專利名稱：取代的2－(2,6－二氧哌啶－3－基)－鄰苯二甲酰亞胺和－1－氧異二氫吲哚及降低腫瘤 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)是國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?8805614.3的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及取代的2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-鄰苯二甲酰亞胺和取代的2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧異二氫吲哚，通過(guò)服用這類化合物來(lái)降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)腫瘤壞死因子α水平、治療炎癥和自身免疫疾病的方法，以及這樣的衍生物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
腫瘤壞死因子α(TNFα)是主要由單核巨噬細(xì)胞對(duì)各種免疫刺激劑的應(yīng)答而釋放的細(xì)胞因子。將其施加于動(dòng)物和人時(shí)，可引起炎癥、發(fā)熱、心血管影響、出血、凝血及類似于急性感染和休克狀態(tài)所見(jiàn)的急性反應(yīng)。因此，在很多疾病狀態(tài)均可伴有TNFα產(chǎn)生過(guò)量或失控。這些疾病包括內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征{Tracey等，Nature 330，662-664(1987)和Hinshaw等，Circ.Shock30，279-292(1990)}；惡病質(zhì){Dezube等，Lancet，335(8690)，662(1990)}和成人呼吸窘迫綜合征，其中從患者肺呼出氣中檢出TNFα的濃度超出12,000pg/mL{Millar等，Lancet 2(8665)，712-714(1989)}。重組TNFα全身輸注也導(dǎo)致ARDS中所見(jiàn)的改變{Ferrai-Baliviera等，Arch.Surg.124(12)，1400-1405(1989)}。
TNFα似乎涉及骨吸收疾病，包括關(guān)節(jié)炎。當(dāng)發(fā)作時(shí)，白細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生骨吸收，資料提示TNFα與其發(fā)作有關(guān){Bertolini等，Nature 319，516-518(1986)和Johnson等，Endocrinology 124(3)，1424-1427(1989).}在體內(nèi)、外試驗(yàn)中還證明，TNFα通過(guò)刺激破骨細(xì)胞形成和激活，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞的功能，從而刺激骨吸收和抑制骨生成。盡管TNFα可能涉及很多骨吸收性疾病，包括關(guān)節(jié)炎，但最令人非相信不可的與疾病的聯(lián)系是腫瘤或宿主組織TNFα的產(chǎn)生與伴有高鈣血癥的惡性程度之間的關(guān)聯(lián){Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)}。急性同種異型骨髓移植后，在移植物對(duì)宿主反應(yīng)中，主要并發(fā)癥伴有血清TNFα水平的提高{Holler等，Blood，75(4)，1011-1016(1990)}。
腦瘧疾是伴有TNFα高血濃度的致死性超急性神經(jīng)綜合征，是瘧疾患者中出現(xiàn)的最嚴(yán)重的并發(fā)癥。血清TNFα水平與瘧疾急性發(fā)作患者疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后直接相關(guān){Grau等N.Engl.J.Med.320(24)，1586-1591(1989)}。
已知巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成由TNFα介導(dǎo)。Leibovich等{Nature，329，630-632(1987)}在大鼠角膜和發(fā)育中的小雞絨毛尿囊膜上證明，很低劑量的TNFα即引起體內(nèi)毛細(xì)血管的形成，提示TNFα在炎癥、傷口修復(fù)和腫瘤生長(zhǎng)上是誘導(dǎo)血管生成的因素。TNFα的產(chǎn)生還與癌性疾病、特別是誘發(fā)腫瘤相關(guān)聯(lián){Ching等，Brit.J.Cancer，(1955)72，339-343和Koch，Progress inMedicinal Chemistry，22，166-242(1985)}。
