專利名稱：：具有血清素源性活性和增強(qiáng)的治療特性的取代苯基哌啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)攝取的抑制劑及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥、其化學(xué)合成以及這樣的化合物的醫(yī)學(xué)用途用于治療和/或處理精神藥物性障礙(psychotropicdisorder)、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年性癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和/或早泄。相關(guān)領(lǐng)域描述為試圖分解或幫助溶解已吸收至血液中的化學(xué)物質(zhì)和營養(yǎng)物，人體表達(dá)多種與所述化學(xué)物質(zhì)和營養(yǎng)物反應(yīng)的酶(如細(xì)胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶等)以產(chǎn)生新的中間體或代謝物。藥用化合物的一些最常見的代謝反應(yīng)包括將碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)7C-鍵。所產(chǎn)生的代謝物在生理?xiàng)l件下可為穩(wěn)定或不穩(wěn)定的，并且相對于母體化合物可具有基本上不同的藥物代謝動力學(xué)、藥效學(xué)、急性和長期毒性特征。對于大多數(shù)藥物，這樣的氧化通常迅速且最終導(dǎo)致多次給藥或高的每日劑量。因此，明顯且急需改進(jìn)這樣的藥物?；瘜W(xué)動力學(xué)研究反應(yīng)速率。化學(xué)中的活化能Eaet是為了引發(fā)特定化學(xué)過程所必須向系統(tǒng)提供的能量。換句話說，這是發(fā)生具體化學(xué)反應(yīng)所需的最小能量。如果兩個適當(dāng)取向的分子具有最小的必需能量，反應(yīng)會在它們之間發(fā)生。在接近的過程中，每個分子的外層電子會引起排斥?？朔@種排斥需要來自系統(tǒng)熱量的能量輸入(即活化能)即每個分子的平動能、振動能和轉(zhuǎn)動能。如果能夠得到足夠的能量，分子可獲得引起鍵的重排所必需的接近度和取向，以形成新的物質(zhì)。活化能和反應(yīng)速率之間的關(guān)系可以利用阿累尼烏斯方程定量，該方程闡明了具有足以克服能壘的能量的分子部分(所述能壘具有的能量至少與Eact活化能相等)指數(shù)性地取決于活化能與熱能的比率K-Ae-Eaet/RT。在這個方程中，RT為處于某個溫度T時分子具有的熱能的平均數(shù)量，其中R為摩爾氣體常數(shù)，k為反應(yīng)的速率常數(shù)，A(頻率因子)為每個反應(yīng)特定的常數(shù)，其取決于分子以合適的方向碰撞的概率。反應(yīng)途徑中反應(yīng)的過渡態(tài)是個瞬時狀態(tài)(shortlivedstate)(以10'"秒的數(shù)量級)，在過渡態(tài)中最初的鍵已拉伸到它們的極限。經(jīng)定義，反應(yīng)的活化能E^是達(dá)到該反應(yīng)的過渡態(tài)所需的能量。包括多個步驟的反應(yīng)必然會具有多個過渡態(tài)，且在這些情況下，反應(yīng)的活化能等于反應(yīng)物和最不穩(wěn)定的過渡態(tài)之間的能量差。一旦達(dá)到過渡態(tài)，分子可以復(fù)原，從而重新形成最初的反應(yīng)物，或者形成生成產(chǎn)物的新鍵。這種二分法是可能的，因?yàn)閮煞N途徑，正向和反向都引起能量釋放。催化劑通過降低產(chǎn)生過渡態(tài)的活化能來促進(jìn)反應(yīng)過程。酶是生物催化劑的實(shí)例，它降低達(dá)到特定過渡態(tài)所需的能量。碳-氫鍵實(shí)質(zhì)上為共價化學(xué)鍵。當(dāng)兩個相似電負(fù)性的原子共享它們的價電子時形成這樣的鍵，從而產(chǎn)生使原子結(jié)合的力。這種力或鍵強(qiáng)度能夠定量并以能量單位表示，因而，可以根據(jù)為斷裂鍵或分離兩個原子所必須施加至所述鍵的能量的多少，對不同原子間的共價鍵進(jìn)行分類。鍵強(qiáng)度直接與鍵的基態(tài)振動能絕對值成比例。這種振動能，也稱為零點(diǎn)振動能，取決于形成鍵的原子的質(zhì)量。所述零點(diǎn)振動能的絕對值隨著兩個形成鍵的原子中的一個或兩個的質(zhì)量的增加而增加。由于氘(D)的質(zhì)量是氫(H)的兩倍，由此可見C-D鍵強(qiáng)于相應(yīng)的C-H鍵。具有C-D鍵的化合物往往在H20中無限穩(wěn)定，并己廣泛用于同位素研究。如果在化學(xué)反應(yīng)的速率控制步驟(即具有最高過渡態(tài)能量的步驟)中斷裂C-H鍵，然后把氫置換為氘，會引起反應(yīng)速率下降并會減慢反應(yīng)過程。這種現(xiàn)象稱為氖動力學(xué)同位素效應(yīng)(DKIE)并可從約1(無同位素效應(yīng))至非常大的數(shù)字(如50或更大)間變化，這意味著當(dāng)氫被置換為氘時可以使反應(yīng)變慢50倍或更多。高DK正值可能部分由于被稱為隧道效應(yīng)(tunneling)的現(xiàn)象，隧道效應(yīng)是不確定原理的結(jié)果。隧道效應(yīng)歸因于氫原子的小尺寸，且它的發(fā)生是由于有時在缺乏所需活化能時可以形成包含質(zhì)子的過渡態(tài)。氘較大且在統(tǒng)計學(xué)上經(jīng)歷這種現(xiàn)象的幾率低得多。然而，氫置換為氚會形成比氘更強(qiáng)的鍵并在數(shù)量上產(chǎn)生更大的同位素效應(yīng)。Urey在1932年發(fā)現(xiàn)気(D)，它是氫的一種穩(wěn)定的非放射性同位素。氘是第一個以純品從它的元素中分離出的同位素且質(zhì)量是氫的兩倍，約占世界上氫(在這種用法中表示所有的氫同位素)的總質(zhì)量的0.02%。當(dāng)兩個氘與一個氧鍵合時，形成氧化氘(D20或"重水")。D20外觀和味道象H20，但它具有不同的物理性質(zhì)。它在101.4rC沸騰并在3.79-C凝固。它的熱容量、熔化熱、汽化熱和熵都高于H20。它還更粘稠且作為溶劑不如H20有效。氚(T)是在研究、聚變反應(yīng)堆、中子發(fā)生器和放射性藥物中使用的氫的放射性同位素。將氚與磷混合提供持續(xù)的光源，這是通常用于手表、指南針、步槍瞄準(zhǔn)器(riflesights)和出口標(biāo)志的技術(shù)。它由Rutherford、Oliphant和Harteck在1934年發(fā)現(xiàn)，并在宇宙射線與H2分子反應(yīng)時在高層大氣中自然產(chǎn)生。氚是核中具有2個中子的氫原子，且原子量接近3。它在環(huán)境中以非常低的濃度天然存在，通常大部分作為T20被發(fā)現(xiàn)，它是無色無臭的液體。氚衰變緩慢(半衰期=12.3年)并發(fā)射不能穿透人類皮膚外層的低能量的P粒子。雖然體內(nèi)照射是與該同位素有關(guān)的主要危險，但是它必須被大量攝取才會產(chǎn)生明顯的健康危害。當(dāng)把純的D20給予嚙齒動物時，它容易被吸收并達(dá)到平衡水平，該水平通常約為動物所消耗的濃度的80%。引起毒性所需要的氘的量很高。當(dāng)如機(jī)體的0至多達(dá)15%的水被D20代替時，動物是健康的，但沒有對照(未處理)組體重增加快。當(dāng)020在15%至20%之間時，動物變得易興奮。在20%至25%之間時，動物如此易興奮以至于當(dāng)受到刺激時變得頻繁驚厥。出現(xiàn)了皮膚病損、爪和鼻口部潰瘍，以及尾部壞死。動物還變得非常有攻擊性；雄性動物變得幾乎難以控制。在30%時，動物拒絕進(jìn)食且變得呆滯。它們的體重急劇下降，且代謝速率下降至遠(yuǎn)低于正常水平，在代替30%至35%時發(fā)生死亡。除了因020而損失30%以上的先前體重外，這些效應(yīng)是可逆的。研究已經(jīng)顯示D2(D的使用可以延遲癌細(xì)胞的生長并增加某些抗腫瘤藥的細(xì)胞毒性。已經(jīng)證明對于某些種類的藥物，藥物的氘化改善了藥物代謝動力學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)和毒性特征。例如，推測DKIE可能通過限制活性物如三氟乙酰氯的產(chǎn)生而用于降低氟烷的肝臟毒性。然而，這種方法可能不適用于所有的藥物種類。例如，氘的引入可能導(dǎo)致代謝途徑轉(zhuǎn)換，代謝途徑轉(zhuǎn)換甚至可能產(chǎn)生來自活化I相酶(如細(xì)胞色素P45o3A4)的具有較快的解離速率(off-mte)的氧化中間體。代謝途徑轉(zhuǎn)換的概念主張，當(dāng)通過I相酶多價螯合時，異物(xenogens)可以在化學(xué)反應(yīng)(如氧化)前以多種構(gòu)型瞬時結(jié)合和再結(jié)合。許多I相酶中相對大尺寸的結(jié)合袋(bindingpocket)和許多代謝反應(yīng)的不加選擇性(promiscuousnature)支持這種主張。代謝途徑轉(zhuǎn)換可能潛在地導(dǎo)致不同比例的已知代謝物以及完全新的代謝物。這種新的代謝特征可能賦予更多或更少的毒性。這樣的缺陷不明顯，而且迄今對于任何藥物種類事先無法充分預(yù)測。帕羅西汀(PAXIL)為治療劑，猜測它的效能通過抑制神經(jīng)元細(xì)胞中血清素重攝取起作用。其中，該種類的藥物包括..選擇性血清素重攝取抑制劑(SSRI)如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀和舍曲林。已經(jīng)廣泛地研究了這些藥物的作用機(jī)理。在人類中的臨床相關(guān)劑量時，帕羅西汀阻滯血清素攝取進(jìn)血小板中。體外試驗(yàn)顯示帕羅西汀是神經(jīng)細(xì)胞中血清素重攝取的有效和相對選擇性的抑制劑。它還調(diào)節(jié)去甲腎上腺素和多巴胺的重攝取，雖然其內(nèi)在效價較低。帕羅西汀西酞普蘭依他普侖氤西汀舍曲沐對這種藥物的優(yōu)勢和缺點(diǎn)已進(jìn)行了廣泛地綜述。帕羅西汀在體內(nèi)通過氧化降解轉(zhuǎn)化為多種代謝物，其中至少己記錄了18種。主要代謝物具有最多約2%的母體活性。因?yàn)榕亮_西汀通過細(xì)胞色素P4M)2D6(CYP2D6)代謝，且也作為CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑起作用，所以它在復(fù)方中的應(yīng)用必然復(fù)雜且有可能發(fā)生不利事件。這些CYP為多態(tài)性表達(dá)的同工酶，其參與很多通常與該藥物一起開處方的藥物代謝。這種現(xiàn)象增加了患者間響應(yīng)于復(fù)方的可變性。針對改進(jìn)的需要的一個實(shí)例是發(fā)表的藥物之間相互作用，其中帕羅西汀影響抗腫瘤藥他莫昔芬的效能。因此明顯且急需改進(jìn)單胺重攝取抑制劑如帕羅西汀的開發(fā)。或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(+對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中R。R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9、Rio、Ru、Ri2、R13、R"、Ris、R16、R17、R18、R,9和R2o獨(dú)立地選自氫和氘；條件是式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在式1的化合物中的氘富集為至少約1%。本文還公幵了藥物組合物，其包含根據(jù)式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多發(fā)明概述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>本文公開的為式1的化合物:的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物，式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者它們的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，以及包含藥學(xué)可接受的載體。此外，本文公開了引起、調(diào)整和/或調(diào)節(jié)包括血清素在內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)重攝取的方法。另外，本文公開了治療患有、懷疑患有或者容易患有下述疾病或病癥的哺乳動物個體的方法，所述疾病或病癥諸如選自焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和/或早泄。發(fā)明詳述一些單胺重攝取抑制劑是本領(lǐng)域已知的并在本文中說明。帕羅西汀(PAXIL)為一種這樣的化合物。帕羅西汀的碳-氫鍵含有天然存在的氫同位素分布，艮口^或氕(約99.9844%)、2H或氘(約0.0156%)和3H或氚(在約0.5-67個氚原子/1018個氕原子的范圍內(nèi))。氘引入水平增加產(chǎn)生可檢測的動力學(xué)同位素效應(yīng)(KIE)，所述效應(yīng)可能影響這樣的單胺重攝取抑制劑相對于具有天然存在水平的氘的化合物的藥物代謝動力學(xué)、藥理學(xué)和/或毒理學(xué)參數(shù)。本文公開的本發(fā)明的方面描述了通過對調(diào)節(jié)劑和/或用于合成所述調(diào)節(jié)劑的化學(xué)前體的碳-氫鍵的化學(xué)修飾和衍生，來設(shè)計和合成這些單胺重攝取抑制劑的新的類似物的新方法。適當(dāng)修飾一些碳-氫鍵轉(zhuǎn)變?yōu)樘?氘鍵可產(chǎn)生新的單胺重攝取抑制劑，與非同位素富集的單胺重攝取抑制劑相比，所述新型單胺重攝取抑制劑的藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)具有意外的但不明顯的改善。本發(fā)明依賴于將化學(xué)動力學(xué)明智且成功地應(yīng)用于藥物設(shè)計。本發(fā)明的化合物中気的引入濃度顯著高于天然存在的濃度且足以引起至少一種本文描述的實(shí)質(zhì)性改善。已經(jīng)獲知能夠明智地使用氘來克服帕羅西汀的藥效學(xué)(PD)和吸收、分布、代謝、排泄和毒理學(xué)(ADMET)缺點(diǎn)的信息。例如，帕羅西汀的亞甲二氧基部分，也被適當(dāng)?shù)孛麨槿〈谋讲1,3]間二氧雜環(huán)戊烯，現(xiàn)在被認(rèn)為是細(xì)胞色素P450代謝的主要位點(diǎn)。必要條件是至少一些與帕羅西汀的使用相關(guān)的不良副作用實(shí)際上由帕羅西汀的代謝物的作用引起。帕羅西汀可以通過多種途徑代謝?？梢匝趸讲1，3]間二氧雜環(huán)戊烯中的亞甲基以產(chǎn)生相應(yīng)的鄰位雙酚。代謝物鑒定文獻(xiàn)支持此種代謝途徑。此外，可以氧化鄰位雙酚以產(chǎn)生相應(yīng)的鄰醌代謝物。作為與生物分子比如例如蛋白質(zhì)、碳水化合物、核酸等快化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果，鄰醌可以規(guī)避這種鑒定。這樣的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生可能誘發(fā)毒副作用比如例如突變性、癌等的代謝物。其他多種含有苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團(tuán)的化合物，包括引起神經(jīng)毒性的違禁藥物迷幻藥(3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺，"MDMA")和肝毒性的食用香料化合物黃樟腦，也經(jīng)歷相似的代謝途徑。此外，由于多態(tài)性表達(dá)的CYP2D6氧化帕羅西汀，以及由于帕羅西汀抑制多態(tài)性表達(dá)的CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19,因而使得這種相互作用的防止降低了患者間的可變性、減少了藥物之間的相互作用、延長了丁1/2、降低了必需的Cn^，并改善了其他一些ADMET參數(shù)。例如，就使用帕羅西汀藥物接觸而言，患者的可變性高人類個體中帕羅西汀的丁1/2涵蓋了難以接受的7-37小時的寬范圍。本發(fā)明的氘化的類似物具有獨(dú)特地保持非同位素富集的藥物的有益方面的潛力，同時大大延長半衰期(T1/2)、降低最低有效劑量(MED)的最大血漿濃度(Cmax)、降低有效劑量并由此降低非機(jī)理相關(guān)的毒性，和/或降低藥物之間相互作用的可能性。由于容易得到廉價來源的氘化試劑，加上先前提到的降低治療劑量的潛力，使得這些藥物還具有減少商品成本(COG)的巨大潛力。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)對于實(shí)現(xiàn)本文公開的一些目的，單獨(dú)在亞甲二氧基基團(tuán)的氘化和/或在亞甲二氧基基團(tuán)的氘化加上被認(rèn)為是不穩(wěn)定的、作為代謝途徑轉(zhuǎn)換結(jié)果的其他位點(diǎn)的氘化是有效的。因此，一方面，本文提供了具有式1的結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>式l或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+>對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中Rl、R_2、R3、Rf、R5、R"6、R，、R8、R"RlO、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、R5、R16、R17、R18、R^和R2()獨(dú)立地選自氫和氘；條件是式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在式1的化合物中的氘富集為至少約1%。本發(fā)明的化合物具有獨(dú)特的保持非同位素富集的單胺重攝取抑制劑的有益方面的潛力，同時大大改變半衰期(T1/2)、降低最低有效劑量(MED)的最大血漿濃度(Cmax)、降低有效劑量并由此降低非機(jī)理相關(guān)的毒性，和/或降低藥物之間相互作用的可能性。當(dāng)與非同位素富集的單胺重攝取抑制劑相比時，由于這些藥物降低治療劑量的潛力，因而使其還具有減少商品成本(COG)的潛力?？傊?，本發(fā)明大大改善了非同位素富集的單胺重攝取抑制劑的ADMET的多個方面。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的試劑將使患者接觸最大約0.000005%的D20(也可以表示為約0.00001。/。的DHO)。該量是循環(huán)中D20(或DHO)天然存在的背景水平的一小部分。如果氘富集的藥物的所有C-D鍵都被代謝，則獲得該最大接觸限度。然而，由于DKIE，使得氘富集的藥物的C-D鍵(即使不是全部也是大部分)在所述氘富集的藥物從個體中排泄前不會被代謝。因此，患者實(shí)際接觸的D20會遠(yuǎn)小于前述的最大限度。如上文所討論，由于氘富集的藥物，使得所顯示的在動物體中引起毒性的D20的水平甚至比最大接觸限度高得多。因此，由于氘的使用，本發(fā)明的氘富集的化合物不引起任何其他的毒性。"氘富集"指在分子的給定位點(diǎn)取代氫原子的引入的氘的百分?jǐn)?shù)。例如，1%的氘富集表示在給定樣品的1%的分子中的特定位點(diǎn)被氖占據(jù)。由于天然存在的氘的分布為約0.0156%，因而在利用非富集的原料合成的化合物中的氘富集為約0.0156%。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物中的氖富集大于10%。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物中的氘富集大于20%。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物中的氘富集大于50%。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物中的氖富集大于70%。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物中的氖富集大于90%。"同位素富集"指元素的較不普遍同位素的引入百分?jǐn)?shù)，所述較不普遍同位素在分子的給定位點(diǎn)替代所述元素的較普遍同位素。"非同位素富集的"指分子中不同同位素的百分?jǐn)?shù)與天然存在的百分?jǐn)?shù)基本相同。在某些實(shí)施方案中，式1的化合物含有按重量計約60%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約40%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在一些實(shí)施方案中，式1的化合物含有按重量計約70%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約30%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在一些實(shí)施方案中，式1的化合物含有按重量計約80%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約20%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在一些實(shí)施方案中，式1的化合物含有按重量計約90%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在一些實(shí)施方案中，式l的化合物含有按重量計約95%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約5%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在一些實(shí)施方案中，式1的化合物含有按重量計約99%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約1%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些其他的實(shí)施方案中，式1的化合物含有按重量計約60%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約40%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在一些實(shí)施方案中，式1的化合物含有按重量計約70%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約30%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在一些實(shí)施方案中，式1的化合物含有按重量計約80%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約20%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在一些實(shí)施方案中，式1的化合物含有按重量計約90%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在一些實(shí)施方案中，式1的化合物含有按重量計約95%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約5%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在一些實(shí)施方案中，式1的化合物含有按重量計約99%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約1%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在某些實(shí)施方案中，R,為氫。