專利名稱：噻嗪類利尿劑和環(huán)利尿劑的組合制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有低劑量環(huán)利尿劑(Loop diuretic)和噻嗪類利尿劑的固定 組合的藥用制劑。
背景技術：
環(huán)利尿劑/噻嗪類利尿劑的自由搭配(free combination)曾經且目前正成 功地用于具有所謂的耐利尿劑的患者(即患者中即使是高劑量的環(huán)利尿劑也無 效或者效力不足)，和患有嚴重腎衰竭的患者中。在1971年，首次報道了隨 著噻嗪類利尿劑(例如氯噻酮)的額外給藥，在患有嚴重心臟病且對用環(huán)利尿 劑(如呋噻米(fiirosemide))的高劑量輸入治療不再有反應的患者中重建利尿。 在具有嚴重腎疾病的患者中，該利尿劑的組合可以降低通常需要的超高劑量的 環(huán)利尿劑并因而降低副作用的發(fā)生。然而，在兩種情形中，由于具有嚴重干擾 水和電解的平衡的危險，早在文獻(l, 22)中就已經注意到所述治療應當僅在特 別受訓的醫(yī)療設施(例如加護病房或腎病中心)內對患者進行精細穩(wěn)定的監(jiān)控 下方可進《亍。所述的聯(lián)合治療基于連續(xù)的腎單位阻塞(sequential nephron blockade)原 理。這定義為所述的利尿劑在管狀系統(tǒng)的不同的連續(xù)片段中的作用。環(huán)利尿劑， 正如它們的名稱所暗示的，作用在亨利氏環(huán)的升支粗段，其中它們抑制 >^+化+/2(^的協(xié)同轉運子，而噻嗪類阻塞位于早期遠端小管較遠端的Na+/Cl+ 的協(xié)同轉運子。通過利尿劑與腎的轉運系統(tǒng)在兩個不同位點的相互作用使該效 果超過比例地增大("超相加效果(supra-additive effect) ";2-27)。在上述對急性危險癥狀的治療中，治療以高劑量環(huán)利尿劑開始并僅在應答 不足的情形下通過額外地施用噻嗪類藥物繼續(xù)治療，在持久治療心血管疾病 時，重點是施用噻嗪類藥物，因為噻嗪類藥物被證明比環(huán)利尿劑更有效，尤其 是在高血壓的情形下(28, 29, 30)。在眾多的研究中表明噻嗪類藥物的治療顯著 降低患有高血壓患者的死亡率，然而該治療也有缺點，如在高劑量治療時，鉀 和鎂損失以及脂肪、糖和尿酸的代謝受到損壞。這些不希望的電解質損失首先通過口服電解質替代物補償，然而，該替代 物不能很好被耐受，尤其是對老年患者而言。然后通過采用噻嗪類和保鉀利尿藥(antikaliuretic，如阿米洛利(amiloride)或氨苯蝶啶(triamterene))的固定組合補償。然而，該固定組合也由于血漿肌氨酸酐增加的患者(以及在假性 正常血漿肌氨酸酐的老者中)存在血鉀過多的風險從而引發(fā)問題。此外，與噻 嗪類共同給藥的方案還排除了經常需要的分別用ACE抑制劑和ATI受體拮抗 劑進行的附加治療?，F(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)通過噻嗪類利尿劑和低劑量的環(huán)利尿劑的固定組合 不僅增加了整個促尿鈉排泄藥/利尿劑效果，以致于即使使用低劑量的組合也 能實現(xiàn)超相加的效果，而且也明顯降低了不希望的與鉀和鎂損失相關的副作 用。同時，即使在環(huán)利尿劑的存在下也能保持噻嗪類藥物理想的低尿鈣效果。發(fā)明內容因而，本發(fā)明的目的是提供一種組合制劑，其包含混合的或者彼此分離的以下成分作為活性成分(a) 用量相當于5 50 mg的氫氯噻嗪劑量效果的噻嗪類利尿劑；和(b) 用量相當于2.5 15 mg的托拉塞米(torasemide)劑量效果的環(huán)利尿劑。 