TNFα還在慢性肺部炎癥性疾病方面起作用。硅石顆粒的沉積導(dǎo)致矽肺，一種纖維變性反應(yīng)引起的進(jìn)行性呼吸衰竭疾病?？筎NFα抗體完全阻斷硅石引起的小鼠肺纖維變性{Pignet等，Nature，344245-247(1990)}。在硅石和石棉沉著病導(dǎo)致纖維變性的動(dòng)物模型上證明，血清和分離出的巨噬細(xì)胞中有高水平TNFα的產(chǎn)生{Bissonnette等，Inflammation 13(3)，329-339(1989)}。還有人發(fā)現(xiàn)，從肺類肉瘤病患者取出的肺泡巨噬細(xì)胞與從正常供體而來(lái)的巨噬細(xì)胞相比，該疾病自發(fā)性釋放大量TNFα{Baughman等，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990)}。
TNFα還與再灌注(稱作再灌注損傷)后的炎癥反應(yīng)有關(guān)，是缺血流后組織損傷的主要原因{Vedder等，PNAS 87，2643-2646(1990)}。TNFα還能改變內(nèi)皮細(xì)胞的性質(zhì)，具有各種促凝血活性，如產(chǎn)生組織因子促凝血活性提高和抗凝血蛋白C途徑的抑制，以及下調(diào)凝血調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá){Sherry等，J.Cell Biol.107，1269-1277(1988)}。TNFα具有促炎癥活性，該活性與TNFα的早期產(chǎn)生(在炎癥初期)使其更象是幾種重要疾病(包括但不限于心肌梗塞、卒中和循環(huán)休克)中組織損傷的介質(zhì)。特別重要的可以是TNFα誘導(dǎo)的粘合分子如細(xì)胞間粘合分子(ICAM)或內(nèi)皮白細(xì)胞粘合分子(ELAM)在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá){Munro等，Am.J.Path.135(1)，121-132(1989)}。
用抗TNFα單克隆抗體封閉TNFα已被證明對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎{Elliot等，Int.J.Pharmac.1995 17(2)，141-145}和Crohn’s病{von Dullemen等，Gastroenterology，1995109(1)，129-135}有益。
此外，現(xiàn)已知道，TNFα是輪狀病毒復(fù)制包括HIV-1激活的潛在激活劑{Duh等，Proc.Nat.Acad.Sci.86，5974-5978(1989)；Poll等，Proc.Nat.Acad.Sci.87，782-785(1990)；Monto等，Blood 79，2670(1990)；Clouse等，J.Immunol.142，431-438(1989)；Poll等，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992)}。AIDS由人免疫缺陷病毒(HIV)感染T淋巴細(xì)胞而引起。至少有三種類型或三株HIV已被鑒定出來(lái)，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。作為HIV感染的結(jié)果，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫受損，受感染的個(gè)體出現(xiàn)嚴(yán)重的機(jī)會(huì)感染和/或異常新生物。HIV進(jìn)入T淋巴細(xì)胞需要激活T淋巴細(xì)胞。其他病毒(如HIV-1和HIV-2)在T細(xì)胞激活后感染T淋巴細(xì)胞，這些病毒蛋白的表達(dá)和/或復(fù)制由這種T細(xì)胞激活所介導(dǎo)或維持。一旦被激活的T淋巴細(xì)胞感染了HIV，該T淋巴細(xì)胞必須繼續(xù)維持激活狀態(tài)，以使HIV基因表達(dá)和/或HIV復(fù)制。細(xì)胞因子，特別是TNFα，通過(guò)在維持T淋巴細(xì)胞活化上起作用而參與活化T細(xì)胞介導(dǎo)的HIV蛋白表達(dá)和/或病毒復(fù)制。因此，在HIV感染的個(gè)體上，諸如通過(guò)阻止或抑制細(xì)胞因子(值得注意的是TNFα)的產(chǎn)生來(lái)干擾細(xì)胞因子的活性，有助于限制HIV感染引起的淋巴細(xì)胞的維持。
單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和相關(guān)的細(xì)胞(如枯否氏細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞)也參與HIV感染的維持。這些細(xì)胞象T細(xì)胞一樣，是病毒復(fù)制的靶細(xì)胞，病毒復(fù)制的水平依賴于細(xì)胞的激活狀態(tài)，{Rosenberg等，The Immunopathogenesis of HIVInfection，Advances in Immunology，57(1989)}。