在其他實(shí)施方案中，R2為氫。在一些實(shí)施方案中，R3為氫。在其他實(shí)施方案中，R4為氫。在另一些實(shí)施方案中，Rs為氫。在又一些實(shí)施方案中，R6為氫。在另一些實(shí)施方案中，R7為氫。在另一些實(shí)施方案中，Rs為氫。在又一些實(shí)施方案中，R9為氫。在又一些實(shí)施方案中，Ru)為氫。在其他實(shí)施方案中，Rn為氫。在一些實(shí)施方案中，Ru為氫。在其他實(shí)施方案中，Ru為氫。在又一些實(shí)施方案中，R"為氫。在另一些實(shí)施方案中，Ris為氫。在另一些實(shí)施方案中，R^為氫。在又一些實(shí)施方案中，Rn為氫。在又一些實(shí)施方案中，Rw為氫。在又一些實(shí)施方案中，Rw為氫。在另一些實(shí)施方案中，R2o為氫。在某些實(shí)施方案中，Ri為氘。在其他實(shí)施方案中，R2為氘。在一些實(shí)施方案中，R3為氘。在其他實(shí)施方案中，R4為氘。在另一些實(shí)施方案中，Rs為氘。在又一些實(shí)施方案中，R6為氘。在另一些實(shí)施方案中，R為氘。在另一些實(shí)施方案中，Rs為氘。在又一些實(shí)施方案中，R9為氘。在又一些實(shí)施方案中，Ru)為氘。在其他實(shí)施方案中，R"為氘。在一些實(shí)施方案中，Ru為氘。在其他實(shí)施方案中，Rn為氘。在又一些實(shí)施方案中，R"為氘。在另一些實(shí)施方案中，R,s為氘。在另一些實(shí)施方案中，Rw為氘。在又一些實(shí)施方案中，Rn為氘。在又一些實(shí)施方案中，Rw為氘。在又一些實(shí)施方案中，R,9為氖。在另一些實(shí)施方案中，R加為氘。在某些實(shí)施方案中，R,不為氫。在其他實(shí)施方案中，R2不為氫。在一些實(shí)施方案中，R3不為氫。在其他實(shí)施方案中，R4不為氫。在另一些實(shí)施方案中，Rs不為氫。在又一些實(shí)施方案中，R6不為氫。在另一些實(shí)施方案中，R7不為氫。在另一些實(shí)施方案中，R8不為氫。在又一些實(shí)施方案中，R9不為氫。在又一些實(shí)施方案中，Ru)不為氫。在其他實(shí)施方案中，Ru不為氫。在一些實(shí)施方案中，Ru不為氫。在其他實(shí)施方案中，Ru不為氫。在又一些實(shí)施方案中，R"不為氫。在另一些實(shí)施方案中，R^不為氫。在另一些實(shí)施方案中，R"不為氫。在又一些實(shí)施方案中，Rn不為氫。在又一些實(shí)施方案中，R,8不為氫。在又一些實(shí)施方案中，R,9不為氫。在另一些實(shí)施方案中，R20不為氫。在某些實(shí)施方案中，^不為氘。在其他實(shí)施方案中，R2不為氘。在一些實(shí)施方案中，R3不為氘。在其他實(shí)施方案中，R4不為氘。在另一些實(shí)施方案中，Rs不為氘。在又一些實(shí)施方案中，R6不為氘。在另一些實(shí)施方案中，R7不為気。在另一些實(shí)施方案中，Rs不為氘。在又一些實(shí)施方案中，R9不為氘。在又一些實(shí)施方案中，Rw不為氘。在其他實(shí)施方案中，Rn不為氘。在一些實(shí)施方案中，R,2不為氘。在其他實(shí)施方案中，Ru不為氘。在又一些實(shí)施方案中，R,4不為氘。在另一些實(shí)施方案中，R,5不為氘。在另一些實(shí)施方案中，Rw不為氘。在又一些實(shí)施方案中，Rn不為氘。在又一些實(shí)施方案中，R,s不為氘。在又一些實(shí)施方案中，Rw不為氘。在另一些實(shí)施方案中，R20不為氘。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了用于腸內(nèi)、靜脈輸注、口服、腸胃外、局部或眼睛給藥的藥物組合物，其包含在藥學(xué)可接受的基質(zhì)(vehicle)、載體、稀釋劑或賦形劑或其組合中的至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物，式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，提供了用于治療涉及抑制單胺重攝取的病癥的藥物組合物，其包含在藥學(xué)可接受的基質(zhì)、載體、稀釋劑或賦形劑或其組合中的至少一種式1的化合物，式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物，式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了用式1的一個或多個化合物或組合物，式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物，式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥調(diào)節(jié)單胺重攝取的方法。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，提供了根據(jù)式1的化合物，所述根據(jù)式1的化合物具有以下結(jié)構(gòu)中的一種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥。本發(fā)明意在包括在本發(fā)明化合物中存在的所有原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子。通過一般實(shí)例的方式而非限制，氫的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和"C。硫的同位素包括328、33S、"S和"S。氮的同位素包括"N和"N。氧的同位素包括160、170和180。同位素氫可以通過應(yīng)用氘化試劑并由此預(yù)先確定引入率的合成技術(shù)引入到有機(jī)分子中，和/或通過其中引入率由平衡條件決定并可能根據(jù)反應(yīng)條件而高度可變的交換技術(shù)引入到有機(jī)分子中。合成技術(shù)可獲得高的氳或氖豐度，但可能受所需化學(xué)性質(zhì)的限制，在該合成技術(shù)中通過同位素含量已知的氚化或氘化試劑直接且特定地插入氚或氘。另外，可以根據(jù)所應(yīng)用的合成反應(yīng)的嚴(yán)格程度來改變被標(biāo)記的分子。另一方面，雖然交換技術(shù)可獲得較低的氚或氘引入，且同位素經(jīng)常被分配到分子的多個位點(diǎn)，但卻提供了下述優(yōu)勢它們不需要分離合成步驟且較不可能破壞被標(biāo)記的分子的結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的另一個方面，提供了治療懷疑患有或容易患有涉及單胺重攝取的疾病或病癥的哺乳動物個體(尤其是人類)的方法，其包括向有此需要的哺乳動物個體給藥治療有效量的式1的化合物、或其(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在一些實(shí)施方案中，上述方法中的給藥步驟包括以一些組合物給藥本發(fā)明的化合物，比如例如單一片劑、丸劑、膠囊劑、用于靜脈注射的單一溶液劑、單一可飲用的溶液劑、單一錠劑制劑或藥貼等，其中給藥量為每日約0.5毫克至100毫克的總劑量。在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于治療懷疑患有或容易患有涉及單胺重攝取的疾病或病癥的哺乳動物個體(尤其是人類)的方法，其包括向有此需要的哺乳動物個體給藥治療有效量的單胺重攝取抑制劑，所述單胺重攝取抑制劑包含至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，從而與非同位素富集的化合物相比，影響所述化合物或其代謝物在上述疾病治療過程中的降低的血漿水平個體間差異。在一些實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明的化合物或其代謝物的血漿水平個體間差異被降低大于約5%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明的化合物或其代謝物的血漿水平個體間差異被降低大于約10%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明的化合物或其代謝物的血槳水平個體間差異被降低大于約20%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明的化合物或其代謝物的血漿水平個體間差異被降低大于約30%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明的化合物或其代謝物的血漿水平個體間差異被降低大于約40%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明的化合物或其代謝物的血漿水平個體間差異被降低大于約50%。本發(fā)明的化合物或其代謝物的血漿水平通過Li等人在/^/7^Cowm腦'cariom&MmS戸from,2005，/P(7"，1943-1950中的方法進(jìn)行測量，其全部內(nèi)容在此引作參考。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療懷疑患有或容易患有涉及單胺重攝取的疾病或病癥的哺乳動物個體(尤其是人類)的方法，其包括向有此需要的哺乳動物個體給藥治療有效量的單胺重攝取抑制劑，所述單胺重攝取抑制劑包括至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，從而與非同位素富集的化合物相比，影響每劑量單位所述化合物的提高的平均血漿水平或所述化合物的至少一種代謝物的降低的平均血漿水平。在一些實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明的化合物的平均血漿水平被提高大于約5%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明的化合物的平均血漿水平被提高大于約10%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明的化合物的平均血漿水平被提高大于約20%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明的化合物的平均血漿水平被提高大于約30%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明的化合物的平均血槳水平被提高大于約40%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明的化合物的平均血漿水平被提高大于約50%。在一些實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明化合物的代謝物的平均血漿水平被降低大于約5%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明化合物的代謝物的平均血漿水平被降低大于約10%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明化合物的代謝物的平均血漿水平被降低大于約20%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明化合物的代謝物的平均血漿水平被降低大于約30%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明化合物的代謝物的平均血漿水平被降低大于約40%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，本發(fā)明化合物的代謝物的平均血漿水平被降低大于約50%。本發(fā)明的化合物或其代謝物的血漿水平通過Li等人在i^WCowwm"/c""otw/"Spec/romef72005，"(74)，1943-1950中的方法進(jìn)行測量。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療懷疑患有或容易患有涉及單胺重攝取的疾病或病癥的哺乳動物個體(尤其是人類)的方法，其包括向有此需要的哺乳動物個體給藥治療有效量的單胺重攝取抑制劑，該單胺重攝取抑制劑包含至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，從而與非同位素富集的化合物相比，在上述疾病的治療過程中，影響哺乳動物個體中至少一種細(xì)胞色素P450同工型的降低的抑制，和/或由哺乳動物個體中至少一種細(xì)胞色素P45Q同工型的降低的代謝。哺乳動物個體中的細(xì)胞色素P45o同工型的實(shí)例包括CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP犯1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYPI7、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51等。在一些實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，通過本發(fā)明的化合物，細(xì)胞色素P450同工型的抑制的降低大于約5。/。。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，通過本發(fā)明的化合物，細(xì)胞色素P^同工型的抑制的降低大于約10%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，通過本發(fā)明的化合物，細(xì)胞色素P45o同工型的抑制的降低大于約20%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，通過本發(fā)明的化合物，細(xì)胞色素P450同工型的抑制的降低大于約30。/。。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，通過本發(fā)明的化合物，細(xì)胞色素P450同工型的抑制的降低大于約40%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，通過本發(fā)明的化合物，細(xì)胞色素P45o同工型的抑制的降低大于約50%。細(xì)胞色素P45。同工型的抑制通過Ko等人在5n'to/zJowr"a/o/C/z'm'ca//V2amaco/ogy2000，W"入343-351中的方法進(jìn)行測量，由其全部內(nèi)容在此引作參考。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療懷疑患有或容易患有涉及單胺重攝取的疾病或病癥的哺乳動物個體(尤其是人類)的方法，其包括向有此需要的哺乳動物個體給藥治療有效量的單胺重攝取抑制劑，所述單胺重攝取抑制劑包含至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，從而與非同位素富集的化合物相比，在上述疾病的治療過程中，影響經(jīng)由哺乳動物個體中至少一種多態(tài)性表達(dá)的細(xì)胞色素P45()同工型的降低的代謝。哺乳動物個體中的多態(tài)性表達(dá)的細(xì)胞色素P45Q同工型的實(shí)例包括CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。在一些實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，由細(xì)胞色素P45()同工型的本發(fā)明的化合物的代謝降低大于約5%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，由細(xì)胞色素P450同工型的本發(fā)明的化合物的代謝降低大于約10%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，由細(xì)胞色素P450同工型的本發(fā)明的化合物的代謝降低大于約20%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，由細(xì)胞色素P45C同工型的本發(fā)明的化合物的代謝降低大于約30%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，由細(xì)胞色素P45c同工型的本發(fā)明的化合物的代謝降低大于約40%。在其他實(shí)施方案中，與非同位素富集的化合物相比，由細(xì)胞色素P45C同工型的本發(fā)明的化合物的代謝降低大于約50%。通過下述實(shí)施例19和20中描述的方法測量細(xì)胞色素P45。同工型的代謝活性。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了用于治療懷疑患有或容易患有涉及單胺重攝取的疾病或病癥的哺乳動物個體(尤其是人類)的方法，其包括向有此需要的哺乳動物個體給藥治療有效量的單胺重攝取抑制劑，所述單胺重攝取抑制劑包含至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10°/?；蚋俚?+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，從而與非同位素富集的化合物相比，影響提高的生源單胺水平。在一些實(shí)施方案中，生源單胺水平被提高大于約5%。在其他實(shí)施方案中，生源單胺水平被提高大于約10%。在其他實(shí)施方案中，生源單胺水平被提高大于約20%。在其他實(shí)施方案中，生源單胺水平被提高大于約30%。在其他實(shí)施方案中，生源單胺水平被提高大于約40%。在其他實(shí)施方案中，生源單胺水平被提高大于約50%。生源單胺7JC平通過Li等人在及qp^Co附附w"/c"〖o(jì)"sAfo^5^ecrom^o;2005，/P(TW，，1943-1950中的方法進(jìn)行測量。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療懷疑患有或容易患有涉及單胺重攝取的疾病或病癥的哺乳動物個體(尤其是人類)的方法，其包括向有此需要的哺乳動物個體給藥治療有效量的單胺重攝取抑制劑，所述單胺重攝取抑制劑包括至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，從而與非同位素富集的化合物相比，影響包括保持臨床益處在內(nèi)的改善的臨床效應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，涉及單胺重攝取的疾病或病癥選自焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和早泄。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療藥物成癮性的包含第一組分和第二組分的口服多單元片劑藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述第一組分包含至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在某些實(shí)施方案中，所述第二組分包括一種或多種阿片樣物質(zhì)拮抗劑。在這些實(shí)施方案的一些中，所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納美芬、納洛酮和納曲酮等。在另外的實(shí)施方案中，藥物成癮性選自煙草成癮、酒精成癮、大麻成癮和可卡因成癮。在某些實(shí)施方案中，通過覆蓋所述第一組分和所述第二組分的包衣層來將所述第一組分與所述第二組分進(jìn)行分離。這樣的包衣劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在本發(fā)明的另一方面，提供了治療哺乳動物藥物成癮性的方法，其包括向所述哺乳動物給藥包含第一組分和第二組分的組合物，其中所述第一組分包含至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥；且所述第二組分包含一種或多種阿片樣物質(zhì)拮抗劑。在這些實(shí)施方案的一些中，所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納美芬、納洛酮和納曲酮等。在另外的實(shí)施方案中，藥物成癮性選自煙草成癮、酒精成癮、大麻成癮和/可卡因成癮。在一些實(shí)施方案中，給藥步驟包括幾乎同時給藥所述第一組分和所述第二組分。這些實(shí)施方案包括兩種化合物在同一可給藥的組合物中的實(shí)施方案，所述同一可給藥組合物，即包含兩種化合物的單一片劑、丸劑或膠囊劑，或用于靜脈注射的單一溶液劑，或單一可飲用的溶液劑，或單一錠劑制劑或藥貼。這些實(shí)施方案還包括每種化合物在分開的可給藥組合物中，但指導(dǎo)患者幾乎同時服用所述分開的組合物的實(shí)施方案，即一個緊接另一個地服用丸劑或一種化合物注射緊接另一種化合物的注射等。在一些實(shí)施方案中，患者被輸注一種化合物的靜脈制劑之后輸注另一種化合物的靜脈制劑。在這些實(shí)施方案中，所述輸注可能需要一些時間，例如幾分鐘、半小時或1小時或更長時間。如果兩次靜脈輸注一次緊接著另一次進(jìn)行，則在本公開的范圍內(nèi)認(rèn)為這樣的給藥是幾乎同時的，甚至即使在一次輸注的開始和另一次輸注的開始之間有一些時間間歇。在其他實(shí)施方案中，所述給藥步驟包括給藥所述第一組分和所述第二組分中的一個，然后再給藥所述第一組分和所述第二組分中的另一個。在這些實(shí)施方案中，可以向患者給藥包含化合物中的一種的組合物，然后在某段時間后(幾分鐘或幾小時后)，給藥包括化合物中的另一種的另一組合物。這些實(shí)施方案還包括以下實(shí)施方案以常規(guī)方法或連續(xù)方法向患者給藥包含一種化合物的組合物，同時偶爾接受包含另一種化合物的組合物。在另外的實(shí)施方案中，患者可以以常規(guī)方法或連續(xù)方法接受兩種化合物，如通過靜脈注射管連續(xù)輸注化合物。在本發(fā)明的又一方面，提供了包含第一組分和第二組分的泡騰劑劑型，其中所述第一組分為一種或多種泡騰賦形劑，且所述第二組分為至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，以及包含任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑在本發(fā)明的另一方面，提供了延長釋放的藥物劑型，其包含至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，還包含親水性或疏水性基質(zhì)、水溶性分離層、腸溶衣層，還包含任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。在本發(fā)明的又一方面，提供了腸溶包衣的藥物劑型，其包含至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，還包含可破裂的半透膜和一種或多種可溶脹的物質(zhì)，其中所述劑型具有抑制劑瞬時釋放部分和至少一個抑制劑延遲釋放部分，并能以至少兩個間隔0.1小時直至24小時的連續(xù)脈沖的形式進(jìn)行所述化合物的不連續(xù)釋放。