因而本發(fā)明的組合制劑是活性成分的固定組合，這些成分的選擇和劑量是預定的。該組合制劑可含有通常以固體形式共同存在的活性成分，即呈單一單位劑 量形式，或者以分開的固體形式，即呈用于協(xié)同給藥單獨的單位劑量形式?？捎糜诒景l(fā)明組合制劑的噻嗪類利尿劑應理解為抑制在遠端小管的 >^+/0—載體并增加鈉離子、氯離子、鉀離子和鎂離子排泄的利尿劑。這些包括 噻嗪和噻嗪類似物。有效的噻嗪利尿劑例如是氫氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、節(jié)U塞嗪(benzthiazide)、環(huán)口塞 嗪(cyclothiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)、 甲氯噻嗪(methyclothiazide)、,氫氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、乙噻嗪 (ethiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、節(jié)氟噻 嗪(bendroflumethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、達巾白胺(indapamide)、夫 西特(mefruside)、美托拉宗(metolazone)、貝美噻嗪(bemetizide)、氯帕胺(clopamide)、芬喹唑(fenquizone)、喹乙宗(quinethazone)、布噻嗪 (butizide)、西帕米達(xipamid)和達帕胺(indapamide)、和其藥學可接受衍 生物，例如其鹽。優(yōu)選氫氯噻嗪用作噻嗪類利尿劑?？捎糜诒景l(fā)明組合制劑的環(huán)利尿劑應理解為如上所提到的利尿劑，其抑制 亨利氏環(huán)的升支粗段的Na+/K+/2C^載體并由此抑制鈉離子、鉀離子和氯離子 的再吸收。有效的環(huán)利尿劑是托拉塞米(torasemide)、呋噻米(fUrosemide)、 阿佐塞米(azosemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、 曲帕胺(tripamide )、依托唑啉(etozoline)和它的代謝物奧唑林酮(ozolinone)、 和西氯他寧(dcletanine)、及其藥學可接受的衍生物，例如其鹽和酯。優(yōu)選 托拉塞米用作環(huán)利尿劑。本發(fā)明的組合制劑含有的噻嗪類利尿劑在各單位劑量中的含量相當于 5~50 mg的氫氯噻嗪的劑量。更優(yōu)選，噻嗪類利尿劑的含量相當于5~40 mg劑 量的氫氯噻嗪，最優(yōu)選相當于10 30mg劑量。典型的噻嗪類利尿劑的用量例 如相當于12.5和25 mg的氫氯噻嗪。"含量相當于5 50 mg的氫氯噻嗪劑量效果的噻嗪類利尿劑"此處應理解 為在噻嗪類利尿劑的作用時間內，該噻嗪類利尿劑的用量產生與5 50 mg的 氫氯噻嗪相同數(shù)量的NaCl排泄。在本文中，噻嗪類利尿劑的"作用時間"是指 由活性成分誘導的NaCl排泄大于沒有噻嗪類利尿劑的對照排泄("基線")的時 間期間。噻嗪類利尿劑的用量相當于25mg的氫氯噻嗪劑量的效果，例如在該 噻嗪類利尿劑的作用時間內，其用量產生與25 mg的氫氯噻嗪相同數(shù)量的NaCl 排泄。利尿劑的效果圖詳細描述在例如在Knauf和Mutschler的文章中(31)。