細(xì)胞因子(如TNFα)已被證明在單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞上激活HIV復(fù)制{Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990)}，因此，阻止或抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生或其活性有助于限制HIV侵入T細(xì)胞。另外的研究將TNFα鑒定為體外HIV激活的共同因子，并提供了細(xì)胞的胞質(zhì)中已發(fā)現(xiàn)的核調(diào)節(jié)蛋白起作用的明確的作用機(jī)制(Osborn等，PNAS 86 2336-2340)。該證據(jù)揭示，TNFα合成的減少通過(guò)降低轉(zhuǎn)錄從而減少病毒產(chǎn)生，可在HIV感染中具有抗病毒效應(yīng)。
潛伏在T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞株內(nèi)的HIV的AIDS病毒復(fù)制可被TNFα誘導(dǎo){Folks等，PNAS 86，2365-2368(1989)}。有人提出，該病毒誘導(dǎo)活性的分子機(jī)理系通過(guò)TNFα激活細(xì)胞胞質(zhì)中所見(jiàn)基因調(diào)節(jié)蛋白(NFκB)的能力，促進(jìn)HIV結(jié)合于病毒調(diào)節(jié)基因序列(LTR)而進(jìn)行復(fù)制{Osborn等，PNAS 862336-2340(1989)}。有人提出，伴有惡病質(zhì)的AIDS中的TNFα系血清TNFα的提高及患者外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞中高水平自發(fā)性TNFα產(chǎn)生所致{Wright等，J.Immunol.141(1).99-104(1988)}。如上面提到的類似的理由，TNFα參與其他病毒感染{如細(xì)胞肥大包涵體病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹病毒族)的各種作用。
核因子κB(NFκB)是多效轉(zhuǎn)錄激活劑(Lenardo等，Cell 1989，58，227-29)。NFκB作為轉(zhuǎn)錄激活劑參與各種疾病和炎癥狀態(tài)，被認(rèn)為能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子(包括但不限于TNFα)的水平，并且也是HIV轉(zhuǎn)錄的激活劑{Dbaibo等，J.Biol.Chem.1993，17762-66；Duh等，Proc，.Natl.Acad.Sci.1989，86，5974-78；Bachelerie等，Nature 1991，350，709-12；Boswas等，J.Acquired ImmuneDeficiency Syndrome 1993，6，778-786；Suzuki等，Biochem.And Biophys.Res.Comm.1993.193.277-83；SuZuki等，Biochem.And Biophys.Res Comm.1992.189，1709-15；Suzuki等，Biochem.Mol.Bio.Int.1993，31(4)，693-700；Shakhov等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，171，35-47；和Staal等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，87，9943-47)。因此，抑制NFκB結(jié)合可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，通過(guò)這一調(diào)節(jié)和其他機(jī)制，用于抑制眾多疾病。本說(shuō)明書(shū)中描述的化合物可抑制核內(nèi)NFκB的作用，從而用于治療各種疾病，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、其他關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、膿毒癥、內(nèi)毒素性體克、移植物抗宿主疾病、消耗性疾病、克羅恩氏病、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡、麻風(fēng)中的ENL、HIV、AIDS及AIDS中的機(jī)會(huì)感染。TNFα和NTκB水平受逆反饋環(huán)的支配。如上所述，本發(fā)明的化合物對(duì)TNFα和NFκB的水平均有影響。
很多細(xì)胞功能由3’，5’-環(huán)-磷酸腺苷(cAMP)水平介導(dǎo)。這些細(xì)胞功能可造成炎性狀態(tài)和包括哮喘、炎癥和其他病狀的疾病{Lowe和Cheng，Drugs of theFuture，17(9)，799-807，1992)?，F(xiàn)已證明，炎性白細(xì)胞中cAMP的升高抑制這些細(xì)胞的活性和炎性介質(zhì)(包括TNFα和NFκB)的隨后釋放。cAMP水平的升高還導(dǎo)致呼吸道平滑肌的松馳。