在本發(fā)明的又一方面，提供了用于哺乳動物個體口服給藥的穩(wěn)定的藥物劑型，其包含至少一種式1的化合物、式1的化合物的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的化合物的單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，還包含任選的一種或多種藥物輔劑；它們被封裝在中間反應(yīng)層和抗胃液的47外層中，所述中間反應(yīng)層包括用堿部分中和的抗胃液的聚合分層材料并具有陽離子交換的能力。除非另外指出，否則當(dāng)取代基被認(rèn)為是"任選取代的"時，表示所述取代基為可以被一個或多個基團(tuán)取代的基團(tuán)，所述一個或多個基團(tuán)單獨(dú)且獨(dú)立地選自氫、氘、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、垸氧基、芳氧基、巰基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲?；-氨基甲?；-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、硫代氰酸根合、異硫代氰酸根合、硝基、甲硅垸基、三鹵代甲磺?；桶被?包括單取代氨基和雙取代氨基)及其保護(hù)的衍生物?？梢孕纬缮鲜鋈〈谋Ｗo(hù)性衍生物的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，它的實(shí)例可以在參考文獻(xiàn)中找到，如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，第3版，JohnWiley&Sons,紐約，NY，1999，其全部內(nèi)容在此引作參考。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的任何合理的互變異構(gòu)體或這樣的互變異構(gòu)體的混合物形式存在。術(shù)語"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)"指兩種或多種結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體中的一種，所述結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體存在于平衡中且容易從一種同分異構(gòu)體的形式轉(zhuǎn)化為另一種同分異構(gòu)體的形式。實(shí)例包括酮-烯醇互變異構(gòu)體如丙酮/丙烯-2-醇等，環(huán)鏈的互變異構(gòu)體如葡萄糖/2,3,4,5,6-五羥基-己醛等。本文描述的化合物可以有一種或多種互變異構(gòu)體并因此包括多種同分異構(gòu)體。本發(fā)明清楚地包括這些化合物的所有這樣的同分異構(gòu)體形式。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以包含一個或多個不對稱原子并可因此作為外消旋物和外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物、或單獨(dú)的非對映體存在。術(shù)語"立體異構(gòu)體"指相互具有相同的分子量、化學(xué)組成和化學(xué)結(jié)構(gòu)，但具有的原子基團(tuán)不同的化合物。g卩某些相同的化學(xué)部分在空間中處于不同的方向，因此當(dāng)它們?yōu)榧兊臅r，具有旋轉(zhuǎn)偏振光平面的能力。然而，一些純的立體異構(gòu)體可能具有旋光性，但這種旋光性如此輕微以至于用現(xiàn)有的設(shè)備檢測不到。本文描述的化合物可以具有一個或多個不對稱原子并因此包括多種立體異構(gòu)體。本發(fā)明清楚地包括這些化合物的所有這樣的同分異構(gòu)體形式。每個立體源的(stereogenic)碳或硫都可以為R或S構(gòu)型。雖然在這種應(yīng)用中例證的具體化合物可以按特定的構(gòu)型描述，但是也預(yù)想了在任意給定的手性中心具有相反立體化學(xué)的化合物或其混合物。當(dāng)在本發(fā)明的衍生物中發(fā)現(xiàn)手性中心時，要理解為本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體。術(shù)語"旋光純的化合物"或"旋光純的異構(gòu)體"指手性化合物的單一立體異構(gòu)體，而不考慮所述化合物的構(gòu)型。術(shù)語"基本均質(zhì)的"指這樣的分子集合其中至少約80%、優(yōu)選至少約90%且更優(yōu)選至少約95%的分子為其單一化合物或其單一立體異構(gòu)體；或這樣的分子集合其中至少約80%，優(yōu)選至少約90%且更優(yōu)選至少約95%的分子在所述位置被完全取代(如氘化)。如本文所使用，術(shù)語"連接的"表示穩(wěn)定的共價鍵，某些優(yōu)選的連接點(diǎn)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。術(shù)語"任選的"或"任選地"指隨后描述的事件或情況的發(fā)生或不發(fā)生，并且所述描述包括所述事件或情況發(fā)生的實(shí)例和不發(fā)生的實(shí)例。在這種情況下，句子"任選取代的烷基"表示垸基可以被取代或可以不被取代，且所述描述包括取代的和未取代的烷基。術(shù)語化合物的"有效量"指所述化合物足以提供期望的效應(yīng)但沒有毒性或具有可接受的毒性的量。該量可以隨個體的變化而變化，其取決于個體的物種、年齡和身體狀況、正在治療的疾病的嚴(yán)重性、使用的特定化合物、給藥方式等。合適的有效量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。術(shù)語"藥學(xué)可接受的"是指不是生物學(xué)上或其他方面所不期望的化合物、添加劑或組合物。例如，添加劑或組合物可以與本發(fā)明的化合物一起向個體給藥，而不引起任何不期望的生物效應(yīng)或以不期望的方式與藥物組合物中所包含的任何其他組分相互作用。術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、煙酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、苯乙酸鹽、硬脂酸鹽、吡啶鹽、銨鹽、哌嗪鹽、二乙胺鹽、煙酰胺鹽、甲酸鹽、脲鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋰鹽、肉桂酸鹽、甲氨基鹽、甲磺酸鹽、苦味酸鹽、酒石酸鹽、三乙氨基鹽、二甲氨基鹽、三(羥甲基)氨基甲垸鹽等。另外的藥學(xué)可接受的鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。當(dāng)與本發(fā)明的化合物結(jié)合使用時，術(shù)語"引起"、"調(diào)節(jié)劑"、"調(diào)節(jié)"、"調(diào)整劑"或"調(diào)整"活性是指化合物可以用作特定酶或受體(如血清素受體)的激動劑、反激動劑、抑制劑或拮抗劑。術(shù)語"藥物"、"治療劑"和"化學(xué)治療劑"指一種或多種化合物及其藥學(xué)可接受的組合物，它們在疾病或醫(yī)學(xué)病癥的治療中作為預(yù)防用藥或治療藥向哺乳動物個體給藥。這樣的化合物可以通過口服制劑、吸入劑、眼睛施用、經(jīng)皮制劑或通過注射向所述個體給藥。術(shù)語"個體"指治療、觀察或試驗(yàn)的對象的動物，優(yōu)選哺乳動物且最優(yōu)選人類。所述哺乳動物可以選自小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、母牛、馬、長頸鹿、鴨嘴獸、靈長類(如猴、黑猩猩、猿和人類)。術(shù)語"治療有效量"用于指示活性化合物或藥物試劑引起所指示的生物或藥物反應(yīng)的量。這種反應(yīng)可以發(fā)生在被研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所檢查的組織、系統(tǒng)(動物，包括人類)中。術(shù)語"治療"并不必然意味著全部傷害性感受的消失。疾病的任何不期望的體征或癥狀的任何程度的任何緩解都可以被認(rèn)為是治療，所述疾病如包括單胺重攝取、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和/或早泄，或者這些病癥的亞類。此外，治療可包括使患者對健康或外表的總體感覺惡化的行為。術(shù)語"路易斯酸"指可以接受非共享電子對的分子，并且這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員及知識來說也是顯而易見的。"路易斯酸"的定義包括但不限于三氟化硼、三氟化硼醚合物、三氟化硼四氫呋喃復(fù)合物、三氟化硼叔丁基甲基醚復(fù)合物、三氟化硼二丁基醚復(fù)合物、三氟化硼二水合物、三氟化硼二乙酸復(fù)合物、三氟化硼二甲基硫醚復(fù)合物、三氯化硼、三氯化硼二甲基硫醚復(fù)合物、三溴化硼、三溴化硼甲硫醚復(fù)合物、三碘化硼、三甲氧基硼烷、三乙氧基硼垸、三甲基鋁、三乙基鋁、三氯化鋁、三氯化鋁四氫呋喃復(fù)合物、三溴化鋁、四氯化鈦、四溴化鈦、碘化鈦、四乙氧基鈦、四異丙氧基鈦、三氟甲垸磺酸鈧(iii)、三氟甲烷磺酸釔(iii)、三氟甲垸磺酸鐿(iii)、三氟甲垸磺酸鑭(iii)、氯化鋅(ii)、溴化鋅(ii)、碘化鋅(n)、三氟甲烷磺酸鋅(n)、硫酸鋅(ii)、硫酸鎂、高氯酸鋰、三氟甲烷磺酸銅(n)、四氟硼酸銅(n)等。某些路易斯酸可具有與電子受體原子相連的旋光純的配體，如以下文獻(xiàn)及其中弓I用的所有參考文獻(xiàn)所給出的Corey,E.J.AngewandteChemie,國際版(2002)，41(10)，1650-1667;Aspinall，H.C.ChemicalReviews(華盛頓，DC,美國)(2002)，102(6)，1807-1850;Groger,H.Chemistry——本歐洲雜志(2001),7(24),5246-5251;Davies,H.M.L.Chemtracts(2001),14(11)，642-645;Wan,Y.Chemtracts(2001)，14(11),610-615;Kim，Y.H.AccountsofChemicalResearch(2001)，34(12),955-962;Seebach,D.AngewandteChemie，國際版(2001)，40(1),92-138;Blaser,H.U.AppliedCatalysis,A:General(2001),221(1-2)，119-143;Yet,L.AngewandteChemie,國際版(2001),40(5)，875-877;Jorgensen,K.A.AngewandteChemie，國際版(2000)，39(20),3558-3588;Dias,L,C.CurrentOrganicChemistry(2000),4(3)，305-342;Spindler,F.Enantiomer(1999),4(6),557-568;Fodor,K,Enantiomer(1999)，4(6),497-511;Shimizu，K.D.,ComprehensiveAsymmetricCatalysisI-111(1999),3，1389-1399;Kagan,H.B.ComprehensiveAsymmetricCatalysisI-111(1999),1,9-30;Mikami,K.LewisAcidReagents(1999)，93-136?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和知識使用這樣的路易斯酸來非手性原料制備旋光純的化合物。術(shù)語"?；瘎?指可以將烷基羰基、取代的垸基羰基或芳基羰基轉(zhuǎn)移到另一分子的分子。"?；瘎?的定義包括但不限于乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、1-乙氧基乙酸乙烯酯、丁酸三氯乙基酯、丁酸三氟乙基酯、月桂酸三氟乙基酯、S-乙基硫代辛酸酯、雙乙酰單肟乙酸酯、乙酸酐、乙酰氯、琥珀酸酐、二乙烯酮、碳酸二烯丙酉旨、碳酸丁-3-烯酯氰甲基酉旨(carbonicacidbut-3-enylestercyanomethylester)、氨基酸等。術(shù)語"親核試劑"指帶負(fù)電荷的或中性的分子，它有未共享電子對并且對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和知識來說是顯而易見的。"親核試劑"的定義包括但不限于水、烷基羥基、烷氧基陰離子、芳基羥基、芳氧基陰離子、烷基硫醇、垸基硫代陰離子、芳基硫醇、芳基硫代陰離子、銨、烷基胺、芳基胺、烷基胺陰離子、芳基胺陰離子、肼、烷基肼、芳基肼、烷基羰基肼、芳基羰基肼、肼陰離子、烷基肼陰離子、芳基肼陰離子、烷基羰基肼陰離子、芳基羰基肼陰離子、氰化物、疊氮化物、氫化物、烷基陰離子、芳基陰離子等。術(shù)語"親電試劑"指帶正電荷的或中性的分子，它具有開放的價電子層或吸引富電子的反應(yīng)物的，且這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和知識來說是顯而易見的。"親電試劑"的定義包括但不限于水合氫離子，?；栯x子，路易斯酸如三氟化硼等，鹵素如Bf2等，碳陽離子如叔丁基陽離子等，重氮甲烷，三甲基甲硅垸基重氮甲烷，垸基鹵如甲基碘、三氘代甲基碘(CD31)、芐基溴等，烷基三氟甲磺酸酯(alkyltriflates)如甲基三氟甲磺酸酯等，垸基磺酸酯如乙基甲苯磺酸酯、丁基甲磺酸酯、硫酸二甲酯、六氘代二甲基硫酸酯((CD3)2S04)等，酰鹵如乙酰氯、苯甲酰溴等，酸酐如乙酸酐、琥珀酸酐、馬來酸酐等，異氰酸酯如異氰酸甲酯、異氰酸苯酯等，氯甲酸酯如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸芐酯等，磺?；u化物如甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯等，甲硅垸基鹵化物如三甲基甲硅垸基氯、叔丁基二甲基甲硅垸基氯等，磷?；u化物如氯磷酸二甲酯等，a-(3-不飽和羰基化合物如丙烯醛、甲基乙烯基甲酮、肉桂醛等。術(shù)語"離去基團(tuán)"(LG)指被親核試劑替代后在其陰離子或中性形式下是穩(wěn)定的任何原子(或原子團(tuán))，且這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和知識來說是顯而易見的。"離去基團(tuán)"的定義包括但不限于水、甲醇、乙醇、氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、苯甲酸酯等。術(shù)語"氧化劑"指通過向原子加入氧或從該原子除去電子來提高該原子(比如例如原料中的氫、碳、氮、硫、磷等)的氧化態(tài)的任何試劑，且這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和知識來說是顯而易見的。"氧化劑"的定義包括但不限于四氧化鋨、四氧化釕、三氯化釕、高錳酸鉀、間氯過苯甲酸、過氧化氫、二甲基雙氧環(huán)乙烷等。術(shù)語"金屬配體"指具有未共享電子對且能與金屬原子配位的分子，且這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和知識來說是顯而易見的。"金屬配體"的定義包括但不限于水、烷氧基陰離子、烷基硫代陰離子、銨、三烷基胺、三芳基胺、三烷基膦、三芳基膦、氰化物、疊氮化物等。術(shù)語"還原劑"指通過向原子加入氫、或向該原子加入電子、或通過從該原子除去氧來降低原料中該原子的氧化態(tài)的任何試劑，且這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和知識來說是顯而易見的。"還原劑"的定義包括但不限于硼烷二甲硫醚復(fù)合物、9-硼雜雙環(huán)[33丄]壬烷(9-BBN)、鄰苯二酚硼烷、硼氫化鋰、硼氖化鋰、硼氫化鈉、硼氖化鈉、硼氫化鈉-甲醇復(fù)合物、硼氫化鉀、羥基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰、正丁基硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、氰基硼気化鈉、硼氫化鈣(II)、氫化鋁鋰、氘化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、正丁基二異丁基氫化鋁、雙甲氧基乙氧基氫化鋁鈉、三乙氧基硅烷、二乙氧基甲基硅烷、氫化鋰、鋰、鈉、鎳氫/硼氫等。某些酸和路易斯酸試劑增強(qiáng)還原劑的活性。這些酸試劑的實(shí)例包括乙酸、甲磺酸、鹽酸等。這樣的路易斯酸試劑的實(shí)例包括三甲氧基硼烷、三乙氧基硼烷、三氯化鋁、氯化鋰、三氯化釩、二環(huán)戊二烯基二氯化鈦、氟化銫、氟化鉀、氯化鋅(n)、溴化鋅(n)、碘化鋅(n)等。術(shù)語"偶聯(lián)試劑"指會活化羧酸中的羰基并促進(jìn)酯鍵或酰胺鍵形成的任何試劑。"偶聯(lián)試劑"的定義包括但不限于乙酰氯、氯甲酸乙酯、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)、N-羥基苯并三唑(HOBT)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、4-硝基苯酚、五氟苯酚、2-(1H-苯并三唑-l-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、O-苯并三唑-N，N，N'N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、苯并三唑-l-基-氧基-三-(二甲氨基)-轔六氟磷酸鹽(BOP)、苯并三唑-l-基-氧基-三-卩比咯烷基鱗六氟磷酸鹽、溴-三吡咯垸基-鱗六氟磷酸鹽、2-(5-降冰片烯-2，3-二羧酰亞氨基)-l，l，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TNTU)、0-(N-琥珀酰亞氨基)-l，l,3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TSTU)、四甲基氟甲脒六氟磷酸鹽等。術(shù)語"可除去的保護(hù)基"或"保護(hù)基"指當(dāng)結(jié)合至官能團(tuán)，如羥基或羧基的氧原子或氨基的氮原子時，阻止反應(yīng)在這些官能團(tuán)處的發(fā)生；并且所述保護(hù)基可以通過常規(guī)化學(xué)步驟或酶促步驟除去以重新建立官能團(tuán)的任何基團(tuán)。所應(yīng)用的特定的可除去的保護(hù)基不是關(guān)鍵性的。"羥基保護(hù)基"的定義包括但不限于a)甲基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、2,4-二硝基苯基、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對甲氧基-芐氧基甲基、對硝基芐氧基甲基、鄰硝基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、己基二甲基甲硅烷氧基甲基(thexyldimethylsiloxymethyl)、叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、薄荷氧基甲基(menthoxymethyl)、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、l-甲基-l-乙氧基乙基、l-甲基-l-節(jié)氧基乙基、l-甲基-l-芐氧基-2-氟乙基、l-甲基-l-苯氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、l-二茴香基-2，2,2，-三氯乙基、1，1,1,3,3，3-六氟-2-苯基異丙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(芐基硫代)乙基、2-(苯硒基)乙基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、S，S-二氧化物、l-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1,4-二噁垸-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基等；b)節(jié)基、2-硝基芐基、2-三氟甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、4-苯基芐基、4-酰氨基芐基、4-疊氮基節(jié)基、4-(甲基亞硫?；?節(jié)基、2,4-二甲氧基芐基、4-疊氮基-3-氯芐基、3，4-二甲氧基節(jié)基、2，6-二氯節(jié)基、2,6-二氟芐基、l-芘基甲基、二苯基甲基、4，4，-二硝基二苯甲基、5-苯并環(huán)庚基、三苯基甲基(三苯甲基)、a-萘基二苯基甲基、(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基、二-(對甲氧基苯基)-苯基甲基、三-(對甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲酰甲氧基)-苯基二苯基甲基、4,4，,4"-三(4，5-二氯苯二甲酰亞氨基苯基)甲基、4，4',4"-三(乙酰丙酸基氧基苯基)甲基(4，4'，4"-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4，4，-二甲氧基-3"-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基、4，4，-二甲氧基-3"-[N-(咪唑基乙基)氮基甲酰基]三苯甲基、l，l-雙(4-甲氧基苯基)-l，-芘基甲基、4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4,4，-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)卩占噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基等；c)三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅垸基、三-對-二甲苯基甲硅垸基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅垸基)甲硅垸基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅垸基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基等；d)-C(0)R3。，其中R3o選自垸基、取代烷基、芳基，且更具體地113()=氫、甲基、乙基、叔丁基、金剛垸基、丁烯基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、三苯基甲氧基甲基、苯氧基甲基、4-氯苯氧基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基丁烯基、3-苯基丙基、4-戊烯基、4-氧代戊基、4，4-(乙烯基二硫代)戊基、5-[3-雙(4-甲氧基苯基)羥甲基苯氧基]-4-氧代戊基、苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、2，4,6-三甲基苯基、a-萘基、苯甲?；龋籩)-C(0)OR3o，其中R3o選自垸基、取代垸基、芳基，且更具體地1130=甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯甲基、1,1-二甲基-2，2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺?