其量的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體或ER-P配體。44.權(quán)利要求42的方法，其中所述前列腺癌的癌前期先質(zhì)是前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)。45.治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物，由此治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率。46.權(quán)利要求45的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-p配體。47.治療、預(yù)防、抑制個體中的乳腺癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包含向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。48.權(quán)利要求47的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體。49.治療、預(yù)防、抑制個體中的子宮內(nèi)膜癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的藥物組合物。50.權(quán)利要求49的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體。51.治療、預(yù)防、抑制個體中的膀胱癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。52.治療、預(yù)防、抑制個體中的結(jié)腸癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。53.權(quán)利要求52的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-卩配54.治療、預(yù)防、抑制個體中的白血病或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-P配體。56.核受體結(jié)合劑(NRBA)或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式III的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>則其中A為選自以下的環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>B為選自以下的環(huán)C為選自以下的環(huán):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、S0或S02;W!和W2獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、垸基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CHr雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的；R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2，CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的垸基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;n為0-5;q為l匿5;Alk為l-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)垸基；且A、B和C不能同時為苯環(huán)；且如果X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q，A為吡啶環(huán)，B和C為苯環(huán)，且C被OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)取代，那么A或B不被氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基取代；如果X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q，A為吡啶環(huán)，B和C為苯環(huán)，且B被OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)取代，那么A或C不被氫、低級垸基(l-4個碳)、低級垸氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基取代。57.權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示m(HzC)-B其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;R為烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)烷基，那么z為2;m為0-4;n為0-4;其中m和n不能都為0。58.權(quán)利要求57的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中式B為取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。59.權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述藥學(xué)可接受的鹽為HC1鹽。60.權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述化合物是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。61.權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述化合物為環(huán)己烷-羧酸雙(4-羥基苯基)-酰胺(8b);WiV-雙(4-羥基苯基)-異煙酰胺(llaa);iV畫(4-羥基苯基)-AK4-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-異煙酰胺(llab);或它們的任意組合。62.權(quán)利要求61的核受體結(jié)合劑，其中所述化合物是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。63.將權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)結(jié)合至雌激素受體或雌激素相關(guān)受體的方法，其包括使雌激素受體與所述SERM接觸的步驟。64.組合物，其包含權(quán)利要求63的核受體結(jié)合劑(NRBA)和適合的載體或稀釋劑。65.治療、預(yù)防個體中骨質(zhì)疏松癥或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)的組合物。66.權(quán)利要求65的方法，其中所述NRBA化合物是ER-a配體。67.治療、預(yù)防個體中心血管病或降低因其死亡的風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)的組合物。68.權(quán)利要求67的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-|3配體。69.改善個體中脂質(zhì)特征的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。70.抑制、遏制、治療患有前列腺癌的男性中由雄激素阻斷誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、骨折和/或骨礦密度(BMD)降低或降低它們的發(fā)病率的方法，所述方法包括向患有前列腺癌的需要治療的男性個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。71.權(quán)利要求70的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-a配體。72.改善女性個體中與絕經(jīng)期相關(guān)的癥狀和域臨床并發(fā)癥的方法，所述方法包括向女性絕經(jīng)期個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。73.權(quán)利要求72的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-a配體。74.治療、預(yù)防個體中阿爾茨海默病或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。75.