因此，降低TNFα水平和/或提高cAMP水平構(gòu)成治療很多炎癥、感染性、免疫學(xué)或惡性疾病的有價(jià)值的治療戰(zhàn)略。這些疾病包括但不限于膿毒性休克、膿毒癥、內(nèi)毒素性休克、血液動(dòng)力學(xué)休克和膿毒綜合征、梗塞后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦脊膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維化疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥、癌癥、自身免疫性疾病、AIDS的機(jī)會(huì)性感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、其他關(guān)節(jié)炎病癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、全身紅斑狼瘡、麻風(fēng)中的ENL、放射損傷和高氧性肺泡損傷。關(guān)于抑制TNFα效應(yīng)的以往的努力涉及從利用地塞米松和強(qiáng)的松龍之類甾體藥物到使用多克隆和單克隆抗體{Beutler等，Science 234，470-474(1985)；WO92/11383}。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即本說(shuō)明書(shū)較完整描述的某些種類的非多肽類化合物可降低TNF α的水平。
本發(fā)明特別是以下通式I所示化合物 其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為鹵原子、1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一為-NHR5，其余的R1、R2、R3和R4為氫原子；R5為氫原子或1-8個(gè)碳原子的烷基；R6為氫原子、1-8個(gè)碳原子的烷基、芐基(benzo)、氯原子或氟原子；R7為間亞苯基或?qū)啽交?(CnH2n)-，其中的n為0-4；R8和R9各自獨(dú)立地為氫原子或1-8個(gè)碳原子的烷基，或者R8和R9一起表示四亞甲基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或-CH2CH2XCH2CH2-，其中的X為-O-、-S-或-NH-；R10為氫原子、1-8個(gè)碳原子的烷基或苯基；(b)含有一個(gè)可被質(zhì)子化的氮原子的所述化合物的酸加成鹽。
第一組較佳的化合物是通式I中至少R1、R2、R3、R4和R6之一不為氫原子的化合物。其中，更好的是R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立地為鹵原子、1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基，R8和R9各自獨(dú)立地為氫原子或甲基，R10為氫原子的一組化合物。這些化合物中更好的是R7為間亞苯基或?qū)啽交幕衔铮騌7為-(CnH2n)-的化合物，其中的n為0-4。
第二組較佳的化合物是通式I中R1、R2、R3和R4之一為-NH2，其余的R1、R2、R3和R4為氫原子，R6為氫原子、甲基、乙基或丙基，R8和R9各自獨(dú)立地為氫原子或甲基，R10為氫原子的一組化合物。這些化合物中更好的是R7為間亞苯基或?qū)啽交幕衔铮騌7為-(CnH2n)-的化合物，其中的n為0-4。
術(shù)語(yǔ)“烷基”指含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)飽和烴鏈。這樣的烷基的代表為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基指通過(guò)醚氧原子鍵合到分子其余部分的烷基。這樣的烷氧基的代表為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。R1、R2、R3和R4以氯、氟、甲基或甲氧基為佳。
在有資格的專門醫(yī)師指導(dǎo)下，式I化合物被用來(lái)抑制TNFα的不期望有的作用。這些化合物可單獨(dú)地或與其它治療劑(包括抗生素、甾類化合物等)合用，給需要治療的哺乳動(dòng)物口服給藥、直腸給藥或胃腸外給藥。
本發(fā)明的化合物還可局部用于由過(guò)量TNFα的產(chǎn)生分別介導(dǎo)或加劇的局部病癥的治療或預(yù)防，例如病毒感染(如由皰疹病毒引起的感染)或病毒性結(jié)膜炎、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎等。