；?乙基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、4-硝基苯基、芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3,4-二甲氧基芐基、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、2-丹?；一?2-dansenylethyl)、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2,4-二硝基苯基)乙基、2-氰基-l-苯基乙基、硫代芐基、4-乙氧基-l-萘基等。羥基保護(hù)基的其他實(shí)例在上文Greene和Wutts的文章中給出。"氨基保護(hù)基"的定義包括但不限于2-甲基硫代乙基、2-甲基磺?；一?、2-(對甲苯磺酰基)乙基、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基、4-甲基硫代苯基、2,4-二甲基硫代苯基、2-磷鐵基乙基(2-phosphonioethyl)、l-甲基-l-(三苯基磷鎗基)乙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、2-丹酰基乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、4-苯乙酰氧基節(jié)基、4-疊氮基芐基、4-疊氮基甲氧基芐基、間-氯-對-酰氧基芐基、對-(二羥基硼基)芐基、5-苯異噁唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(2-(trifluoromethyl)-6-chromonytmethyl)、間-硝基苯基、3,5-二甲氧基節(jié)基、1-甲基-l-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、鄰-硝基芐基、a-甲基硝基胡椒基、3,4-二甲氧基-6-硝基芐基、N-苯亞磺?；-鄰-硝基苯亞磺?；-2，4-二硝基苯亞磺?；?、N-五氯苯亞磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亞磺酰基、N-三苯基甲基亞磺?；?、N-l-(2，2,2-三氟-1,1-二苯基)乙基亞磺?；?、N-3-硝基-2-吡啶亞磺?；-對-甲苯磺?；?、N-苯磺酰基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺?；-2,4，6-三甲氧基苯-磺?；-2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺?；-五甲基苯磺?；-2,3,5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基等；-C(0)OR3()，其中R3o選自烷基、取代垸基、芳基，且更具體地113()=甲基、乙基、9-苑基甲基、9-(2-磺基)莉基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、17-四苯并[a，c,g，i]芴基甲基、2-氯-3-茚基甲基、苯并[f]茚基-3-基甲基、2，7-二-叔丁基-[9-(lO，lO-二氧代-lO，lO，lO，lO-四氫硫代fl占噸基)]甲基(2，7-di國t-butyl-[9-(10，10-dioxo-10，10，10,10-tetrahydrothloxanthyl)]methyl)、1,l-二氧苯并[b]噻吩-2-基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(l-金剛烷基)-l-甲基乙基、2-氯乙基、U-二甲基-2-鹵代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2,2，2-三氯乙基、l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-l-甲基乙基、2-(2，-吡啶基)乙基、2-(4，-吡啶基)乙基、2,2-雙(4，-硝基苯基)乙基、N-(2-新戊?；被?-l,l-二甲基乙基、2-[(2-硝基苯基)二硫代]-l-苯基乙基、叔丁基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基(l-ls叩ropylallyl)、肉桂基、4-硝基肉桂基、3-(3-吡啶基)丙-2-烯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、垸基二硫代、芐基、對-甲氧基芐基、對-硝基芐基、對-溴芐基、對-氯節(jié)基、2，4-二氯節(jié)基、4-甲基亞硫?；S基、9-蒽基甲基、二苯基甲基、叔-戊基、S-芐基硫代氨基甲酰酯、丁炔基、對-氰基芐基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、對-癸氧基芐基、二異丙基甲基、2,2-二甲氧基羰基乙烯基、鄰-(N，N，-二甲基羧酰胺基)芐基、1，1-二甲基-3-(N,N，-二甲基羧酰胺基)丙基、l，l-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基(2-lodoethyl)、異冰片基、異丁基、異煙肼基、對-(對，-甲氧基苯偶氮基)芐基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)己基、l-甲基-l-環(huán)丙基甲基、1-甲基-l-(對-苯基偶氮基苯基)乙基、l-甲基-l-苯基乙基、l-甲基-l-4，-吡啶基乙基、苯基、對-(苯基偶氮基)芐基、2,4,6-三甲基苯基、4-(三甲基銨)芐基、2，4,6-三甲基芐基等。氨基保護(hù)基的其他實(shí)例在上文Greene和Wutts的文章中給出。"羧基保護(hù)基"的定義包括但不限于2-N-(嗎啉代)乙基、膽堿、甲基、甲氧基乙基、9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅垸基)乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三異丙基甲硅垸基甲基、氰基甲基、丙酮醇、對-溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對-甲氧基苯甲酰甲基、二苯乙酮基、羧酰胺基甲基、對-偶氮苯羧酰胺基-甲基、N-苯二甲酰亞氨基甲基、(甲氧基乙氧基)乙基、2，2,2-三氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、4-氯丁基、5-氯戊基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲基硫代乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(對-硝基苯基磺酰基)乙基、2-(對-甲苯磺酰基)乙基、2-(2，-吡啶基)乙基、2-(對-甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦)乙基、1-甲基-l-苯基乙基、2-(4-乙?；?2-硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、庚基、叔丁基、3-甲基-3-戊基、二環(huán)丙基甲基、2，4-二甲基-3-戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、甲代烯丙基、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-2-(異戊二烯基)、3-丁烯-l-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、a-甲基肉桂基、炔丙基、苯基、2，6-二甲基苯基、2,6-二異丙基苯基、2,6-二-叔丁基-4-甲基苯基、2，6-二-叔丁基-4-甲氧基苯基、對-(甲基硫代)苯基、五氟苯基、芐基、三苯基甲基、二苯基甲基、雙(鄰-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并環(huán)庚基、l-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基、2，4,6-三甲基芐基、對-溴芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基、2,6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞硫?；?芐基、4-磺基芐基、4-疊氮基甲氧基芐基、4-(N-[l-(4，4-二甲基-2,6-二氧代環(huán)己基亞基)-3-甲基丁基]氨基}芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基-甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基等。羧基保護(hù)基的其他實(shí)例在上文Greene和Wutts的文章中給出。"巰基保護(hù)基"的定義包括但不限于I.烷基、芐基、4-甲氧基芐基、2-羥基芐基、4-羥基芐基、2-乙酰氧基芐基、4-乙酰氧基芐基、4-硝基芐基、2,4,6-三甲基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、4-吡啶甲基、2-喹啉基甲基、2-吡啶甲基正-環(huán)氧、9-蒽基甲基、9-芴基甲基、卩占噸基、二茂鐵基甲基等；II.二苯基甲基、雙(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、苯基、2，4-二硝基苯基、叔丁基、1-金剛烷基等；III.甲氧基甲基、異丁氧基甲基、芐氧基甲基、2-四氫吡喃基、芐基硫代甲基、苯基硫代甲基、乙酰氨基甲基、三甲基乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲基、烯丙氧基羰基氨基甲基、苯乙酰氨基甲基、苯二甲酰亞氨基甲基、乙?；?、羧基-、氰基甲基等；IV.(2-硝基-l-苯基)乙基、2-(2，4-二硝基苯基)乙基、2-(4，-吡啶基)乙基、2-氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2,2-雙(乙氧羰基)乙基、1-(3-硝基苯基)-2-苯甲?；?乙基、2-苯基磺?；一?、1-(4-甲基苯基磺?；?-2-甲基丙4-2-基等；V.三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅垸基、二乙基異丙基甲硅垸基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅垸基、二苯基甲基甲硅垸基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅垸基)甲硅垸基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅垸基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基等；VI.苯甲酰基、三氟乙?；-[[(4-聯(lián)苯基)異丙氧基]羰基]-N-甲基-Y-氨基硫代丁酸酯、N-(叔-丁氧基羰基)-N-甲基個氨基硫代丁酸酯等；VII.2，2，2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基等；Vin.N-(乙基氨基)羰基、N-(甲氧基甲基氨基)羰基等；IX.乙硫基、叔丁硫基、苯硫基、取代苯硫基等；X.(二甲基膦基)硫基((Dimethylphosphino)thioyl)、(二苯基膦基)硫基等；XI.磺酸酯、烷氧羰基硫代、芐氧羰基硫代、3-硝基-2-吡啶硫代等；XII.三羰基[l，2，3,4,5-T!]-2，4-環(huán)己二烯-l-基]-鐵(1+)等。巰基保護(hù)基的其他實(shí)例在上文Greene和Wutts的文章中給出。術(shù)語"氨基酸"指天然存在的任何氨基酸，以及其合成的類似物和衍生物。a-氨基酸包含鍵合至氨基、羧基、氫原子和被稱為"側(cè)鏈"的特征性基團(tuán)的碳原子。天然存在的氨基酸的側(cè)鏈?zhǔn)潜绢I(lǐng)域熟知的且包括如氫(例如在甘氨酸中)，烷基(例如在丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸中)，取代烷基(如在蘇氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和賴氨酸中)，芳基垸基(如在苯丙氨酸中)，取代芳基垸基(如在酪氨酸中)，雜芳基烷基(如在色氨酸、組氨酸中)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，術(shù)語"氨基酸"也可以包括(3-氨基酸、，氨基酸、S-氨基酸、co-氨基酸等。非天然氨基酸也為本領(lǐng)域已知的，如在下述文獻(xiàn)中闡述的Natchus，M.G.OrganicSynthesis:TheoryandApplications(2001)，5,89-196;Ager，D.J.CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development(2001)，4(6)，800;Reginato，G.RecentResearchDevelopmentsinOrganicChemistry(2000)，4(Pt.1)，35卜359;Dougherty,D.A.CurrentOpinioninChemicalBiology(2000)，4(6)，645-652;Lesley,S.A.DrugsandthePharmaceuticalSciences(2000)，101(PeptideandProteinDrugAnalysis),191-205;Pojitkov，A.E.JournalofMolecularCatalysisB:Enzymatic(2000)，10(1-3)，47-55;Ager，D,J.SpecialityChemicals(1999)，19(1)，10-12及其中引用的所有參考文獻(xiàn)。二十種常規(guī)氨基酸的立體異構(gòu)體(如D-氨基酸)、非天然氨基酸(如a-氨基酸、a-取代的氨基酸)以及其他非常規(guī)氨基酸也可以作為本發(fā)明的化合物的合適組分。非常規(guī)氨基酸的實(shí)例包括4-羥脯氨酸、3-甲基組氨酸、5-羥賴氨酸以及其他類似的氨基酸和亞氨基酸(如4-羥脯氨酸)。術(shù)語"N-保護(hù)的氨基酸"指具有鍵合至氨基官能團(tuán)的氮的保護(hù)基的任何氨基酸。這種保護(hù)基阻止反應(yīng)在氨基官能團(tuán)處發(fā)生，并可以通過常規(guī)化學(xué)步驟或酶促步驟除去以重新建立氨基官能團(tuán)。術(shù)語"o-保護(hù)的氨基酸"指具有鍵合至羧基官能團(tuán)的氧的保護(hù)基的任何氨基酸。這種保護(hù)基阻止反應(yīng)在羧基官能團(tuán)處發(fā)生，并可以通過常規(guī)化學(xué)步驟或酶促步驟除去以重新建立羧基官能團(tuán)。所應(yīng)用的特定保護(hù)基并不是關(guān)鍵性的。術(shù)語"前藥"指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體藥物的試劑。前藥通常是有用的，因?yàn)樵谝恍┣闆r下，它們可以比母體藥物更容易地給藥。例如，它們通過口服給藥為生物可利用的，而母體藥物卻并非如此。前藥也可以在藥物組合物中具有超過母體藥物的改善的溶解性。前藥可以通過不同機(jī)理轉(zhuǎn)變成母體藥物，包括酶促過程和代謝水解。參見Harper,"DrugLatentiation"，Jucker，ed.ProgressinDrugResearch4:221-294(1962);Morozowich等人,"ApplicationofPhysicalOrganicPrinciplestoProdrugDesign"，E.B.Rocheed.DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs,APHAAcad.Pharm.Sci.(1977);BioreversibleCarriersinDruginDrugDesign,TheoryandApplication,E.B.Roche,ed.，APHAAcad.Pharm.Sci.(1987);DesignofProdrugs,H.Bundgaard，Elsevier(1985);Wang等人，"Prodrugapproachestotheimproveddeliveryofpeptidedrug"，Curr.Pharm.Design.5(4):265-287(1999);Pauletti等人，(1997)Improvementinp印tidebioavailability:PeptidomimeticsandProdrugStrategies,Adv.Drug.DeliveryRev.，27:235-256;Mizen等人，(1998)"TheUseofEstersasProdrugsforOralDeliveiyof.beta.-Lactamantibiotics"，Pharm.Biotech.11,345-365;Gaignault等人(1996)"DesigningProdrugsandBioprecursorsI.CarrierProdrugs",Pract，Med.Chem.671-696;Asgharnejad，"ImprovingOralDrugTransport"，TransportProcessesinPharmaceuticalSystems,G.L.Amidon，P.I.Lee禾卩E.M.Topp，Eds.，MarcellDekker，第185-218頁(2000);Balant等人，"Prodrugsfortheimprovementofdrugabsorptionviadifferentroutesofadministration"，Eur.J.DrugMetab.Ph隱acokinet.，15(2):143-53(1990);BalimaneandSinko，"Involvementofmultipletransportersintheoralabsorptionofnucleosideanalogues",Adv.DrugDeliveryRev.，39(1-3):183-209(1999);Browne,"Fosphenytoin(Cerebyx)",Clin.Neuropharmacol.20(1):1-12(1997);Bundgaard,"Bioreversiblederivatizationofdrugs—principleandapplicabilitytoimprovethetherapeuticeffectsofdrugs",Arch.Pharm.Chemi86(1):1-39(1979);BundgaardH."Improveddrugdeliverybytheprodrugapproach",ControlledDrugDelivery17:179-96(1987);BundgaardH.,"Prodrugsasameanstoimprovethedeliveryofpeptidedrugs"，Adv.DrugDeliveryRev.8(1):1-38(1992);Fleisher等人"Improvedoraldrugdelivery:solubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugs",Adv.DrugDeliveryRev.19(2):115-130(1996);Fleisher等人，"Designofprodrugsforimprovedgastrointestinalabsorptionbyintestinalenzymetargeting"，MethodsEnzymol.112(DrugEnzymeTargeting,Pt.A):360-81，(1985);FarquharD等人，"BiologicallyReversiblePhosphate-ProtectiveGroups",J.Pharm.Sci"72(3):324-325(1983);FreemanS等人，"BioreversibleProtectionforthePhosphoGroup:ChemicalStabilityandBioactivationofDi(4-acetoxy-benzyl)MethylphosphonatewithCarboxyesterase"，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，875-877(1991);Friis禾口Bundgaard'"Prodrugsofphosphatesandphosphonates:Novellipophilicalpha-acyloxyalkylesterderivativesofphosphate-orphosphonatecontainingdrugsmaskingthenegativechargesofthesegroups",Eur.J.Pharm.Sci.4:49-59(1996);Gangwar等人，"Pro-drug,molecularstructureandpercutaneousdelivery"，Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs,[Symp.]會議日期1976年，409-21.(1977);Nathwani和Wood，"Penicillins:acurrentreviewoftheirclinicalpharmacologyandtherapeuticuse"，Drugs45(6):866-94(1993);Sinhababu和Thakker，"Prodrugsofanticanceragents",Adv.DrugDeliveryRev.19(2):241-273(1996);Stella等人，"Prodrugs.Dotheyhaveadvantagesinclinicalpractice",Drugs29(5):455-73(1985);Tan等人，"Developmentandoptimizationofanti國HIVnucleosideanalogsandprodrugs:Areviewoftheircellularpharmacology,structure-activityrelationshipsandpharmacokinetics",Adv.DrugDeliveryRev.39(1-3):117-151(1999);Taylor,"Improvedpassiveoraldrugdeliveryviaprodrugs",Adv.DrugDeliveryRev.，19(2):131-148(1996);Valentino和Borchardt，"Prodrugstrategiestoenhancetheintestinalabsorptionofpeptides",DrugDiscoveryToday2(4):148-155(1997);Wiebe和Knaus，"Conceptsforthedesignofanti-HIVnucleosideprodrugsfortreatingcephalicHIVinfection",Adv.DrugDeliveryRev".39(1-3):63-80(1999);Waller等人，"Prodrugs"，Br,J.Clin.Ph訓(xùn)ac.28:497-507(1989)。針對本發(fā)明所闡述的目的，一般包含氫、氫化物或質(zhì)子的所有提及的試劑根據(jù)需要可以包括部分氘化或完全氘化的形式(含有氘(deuterium)、氘化物或氘(deuteronium))，以影響本文概述的改善的藥品的轉(zhuǎn)化。