因此噻嗪類利尿劑如氫氟噻嗪、芐噻嗪、氯噻酮和喹乙宗通常的使用量與 氫氯噻嗪一樣為約5 50mg，更優(yōu)選為約5 40mg，最優(yōu)選為約10 30 mg，例 如每單位劑量為12.5 25 mg。芐氟噻嗪、美托拉宗和甲氯噻嗪的含量通常為 約0.5 5 mg，更優(yōu)選為約0.5 4 mg，和最優(yōu)選為約1 3.0 mg。達帕胺的含量 通常為約0.25 1.25 mg，更優(yōu)選為約0.25~2 mg，最優(yōu)選為約0.5 1.5 mg。泊 利噻嗪和三氯噻嗪的含量通常為約0.2 2 g，更優(yōu)選為約0.2 1.6 mg，最優(yōu)選 為約0.4 1.2mg。本發(fā)明組合制劑的環(huán)利尿劑在各自單位劑量中的含量相當于2.5 15mg 的托拉塞米劑量的效果。優(yōu)選該環(huán)利尿劑的含量相當于2.5 14mg的量，更優(yōu)選為2.5 12.5 mg的量。環(huán)利尿劑的典型用量例如相當于2.5、 5或10 mg劑量的托拉塞米。"含量相當于2.5 15 mg的托拉塞米劑量效果的噻嗪類利尿劑"此處應理解 為在環(huán)利尿劑的作用時間內，該環(huán)利尿劑的用量產生與2.5 15 mg的托拉塞米 相同數(shù)量的NaCl排泄。同上在本文中，術語"作用時間"是指由活性成分誘導 的NaCl排泄大于沒有環(huán)利尿劑的控制排泄("基線":)的時間期間。例如環(huán)利尿 劑的用量相當于10 mg的托拉塞米劑量的效果，在該環(huán)利尿劑的作用時間內， 其用量產生與10 mg的托拉塞米相同數(shù)量的NaCl排泄(也參見31)。因此，環(huán)利尿劑如吡咯他尼通常的使用量與托拉塞米一樣每單位劑量為約 2.5 15mg，更優(yōu)選為約2.4~14 mg，最優(yōu)選為約2.5 12.5 mg。呋噻米的含量 通常為約7.5 45mg，更優(yōu)選為約7.5 42mg，最優(yōu)選為約7.5 37.5 mg，布美 他尼的含量通常為0.05 0.3 mg，更優(yōu)選為約0.05 0.25 mg，最優(yōu)選為約 0.05 0.2 mg。特別優(yōu)選使用的噻嗪類利尿劑和環(huán)利尿劑的量和比例，在組合制劑的作用 時間內，即在由活性成分誘導的NaCl排泄大于沒有成分組合的對照排泄("基 線")的時間期間內，產生KVNa+的排泄比例^).3。該&+/>^+排泄比例例如通 過約20~30 mg的氫氯噻嗪和約7.5 12.5 mg的托拉塞米的組合而獲得，例如 通過25 mg的氫氯噻嗪和10 mg的托拉塞米的成分組合而獲得，或者相應量 的其它噻嗪類利尿劑和環(huán)利尿劑而獲得。根據本發(fā)明如上所述的組合制劑可含有混合的或彼此分離的所述活性成 分，即呈單個單位劑量形式或者分開的單位劑量形式。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合制劑以單個單位劑量形式存在，更優(yōu)選以含有兩種活性成分的固體藥用組合物 形式存在。它用于口服給藥，例如以粉末、顆粒、片齊U、包衣片和膠囊形式口 服給藥。本發(fā)明的組合制劑任選可含有混合或彼此分離的活性成分，以及至少一種 藥學可接受的賦形劑或添加劑的混合物。合適的賦形劑和添加劑是例如填料 (如蔗糖、乳糖、纖維素如微晶纖維素、甘露醇、麥芽糖醇、糊精、淀粉(如 玉米淀粉)、瓊脂、藻酸鹽、角素、殼聚糖、膠質、黃蓍膠、阿拉伯膠、白明 膠、酪蛋白、白蛋白、合成和半合成聚合物或甘油酯)，潤滑劑(如硬脂酸鎂)， 防腐劑(如對羥基苯甲酸酯或山梨酸)，抗氧化劑(如抗壞血酸、ct-生育酚7或半胱氨酸)，流量調節(jié)劑和干燥劑(例如高分散二氧化硅)，崩解劑(例如 羧甲基淀粉鈉)，粘合劑，增稠劑，甜味劑或調味劑。