這些化合物還可用于需要阻止或抑制TNFα產(chǎn)生的人以外的哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)治療。在動(dòng)物上處理(治療或預(yù)防)的TNFα介導(dǎo)的疾病包括上面所述的那些病癥，但特別是病毒感染。其例子包括貓免疫缺陷病毒、馬感染性貧血病毒、羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊脫髓鞘性腦白質(zhì)炎病毒和梅迪(maedi)病毒，以及其它慢病毒(lentiviruses)。
通過(guò)甲醛和通式IIA 表示的中間體的起始反應(yīng)可制備上述化合物。其中，X和Y的含義如上所述；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地表示鹵原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或(ii)R1、R2、R3和R4之一為硝基或被保護(hù)的氨基，其余的R1、R2、R3和R4為氫原子；R6為氫原子、1-8個(gè)碳原子的烷基、芐基(benzo)、氯原子或氟原子。
然后，利用公知的方法使所得的通式II表示的N-羥甲基中間體和通式IV表示的羧酸衍生物進(jìn)行偶合反應(yīng)， 其中的Hal表示氯原子、溴原子或碘原子等反應(yīng)性鹵原子。
此處所用的保護(hù)基指在最終的治療化合物中一般見(jiàn)不到但在合成的某個(gè)階段為了保護(hù)化學(xué)操作過(guò)程中可能改變的基團(tuán)而有意引入的基團(tuán)。在合成的較后階段除去這種保護(hù)基，帶有這種保護(hù)基的化合物基本上作為化學(xué)中間體有其重要性(盡管有些衍生物也顯示生物活性)。因此，保護(hù)基的確切結(jié)構(gòu)并不嚴(yán)格要求。在大量標(biāo)準(zhǔn)著作中，描述了用于形成和除去保護(hù)基的種種反應(yīng)，這些著作包括例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plemun Press，London and New York，1973；Greene，Th.W.″Protective Groups in OrganicSynthesis“，Wiley，New York，1981；″The Peptides″，Vol.I，Schroderand Lubke，Academic Press，London and New York，1965；″Methoden derOrganischen Chemie″，Houben-Weyl，4th Edition，Vol.15/I，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974，它們揭示的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。
氨基可利用酰基以酰胺的形式保護(hù)起來(lái)，該?；稍跍睾蜅l件下選擇性地除去，特別是芐氧基羰基、甲?；蛟隰驶?-位或α-位上有支鏈的低級(jí)烷酰基，特別是叔烷?；缛谆阴；?，在羰基的α位上被取代的低級(jí)烷酰基，如三氟乙?；?。
偶合劑包括二環(huán)己基碳二亞胺和N，N’-羰基二咪唑等試劑。
偶合反應(yīng)后，利用常規(guī)方法使通式V表示的化合物胺化，例如，在碘化鈉的存在下使該化合物與胺發(fā)生反應(yīng)。
或者，使通式III表示的化合物與通式IVA表示的被保護(hù)的氨基羧酸進(jìn)行反應(yīng)， 其中的Z表示被保護(hù)的氨基。
偶合反應(yīng)后，氨基保護(hù)基團(tuán)Z被除去。
前述反應(yīng)中，如果R1、R2、R3和R4之一為硝基，則通過(guò)催化氫化作用可將硝基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?；如果R1、R2、R3和R4之一為被保護(hù)的氨基，則保護(hù)基團(tuán)被分解獲得R1、R2、R3和R4之一為氨基的相應(yīng)化合物。
除了作為中間體之外，通式IIA表示的某些其他化合物自身就具備降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)腫瘤壞死因子α的生物學(xué)活性，這些化合物由通式IIB表示， 其中，X和Y之一為C＝O，另一為C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為鹵原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或(ii)R1、R2、R3和R4之一為-NHR5，其余的R1、R2、R3和R4為氫原子；R5為氫原子或1-8個(gè)碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10如前所述；R6為1-8個(gè)碳原子的烷基、芐基(benzo)、氯原子或氟原子。
某些通式IIA表示的中間體在相關(guān)申請(qǐng)Serial Nos.08/690,258和08/701,494中被揭示，這些被揭示的中間體在此供本發(fā)明參考。另外，在三乙胺等酸性接受體存在下，使R1、R2、R3和R4適當(dāng)取代的鄰溴甲基苯甲酸烷酯和α-R6-取代的α-氨基戊二酰亞胺的鹽反應(yīng)也能夠獲得X和Y之一為C＝O，另一為CH2的化合物。