術(shù)語"卣素"、"鹵化物"或"鹵"包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語"垸基"和"取代烷基"是可互換的，并且包括具有特定碳原子數(shù)的取代、任選取代和未取代的d-C,o直鏈飽和脂肪烴基，取代、任選取代和未取代的C2-C1Q直鏈不飽和脂肪烴基，取代、任選取代和未取代的C2-Cu)支鏈飽和脂肪烴基，取代和未取代的C2-do支鏈不飽和脂肪烴基，取代、任選取代和未取代的C3-Q環(huán)狀飽和脂肪烴基，取代、任選取代和未取代的C5-Cs環(huán)狀不飽和脂肪烴基。例如，"烷基"的定義應(yīng)該包括但不限于甲基(Me)、三氖甲基(-CD3)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、異丙基(i-Pr)、異丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、異戊基、新戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、甲基環(huán)丙基、乙基環(huán)己烯基、丁烯基環(huán)戊基、金剛垸基、降冰片基等。烷基取代基獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-SH、-NH2、-CN、-N02、=0、=CH2、三鹵甲基、氨基甲酰基、芳基C0.I0烷基、雜芳基C(Mo垸基、d.h)垸氧基、芳基C(m()烷氧基、d.h)烷基硫代、芳基C,垸基硫代、Cwo烷基氨基、芳基C。-h)烷基氨基、N-芳基-N-Qmo烷基氨基、C,.。烷基羰基、芳基C,烷基羰基、Cwo烷基羧基、芳基Co.u)垸基羧基、Cwo垸基羰基氨基、芳基C(m。垸基羰基氨基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、羥基吡喃酮基、-C闊烷基COOR3,和-C(m()烷基CONR32R33，其中R^、R32和R33獨(dú)立地選自氫、氘、烷基、芳基，或者R32和R33與它們所連接的氮一起形成含有3至8個碳原子的、具有至少一個本文所定義的取代基的飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀系統(tǒng)。62針對本發(fā)明描述的目的，所有提及的"垸基"基團(tuán)或通常包含C-H鍵的任何基團(tuán)根據(jù)需要可以包括部分氘化或完全氘化的形式，從而影響本文所概述的改善。術(shù)語"烷氧基"(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、環(huán)己氧基)代表以上所定義的、具有通過氧橋連接的指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代的烷基。術(shù)語"垸氧基垸基"代表以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的、通過垸基或取代的烷基連接的垸氧基。術(shù)語"垸氧基羰基"(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基)代表以上所定義的、具有通過羰基橋連接的指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代垸氧基基團(tuán)。術(shù)語"烷硫基"(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、環(huán)己烯硫基等)代表以上所定義的、具有通過硫橋連接的指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代垸基。術(shù)語"烷基硫代烷基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的垸基或取代垸基連接的垸基硫代基團(tuán)。術(shù)語"烷基氨基"(如甲基氨基、二乙基氨基、丁基氨基、N-丙基-N-己基氨基、(2-環(huán)戊基)丙基氨基、己烯基氨基等)代表以上所定義的、具有通過胺橋連接的指示數(shù)目的碳原子的一個或兩個取代或未取代的垸基。取代或未取代的烷基可以與它們所連接的氮一起形成含3至10個碳原子的、帶有至少一個以上所定義的取代基的飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀系統(tǒng)。術(shù)語"烷基氨基垸基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代垸基連接的烷基氨基基團(tuán)。術(shù)語"垸基肼基"(如甲基肼基、二乙基肼基、丁基肼基、(2-環(huán)戊基)丙基肼基、環(huán)己垸肼基等)代表以上所定義的、具有通過肼橋的氮原子連接的指示數(shù)目的碳原子的一個或兩個取代或未取代的烷基。取代或未取代的烷基可以與它們所連接的氮一起形成含3至10個碳原子的、帶有至少一個以上所定義的取代基的飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀系統(tǒng)。術(shù)語"垸基肼基烷基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代烷基連接的烷基肼基基團(tuán)。術(shù)語"烷基羰基"(如環(huán)辛基羰基、戊基羰基、3-己烯基羰基等)代表以上所定義的、具有通過羰基連接的指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代的烷基。術(shù)語"垸基羰基垸基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代垸基連接的烷基羰基基團(tuán)。術(shù)語"烷基羧基"(如庚基羧基、環(huán)丙基羧基、3-戊烯基羧基等)代表以上所定義的烷基羰基，其中羰基是通過氧依次連接的。術(shù)語"烷基羧基烷基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的烷基連接的垸基羧基基團(tuán)。術(shù)語"烷基羰基氨基"(如己基羰基氨基、環(huán)戊基羰基氨基甲基、甲基羰基氨基苯基等)代表以上所定義的垸基羰基基團(tuán)，其中羰基是通過氨基的氮原子依次連接的。所述氮基團(tuán)自身可以被取代或未取代的烷基或芳基取代。術(shù)語"烷基羰基氨基垸基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代烷基連接的烷基羰基氨基基團(tuán)。術(shù)語"烷基羰基肼基"(如乙基羰基肼基、叔丁基羰基肼基等)代表以上所定義的垸基羰基基團(tuán)，其中羰基是通過肼基的氮原子依次連接的。術(shù)語"芳基"代表未取代的、單取代或多取代的單環(huán)、多環(huán)二芳基芳族基團(tuán)，它們能夠在環(huán)上任何位置共價連接形成穩(wěn)定的共價鍵，某些優(yōu)選的連接點(diǎn)對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的(如3-苯基、4-萘基等)。芳基取代基獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-SH、-CN、-N02、三鹵甲基、羥基吡喃酮基、Cwo垸基、芳基C(m。烷基、C(m。垸氧基C(m。烷基、芳基Co-io焼氧基Co-io院基、C(Mo院基硫ltCo-io院基、芳基Co-io'院基^H戈Co-io'院基、C(mo院基氛基C(mo院基、芳基Co-io焼基氣基Co-io'炭基、N-芳基-N-Co-i0綜基氣基Co-lO院基、C卜io焼基幾基C(mo院基、芳基C(mo'院基幾基Co-10院基、C]-io院基幾基Co-io'廣基、芳基Co-io焼基幾基Co-io綜基、Ci-io院基幾基氣基Co-lO院基、芳基Co-lO嫁基幾基氛基C(mo'院基、-Co-10'院基COOR31禾口-Co-io烷基CONR32R33，其中Rm、R32和R33獨(dú)立地選自氫、氘、垸基、芳基，或者1132和R33與它們所連接的氮一起形成含有3至8個碳原子的、具有至少一個以上所定義的取代基的飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀系統(tǒng)。"芳基"的定義包括但不限于苯基、五氘苯基、二苯基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、茚基、茚滿基、奧基、蒽基、菲基、芴基、芘基等。術(shù)語"芳基烷基"(如(4-羥苯基)乙基、(2-氨基萘基)己烯基等)代表以上所定義的芳基，所述芳基通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代的烷基連接。術(shù)語"芳基羰基"(如2-硫代苯基羰基、3-甲氧基蒽基羰基等)代表以上所定義的、通過羰基連接的芳基。術(shù)語"芳基垸基羰基"(如(2,3-二甲氧基苯基)丙基羰基、(2-氯萘基)戊烯基-羰基等)代表以上所定義的芳基垸基，其中垸基是通過羰基依次連接的。術(shù)語"芳氧基"(如苯氧基、萘氧基、3-甲基苯氧基等)代表以上所定義的、具有通過氧橋連接的指示數(shù)目的碳原子的芳基或取代芳基。術(shù)語"芳氧基垸基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代烷基連接的芳氧基基團(tuán)。術(shù)語"芳氧基羰基"(如苯氧基羰基、萘氧基羰基)代表以上所定義的、具有通過羰基橋連接的指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代的芳氧基基團(tuán)。術(shù)語"芳硫基"(如苯硫基、萘硫基、3-溴苯硫基等)代表以上所定義的、具有通過硫橋連接的指示數(shù)目的碳原子的芳基或取代芳基。術(shù)語"芳基硫代烷基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代烷基連接的芳基硫代基團(tuán)。術(shù)語"芳基氨基"(如苯基氨基、二苯基氨基、萘基氨基、N-苯基-N-萘基氨基、鄰-甲基苯基氨基、對-甲氧基苯基氨基等)代表以上所定義的、具有通過胺橋連接的指示數(shù)目的碳原子的一個或兩個芳基。術(shù)語"芳基氨基烷基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代垸基連接的芳基氨基。術(shù)語"芳基垸基氨基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的垸基氨基連接的芳基。術(shù)語"N-芳基-N-烷基氨基"(如N-苯基-N-甲基氨基、N-萘基-N-丁基氨基等)代表以上所定義的、具有通過胺橋獨(dú)立連接的指示數(shù)目的碳原子的一個芳基和一個取代或未取代的烷基。術(shù)語"芳基肼基"(如苯基肼基、萘基肼基、4-甲氧基苯基肼基等)代表以上所定義的、具有通過肼橋連接的指示數(shù)目的碳原子的一個或兩個芳基。術(shù)語"芳基肼基烷基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代烷基連接的芳基肼基。術(shù)語"芳基垸基肼基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的烷基肼基連接的芳基。術(shù)語"N-芳基-N-垸基肼基"(如N-苯基-N-甲基肼基、N-萘基-N-丁基肼基等)代表以上所定義的、具有通過肼橋的胺原子獨(dú)立連接的指示數(shù)目的碳原子的一個芳基和一個取代或未取代的垸基。術(shù)語"芳基羧基"(如苯基羧基、萘基羧基、3-氟苯基羧基等)代表以上所定義的芳基羰基，其中羰基是通過氧橋依次連接的。術(shù)語"芳基羧基烷基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代烷基連接的芳基羧基。術(shù)語"芳基羰基氨基"(如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、2-甲基苯基羰基氨基等)代表以上所定義的芳基羰基，其中羰基是通過氨基的氮原子依次連接的。所述氮基團(tuán)自身可以被取代或未取代的垸基或芳基所取代。術(shù)語"芳基羰基氨基垸基"代表通過以上所定義的、具有指示數(shù)目的碳原子的取代或未取代烷基連接的芳基羰基氨基。所述氮基團(tuán)自身可以被取代或未取代的垸基或芳基所取代。術(shù)語"芳基羰基肼基"(如苯基羰基肼基、萘基羰基肼基等)代表以上所定義的芳基羰基，其中羰基是通過肼基的氮原子依次連接的。術(shù)語"雜芳基"、"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"指具有單個環(huán)或多個稠合環(huán)的單價不飽和基團(tuán)，在所述環(huán)中具有1到13個碳原子和1到10個選自氮、硫和氧的雜原子。本發(fā)明中的雜芳基可以任選地被1到IO個取代基所取代，所述取代基選自氫、氘、鹵素、-OH、-SH、-CN、-N02、三鹵甲基、羥基吡喃酮基、Cw。烷基、芳基Qmo院基、C(m0烷氧基C(m。烷基、芳基C,院氧基Co-io'院基、Co-io'蹤基^H戈Co-io'院^、芳基Co-io^^^H戈C(mo^基、Co-io烷基氨基Co-io烷基、芳基Co-io烷基氨基Co-io烷基、N-芳基-N-Co-io烷基氣基Co-io院基、C"io'炭基幾基Co-io'院基、芳基Co-io'廣基幾基Co-io院基、Ci-io'炭基幾基Co-io'院基、芳基Co-io綜基接基Co隱io嫁基、Ci-io院基親基氣基Co-io院基、芳基Co-io焼基幾基氣基Co-io'院基、-Co-io院基COOR31禾口-Co-io烷基CONR32R33，其中R3。R32和R33獨(dú)立地選自氫、気、烷基、芳基，或者1132和R33與它們所連接的氮一起形成含有3至8個碳原子的、具有至少一個以上所定義的取代基的飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀系統(tǒng)。"雜芳基"的定義包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、2,3-二氫苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、吡咯基、吡咯基-2，5-二酮、3-吡咯啉基、B引哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲唑基、苯二甲酰亞胺基(或異吲哚基-l，3-二酮)、咪唑基、2H-咪唑啉基、苯并咪唑基、氖苯并咪唑基、二氘苯并咪唑基、三氘苯并咪唑基、四氘苯并咪唑基、吡啶基、氘吡啶基、二氘吡啶基、三氘吡啶基、四氘吡啶基、吡嗪基、噠嗪基(pyradazinyl)、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、4H-喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶卩定基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、胡椒基、嘌呤基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯烷基-2，5-二酮、咪唑烷基-2,4-二酮、2-硫代-咪唑烷基-4-酮、咪唑垸基-2,4-二硫酮、噻唑垸基-2,4-二酮、4-硫代-噻唑烷基-2-酮、哌嗪-2，5-二酮、四氫-噠嗪基-3，6-二酮、1,2-二氫-[1,2,4,5]四嗪基-3，6-二酮、[1,2,4,5]四嗪基-3,6-二酮([1，2,4，5]tetrazinanyl-3,6-dione)、二氫-嘧啶基-2,4-二酮、嘧啶基-2，4,6-三酮、lH-嘧啶基-2，4-二酮、5-碘代-m-嘧啶基-2,4-二酮、5-氯代-lH-嘧啶基-2，4-二酮、5-甲基-lH-嘧啶基-2,4-二酮、5-異丙基-lH-嘧啶基-2，4-二酮、5-丙炔基-lH-嘧啶基-2，4-二酮、5-三氟甲基-lH-嘧啶基-2,4-二酮、6-氨基-9H-嘌呤基、2-氨基-9H-嘌呤基、4-氨基-lH-嘧啶基-2-酮、4-氨基-5-氟-111-嘧啶基-2-酮、4-氨基-5-甲基-lH-嘧啶基-2-酮、2-氨基-l,9-二氫-嘌呤基-6-酮、1，9-二氫-嘌呤基-6-酮、lH-[l，2，4]三唑基-3-羧酸酰胺、2,6-二氨基-N6-環(huán)丙基-9H-嘌呤基、2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫垸基)-9^嘌呤基、5，6-二氯-lH-苯并咪唑基、2-異丙基氨基-5，6-二氯-lH-苯并咪唑基、2-溴-5，6-二氯-lH-苯并咪唑基、5-甲氧基-lH-苯并咪唑基、3-乙基吡啶基、5-甲基-2-苯基-噁唑基、5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑基、2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑基、3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮、4-甲基-2H-酞嗪基-l-酮、2-乙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮、5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶等。出于本申請的目的，術(shù)語"雜芳基"、"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"不包括碳水化合物環(huán)(即單糖或寡糖)。術(shù)語"飽和雜環(huán)"代表未取代的、單取代的和多取代的單環(huán)、多環(huán)飽和雜環(huán)基團(tuán)，它們能夠在環(huán)上任何位置共價連接形成穩(wěn)定的共價鍵，某些優(yōu)選的連接點(diǎn)對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的(如l-哌啶基、4-哌嗪基、DBU等)。飽和雜環(huán)取代基獨(dú)立地選自卣素、-OH、-SH、-CN、-N02、三齒甲基、羥基吡喃酮基、Cwc垸基、芳基C(M0垸基、C(m()烷氧基C().h)烷基、芳^Co-io^ft^Co-io^^、Co-io^^^H《C0-i0^^、，gC0_10'^^gC0-io'院基、C(m(/院基氣基Co-io院基、芳基Co.io院基氣基Co國io'焼基、N-芳基-N-Co-i0'腐基氣基Co-io院基、C卜io焼基豫基Go-io燒基、芳基C(mo院基幾基Co-io燒基、C"io院基幾基Co-io院基、方基C。-io院基幾基C。-io焼基、Ci-io院基幾基氨基Co.io烷基、芳基C。-io烷基羰基氨基C。-io烷基、國C。-io烷基COOR31禾口-C(M0烷基CONR32R33,其中Rw、R32和R"獨(dú)立地選自氫、氘、烷基、芳基，或者1132和R33與它們所連接的氮一起形成含有3至8個碳原子的、具有至少一個以上所定義的取代基的飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀系統(tǒng)。所定義的飽和雜環(huán)包括但不限于吡咯垸基、吡唑垸基、哌啶基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、1,4-二噻烯基、硫代嗎啉基、哌嗪基、奎寧環(huán)基等。術(shù)語"a-p-不飽和羰基"指具有與雙鍵或三鍵的碳直接相連的羰基的分子，其對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和知識來說是顯而易見的。所定義的a-卩-不飽和羰基包括但不限于丙烯醛、甲基乙烯基酮等。術(shù)語"縮酸"指包含與氫原子(H,)直接相連的碳原子(C。、取代的碳原子(C2)和兩個氧原子(OjB02)的分子。這些氧原子依次與其他取代的碳原子(C3和Ct)相連，這對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和知識來說是顯而易見的。所定義的縮醛包括但不限于l，l-二甲氧基丙垸、U-雙-烯丙氧基丁烷等0《Ht術(shù)語"環(huán)狀縮醛"指以上所定義的縮醛，其中C3和C4與它們所連接的氧原子一起通過垸基橋結(jié)合以形成5至10元環(huán)，這對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和知識來說是顯而易見的。所定義的環(huán)狀縮醛包括但不限于2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)、2-乙基-[l,3]二噁烷、2-苯基-[l，3]二噁烷、2-苯基-六氫-卩比喃[3,2-d][1，3]二噁烯等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>術(shù)語"縮酮"指包含直接與兩個取代碳原子(C2和C3)和兩個氧原子(0,和02)連接的的碳原子(d)的分子。這些氧原子依次與其他取代碳原子(C4和C5)連接，這對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和知識來說是顯而易見的。所定義的縮酮包括但不限于2，2-二甲氧基-丁烷、3，3-二乙氧基-戊烷等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>術(shù)語"環(huán)狀縮酮"指以上所定義的縮酮分子，其中Q和Cs與它們所連接的氧原子一起通過垸基橋結(jié)合以形成5至10元環(huán)，這對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和知識來說是顯而易見的。所定義的環(huán)狀縮酮包括但不限于2,2，4，5-四甲基-[l,3]-二氧戊環(huán)、2,2-二乙基-[1，3]二氧環(huán)庚垸、2，2-二甲基-六氫-吡喃并[3，2-d][l，3]二噁英等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>:'0羧基"基團(tuán)指-C(O)OR基團(tuán)，其中R如本文所定義。"乙酰基"基團(tuán)指-C(-0)CH3基團(tuán)。"三鹵甲磺?；?基團(tuán)指X3CS(-0)2-基團(tuán)，其中X為鹵素。"氰基"基團(tuán)指-CN基團(tuán)。"異氰基"基團(tuán)指-NCO基團(tuán)。"硫氰基"基團(tuán)-CNS指基團(tuán)。"異硫氰基"基團(tuán)指-NCS基團(tuán)。"亞硫酰基"基團(tuán)指-S(-O)-R基團(tuán)，其中R如本文所定義。"S-亞磺酰氨基"基團(tuán)指-S^O)2NR基團(tuán)，其中R如本文所定義。"N-亞磺酰氨基"基團(tuán)指RS(-0)2NH-基團(tuán)，其中R如本文所定義。"三鹵甲垸磺酰氨基"基團(tuán)指X3CS(-0)2NR-基團(tuán)，其中X和R如本文所定義。"O-氨基甲酰基"基團(tuán)指-OC(K))-NR基團(tuán)，其中R如本文所定義。"N-氨基甲?；?基團(tuán)指ROC(-O)NH-基團(tuán)，其中R如本文所定義。"O-硫代氨基甲酰基"基團(tuán)指-OC(-S)-NR基團(tuán)，其中R如本文所定義。"N-硫代氨基甲?；?基團(tuán)指ROC(-S)NH-基團(tuán)，其中R如本文所定義。"C-酰氨基"基團(tuán)指-C(0)-NR2基團(tuán)，其中R如本文所定義。"N-酰氨基"基團(tuán)指RC(K))NH-基團(tuán)，其中R如本文所定義。術(shù)語"全鹵代烷基"指其中所有氫原子都被鹵素原子替換的烷基基團(tuán)。術(shù)語"藥物組合物"指本文所公開的化合物與其他化學(xué)組分如稀釋劑或載體的混合物。