權(quán)利要求74的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-a或ER-(3配體。76.治療、預(yù)防、遏制、抑制患有前列腺癌的男性個體中潮熱、男子乳腺發(fā)育和/或脫發(fā)或降低它們的發(fā)病率的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。77.權(quán)利要求76的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a或ER-p配體。78.治療、遏制、抑制個體中前列腺癌或降低其發(fā)生風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的藥物組合物。79.權(quán)利要求78的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體或ER-p配體。80.治療、遏制、抑制個體中前列腺癌損傷的癌前期先質(zhì)或降低其量的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。81.權(quán)利要求80的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體或ER-卩配體。82.權(quán)利要求80的方法，其中所述前列腺癌的癌前期先質(zhì)是前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)。83.治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物，由此治療、預(yù)防、抑制或降低個體中的炎癥發(fā)病率。84.權(quán)利要求83的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-P配體。85.治療、預(yù)防、抑制個體中的乳腺癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。86.權(quán)利要求85的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體。87.治療、預(yù)防、抑制個體中的子宮內(nèi)膜癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的藥物組合物。88.權(quán)利要求87的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體。89.治療、預(yù)防、抑制個體中的膀胱癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。90.治療、預(yù)防、抑制個體中的結(jié)腸癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。91.權(quán)利要求90的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-P配體。92.治療、預(yù)防、抑制個體中的白血病或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求56的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的藥物組合物。93.權(quán)利要求92的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-卩配體。94.核受體結(jié)合劑(NRBA)或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、叢氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式IV的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(IV)其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代垸基、C(0)(CH2)q、S0或S02;R1、R2和R3獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、垸基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，或者R,、112和R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)其中R6和R7獨立地為、R2或R3;R為垸基、氫、鹵代垸基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基、CN、N02或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)垸基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或/^/;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-5;q為1-5;Alk為l-7個碳的直鏈烷基、l-7個碳的支鏈垸基或3-8個碳的環(huán)垸基。2595.權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示(CHz)n"HZC>B其中Y為CH2、CH、鍵、0、S、NH、N或NR;R為垸基、氫、鹵代垸基、二鹵代烷基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或OH;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)垸基，那么z為2;m是0-4;n是0-4;其中m和n不能都為0。96.權(quán)利要求95的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中式B為取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。97.權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述藥學(xué)可接受的鹽為HC1鹽。98.權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式V的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>X為CO、CS、(CH2)q、支鏈烷基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈垸基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、S0或S02;RhR2和R3獨立地為氫、卣素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、垸氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、垸基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，或者&和R3與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R6和R7獨立地為RpR2或R3;R為烷基、氫、鹵代垸基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、CN、N02、烯基或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的垸基、3-7元環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)垸基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;q為1-5;Alk為1-7個碳的直鏈垸基、l-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)垸基。99.權(quán)利要求98的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;R為烷基、氫、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或0H;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)烷基，那么z為2;m為0-4;n為0-4;其中m和n不能都為0。100.權(quán)利要求99的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中式B為取代的或未取代的哌啶、吡咯垸、嗎啉或哌嗪。101.權(quán)利要求98的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述藥學(xué)可接受的鹽為HC1鹽。102.