在乙酸或乙酸鈉存在下，使R1、R2、R3和R4適當(dāng)取代的鄰苯二甲酸酐與α-R6-取代的α-氨基戊二酰亞胺的鹽反應(yīng)也可制得X和Y都為C＝O的通式IIA表示的化合物。
使氨基被保護(hù)的α-R6-取代的谷氨酰胺進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)就可制得用于前述反應(yīng)的α-R6-取代的α-氨基戊二酰亞胺的鹽。例如，上述環(huán)化反應(yīng)可在二甲基氨基吡啶等酸性接受體的存在下，使上述谷氨酰胺與N，N’-羰基二咪唑反應(yīng)而進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，利用適當(dāng)?shù)姆椒沙ケＷo(hù)基團(tuán)。例如，如果保護(hù)基團(tuán)為N-芐氧基羰基，則利用催化氫化反應(yīng)可除去該基團(tuán)。
使α-R6-取代的谷氨酸與乙酸酐進(jìn)行反應(yīng)獲得α-R6-取代的谷氨酸酐，然后，使氨基被保護(hù)的α-R6-取代的谷氨酸酐與氨發(fā)生反應(yīng)就可獲得α-R6-取代的谷氨酰胺。
通式I和IIB的化合物具有手性中心，可以旋光異構(gòu)體的形式存在。當(dāng)具有2個(gè)手性中心時(shí)，這些異構(gòu)體的外消旋體及其各自的異構(gòu)體，以及非對(duì)映異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。外消旋體可直接使用，或可用物理方法，如通過(guò)使用手性吸附劑的色譜法將其分離成各個(gè)異構(gòu)體?；蛘撸梢允中孕问街苽涓鱾€(gè)異構(gòu)體，或用化學(xué)方法，通過(guò)與手性酸成鹽從混合物中分離各個(gè)異構(gòu)體，例如，10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴代樟腦酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、蘋(píng)果酸、吡啶烷酮-5-羧酸等的各個(gè)對(duì)映體，然后將拆分開(kāi)的一個(gè)堿或兩個(gè)堿均游離出來(lái)，可任意地重復(fù)此過(guò)程，以獲得基本上沒(méi)有另一個(gè)的任何一個(gè)或兩個(gè)各自的異體構(gòu)，即光學(xué)純度＞95％的形式。
本發(fā)明還涉及通式I和IIB化合物的生理學(xué)上可接受的無(wú)毒酸加成鹽。這樣的鹽包括從有機(jī)和無(wú)機(jī)酸生成的鹽，例如(但不限于)，鹽酸、氫溴酸。磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、山梨酸、阿康酸、水楊酸、苯二甲酸、雙羥萘酸、庚酸等。
口服劑型包括片劑、膠囊劑、糖錠劑(dragees)，及類似形狀的壓制的藥物劑型，每單位劑量包含1-100mg藥物?？捎煤?0-100mg/ml的等滲鹽水溶液作為非胃腸道給藥，包括肌肉、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)途徑給藥。使用從常規(guī)載體如可可脂制成的栓劑可進(jìn)行直腸給藥。
藥物組合物包括一種或幾種通式I、IIB的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在制備這些組合物時(shí)，通常將活性成分與賦形劑混合，或用賦形劑稀釋，或包在可以膠囊或藥囊形式存在的載體中。當(dāng)賦形劑起稀釋劑作用時(shí)，它可以是固體、半固體或液體材料作為賦形劑、載體或活性成分的介質(zhì)。因此，組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、滅菌可注射溶液和滅菌包裝粉劑。合適的賦形劑的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇。淀粉、阿拉伯膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素，制劑還可包括潤(rùn)滑劑(如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油)，濕潤(rùn)劑，乳化劑和懸浮劑，防腐劑(如羥基苯甲酸甲酯和丙酯)，甜味劑或矯味劑。
組合物以制成單位劑量形式為宜，即適合作為單一劑量的物理學(xué)上分開(kāi)的單位，或準(zhǔn)備以一次或多次劑量方案對(duì)人和其他哺乳動(dòng)物投藥的單一劑量的預(yù)定部分，每一單位包含為產(chǎn)生所期望的治療效應(yīng)而計(jì)算出預(yù)定量的活性物質(zhì)，以及合適的藥劑學(xué)賦形劑。采用本領(lǐng)域熟知的方法，可將組合物制成給患者投藥后能立即、持續(xù)或緩慢釋放活性成分的制劑。