所述藥物組合物便于向生物體給藥所述化合物。本領(lǐng)域中存在多種化合物給藥的技術(shù)，包括但不限于口服、注射、氣霧劑、腸胃外和局部給藥。藥物組合物還可以通過將化合物與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)獲得，所述無機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。術(shù)語"載體"定義了一種便于將化合物引入細(xì)胞或組織中的化合物。例如二甲基亞砜(DMSO)是通常使用的載體，因?yàn)槠浔阌谑乖S多有機(jī)化合物被攝取至生物體的細(xì)胞或組織中。術(shù)語"稀釋劑"定義了一種溶液，典型的是一種水性或部分水性的溶液，它溶解重要的化合物并可以穩(wěn)定所述化合物的生物活性形式。在本領(lǐng)域中溶解在緩沖液中的鹽被用來作為稀釋劑。一種常用的緩沖溶液為磷酸鹽緩沖鹽水，因?yàn)樗７铝巳梭w血液中的鹽環(huán)境。由于緩沖鹽可在低濃度控制溶液的pH，因此緩沖的稀釋劑很少改變化合物的生物活性。在描述和公開本發(fā)明化合物、組合物和方法以前，可以理解本發(fā)明的方面并不限于具體的合成方法、具體的藥物載體或特定藥物配方或給藥方案，因而其當(dāng)然是可以變化的。還要理解本文所使用的術(shù)語僅是為了描述特定實(shí)施方案而非意在進(jìn)行限制。還要注意的是，如在說明書和所附權(quán)利要求中使用的，除非文中清楚地指出，否則單數(shù)形式的"一"、"一個"和"該"包括復(fù)數(shù)涵義。因此，如所提及的"二環(huán)芳族化合物"包括二環(huán)芳族化合物的混合物；所提及的"藥物載體"包括兩種或更多種這樣的藥物載體的混合物等。本發(fā)明的某些藥學(xué)可接受的鹽通過用適當(dāng)量的藥學(xué)可接受的堿處理本發(fā)明的新化合物進(jìn)行制備。代表性的藥學(xué)可接受的堿為氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化亞鐵、氫氧化鋅、氫氧化銅、氫氧化鋁、氫氧化鐵、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸等。反應(yīng)單獨(dú)在水或D20中進(jìn)行，或在水或D20與惰性的、與水混溶的有機(jī)溶劑組合進(jìn)行、或單獨(dú)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，在約0"C至約10(TC的溫度進(jìn)行，優(yōu)選在室溫。選擇式1的化合物與所用的堿的摩爾比率以提供針對任意特定鹽的期望比率。例如，為了制備原料的銨鹽，可以用約一當(dāng)量的藥學(xué)可接受的堿處理式1的化合物以產(chǎn)生中性的鹽。當(dāng)制備鈣鹽時，使用約半摩爾當(dāng)量的堿以產(chǎn)生中性的鹽；而對于鋁鹽，會使用約三分之一摩爾當(dāng)量的堿。本發(fā)明的化合物可以方便地配制成藥物組合物，所述藥物組合物包括一種或多種化合物與藥學(xué)可接受的載體，所述藥學(xué)可接受的載體如E.W.Martin在Remington'sPharmaceuticalSciences最新版(MackPubl.Co.，EastonPa.)中所描述。本發(fā)明的化合物可以通過口服、腸胃外(如靜脈內(nèi))、肌內(nèi)注射、腹腔注射、局部、經(jīng)皮等給藥，雖然口服或局部給藥是通常優(yōu)選的。所給藥的活性化合物的量當(dāng)然將取決于被治療的個體、個體的體重、給藥方式和處方醫(yī)師的判斷。劑量范圍為每千克體重每天1毫克至每千克體重每天100毫克范圍。根據(jù)給藥的預(yù)期模式，所述藥物組合物可以為固體、半固體或液體劑型的形式，比如例如片劑、栓劑、丸劑、膠囊劑、散劑、液體、混懸劑、71洗劑、乳膏劑、凝膠劑等，優(yōu)選適合精確劑量單獨(dú)給藥的單位劑型。所述組合物會包括，如以上所指出的，與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合的有效量的所選藥物，另外可以包括其他藥劑、藥物試劑、載體、輔劑、稀釋劑等。對于固體組合物，常規(guī)的無毒固體載體包括，如藥物級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。液體藥物的可給藥的組合物可以通過，例如將本文描述的活性化合物和任選的藥物輔劑溶解、分散等在賦形劑(比如例如水、鹽水、水性葡萄糖、甘油、乙醇等)中，從而形成溶液劑或混懸劑來制備。如果需要，要被給藥的藥物組合物還可包含少量的無毒輔助物質(zhì)如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸酯等。制備這樣的劑型的實(shí)際方法是已知的，或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的；如參見以上引用的Remington'sPharmaceuticalScicnc6So對于口服給藥，細(xì)粉或顆?？梢院邢♂寗?、分散劑和/或表面活性劑，并且可以存在于水中或糖槳中、存在于干燥狀態(tài)的膠囊劑或囊劑中、或存在于其中含有助懸劑的非水性溶液劑或混懸劑中，存在于其中含有粘合劑和潤滑劑的片劑中，或存在于水性混懸劑或糖槳劑中。只要需要，也可以包含調(diào)味劑、防腐劑、助懸劑、增稠劑或乳化劑。片劑和顆粒劑是優(yōu)選的口服給藥形式且它們可被包衣。腸胃外給藥，如果使用，通常具有注射的特征。注射劑可以制備成常規(guī)形式，如液體溶液劑或混懸劑，注射前適合配制成液體溶液劑或混懸劑(如乳劑，或者如持續(xù)釋放的遞送系統(tǒng))的固體形式。系統(tǒng)給藥也可以通過經(jīng)粘膜方式或經(jīng)皮方式進(jìn)行。對于經(jīng)粘膜給藥或經(jīng)皮給藥，在制劑中使用了針對要滲透的屏障的適當(dāng)?shù)臐B透劑。這種滲透劑通常是本領(lǐng)域已知的，且包括例如用于經(jīng)粘膜給藥的膽汁鹽和夫西地酸衍生物。另外，可以使用去污劑以促進(jìn)滲透。例如，經(jīng)粘膜給藥可以通過鼻噴霧或使用栓劑。對于局部給藥，試劑被配制成軟膏劑、乳膏劑、藥膏、散劑和凝膠劑。在一方面，經(jīng)皮遞送試劑可以為DMSO。經(jīng)皮遞送系統(tǒng)可以包括，例如藥貼。含作為活性成分的本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以采用片劑、膠囊劑、散劑、混懸劑、溶液、乳劑以及藥膏和乳膏的形式，并且可用于非腸胃(靜脈、皮內(nèi)、肌內(nèi)、膜內(nèi)等)注射、浸潤、表面施用、脊髓處的中樞注射、口服、直腸、陰道內(nèi)和鼻內(nèi)給藥或用于局部施用。這樣的組合物可以通過將活性成分與通常為了達(dá)到此目的所使用的藥學(xué)可接受的賦形劑結(jié)合而進(jìn)行制備。這樣的賦形劑可以包含水性和非水性溶劑、穩(wěn)定劑、助懸劑、分散劑、濕潤劑等，而且這對于藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員來說會是已知的。所述組合物還可包含同樣合適的添加劑，如聚乙二醇，如果需要，可以包含著色劑、芳香劑等。所述藥物組合物優(yōu)選含有至少約0.1體積％重量的活性成分。實(shí)際濃度將取決于人類個體和所選擇的給藥途徑?？偟膩碚f，針對以上的應(yīng)用和指示，該濃度將在約0.1到約100%之間。要被給藥的活性成分的劑量還可以在每天每千克體重約1毫克到約100毫克之間變化，優(yōu)選在每天每千克體重約1毫克到50毫克之間變化，且最優(yōu)選在每天每千克體重約1毫克到20毫克之間變化。期望的劑量優(yōu)選以一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多亞劑量的形式存在，每天按適當(dāng)?shù)臅r間間隔給藥所述亞劑量。所述劑量或亞劑量可按劑量單位的形式給藥，每劑量單位含有例如從0.5至1500毫克、優(yōu)選從0.5至100毫克和最優(yōu)選從0.5至40亳克的活性組分，而且如果患者的狀況需要，該劑量可按備選的形式作為連續(xù)輸注進(jìn)行給藥。實(shí)施例如本文所使用，且除非另外指明，否則下述縮寫具有下述意義Me指甲基(CHr)，Et指乙基(CH3CH2-)，i-Pr指異丙基((013)2<^2-)，t-Bu指叔丁基((CH3)3CH-)，Ph指苯基，Bn指芐基(PhCH2-)，Bz指苯甲酰基(PhCO-)，MOM指甲氧基甲基，Ac指乙?；?，TMS指三甲基甲硅烷基，TBS指叔丁基二甲基甲硅垸基，Ms指甲磺酰基(CH3S02-)，Ts指對甲苯磺酰基(p-CH3PhSOr)，Tf指三氟甲磺?；?CF3S02-)，TfO指三氟甲磺酸酯(CF3S03-)，D20指氧化気，DMF指N，N-二甲基甲酰胺，DCM指二氯甲烷(CH2C12)，THF指四氫呋喃，EtOAc指乙酸乙酯，Et20指二乙醚，MeCN指乙腈(CH3CN)，NMP指l-N-甲基-2-P比咯烷酮，DMA指N,N-二甲乙酰胺，DMSO指二甲基亞砜，DCC指1,3-二環(huán)己基二碳二亞胺，EDCI指l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，Boc指叔丁基羰基，F(xiàn)moc指9-荷基甲氧羰基，TBAF指四丁基氟化銨，TBAI指四丁基碘化銨，TMEDA指N，N,N,N-四甲基乙二胺，戴斯-馬丁試劑(Dess-Martinperiodinane)指1,1,1-三乙酰氧基-l，l-二氫-l，2-苯碘酰-3(lH)-酮，DMAP指4-N，N-二甲基氨基吡啶，(i-Pr)2NEt或D正A或Himig's堿指N，N-二乙基異丙基胺，DBU指1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，(DHQ)2AQN指二氫奎寧蒽醌-l，4-二基二醚，(DHQ)2PHAL指二氫奎寧酞嗪-l，4-二基二醚，(DHQ)2PYR指二氫奎寧2,5-二苯基-4,6-嘧啶二基二醚，(DHQD)2AQN指二氫奎尼丁蒽醌-l,4-二基二醚，(DHQD)2PHAL指二氫奎尼丁酞嗪-l,4-二基二醚，(DHQD)2PYR指二氫奎尼丁2，5-二苯基-4，6-嘧啶二基二醚，LDA指二異丙基酰胺鋰，LiTMP指2,2，6,6-四甲基哌啶酰胺鋰，n-BuLi指正丁基鋰，t-BuLi指叔丁基鋰，IBA指l-羥基-l,2-苯碘酰-3(lH)-酮l-氧化物，Os04指四氧化鋨，m-CPBA指間-氯過苯甲酸，DMD指二甲基雙環(huán)氧乙烷，PDC指重絡(luò)酸吡啶鹽，NMO指N-甲基嗎啉-N-氧化物，NaHMDS指六甲基二硅烷氨基鈉(sodiumhexamethyldisilazide)，LiHMDS指六甲基二硅垸氨基鋰，HMPA指六甲基磷酰胺，丁MSC1指三甲基氯硅烷，TMSCN指三甲基氰硅烷，TBSC1指叔丁基二甲基氯硅烷，TFA指三氟乙酸，TFAA指三氟乙酸酐，AcOH指乙酸，AC20指乙酸酐，AcCl乙酰氯，TsOH指對甲苯磺酸，TsCl指對甲苯磺酰氯，MBHA指4-甲基二苯甲胺，BHA指二苯甲胺，ZnCl2指二氯化鋅(H)，BF3指三氟化硼，Y(OTf)2指三氟甲磺酸釔(m)，Cu(BF4)2指四氟硼酸銅(n)，LAH指氫化鋁鋰(LiAlH4)，LAD指氘化鋁鋰，NaHC03指碳酸氫鈉，K2C03指碳酸鉀，NaOH指氫氧化鈉，KOH指氫氧化鉀，LiOH指氫氧化鋰，HC1指鹽酸，H2S04指硫酸，MgS04指硫酸鎂，和Na2S04指硫酸鈉。NMR指質(zhì)子核磁共振，"CNMR指碳-13核磁共振，NOE指核極化效應(yīng)，NOESY指核極化和交換光譜，COSY指同核相關(guān)光譜，HMQC指質(zhì)子檢測的異核多量子相干，HMBC指異核多鍵相關(guān)，s指單峰，brs指寬單峰，d指雙峰，brd指寬雙峰，t指三重峰，q指四重峰，dd指雙重雙峰，m指多重峰，ppm百萬分率，IR指紅外光譜，MS指質(zhì)譜，HRMS高分辨率質(zhì)譜，EI指電子轟擊，F(xiàn)AB指快速原子轟擊，CI指化學(xué)電離，HPLC指高壓液相色譜，TLC指薄層色譜，Rf指保留因子，Rt指保留時間，GC指氣相色譜，min為分鐘，h為小時，rt或RT為室溫或環(huán)境溫度，g為克，mg為毫克，kg為千克，L為升，mL為毫升，mol為摩爾且mmol為毫摩爾。對于下述所有實(shí)施例，可以使用標(biāo)準(zhǔn)的后處理和純化方法，它們對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說會是顯而易見的。在路線1中顯示了組成本發(fā)明的合成方法。該路線只是許多可獲取的文獻(xiàn)制備途徑中的一種，意在通過使用具體的實(shí)施例舉例說明可應(yīng)用的化學(xué)，并非指示本發(fā)明的范圍。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>路線l以下非限制性的實(shí)施例舉例說明了發(fā)明人用于進(jìn)行本發(fā)明的過程優(yōu)選方法。實(shí)施例1—dr苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛(dr胡椒醛)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>向在DMF(60mL)tWCs2C03(11.6g，35.6mmol)的懸浮液中加入3，4-二羥基苯甲醛(3.30g，23.9rnrno1)?；旌衔锍檎婵詹⒂玫獩_刷三次。接著在室溫下加入CD2C12(2.29mL,26.3mmol，99.9%D)。在ll(TC將反應(yīng)混合物加熱2小時，冷卻至環(huán)境溫度并在水和乙醚-戊垸之間分配。有機(jī)層用水洗滌3次以上、干燥(MgS04)，濃縮以得到為灰白色固體狀的期望產(chǎn)物d2-胡椒醛。收率2.21g(14.5mmol,61%,亞甲二氧基基團(tuán)處為94%的D引入)。H-畫R(CDC13)5ppm:6.06(s，0.12H);6.93(m,1H);7.33(m，1H);7.41(m，1H);9.80(s,IH)。實(shí)施例2—d2-苯并l，3I間二氧雜環(huán)戊烯-5-酚(dr芝麻酚)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>向在MeOH(20mL)中的d2-胡椒醛(2.21g，14.5mmol，亞甲二氧基基團(tuán)處為94%的D-引入)懸浮液中加入H202(2.1mL，3(P/。水溶液)?；旌衔镉迷贛eOH(4mL)中的H2S04(0.2mL，濃縮水溶液)溶液處理并在室溫下攪拌14小時。反應(yīng)混合物在水和乙醚-戊烷之間分配。有機(jī)層用水洗滌5次以上，干燥(MgS04)并濃縮。殘余物在硅膠(95g)上通過柱層析進(jìn)一步純化，使用10%EtOAc的己烷作為洗脫液以得到為白色固體狀的期望產(chǎn)物d2-芝麻酚。收率1.12g(55%，8.00mmol,亞甲二氧基基團(tuán)處為94%的D-引入)。'H-NMR(CDC13)5ppm:5.89(s，0.12H);6.23(m，1H);6.42(m，1H);6.63(m,1H)。實(shí)施例3—甲磺酸反式-(411，38)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>向在無水CH2Cl2(711^沖的反式-(411，38)-[4-(4-氟-苯基)-l-甲基-哌啶-3-基]-甲醇(1.00g，4.48mmol，3BMedicalSystems)的溶液中加入Et3N(1.5mL)?；旌衔锢鋮s至0'C并用甲磺酰氯(0.57mL)處理，并在冰浴中攪拌0.5小時，然后在室溫下再攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物通過棉花塞過濾并利用另外的無水CH2Cl2(10mL)洗滌。有機(jī)層在分液漏斗中用乙醚(lOOmL)和另外的CH2C12(20mL)稀釋并用水洗滌3次(每次10mL)，千燥(MgS04)，并濃縮以得到期望的產(chǎn)物甲磺酸反式-(4^38)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基甲酯。收率1,26g(94%，4.19mmol)。'H陽NMR(CDC13)Sppm:1.79-1.90(m，2H);1,91-2.37(m,4H);2.38(s，3H);2.87(s,3H);2.95(m,1H);3.12(m,1H);3.81(m，1H);3.93(m，1H);7,01(m,2H);7.16(m，2H)。實(shí)施例4~反式-(4R，3S)-d2-3-(苯并1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-l-甲基-哌啶向在無水DMF(6mL)中的甲醇鈉(147mg，2.72mmol)的混合物中加入4-芝麻酚(380mg,2.72mmol,亞甲二氧基基團(tuán)處為94。/。的D-引入)。該懸浮液被加至在無水DMF(611^)中的甲磺酸反式-(411，33)-4-(4-氟苯基)-l-甲基-哌啶-3-基甲酯(630mg,2.09mmol)的溶液中，并回流加熱15分鐘(油浴加熱至170'C)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，用水洗滌，并利用已烷:EtOAc(l:l)，隨后用EtOAc:MeOH:Et3N(40:6:1)在硅膠(7g)上通過柱層析純化，以得到為白色固體狀的期望產(chǎn)物反式-(4R,3S)-d2-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-l-甲基-哌啶。產(chǎn)率364mg(50%,1.06mmo1，亞甲二氧基基團(tuán)處為94%的D-引入)。'H-NMR(CDC13)Sppm:1.78-2.51(m，6H);2.39(s,3H，在多重譜線中可以辨認(rèn));2.98(m，1H);3.20(m,1H);3.45(m，1H);3.58(m，1H);5.84(s，0.12H);6.14(m,1H);6.35(m，1H);6.61(m,1H);6.96(m，2H);7.14(m,2H)。77實(shí)施例5~反式-(4R，3S)-d2-3-(苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯-S-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶-l-羧酸2-氯乙酯、N>向在無水1，2-二氯乙烷(6mL)中的反式-(4R，3S)-d2-3-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶(329mg，0.954mmol，亞甲二氧基基團(tuán)處為94%的D-引入)和K2C03(1.32g，9.54mmol)的混合物中加入2-氯乙基氯甲酸酯(591uL，5.72mmol)。將該混合物加熱回流4小時，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物直接應(yīng)用至硅膠(20g)并通過柱層析使用已烷:EtOAc(5:l)純化，以得到為泡沫狀的期望產(chǎn)物反式-(4R，3S)-d2-3-(苯射l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶-l-羧酸2-氯乙酯。收率160mg(38%，0.365mmol，亞甲二氧基基團(tuán)處為94%的D-引入)。!H-NMR(CDC13)Sppm:1.60-2.17(m,6H);2.70-2.82(m，1H);2.82-3.03(m,2H);3.46(m,1H);3.62(m,1H);4.21-4.58(m，2H);5.87(s,0.12H);6.17(m，1H);6.35(m，1H);6.63(m，2H);7.00(m，2H);7.14(m，2H)。實(shí)施例6~反式-(4R，3S)-d2-3-(苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶鹽酸鹽(dr帕羅西汀HC1鹽)將反式-(4R,3S)-d2-3-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶-l-羧酸2-氯乙酯(126mg，0.288mmol，亞甲二氧基基團(tuán)處為94%的D-引入)、異丙醇(lmL)、水(lmL)和NaOH(173mg,4.32mmol)的混合物加熱回流12小時，然后冷卻至室溫。用乙醚(150mL)吸收反應(yīng)混合物，用水(IOmL)洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。殘余物使用已垸:EtOAc(l:l)，隨后使用EtOAc:MeOH:Et3N(120:10:1)在硅膠(5g)上通過柱層析純化，以得到期望的產(chǎn)物(60mg)。游離堿被溶解在異丙醇(lmL)中，用鹽酸(0.19mL的lN水溶液)處理，并攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，再懸浮于乙醚/己烷中，重新濃縮，并在高真空度下保持過夜，以得到為白色固體狀的期望水合產(chǎn)物反式-(4R,3S)-d2-3-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶鹽酸鹽。收率67mg(63。/。，0.181mmo1,亞甲二氧基基團(tuán)處為94%的D-引入)。'H-NMR(CDC13)3ppm:1.60(s，1.5H，H20);2.00-2.13(m，1H);2.25-2.48(m,1H);2.58-2.73(m，1H);2.84-3.26(m,3H);3.42-3,78(m，4H);5.86(s，0.12H);6.10-6.15(m,1H);6.34(m,1H);6.60-6.64(m，1H);6.95-7.06(m，2H);7.17國7.23(m，2H);9.90(寬s,2H)。實(shí)施例7—(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-萄-甲醇在氬氣下，向在THF中的LiAlH4(2.7mmol)的冷溶液中加入在THF中的(+/-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(1mmol,Chontech,Inc.)。加畢，將反應(yīng)加熱至40-5(TC持續(xù)2小時，然后在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)冷卻至O'C并用水和NaOH的水溶液終止反應(yīng)。然后過濾混合物并用新鮮的THF洗滌固體。在減壓下除去溶劑，并將殘留物溶解至EtOAc中，用水洗滌，干燥(MgS04講濃縮以得到期望的產(chǎn)物(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-l-甲基-哌啶-3-基]-甲醇。iH-NMR(CDC13)5ppm:1.70-2.10(m,5H);2.20-2.35(m,4H);2.47(sbr，1H);2.90(m，1H);3.16(m，2H);3.36(m,1H);6.94(m，2H);7.12(m,2H)。實(shí)施例8—(+/-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基-甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>在0-5'C，氮?dú)庀?，用LiAlH4(10ml，在THF中1.0M)溶液處理在四氫呋喃(IO1^)中的(+/-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(2.44mmol)溶液。使得反應(yīng)混合物暖至室溫并攪拌2.5小時。