權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述化合物為5-[4-甲氧基-苯基]-5H-菲啶-6-酮(7a);5-[4-羥基-苯基]-5/f-菲啶-6-酮(7b);5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-5//-菲啶-6-酮(7c);或它們的任意組合。103.權(quán)利要求102的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物，其中所述化合物是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。104.將權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物結(jié)合至雌激素受體或雌激素相關(guān)受體的方法，其包括使雌激素受體與所述SERM接觸的步驟。105.組合物，其包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物和適合的載體或稀釋劑。106.治療、預(yù)防個體中骨質(zhì)疏松癥或降低其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的組合物。107.權(quán)利要求106的方法，其中所述NRBA是ER-a配體。108.治療、預(yù)防個體中心血管病或降低因其死亡的風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)的組合物。109.權(quán)利要求108的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-卩配體。110.改善個體中脂質(zhì)特征的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的藥物組合物。111.抑制、遏制、治療患有前列腺癌的男性中由雄激素阻斷誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、骨折和域骨礦密度(BMD)降低或降低它們的發(fā)病率的方法，所述方法包括向患有前列腺癌的需要治療的男性個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的藥物組合物。112.權(quán)利要求111的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體。113.改善女性個體中與絕經(jīng)期相關(guān)的癥狀和/或臨床并發(fā)癥的方法，所述方法包括向女性絕經(jīng)期個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。114.權(quán)利要求113的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-a配體。115.治療、預(yù)防個體中阿爾茨海默病或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的藥物組合物。116.權(quán)利要求115的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a或ER-P配體。117.治療、預(yù)防、遏制、抑制患有前列腺癌的男性個體中潮熱、男子乳腺發(fā)育和/或脫發(fā)或降低它們的發(fā)病率的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的藥物組合物。118.權(quán)利要求117的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-a或ER-P配體。119.治療、遏制、抑制個體中前列腺癌或降低其發(fā)生風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的藥物組合物。120.權(quán)利要求119的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-a配體或ER-p配體。121.治療、遏制、抑制個體中前列腺癌損傷的癌前期先質(zhì)或降低其量的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。122.權(quán)利要求121的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-a配體或ER-p配體。123.權(quán)利要求121的方法，其中所述前列腺癌的癌前期先質(zhì)是前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)。124.治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物，由此治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率。125.權(quán)利要求124的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-卩配體。126.治療、預(yù)防、抑制個體中的乳腺癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。127.權(quán)利要求126的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-a配體。128.治療、預(yù)防、抑制個體中的子宮內(nèi)膜癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。129.權(quán)利要求128的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-a配體。130.治療、預(yù)防、抑制個體中的膀胱癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。131.治療、預(yù)防、抑制個體中的結(jié)腸癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的藥物組合物。132.權(quán)利要求131的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-p配體。133.治療、預(yù)防、抑制個體中的白血病或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求94的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。134.權(quán)利要求133的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-p配體。135.核受體結(jié)合劑(NRBA)或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、W-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式X的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中X為CO、CS、(CH2)q、支鏈垸基、帶有鹵代烷基側(cè)鏈的支鏈垸基、鹵代烷基、C(0)(CH2)q、S0或S02;R。R2、R3、R8、R9、R1()、Rn、R12和R13獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、烷基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，或者R,、&或R;與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中R6和R7獨立地為R,、Rz或R3;R為垸基、氫、鹵代垸基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、CN、N02、烯基或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的垸基、3-7元環(huán)垸基、3-7元雜環(huán)烷基、3-7元雜芳基，或者R4和Rs與氮原子一起形成3-7雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;如果B為芳基，那么Z為1;且如果B為環(huán)烷基，那么Z為2;m為0-4;n為0-4;其中m和n不能都為0;q為1-5;p為1-4;R為垸基、氫、鹵代垸基、二鹵代烷基、三鹵代垸基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、烯基、CN、N02或OH;Z為O、NH、CH2或/^";Q為S03H、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;J、k、l獨立地為1-3;q為l-5;Alk為1-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)垸基；且如果k為1時X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R2為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，以及R9和R,2為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基，那么R,或R3不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級垸氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；如果1為1時X為(CH2)q、CO或C(0)(CH2)q且R3為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，以及Ru)和R,3為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(1-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；那么R,或&不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基。