口服劑型包括片劑、膠囊劑、糖錠劑(dragees)，及類似形狀的壓縮的藥物劑型，每單位劑量包含1-100mg藥物?？捎煤?0-100mg/ml的等滲鹽水溶液作為非胃腸道給藥，包括肌肉、鞘內(nèi)、靜脈和動(dòng)脈途徑給藥。使用從常規(guī)載體如可可脂制成的栓劑可進(jìn)行直腸給藥。
藥物組合物包括一種或幾種通式I的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在制備這些組合物時(shí)，通常將活性成分與賦形劑混合，或用賦形劑稀釋，或包在可以膠囊或藥囊形式存在的載體中。當(dāng)賦形劑起稀釋劑作用時(shí)，它可以是固體、半固體或液體材料作為賦形劑、載體或活性成分的介質(zhì)。因此，組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、滅菌可注射溶液和滅菌包裝粉劑。合適的賦形劑的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇。淀粉、阿拉伯膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素，制劑還可包括潤(rùn)滑劑(如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油)，濕潤(rùn)劑，乳化劑和懸浮劑，防腐劑(如羥基苯甲酸甲酯和丙酯)，甜味劑或矯味劑。
組合物以制成單位劑量形式為宜，即適合作為單一劑量的物理學(xué)上分開(kāi)的單位，或準(zhǔn)備以一次或多次劑量方案對(duì)人和其他哺乳動(dòng)物投藥的單一劑量的預(yù)定部分，每一單位包含為產(chǎn)生所期望的治療效應(yīng)而計(jì)算出預(yù)定量的活性物質(zhì)，以及合適的藥劑學(xué)賦形劑。采用本領(lǐng)域熟知的方法，可將組合物制成給患者投藥后能立即持續(xù)或緩慢釋放活性成分的制劑。
下面的實(shí)施例將進(jìn)一步作為本發(fā)明實(shí)質(zhì)的典型，但不應(yīng)看作對(duì)其范圍的限制，該范圍只能由所附的權(quán)利要求來(lái)限定。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1N-芐氧基羰基-α-甲基-谷氨酸在0～5℃的溫度及攪拌狀態(tài)下，在α-甲基-D，L-谷氨酸(10g，62mmol)的2N氫氧化鈉(62mL)中加入氯甲酸芐酯(12.7g，74.4mmol)，歷時(shí)30分鐘。加料結(jié)束后在室溫下攪拌反應(yīng)混合液，歷時(shí)3小時(shí)。在攪拌過(guò)程中滴加2N氫氧化鈉(33mL)將反應(yīng)液的pH值控制在11。然后用乙醚(60ml)萃取反應(yīng)液。在冰浴中冷卻水層，用4N鹽酸(34mL)酸化，將pH值調(diào)為1。接著，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取反應(yīng)液，再用鹽水(60mL)洗滌合并后的乙酸乙酯提取液，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，獲得15.2g(83％)為油狀的N-芐氧基羰基-α-甲基-谷氨酸。
1H NMR(CDCl3)δ8.73(m，5H)，5.77(b，1H)，5.09(s，2H)，2.45-2.27(m，4H)，2.0(s，3H)與上述同樣操作，由α-乙基-D，L-谷氨酸和α-丙基-D，L-谷氨酸可分別獲得N-芐氧基羰基-α-乙基-谷氨酸和N-芐氧基羰基-α-丙基-谷氨酸。
實(shí)施例2N-芐氧基羰基-α-甲基-谷氨酸酐在氮?dú)夥諊袛嚢杓訜峄亓鱊-芐氧基羰基-α-甲基-谷氨酸(15g，51mmol)和乙酸酐(65mL)的混合液，歷時(shí)30分鐘。使反應(yīng)液冷卻至室溫后，真空濃縮，獲得油狀N-芐氧基羰基-α-甲基-谷氨酸酐(15.7g)，它不用進(jìn)一步精制就可直接用于下一步反應(yīng)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.26(m，5H)，5.32-5.30(m，2H)，5.11(s，1H)，2.69-2.61(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，1.68(s，3H)與上述同樣操作，由N-芐氧基羰基-α-乙基-谷氨酸和N-芐氧基羰基-α-丙基-谷氨酸可分別獲得N-芐氧基羰基-α-乙基-谷氨酸酐和N-芐氧基羰基-α-丙基-谷氨酸酐。
實(shí)施例3N-芐氧基羰基-α-氨基-α-甲基-異谷氨酰胺在冰水浴中冷卻攪拌下的N-芐氧基羰基-α-甲基-谷氨酸酐(14.2g，51.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，然后在經(jīng)過(guò)冷卻的溶液中吹入氨氣，歷時(shí)2小時(shí)。在室溫下攪拌反應(yīng)液，歷時(shí)17小時(shí)，再用水(2×50mL)萃取。接著在冰水浴中冷卻合并的水層，用4N鹽酸(32mL)酸化，將pH值調(diào)整到1，再用乙酸乙酯(3×80mL)萃取反應(yīng)液，然后用鹽水(60mL)對(duì)合并的乙酸乙酯提取液進(jìn)行洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，獲得11.5g N-芐氧基羰基-α-氨基α-甲基-異谷氨酰胺。