本發(fā)明的組合制劑可以本領域技術人員公知的方式進行制備。例如，含有 混合或分離的活性成分的組合物可通過將粉末形式的活性成分和任選的藥學 可接受的賦形劑和添加劑完全混合并組合而制備。
本發(fā)明的噻嗪類利尿劑和環(huán)利尿劑的固定組合對于治療心血管疾病如高 血壓和心力衰竭特別有效。因而本發(fā)明還涉及噻嗪類利尿劑和環(huán)利尿劑作為活 性成分在制備用于治療高血壓或心力衰竭的組合制劑中的應用。
本發(fā)明的噻嗪類利尿劑和環(huán)利尿劑的組合對于治療原發(fā)性(本態(tài)性)高血 壓特別有效。
此外，繼發(fā)性高血壓(例如腎性高血壓)也可使用本發(fā)明的組合進行充分
地治療，特別是在該組患者中一直出現(xiàn)只有GFR230 mL/min(血漿肌氨酸酐 ^ 2 mg/dL)的輕度或中度腎機能不全的情形下更能充分地治療。
此外，本發(fā)明的噻嗪類利尿劑和環(huán)利尿劑的組合在治療有效動脈血容量 (EABV)未減小和心臟指數(shù)(每個體體積的心臟輸出[L mh^m-2]) 22 L min" nf2 (根據32和33)的慢性和亞慢性形式的心力衰竭中非常有效，且在穩(wěn)定急性心 力衰竭代償后的心臟中也非常有效。
本發(fā)明的組合制劑優(yōu)選施藥給需要該類治療的患者，尤其是人類， 一天一 次或兩次，更優(yōu)選一天一次?；颊叩臏蚀_劑量取決于例如患者的年齡、性別、 體重和飲食以及患者的一般癥狀和待治療的癥狀。該準確劑量可由本領域的醫(yī) 師通過考慮這些和其它因素容易地確定。
任選地，本發(fā)明噻嗪類利尿劑和環(huán)利尿劑的組合制劑可與其它的用于治療 高血壓或心力衰竭的藥物協(xié)同給藥。那些藥物的實例是ACE抑制劑(如卡托 普利(captopril)、貝那普利(benazepril)和依那普利(enalapril))和AT\ 受體拮抗劑(如坎地沙坦(candesartan)、厄貝沙坦(irbesatan)和纈沙坦 (valsatarO )。
本發(fā)明組合制劑的優(yōu)點是功效沒有出現(xiàn)峰值(利尿峰值)，且與單一劑量給 藥的環(huán)利尿劑不同，該組合制劑沒有明顯的反跳，即沒有NaCl排泄低于基線 排泄的后利尿劑期。因而噻嗪類利尿劑延長了環(huán)利尿劑的作用時間，從而得到 有利的日給藥特征圖并因此可進行單個劑量給藥，這是高血壓患者特別希望
8的。作為另一個優(yōu)點，噻嗪類利尿劑和環(huán)利尿劑的組合制劑在NaCl排泄方面 達到標準，可令人吃驚地是當與噻嗪利尿劑和保鉀利尿藥(antikaliuretic)的 常規(guī)組合比較時，顯著改善了鉀和鎂的排泄，同時，盡管存在環(huán)利尿劑，但仍 然保持了噻嗪類利尿劑理想的低尿鈣效果。這可以有效地預防不希望的血鉀過 少、血鎂過少和/或血轉過少以及與其相伴的副作用如肌無力、頑強便秘、骨 破折和心律失常。此外，該組合可以與ACE抑制劑或ATi拮抗劑協(xié)同給藥。
因而，本發(fā)明活性成分的組合制劑提供了一種藥物，其增加了有效的尿鈉 排泄且鉀和鎂損失較少，并因而除了具有良好的功效外還具有改善的益處/第 二作用的特征。因而，活性成分的組合制劑對于長期和持久治療非常有效。


參照下述的實施例和附圖更詳細地描述本發(fā)明。