136.權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物，其中式B為哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。137.權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述藥學(xué)可接受的鹽為HC1鹽。138.權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、iV-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式VI的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>X為CO、CS、(CH2)q、支鏈垸基、帶有鹵代垸基側(cè)鏈的支鏈烷基、鹵代垸基、C(0)(CH2)q、S0或S02;Rt、R2、R3、R8、R9和Rn)獨立地為氫、鹵素、醛、COOH、CHNOH、CH=CHC02H、羥烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、S02R、垸基、芳基、保護(hù)的羥基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-雜環(huán)或OCH2CH2-雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，或者R,、&或113與該R基團(tuán)所連接的苯環(huán)一起構(gòu)成由結(jié)構(gòu)A表示的稠環(huán)系統(tǒng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中R6和R7獨立地為R。R2或R3;R為垸基、氫、鹵代垸基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卣素、CN、N02、烯基或OH;R4和Rs獨立地為氫、苯基、l-6個碳原子的烷基、3-7元環(huán)垸基、3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；Z為O、NH、CH2或^^;Q為SOsH、C02H、C02R、N02、四唑、S02NH2或S02NHR;j、k、l獨立地為1-4;q為1-5;Alk為1-7個碳的直鏈烷基、1-7個碳的支鏈烷基或3-8個碳的環(huán)烷基；且如果k為1時X為(CH。q、CO或C(0)(CH2)q且R2為OCH2CH2NR4R5或OCH2CHr雜環(huán)，以及&為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基，那么R,或R3不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；如果1為1時X為(CH。q、CO或C(0)(CH2)qJg_R3為OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-雜環(huán)，以及Ru)為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基；那么R,或R2不為氫、低級烷基(l-4個碳)、低級烷氧基(l-4個碳)、鹵素、硝基或氨基。139.權(quán)利要求138的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物，其中所述3-7元取代的或未取代的雜環(huán)，任選地為芳族的，由式B的結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中Y為CH2、CH、鍵、O、S、NH、N或NR;R為垸基、氫、鹵代烷基、二鹵代垸基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、CN、N02、烯基或OH;如果B為芳基，那么z為l;且如果B為環(huán)垸基，那么z為2;m為0-4;n為0-4;其中m和n不能都為0。140.權(quán)利要求139的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中式B為取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、嗎啉或哌嗪。141.權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)，其中所述藥學(xué)可接受的鹽為HC1鹽。142.權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物，其中所述化合物為3-氟-4-羥基-AK4-羥基苯基)-W-苯基苯甲酰胺(10f);4-氟-3-羥基-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10g);4-羥基-A^-雙(4-羥基苯基)-3，5-二甲基苯甲酰胺(10i);A^-雙(4-羥基苯基)-2,3-二甲基苯甲酰胺(10j);3-氟-4-羥基-A^-雙(4-羥基苯基)-苯甲酰胺(10k);4-羥基-A^-雙(4-羥基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(10n);4-氟-A^-雙(4-羥基苯基)-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺(1lx);3-氟-iV-(4-氟苯基)-4-羥基-iV-(4-羥基苯基)苯甲酰胺(lly);或它們的任意組合。143.權(quán)利要求142的化合物，其中所述化合物是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。144.將權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)結(jié)合至雌激素受體或雌激素相關(guān)受體的方法，其包括使雌激素受體與所述SERM接觸的步驟。145.組合物，其包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物和適合的載體或稀釋劑。146.治療、預(yù)防個體中骨質(zhì)疏松癥或降低其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的組合物。147.權(quán)利要求146的方法，其中所述NRBA化合物是ER-a配體。148.治療、預(yù)防個體中心血管病或降低因其死亡的風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的組合物。149.權(quán)利要求148的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-卩配體。150.改善個體中脂質(zhì)特征的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。151.抑制、遏制、治療患有前列腺癌的男性中由雄激素阻斷誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、骨折和/或骨礦密度(BMD)降低或降低它們的發(fā)病率的方法，所述方法包括向患有前列腺癌的需要治療的男性個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。152.權(quán)利要求151的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體。153.改善女性個體中與絕經(jīng)期相關(guān)的癥狀和/或臨床并發(fā)癥的方法，所述方法包括向女性絕經(jīng)期個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。