反應(yīng)通過加入水(6mL)，接著用l.OM氫氧化鈉水溶液(lmL)和水(3mL)終止反應(yīng)。攪拌該懸浮液30分鐘并通過硅藻土過濾。硅藻土用EtOAc洗滌。在減壓下除去溶劑，并將殘留物溶解在EtOAc中，用水洗滌，干燥(MgS04)，并濃縮以得到期望的產(chǎn)物(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-甲實(shí)施例9一(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基-甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>將(+/-)-反式-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(0.57mmol)溶解在THF(2.1mL)中，并于0-5t:在氮?dú)庀轮鸬螌⑵浼又罫iAlH4的攪拌溶液(l.OM的THF溶液2.9mL，2.9mmol)中。然后將反應(yīng)混合物暖至室溫并加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，逐滴加入水(1.0mL)并攪拌該混合物10分鐘。然后加入2.0M氫氧化鈉水溶液(3.0mL)并再次攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。然后將混合物傾至飽和Rochdle氏鹽溶液(30mL)中并用EtOAc(4x20mL)萃取。將有機(jī)萃取物合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮，以得到期望的產(chǎn)物(+/-)-反式-[4-(4-氟苯基)-l-甲基-哌啶-3-基]-甲醇，未將其進(jìn)一步純化即使用。實(shí)施例10—(+/+反式-(16-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基1-甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>根據(jù)實(shí)施例7、8或9通過用LiAlD4取代LiAlH4進(jìn)行制備,實(shí)施例11一甲磺酸(+/-)-反式46-4-(4-氟苯基)-1-甲基-哌啶-3-基甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>根據(jù)實(shí)施例3制備。實(shí)施例12—(+/-)-反式-(18-3-(苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-l-甲基-哌啶根據(jù)實(shí)施例4制備。實(shí)施例13_(+/-)-反式-<18-3-(苯并[1，31間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯萄-哌啶-l-羧酸2-氯乙酯根據(jù)實(shí)施例5制備。實(shí)施例14~(+/-)-反式-(18-3-(苯并[1，31間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-04-氟苯基)-哌啶鹽酸鹽(ds-帕羅西汀HCI鹽)根據(jù)實(shí)施例6制備。實(shí)施例15~受保護(hù)的d2-苯并[l，3I間二氧雜環(huán)戊烯-5-醇PG:保護(hù)基根據(jù)Wei等人的所oorgam'c在Afec^"'"a/CT/ew/j/ry丄e"erj2004,74，3093-3097;Brooks等人的JOrg.C/zew.1999，"，9719-9721;以及Esteban等人的Tem;ieAo"1998，54(7/"，197-212進(jìn)行下述過程，其全部內(nèi)容在此引作參考。在-78'C在N2下逐滴將BC13(2.5當(dāng)量)加至攪拌的在無水CH2C12中的1當(dāng)量的苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-醇(如本文所述，使用合適的保護(hù)基團(tuán)在5-羥基處進(jìn)行保護(hù))和正丁基碘化銨(2.5當(dāng)量)的溶液中。通過加冰水使反應(yīng)終止，并在室溫下攪拌30分鐘。用EtOAc萃取混合物，將有機(jī)層在無水Na2S04上干燥，過濾，并蒸發(fā)溶劑以得到鄰苯二酚。純化后，將在無水DMSO(1體積)中的鄰苯二酚(1當(dāng)量)、粉末狀NaOH(2.1當(dāng)量)、無水CD2C12(0.9當(dāng)量)的混合物在惰性氣氛下加熱至回流，冷卻至室溫并加入蒸餾水(1.4體積)，將所產(chǎn)生的共沸混合物餾出。用Et20萃取水餾分并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，在無水MgS04上干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑以得到相應(yīng)的保護(hù)的d2-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-醇。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護(hù)基以得到d2-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-醇。實(shí)施例16~<14-[1-芐基-4-(4-氟苯基)-哌啶-3-基-甲醇利用己知方法制備原料1-芐基-4-(4-氟苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯。根據(jù)Lee等人的re/ra/2e^wr^^wwe^y2001，"，419-426，進(jìn)行下述操作，其全部內(nèi)容在此引作參考。在0'C，惰性氣氛下將在四氫呋喃(l體積)中的1-節(jié)基-4-(4-氟苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯(1當(dāng)量)的溶液逐滴加至在四氫呋喃(3體積)中的氘化鋁鋰(LiAlD4，IO當(dāng)量)攪拌懸浮液中。反應(yīng)回流加熱3天并用水和15%的氫氧化鈉溶液終止反應(yīng)。過濾沉淀；有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥，過濾并真空濃縮以得到粗制品d4-[l-節(jié)基_4-(4-氟苯基)-哌啶-3-基]-甲醇。實(shí)施例17一<16_3_(苯并1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-1-節(jié)基-4-(4-氟苯基)-哌啶根據(jù)Lee等人的7Wra/^ofrow,j^mwe^y2001，/2，419-426，實(shí)現(xiàn)以下過程，其全部內(nèi)容在此引作參考。向在012(:12中的山-[1-節(jié)基-4-(4-氟苯基)-哌啶-3-基]-甲醇(1當(dāng)量)的Ot:溶液中逐滴加入三乙胺(1.86當(dāng)量)和甲磺酰氯(1.74當(dāng)量)。混合物攪拌3小時并用飽和NaHC(V溶液終止反應(yīng)。用CH2Cl2萃取水層。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，將MgS04干燥并濃縮以得到甲磺酰化物(mesylate)，所述甲磺酰化物溶解在丙醇(5體積)中并直接用于下一步驟中。向在丙醇(2體積)中鈉(1.9當(dāng)量)的溶液中加入在丙醇(3體積)中的d2-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-醇(3.4當(dāng)量)的溶液。溫和回流30分鐘后，加入以上制備的甲磺酰化物溶液。將混合物加熱至回流36小時，冷卻至室溫，并用冰水終止反應(yīng)。在蒸發(fā)丙醇后，用乙醚萃取水層。合并的有機(jī)層用1NNaOH、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮以得到產(chǎn)物d6-3-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-l-節(jié)基-4-(4-氟苯基)-哌啶。實(shí)施例18~^-3-(苯并[1，31間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>在室溫、1大氣壓的H2下攪拌在無水甲醇中的d6-3-(苯射l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲萄-1-芐基-4-(4-氟苯基)-哌啶(1當(dāng)量)和10%Pd-C(催化量)的懸浮液48小時。得到的懸浮液通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌并真空濃縮以得到產(chǎn)物d6-3-(苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基>哌啶。實(shí)施例19一人類細(xì)胞色素P45。酶的體外抑制溶液A:NADPH-再生系統(tǒng)向在冰上的玻璃管中依次加入在NADP+(17mg)中的2%的NaHC03水溶液(10mL)，葡萄糖-6-磷酸酯(78mg)和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(60單位)。溶液B向在冰上的玻璃管中依次加入0.5MKH2P04(pH7.4，2.4mL),水(9mL),CYP2C19(1皮摩爾/微升，480pL)，和3-氰基-7-乙氧基香豆素(5mM的2%乙腈-水，120微升)。將溶液A轉(zhuǎn)移到96-孔黑板中(每孔80微升)，接著加入各種濃度的帕羅西汀的20%乙腈-水溶液(每孔20微升)。通過向96-孔板的每孔中加入100微升的溶液B引發(fā)反應(yīng)。將平板在暗處37。C溫育30分鐘。通過向每孔中加入75微升終止緩沖液(4:1乙腈-0.5MTris堿)來停止反應(yīng)，并使用熒光平板讀取儀在、=409nm和、m=460nm處測量終點(diǎn)。用反苯環(huán)丙胺作為陽性對照(ICso=2.4微摩爾)。在該測定中非同位素富集的帕羅西汀的ICso為1.7微摩爾。因此與非同位素富集的藥物相比，己發(fā)現(xiàn)含:\^^。D基團(tuán)的式(l)化合物顯示在CYP2C19的抑制濃度中的提高(即與非同位素富集的藥物相比，含\一^^0°基團(tuán)的式(1)化合物抑制CYP2C19至更小的程度)。例如，與非同位素富集的帕羅西汀相比，實(shí)施例6化合物(dr帕羅西汀)和實(shí)施例14化合物的CYP2C19的抑制濃度均為4.3微摩爾。實(shí)施例20~使用人類細(xì)胞色素P4鄰酶的體外代謝使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)(BDBiosciences)由相應(yīng)的人類cDNA表達(dá)細(xì)胞色素P450酶。將在100毫摩爾磷酸鉀(pH7.4)中的含0.8毫克/毫升蛋白、1.3毫摩爾NADP+、3.3毫摩爾葡萄糖-6-磷酸、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、3.3毫摩爾氯化鎂和0.2毫摩爾式1的化合物、相應(yīng)的非同位素富集的化合物或標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ盏姆磻?yīng)混合物0.25毫升，在37'C溫育20分鐘。溫育之后，通過加入適當(dāng)?shù)娜軇?如乙腈，20%三氯乙酸，94%乙腈/6%冰醋酸，70%高氯酸，94%乙腈/6%冰醋酸)終止反應(yīng)并離心(10,000g)3分鐘。通過HPLC/MS/MS分析上清液。<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>藥理學(xué)式1的化合物或相應(yīng)的非同位素富集的化合物或標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ盏乃幚韺W(xué)特性可以如下證明。使用下文(WO2005/060949)中描述的閃爍迫近分析法(SPA)進(jìn)行測定，優(yōu)選的例證化合物顯示的對血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的Ki值小于1微摩爾，更優(yōu)選小于500納摩爾。此外，利用這種SPA，相對于去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，所述優(yōu)選的例證化合物選擇性地抑制血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白至少5倍。實(shí)施例21—表達(dá)人類多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的穩(wěn)定細(xì)胞系的產(chǎn)生使用標(biāo)準(zhǔn)的分子克隆技術(shù)產(chǎn)生表達(dá)人類多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的穩(wěn)定細(xì)胞系。為了從適當(dāng)?shù)腸DNA庫中分離和擴(kuò)增三個全長cDNAs中的每一個，使用了聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)。針對以下述神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，利用公開的序列數(shù)據(jù)設(shè)計PCR引物。使用標(biāo)準(zhǔn)的連接技術(shù)，將PCR產(chǎn)物克隆至哺乳動物表達(dá)載體中，如pcDNA3.1(Invitrogen)，接著根據(jù)生產(chǎn)商的方案使用可商購的脂質(zhì)轉(zhuǎn)染試劑(LipofectamineTM-Invitrogen)共轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞。參人類多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GenBankM95167，如Vandenbergh等人在iWb/ecw/wBraz'"iesean^1992，"，161-166中描述的，其全部內(nèi)容在此引作參考。*人類去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GenBankM65105，如Pacholczyk等人在A^wre1991,350，350-354中描述的，其全部內(nèi)容在此引作參考。參人類血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GenBankL05568,如Ramamoorthy等人在/Vocee&"g5o/f/ieiV"加'owa/^4cacfemyo/Wewcaso/f/zeCZSy41993,卯,2542-2546所闡述的，其全部內(nèi)容在此引作參考。實(shí)施例22—去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的體外SPA結(jié)合測定法按照Gobel等人在Jow72a/o/P/2armac0/0g/ca/7b;a'co/og^3/Me^od!s1999，W^人237-244中的描述進(jìn)行該操作，其全部內(nèi)容在此引作參考。式l的化合物或相應(yīng)的非同位素富集的化合物為血清素/去甲腎上腺素重攝取抑制劑；在轉(zhuǎn)染有DNA編碼的人類去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合蛋白的細(xì)胞系中，結(jié)合至去甲腎上腺素重攝取位點(diǎn)的&-尼索西汀已被用于確定配體在去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力。膜制品將來自表達(dá)克隆的人類去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的HEK-293細(xì)胞大規(guī)模生產(chǎn)的細(xì)胞糊在4體積的50毫摩爾Tris-HCi中勻化，所述Tris-HCl含300毫摩爾NaCl和5毫摩爾KCl，pH7.4。對勻漿進(jìn)行兩次離心(40,000g，10分鐘，4°C)，在第一次旋轉(zhuǎn)后，將細(xì)胞團(tuán)粒再懸浮于4體積的含以上試劑的Tris-HCl緩沖液中，第二次旋轉(zhuǎn)后再懸浮于8體積中。將再懸浮的勻漿離心(100g，10分鐘，4'C)，保留上清液并再次離心(40，000g,20分鐘，4°C)。將細(xì)胞團(tuán)粒與10%w/v的蔗糖和0.1毫摩爾苯甲基磺酰氟(PMSF)—起再懸浮于含以上試劑的Tris-HCl緩沖液中。將膜制品等分(1.0毫升)，儲存在-80GC直至需要。使用Bicinchoninicacid(BCA)蛋白檢測試劑盒(可從Pierce得到)測定膜制品中的蛋白質(zhì)濃度。[3H-尼索西汀結(jié)合測定法設(shè)定96孔微量板的每孔中含50微升的2納摩爾[N-甲基^H]-鹽酸尼索西汀(70-87Ci/毫摩爾，來自NENLifeScienceProducts),75微升試驗(yàn)緩沖液(含300毫摩爾NaCl和5毫摩爾KC1的50毫摩爾Tris-HCl，pH7.4)，25微升稀釋的式1的化合物或相應(yīng)的非同位素富集的化合物，試驗(yàn)緩沖液(完全結(jié)合)或10微摩爾HC1地昔帕明(非特異結(jié)合)，50微升麥胚凝集素涂覆的聚(乙烯基甲苯)(WGAPVT)SPA珠(AmershamBiosciencesRPNQ0001)(10毫克/毫升)，50微升膜(每毫升0.2毫克蛋白)。在放入Trilux閃爍計數(shù)器中讀數(shù)前，將微量板在室溫下溫育10小時。使用自動樣條擬合程序(spline-fittingprogram)(MuIticalc，Packard,MiltonKeynes,UK)分豐斤結(jié)果以提供每個測試化合物的Ki值。實(shí)施例23—血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的體外SPA結(jié)合測定、法按照Ramamoorthy等人在j:歷o/.1998，273W，2458-2466中的描述進(jìn)行該操作，其全部內(nèi)容在此引作參考。式1的化合物或相應(yīng)的非同位素富集的化合物與["H]-西酞普蘭競爭其在含克隆的人類血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的膜上結(jié)合位點(diǎn)的能力已經(jīng)被用于測量測試化合物阻斷血清素通過其特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取的能力。膜制備膜制備基本與上文描述的用于含去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的膜的制備類似。膜制品等分(l毫升)，在-7(TC儲存直至需要。使用BCA蛋白檢測試劑盒測定膜制品的蛋白質(zhì)的濃度。3H-西酞普蘭結(jié)合測定法設(shè)定96孔微量板的每個孔中含50微升的2納摩爾[3印-西酞普蘭(60-86Ci/毫摩爾，AmershamBiosciences),75微升試驗(yàn)緩沖液(含150毫摩爾NaCl和5毫摩爾KC1的50毫摩爾Tris-HCl，pH7.4)，25微升稀釋的式1的化合物或相應(yīng)的非同位素富集的化合物，試驗(yàn)緩沖液(完全結(jié)合)或100微摩爾氟西汀(非特異性結(jié)合)，50微升WGAPVTSPA珠(40毫克/毫升)，50微升膜制品(每毫升0.4毫克蛋白)。在放入Trilux閃爍計數(shù)器中讀數(shù)前，將微量板放于室溫下溫育10小時。使用自動樣條擬合程序(Multicalc，Packard,MiltonKeynes，UK)分析結(jié)果以提供每個測試化合物的Ki值(納摩爾)。實(shí)施例24~多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的體外SPA結(jié)合測定法按照Ramamoorthy等人在《/歷o/.C7^w.1998,273，2458-2466中的描述實(shí)現(xiàn)該操作，其全部內(nèi)容在此引作參考。測試化合物與卩H]-WIN35,428競爭其在含克隆的人類多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的人類細(xì)胞膜上結(jié)合位點(diǎn)的能力已被用于測量這樣的測試化合物阻斷多巴胺通過其特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取的能力。膜制備該操作與以上所闡述的用于含克隆的人類血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的膜制備相同。-WIN35,428(84-87Ci/毫摩爾，從NENLifeScienceProducts獲得)，5微升試驗(yàn)緩沖液(含150毫摩爾NaCl和5毫摩爾KC1的50毫摩爾Tris-HCl，pH7.4)，25微升稀釋的式1的化合物或相應(yīng)的非同位素富集的化合物，試驗(yàn)緩沖液(完全結(jié)合)或100微摩爾諾米芬辛(非特異性結(jié)合)，50微升WGAPVTSPA珠(10毫克/毫升)，50微升膜制品(每毫升0.2毫克蛋白)。在放入Trilux閃爍計數(shù)器中讀數(shù)前，將微量板在室溫溫育120分鐘。使用自動樣條擬合程序(Multicalc，Packard,MiltonKeynes，UK)分析結(jié)果以提供每個測試化合物的Ki值。實(shí)施例25~用于大鼠行為絕望的體內(nèi)測定法7^ra/^，1977，2"(2力327-336中的描述進(jìn)行該操作，其全部內(nèi)容在此引作參考。在給大鼠腹膜內(nèi)給藥測試化合物之后，將動物放置到含有水的圓筒中6分鐘。在最后4分鐘內(nèi)測定不動的時間。不動時間的減少預(yù)示效能的增加。雖然已經(jīng)根據(jù)上述實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但要理解，修改和變化都涵蓋在本發(fā)明的主旨和范圍中。因此，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求的限制。引用的參考文獻(xiàn)~~下述每篇參考文獻(xiàn)的公開內(nèi)容在此全部引作參考。美國專利文獻(xiàn)US4,069,346，1977年2月14日，McC啤。US4,721,723，1988年1月26日，Barnes。US5,258,517，1993年11月2日，Zepp。US5,371,092，1994年12月6日，Johnson。US5，386，032,1995年1月31日，Brandstrom。US5,672,612，1997年9月30日，Ronsen。US5，811，436，1998年9月22日，Leonard。US5,846,514，1998年12月8日，F(xiàn)oster。US5,872,132，1999年2月16日，Ward。US5,900,423，1999年5月4日，Ward。US5,955,475，1999年9月21日，Krape。US6,063,927，2000年5月16日，Craig。US6,066,737，2000年5月23日，Adger。US6,080,759，2000年6月27日，Ward。US6,113,944，2000年9月5日，Pathak。US6，121，291，2000年9月19日，Gleason。