圖1表明根據氨苯蝶啶、氫氯噻嗪(HCT)和托拉塞米的給藥劑量，作用時 間(力(=其中藥物誘導排泄超過基線排泄的時間)的凈Na+排泄(ANa+)^總的排 泄減去前一天同樣時間段內測定的基線排泄)；
圖2a-d表明，給藥后不同時間累積的Na+排泄(2a)和K+排泄(2b)的時間圖， 以及在尿的各自收集期間中KVNa+的排泄比例(2c)和C/Na+的排泄比例(2d);
圖3表明與HCT-單獨治療相比，氫氯噻嗪(HCT)和托拉塞米(TORA)給藥 后，0-12小時的期間(成對棒的左棒)和0-24小時期間(右棒)的Na+、 K+和 Mg^總的累積排泄。使用HCT和氨苯蝶啶(TA)的常規(guī)組合所獲得的數(shù)據作為 比較。正如各自方案給藥后0-12小時(0-24小時)所確定的，NaVK+的排泄比例 在棒下方指出。
具體實施例方式
實施例
1、方法
在已經給出他們書面同意研究的12個健康志愿者(年齡2848歲，6個男 性，6個女性)中進行倫理學證實的實驗。在給藥之前，對參與者進行臨床檢 驗。在研究前的三天和整個研究過程中，參與者保持標準飲食，接收確定的流 體(1.5L/day)和鹽攝入(6gNaCl; 100 mmolNa+/天)。根據較早的研究(35)，在治療期間前收集尿，即在口服給藥之前的24小 12小時和12小時~0小時(上午8點)。從該時間點，給藥后以2小時的間隔 收集尿直至第6小時，然后從第6~第9小時，從第9~第12小時和從第12~ 第24小時收集尿。將各自收集期間的確定體積的試樣冷凍并使用 "MODULAR"分析儀(Roche Comp.，瑞士)分析Na+、 K+、 CT、 Ca2+、 Mg"和 肌氨酸酐。
所有的數(shù)據以平均值表達(士 SEM)。利尿劑誘導的"凈排泄"定義為在治療 前各自期間獲得的總排泄和對照排泄("基線")之差。利尿劑單獨治療的效果 與使用ANOVA的組合治療進行比較。
2、結果
A、 劑量-響應研究
氫氯噻嗪(HCT)和氨苯蝶啶(TA)的劑量-響應研究證實了公知的發(fā)現(xiàn)，即這 些種類的利尿劑各自用25 mg的HCT和50 mg的TA的常規(guī)使用劑量，己經 達到它們最大的促尿鈉排泄的效果(圖1)。但是，由25 mg的HCT在12小時(直 至再次達到基線排泄的時間)內誘導的累積Na+排泄與用50 mg所獲得的沒有 明顯不同。幾乎線性的劑量響應的窄范圍表征了這些利尿劑為"低效能(low ceiling)"利尿劑。
另一方面，"高效能(highceiling)"環(huán)利尿劑托拉塞米(TORA)相對于其 較短作用時間(6小時)而言，線性的劑量響應范圍較寬。但是當每日劑量的促 尿鈉排泄的效果基于24小時時，該類利尿劑的效果明顯比噻嗪類利尿劑差 (33， 34)。
B、 利尿劑在Na+、 K+、 Mg2+和Ca2+排泄的效果。 1、單獨治療
然后將通常劑量利尿劑的促尿鈉排泄效果與K+、 M^+和(^2+的排泄相關 聯(lián)，定義為給藥后的不同期間。圖2a表明在最初的3小時內10mg的TORA 到目前為止產生Na排泄的增長最大，接著是25mg的HCT，然后是50 mg 的TA。在3 6小時的期間，該差異消失,在6~12小時期間內和在12 24小時 期間內，環(huán)利尿劑表現(xiàn)出公知的"反跳"，即Na+排泄降低到給藥前的水平之下。 HCT誘導的Na+排泄僅在最初的3小時比TA高。HCT誘導的總K+排泄高于環(huán)利尿劑給藥后的總K+排泄。在噻嗪類利尿劑
的作用時間內(0 12小時)以及它的后利尿劑期間(12 24小時)尤其如此。僅在 0 3小時期間，TA比HCT或TORA誘導的K+損失低(圖2b)。