154.權(quán)利要求153的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體。155.治療、預(yù)防個體中阿爾茨海默病或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。156.權(quán)利要求155的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a或ER-(3配體。157.治療、預(yù)防、遏制、抑制患有前列腺癌的男性個體中潮熱、男子乳腺發(fā)育和/或脫發(fā)或降低它們的發(fā)病率的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。158.權(quán)利要求157的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a或ER-l3配體。159.治療、遏制、抑制個體中前列腺癌或降低其發(fā)生風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。160.權(quán)利要求159的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體或ER-P配體。161.治療、遏制、抑制個體中前列腺癌損傷的癌前期先質(zhì)或降低其量的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。162.權(quán)利要求161的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體或ER-p配體。163.權(quán)利要求161的方法，其中所述前列腺癌的癌前期先質(zhì)是前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)。164.治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物，由此治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率。165.權(quán)利要求164的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-p配體。166.治療、預(yù)防、抑制個體中的乳腺癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。167.權(quán)利要求166的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體。168.治療、預(yù)防、抑制個體中的子宮內(nèi)膜癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。169.權(quán)利要求168的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-a配體。170.治療、預(yù)防、抑制個體中的膀胱癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物的藥物組合物。171.治療、預(yù)防、抑制個體中的結(jié)腸癌或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。172.權(quán)利要求171的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)化合物是ER-P配體。173.治療、預(yù)防、抑制個體中的白血病或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含權(quán)利要求135的核受體結(jié)合劑(NRBA)的藥物組合物。174.權(quán)利要求173的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)是ER-p配體。175.降低已經(jīng)歷雄激素阻斷治療(ADT)的患有前列腺癌的男性個體中的循環(huán)脂質(zhì)水平的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含核受體結(jié)合劑(NRBA)或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、W-氧化物或它們的任意組合的組合物。176.權(quán)利要求175的方法，其中被降低的所述脂質(zhì)水平包括甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇或它們的組合。177.權(quán)利要求175的方法，其中所述方法包括增加所述個體中的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的循環(huán)水平。178.權(quán)利要求175的方法，其中所述方法還包括降低所述個體中的總循環(huán)膽固醇水平對高密度脂蛋白(HDL)水平的比率。179.權(quán)利要求175的方法，其中所述個體還患有動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病、過早老化、阿爾茨海默病、中風(fēng)、中毒性肝炎、病毒性肝炎、外周血管功能不全、腎病、高血糖癥或它們的任意組合。180.權(quán)利要求175的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)由以下結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(XI)其中和R2可相同或不同，為H或0H，R3為OCH2CH2OH或OCH2CH2NR4R5，其中R4和Rs可相同或不同，為H、1至約4個碳原子的烷基或者與氮原子一起形成環(huán)狀的5-8元環(huán)；以及它們的藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、鹽、酯或W-氧化物和它們的混合物。181.治療已經(jīng)歷雄激素阻斷治療(ADT)的患有前列腺癌的個體中的動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病包括心血管疾患、腦血管疾患、外周血管疾患和腸血管疾患的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含核受體結(jié)合劑(NRBA)或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、AT-氧化物或它們的任意組合的組合物。182.權(quán)利要求181的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)由以下結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中R,和R2可相同或不同，為H或OH，R3為OCH2CH2OH或OCH2CH2NR4R5，其中R4和Rs可相同或不同，為H、1至約4個碳原子的烷基或者與氮一起形成環(huán)狀的5-8元環(huán)；以及它們的藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、鹽、酯或W-氧化物和它們的混合物。183.治療已經(jīng)歷雄激素阻斷治療(ADT)的患有前列腺癌的個體組織中的局部缺血的方法，所述方法包括向所述個體給藥包含核受體結(jié)合劑(NRBA)或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、W-氧化物或它們的任意組合的組合物。184.權(quán)利要求183的方法，其中所述核受體結(jié)合劑(NRBA)由以下結(jié)構(gòu)表示(XI)其中R,和R2可相同或不同，為H或OH，R3為OCH2CH2OH或OCH2CH2NR4R5，其中R4和Rs可相同或不同，為H、1至約4個碳原子的烷基或者與氮一起形成環(huán)狀的5-8元環(huán)；以及它們的藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、鹽、酯或7V-氧化物和它們的混合物。全文摘要本發(fā)明涉及一類新的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)。該SERM化合物適用于預(yù)防和/或治療多種疾病和病癥，包括預(yù)防和治療例如前列腺癌和乳腺癌的癌癥、骨質(zhì)疏松癥、激素相關(guān)疾病、潮熱或血管收縮癥、神經(jīng)疾患、心血管病和肥胖癥。文檔編號A61K31/165GK101336227SQ200680051909公開日2008年12月31日申請日期2006年11月28日優(yōu)先權(quán)日2005年11月28日發(fā)明者C·巴雷特,D·D·米勒,J·T·多爾頓,M·L·莫勒,R·納拉亞南,S-S·洪,Z·吳,何雅麗申請人:Gtx公司