US6，133，289，2000年10月17日，Ward。US6,168,805,2001年1月2日，Hein,II。US6,172,233，2001年1月9日，Ward。US6，221，335，2001年4月24日，F(xiàn)oster。US6,300,343，US6，326，496，US6,333,342，US6,334,997，US6，342，507，US6,433,179，US6,436,956，US6，440，459，US6,476,058，US6，503，921，US6,503,927，US6,541,637，US6,583,287，US6,605,593，US6,613,739，US6,638,948，US6,645,523，US6,660,298，US6,686,473,US6,699,882，US6,703,408，US6,710,053，US6,716,985，US6，818，200，US6,884,429，US6，930，186，2001年10月9日，Steiner。2001年12月4日，Brennan。2001年12月25日，F(xiàn)oster。2002年1月1日，F(xiàn)oster。2002年1月29日，F(xiàn)oster。2002年8月13日，Wang。2002年8月20日，Murthy。2002年8月27日，StampaDiezdelCorral等人<2002年11月5日，F(xiàn)ostero2003年1月7日，Naicher。2003年1月7日，Ronsen等人。2003年4月1日，Okatake等人。2003年6月24日，Rossi等人。2003年8月12日，Naicker。2003年9月2日，Naickero2003年10月28日，Ronsen等人。2003年11月11日，Lemmens等人。2003年12月9日，Ronsen等人。2004年2月3日，Lemmens等人。2004年3月2日，Craig等人。2004年3月9日，Hoom等人。2004年3月23日，Naicker。2004年4月6日，Jacewicz等人。2004年11月16日，F(xiàn)oster。2005年4月26曰，Koziak。2005年8月16日，Niddam等人。其他參考文獻(xiàn)Altermatt,C""cer1988,62(3)，462-466，"Heavywaterdelaysgrowthsofhumancarcinomainnude-mice"。Altermatt,/"fer"加'o"a/Jbwra/o/cawm*1990，45(3)，475-480,"Heavy-waterEhancestheAntineoplasticEffectof5-Fluoro-UracilandBlenomycininNudeMicebearingHumanCarcinoma"。Baldwin,/她w如'o"a/J"owra/q/"7VeMw/w>>c/2o//2aA7naco,ogy2005,S(2)，293-302，"Evidence-basedpharmacotherapyofGeneralizedAnxietyDisorder"。Bang等人，C7V5ZVmw2004，^(6)，355-364，"ParoxetineControlledRelease，，0Baselt,/)&/70誠0"q/Toj'cZVMgsCTzew/ca//"M^w，2004,第7版。Bourin，C7VyiV喂^v/麵2001,7(1)，25-47，"Paroxetione:areview"。Brooks等人《/Og.C/iem.1999，64，9719-9721,"Borontrichloride/tetra-n-butylammoniumiodide:amild,selectivecombinationreagentforthecleavageofprimaryalkylarylethers"。Browne，SywAes/sJ///z'c加'om1o/Zsoto/^'ca//_yZ^e〃ecCowjpoww叔洛"，，0,519-532，"StableIsotopesinPharmaceuticalResearchandDevelopment"0Browne,尸/^tw"coc/^w/s"Zi6nw7,1997，26，"StableIsotopesinPharmaceuticalResearch"。Browne,P/2ar腦coc/z,勿Zj6ra^y，1997，26，13-18,"Isotopeeffect:implicationsforpharmaceuticalinvestigations"。Browne,C7zm'ca/P/zarmaco/ogyc&7T2erqpeMrics,1981,29(4)，511-15，"Kineticequivalenceofstable-isotope-labeledandunstabledphenytin"。Browne,Jowma/o/C7z'w,ca/尸/wrmaco/ogy1982，2(7)，309-15,"PharmacokineticEquivalenceofStable-Isotope-LableandUnlabledDrugsPhenobarbitalinMan"。Browne,J/;7/./so/.Cow/x/"/Voc/加.1983，MeetingDate1982，343-8，"ApplicationofStableIsotopeTracerMethodstoHumanDrugInteractionStudies"。Browne,7T^n3;ew&ci>wgAfo""orzwg1984,6(1)，3-9,"ApplicationsofStableIsotopeMethodstoStudyingtheClinicalPharmacologyofAntiepilepticDrugsinNewbrons，Infant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至少約1%。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述單胺疾病或病癥選自精神藥物性障礙、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和早泄。15.治療患有涉及單胺重攝取或單胺受體相關(guān)疾患的疾病或病癥的哺乳動物的方法，所述方法包括給藥治療有效量的式1的化合物，從而與非同位素富集的化合物相比，影響其每劑量單位由哺乳動物個體中至少一種多態(tài)性表達(dá)的細(xì)胞色素P45C同工型的降低的代謝，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中Rl、R2、R3、R4、R5、^6、R7、R8、R"RlO、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、R16、R17、R18、R,9和R2。獨(dú)立地選自氫和氖；條件是所述式1的化合物包含至少一個気原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氖富集為至少約1%。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述單胺疾病或病癥選自精神藥物性障礙、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和早泄。17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述細(xì)胞色素P45()同工型選自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。18.治療患有涉及單胺重攝取或單胺受體相關(guān)疾患的疾病或病癥的哺乳動物的方法，所述方法包括給藥治療有效量的式1的化合物，從而與非同位素富集的化合物相比，影響其每劑量單位在哺乳動物個體中至少一種細(xì)胞色素P450同工型的降低的抑制，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中R1、R_2、R3、R4、R5、^6、R7、R8、R"RlO、Rll、Rl2、Rl3、Rm、Rl5、R16、R17、R18、R,9和R2。獨(dú)立地選自氫和氘；條件是所述式1的化合物包含至少一個氖原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氘富集為至少約1%。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述單胺疾病或病癥選自精神藥物性障礙、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和早泄。20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述細(xì)胞色素P45。同工型選自CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。21.治療哺乳動物藥物成癮性的方法，所述方法包括共同給藥第一組分和第二組分，其中所述第一組分包含治療有效量的式1的化合物，且所述第二組分包含治療有效量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑；從而引起與所述第一組分的非同位素富集的類似物相比，藥物成癮性治療的改善的臨床效應(yīng)，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式l或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rio、Ru、R12、Rn、R"、Ris、R16、R17、R18、R^和R2。獨(dú)立地選自氫和氘；條件是所述式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氘富集為至少約1%。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納美芬、納曲酮和納洛酮。23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述藥物成癮性選自煙草成癮、酒精成癮、大麻成癮和可卡因成癮。24.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述改善的臨床效應(yīng)包括選自加快的治愈速度、加快的癥狀緩解速度、改善的患者依從性和治療過程中減少的物質(zhì)濫用戒斷復(fù)合癥狀的效應(yīng)。25.如權(quán)利要求21所述的方法，其中在給藥所述第二組分之后給藥所述第一組分。26.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第一組分與所述第二組分基本同時給藥。27.如權(quán)利要求21所述的方法，其中在所述第二組分之前給藥所述第一組分。28.治療患有涉及單胺重攝取或單胺受體相關(guān)疾患的疾病或病癥的哺乳動物的方法，所述方法包括給藥治療有效量的式1的化合物，從而引起與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位在所述哺乳動物的治療過程中的改善的臨床效應(yīng)，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中R!、R2、R3、R4、R5、Re、R、Rs、R9、Rio、Ru、Ri2、Ri3、Ri"Ris、R16、R17、R18、R49和R2。獨(dú)立地選自氫和氘；條件是所述式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氘富集為至少約1%。29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述單胺疾病或病癥選自精神藥物性障礙、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和早泄。30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述改善的臨床效應(yīng)包括選自加快的治愈速度、加快的癥狀緩解速度、改善的患者依從性和治療過程中減少的物質(zhì)濫用戒斷復(fù)合癥狀的效應(yīng)。31.治療患有涉及單胺重攝取或單胺受體相關(guān)疾患的疾病或病癥的哺乳動物的方法，所述方法包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的式1的化合物，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中R1、R_2、R3、R4、R-、^6、R"7、R^、R>、RlO、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、R16、R17、R18、Rw和R2()獨(dú)立地選自氫和氘；條件是所述式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氖富集為至少約1%。32.式1的化合物用于制備治療涉及單胺重攝取或單胺受體相關(guān)疾患的疾病或病癥的藥物的用途，其中所述式1的化合物提供與非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代謝物的降低的血漿水平個體間差異，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中Ri、R2、R3、R4、R5、^6、R7、R8、R"Rio、Rii、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5、R16、R17、R18、R,9和R2o獨(dú)立地選自氫和氘；條件是所述式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氘富集為至少約1%。33.如權(quán)利要求32所述的用途，其中所述單胺疾病或病癥選自精神藥物性障礙、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和早泄。34.式1的化合物用于制備治療涉及單胺重攝取或單胺受體相關(guān)疾患的疾病或病癥的藥物的用途，其中所述式1的化合物提供與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位所述化合物的提高的平均血漿水平，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中R!、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rio、Ru、R12、Ri3、Ri4、R"、R16、R17、R18、R^和R2o獨(dú)立地選自氫和氘；條件是所述式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氘富集為至少約1%。35.如權(quán)利要求34所述的用途，其中所述單胺疾病或病癥選自精神藥物性障礙、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和早泄。36.式1的化合物用于制備治療涉及單胺重攝取或單胺受體相關(guān)疾患的疾病或病癥的藥物的用途，其中所述式1的化合物提供與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的降低的平均血漿水平，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中Ri、R2、R3、R4、R5、^6、R7、Rg、R9、Rio、Rn、Ri2、Rd、Ri4、Ri5、R16、R17、R18、R,9和R2。獨(dú)立地選自氫和氘；條件是所述式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氘富集為至少約1%。37.如權(quán)利要求36所述的用途，其中所述單胺疾病或病癥選自精神藥物性障礙、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和早泄。38.式1的化合物用于制備治療涉及單胺重攝取或單胺受體相關(guān)疾患的疾病或病癥的藥物的用途，其中所述式1的化合物提供與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位由哺乳動物個體中至少一種多態(tài)性表達(dá)的細(xì)胞色素P45()同工型的降低的代謝，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu):或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中Ri、R2、R3、R4、R5、&、R了、Rs、R"Rio、Rii、R2、R。、R4、Ri5、R16、R17、R18、R^和R2o獨(dú)立地選自氫和氘；條件是所述式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氘富集為至少約1%。39.如權(quán)利要求38所述的用途，其中所述單胺疾病或病癥選自精神藥物性障礙、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和早泄。40.如權(quán)利要求38所述的用途，其中所述細(xì)胞色素P45o同工型選自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。41.式1的化合物用于制備治療涉及單胺重攝取或單胺受體相關(guān)疾患的疾病或病癥的藥物的用途，其中所述式1的化合物提供與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位在哺乳動物個體中至少一種細(xì)胞色素P45()同工型的降低的抑制，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中R!、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rio、Ru、Ri2、R13、Ri4、Ris、R16、R17、R18、R!9和R2。獨(dú)立地選自氫和氘；條件是所述式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氘富集為至少約1%。42.如權(quán)利要求41所述的用途，其中所述單胺疾病或病癥選自精神藥物性障礙、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和早泄。43.如權(quán)利要求41所述的用途，其中所述細(xì)胞色素P45o同工型選自CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27BKCYP39、CYP46禾卩CYP51。44.式1的化合物用于制備治療藥物成癮性的藥物的用途，所述治療包括共同給藥第一組分和第二組分，其中所述第一組分包含治療有效量的式1的化合物，且所述第二組分包含治療有效量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑，從而引起與所述第一組分的非同位素富集的類似物相比，藥物成癮性治療的改善的臨床效應(yīng)，其中所述式l的化合物，組分A，具有下述結(jié)構(gòu)或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中Rl、R_2、R3、R4、R5、^6、R7、^8、R"R!O、Rll、Rj2、R3、R4、Rl5、R16、R17、R18、R,9和R2。獨(dú)立地選自氫和氘；條件是所述式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氖富集為至少約1%。45.如權(quán)利要求44所述的用途，其中所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納美芬、納曲酮和納洛酮。46.如權(quán)利要求44所述的用途，其中所述藥物成癮性選自煙草成癮、酒精成癮、大麻成癮和可卡因成癮。47.如權(quán)利要求44所述的用途，其中所述的改善的臨床效應(yīng)包括選自加快的治愈速度、加快的癥狀緩解速度、改善的患者依從性和治療過程中減少的物質(zhì)濫用戒斷復(fù)合癥狀的效應(yīng)。48.如權(quán)利要求44所述的用途，其中在給藥所述第二組分之后給藥所述第一組分。49.如權(quán)利要求44所述的用途，其中所述第一組分與所述第二組分基本同時給藥。50.如權(quán)利要求44所述的用途，其中在所述第二組分之前給藥所述第一組分。51.式1的化合物用于制備治療涉及單胺重攝取或單胺受體相關(guān)疾患的疾病或病癥的藥物的用途，其中所述式1的化合物引起與非同位素富集的化合物相比，其每劑量單位在治療過程中的改善的臨床效應(yīng)，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式l或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的,鹽、溶劑合物或前藥，其中Ri、R2、R3、R4、Rs、R6、R7、R"8、R9、Ro、Rn、R2、Rl3、Rl4、Rl5、R16、R17、R18、R^和R2o獨(dú)立地選自氫和氘；條件是所述式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氘富集為至少約1%。52.如權(quán)利要求51所述的用途，其中所述單胺疾病或病癥選自精神藥物性障礙、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和早泄。53.如權(quán)利要求51所述的用途，其中所述改善的臨床效應(yīng)包括選自加快的治愈速度、加快的癥狀緩解速度、改善的患者依從性和治療過程中減少的物質(zhì)濫用戒斷復(fù)合癥狀的效應(yīng)。54.式1的化合物用于制備治療涉及單胺重攝取或單胺受體相關(guān)疾患的疾病或病癥的藥物的用途，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單獨(dú)的非對映體、非對映體的混合物，或者藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中Ri、R2、R3、R4、R5、^6、R7、R8、R"Rio、Rii、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5、R16、R17、R18、R,9和R加獨(dú)立地選自氫和氘；條件是所述式1的化合物包含至少一個氘原子；以及條件是在所述式1的化合物中的氘富集為至少約1%。全文摘要本發(fā)明描述了用于治療和/或處理精神藥物性障礙、焦慮性障礙、廣泛性焦慮障礙、抑郁、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、潮熱、老年性癡呆、偏頭痛、肝肺綜合征、慢性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、雙相抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、尿失禁、食欲缺乏、神經(jīng)性貪食、肥胖癥、局部缺血、頭部損傷、腦細(xì)胞中鈣超載、藥物依賴和/或早泄的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)攝取的新型抑制劑及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥的化學(xué)合成與醫(yī)學(xué)用途。文檔編號A61K31/443GK101360742SQ200680050980公開日2009年2月4日申請日期2006年11月13日優(yōu)先權(quán)日2005年11月14日發(fā)明者S·薩沙,T·G·甘特申請人:奧斯拜客斯制藥有限公司