當K+排泄-如前所定義(35, 36>~與Na+排泄相關聯(lián)時，很顯然HCT的 K+7Na+排泄比例在給藥后的最初3小時內幾乎是環(huán)利尿劑的3倍(圖2c)。只在 環(huán)利尿劑的作用時間后(6 24小時)，TORA的K+7Na+排泄比例最高，因為此 后Na+排泄低于基線。令人吃驚的是，保鉀利尿劑(potassium sparing diuretic) TA不優(yōu)于環(huán)利尿劑，總K+排泄(0 24小時)(圖2b)以及涉及K+排泄的Na+排泄 (0~6小時)(圖2c)均不優(yōu)于環(huán)利尿劑。
施用噻嗪類利尿劑和環(huán)利尿劑后，Mg"排泄相對于K+排泄沒有明顯改變 (圖3)。換句話說，環(huán)利尿劑比噻嗪類利尿劑導致的尿鎂更低。另一方面，與 前述觀察一致(35, 36)，環(huán)利尿劑導致與Na+排泄相關的(^2+排泄高于噻嗪類利 尿劑(圖2d)。
2、利尿劑的組合
HCT和環(huán)利尿劑或保鉀利尿劑的協(xié)同給藥明顯增加了 0-6小時期間內的 促尿鈉排泄的效果(圖2a)。HCT/TORA的組合產生超相加促尿鈉排泄的效果， 即協(xié)同給藥的利尿劑組合的凈Na+排泄(總排泄減去基線)明顯高于單獨給藥的 各類利尿劑的總和。無論如何，HCT在與保鉀利尿劑的組合中僅誘導附加的 促尿鈉排泄的效果。
最令人吃驚的是涉及利尿劑組合的促尿鈉排泄效果的K+、 Mg&和C^+的 排泄。正如圖3所示，作用時間(0-12小時)以及0-24小時期間，HCT與TORA 協(xié)同給藥使K+和M^+的總排泄低于HCT單獨給藥。該差異通過將K+排泄與 Na+排泄相關聯(lián)而達到最佳量化，通過5 mg TORA將差異由0.40(0.43)降低至 0.25(0.27) (pO.Ol)。該TORA的"保K+效果"甚至比10 mg的TORA與HCT 協(xié)同給藥更明顯(圖3)。
TORA的協(xié)同給藥也降低了Mg^的HCT-誘導的排泄(p0.01)。而且，由 圖2示出的電解質排泄的時間過程，可以看出當與環(huán)利尿劑組合時，可保持 HCT的低尿鈣效果(圖2d)。通過比較HCT/TORA組合與常規(guī)的HCT/TA組合(圖3)，與噻嗪類利尿 劑單獨給藥相比，很明顯環(huán)利尿劑優(yōu)于保鉀利尿劑，這對于理想的促尿鈉排泄 的效果以及不希望的K+和Mg^的損失尤其如此。
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1、一種組合制劑，包含混合或彼此分離的如下組分作為活性成分(a)含量相當于5～50mg的氫氯噻嗪劑量效果的噻嗪類利尿劑；和(b)含量相當于2.5～15mg的托拉塞米劑量效果的環(huán)利尿劑。
2、 根據權利要求1的組合制劑，其中所述的噻嗪類利尿劑的含量相當于 10 30 mg氫氯噻嗪的劑量，所述的環(huán)利尿劑的含量相當于2.5 12.5 mg托拉塞米的劑量。
3、 根據權利要求l或2的組合制劑，其中所述的噻嗪類利尿劑選自氫氯 噻嗪、氯噻嗪、節(jié)噻嗪、環(huán)噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、甲氯噻嗪、節(jié)氫氯噻 嗪、乙噻嗪、氫氟噻嗪、泊利噻嗪、芐氟噻嗪、氯噻酮、達帕胺、夫西特、 美托拉宗、貝美噻嗪、氯帕胺、芬喹唑、喹乙宗、布噻嗪、西帕米達和達帕 胺，及其藥學可接受的衍生物。
4、 根據權利要求1 3任一項的組合制劑，其中所述的環(huán)利尿劑選自托拉 塞米、呋噻米，阿佐塞米、布美他尼、吡咯他尼、曲帕胺、依托唑啉和它的 代謝物奧唑林酮、和西氯他寧，及其藥學可接受的衍生物。
5、 根據權利要求1 4任一項的組合制劑，其中所述的噻嗪類利尿劑為氫 氯噻嗪，所述的環(huán)利尿劑為托拉塞米。
6、 根據權利要求1~5任一項的組合制劑，其為包含作為活性成分的噻嗪 類利尿劑和環(huán)利尿劑的固體藥用組合物形式。
7、 根據權利要求'1 5任一項的組合制劑，其中所述的噻嗪類利尿劑和所 述的環(huán)利尿劑彼此分離存在。
8、 根據權利要求1 7任一項的組合制劑，其包含至少一種藥學可接受的 賦形劑或添加劑。
9、 根據權利要求8的組合制劑，其中所述的藥學可接受的賦形劑或添加 劑選自填料、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑、崩解劑、粘合劑、增稠劑、甜味劑 和調味劑。
10、 根據權利要求1~9任一項的組合制劑，其為粉末、顆粒、片劑、包衣片或膠囊的形式。
11 、噻嗪類利尿劑和環(huán)利尿劑作為活性成分在制備用于治療高血壓和心力 衰竭的組合制劑中的用途。
12、 根據權利要求ll的用途，所述用途為治療原發(fā)性高血壓。
13、 根據權利要求ll的用途，所述用途為治療血漿肌氨酸酐S2mg/dL的腎性高血壓。
14、 根據權利要求11的用途，所述用途為治療有效動脈血容量(EABV) 未減少的心力衰竭。
15、 根據權利要求11 14任一項的用途，所述用途為與ACE抑制劑或 ATI受體拮抗劑聯(lián)合治療高血壓或心力衰竭。
16、 根據權利要求11 15任一項的用途，所述用途為長期治療或持久治療。
17、 根據權利要求11~16任一項的用途，其中所述的組合制劑含有含量 相當于5 50 mg的氫氯噻嗪劑量的噻嗪類利尿劑，和含量相當于2.5 15 mg的 托拉塞米劑量效果的環(huán)利尿劑。
18、 根據權利要求11 17任一項的用途，其中所述的噻嗪類利尿劑選自 氫氯噻嗪、氯噻嗪、節(jié)噻嗪、環(huán)噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、甲氯噻嗪、芐 氫氯噻嗪、乙噻嗪、氫氟噻嗪、泊利噻嗪、芐氟噻嗪、氯噻酮、達帕胺、夫西 特、美托拉宗、貝美噻嗪、氯帕胺、芬喹唑、喹乙宗、布噻嗪、西帕米達和 達帕胺，及其藥學可接受的衍生物。
19、 根據權利要求11 18任一項的用途，其中所述的環(huán)利尿劑選自托拉 塞米、呋噻米、阿佐塞米、布美他尼、吡咯他尼、曲帕胺、依托唑啉和它的代 謝物奧唑林酮、和西氯他寧、及其藥學上可接受的衍生物。
20、 根據權利要求11-19任一項的用途，其中所述的組合產品為含有所 述的噻嗪類利尿劑和所述的環(huán)利尿劑作為活性成分的固體藥用組合物形式。
21、 根據權利要求11 19任一項的用途，其中所述的噻嗉類利尿劑和所 述的環(huán)利尿劑在組合產品中彼此分離。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有噻嗪類利尿劑和低劑量的環(huán)利尿劑組合的藥用制劑，其特別用于治療高血壓和心力衰竭。它由于所述的噻嗪類利尿劑和環(huán)利尿劑的組合不僅使得促尿鈉排泄/利尿劑效果整體增加，而且有關鉀和鎂損失的不利的副作用明顯降低。結果，盡管存在環(huán)利尿劑，但仍然保持了噻嗪類利尿劑理想的低血鈣效果。
文檔編號A61K31/549GK101252938SQ200680031959
公開日2008年8月27日 申請日期2006年8月29日 優(yōu)先權日2005年8月29日
發(fā)明者恩斯特·穆奇勒, 海因里?！た髓Х?申請人:赫克薩爾股份公司