1H NMR(CDCl3/DMSO)δ7.35(m，5H)，7.01(s，1H)，6.87(s，1H)，6.29(s，1H)，5.04(s，2H)，2.24-1.88(m，4H)，1.53(s，3H)與上述同樣操作，由N-芐氧基羰基-α-乙基-谷氨酸酐和N-芐氧基羰基-α-丙基-谷氨酸酐可分別獲得N-芐氧基羰基-α-氨基-α-乙基-異谷氨酰胺和N-芐氧基羰基-α-氨基-α-丙基-異谷氨酰胺。
實(shí)施例4N-芐氧基羰基-α-氨基-α-甲基戊二酰亞胺在氮?dú)夥諊?，使攪拌下的N-芐氧基羰基-α-氨基-α-甲基-異谷氨酰胺(4.60g，15.6mmol)、1，1’-羰基二咪唑(2.80g，17.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.05g)的四氫呋喃(50mL)溶液加熱回流17小時(shí)，然后真空濃縮反應(yīng)液，獲得油狀物，將該油狀物混合入水(50mL)中，歷時(shí)1小時(shí)。過(guò)濾所得的懸浮液，用水洗滌固狀物，自然干燥后，獲得3.8g為白色固體的粗品。再用快速層析法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶2)對(duì)粗品進(jìn)行精制，獲得2.3g(50％)為白色固體的N-芐氧基羰基-α-氨基-α-甲基戊二酰亞胺。
熔點(diǎn)150.5-152.5℃1H NMR(CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.34(s，5H)，5.59(s，1H)，5.08(s，2H)，2.74-2.57(m，3H)，2.28-2.25(m，1H)，1.54(s，3H)13C NMR(CDCl3)δ174.06，171.56，154.68，135.88，128.06，127.69，127.65，66.15，54.79，29.14，28.70，21.98HPLCWaters Nova-Pak C18柱，4微米，3.9×150mm，1mL/min，240nm，20/80CH3CN/0.1％H3PO4(aq)，7.56分鐘(100％)分析計(jì)算值(C14H16N2O4)C，60.86，H，5.84，N，10.14實(shí)測(cè)值C，60.88，H，5.72，N，10.07與上述同樣操作，由N-芐氧基羰基-α-氨基-α-乙基-異谷氨酰胺和N-芐氧基羰基-α-氨基-α-丙基-異谷氨酰胺可分別獲得N-芐氧基羰基-α-氨基-α-乙基-戊二酰亞胺和N-芐氧基羰基-α-氨基-α-丙基-戊二酰亞胺。
實(shí)施例5鹽酸α-氨基-α-甲基-戊二酰亞胺在溫?zé)釛l件下將N-芐氧基羰基-α-氨基-α-甲基戊二酰亞胺(2.3g，8.3mmol)溶于乙醇(200mL)中，然后冷卻至室溫，在該溶液中加入4N鹽酸(3mL)和10％Pd/C(0.4g)。接著在50psi的氫氣壓力下，在帕爾儀器中進(jìn)行氫化反應(yīng)，歷時(shí)3小時(shí)。然后在反應(yīng)液中加水(50mL)，使產(chǎn)物溶解，再用經(jīng)過(guò)水洗(50mL)的硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，真空濃縮濾液，獲得固體殘?jiān)?。將該固狀物混合入乙?20mL)中，歷時(shí)30分鐘。過(guò)濾所得淤漿，獲得1.38g(93％)為白色固體的鹽酸α-氨基-α-甲基-戊二酰亞胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.92(s，3H)，2.84-2.51(m，2H)，2.35-2.09(m，2H)，1.53(s，3H)
HPLCWaters Nova-Pak C18柱，4微米，1mL/min，240nm，20/80CH3CN/0.1％H3PO4(aq)，1.03分鐘(94.6％)與上述同樣操作，由N-芐氧基羰基-α-氨基-α-乙基-戊二酰亞胺和N-芐氧基羰基-α-氨基-α-丙基-戊二酰亞胺可分別獲得鹽酸α-氨基-α-乙基-戊二酰亞胺和鹽酸α-氨基-α-丙基-戊二酰亞胺。
實(shí)施例63-(3-硝基苯二甲酰亞氨基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮在氮?dú)夥諊校瑢嚢柘碌柠}酸α-氨基-α-甲基-戊二酰亞胺(1.2g，6.7mmol)、3-硝基鄰苯二甲酸酐(1.3g，6.7mmol)、乙酸鈉(0.6g，7.4mmol)的乙酸(30mL)溶液加熱回流6小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)液，真空濃縮，將所得固狀物混合入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)中，歷時(shí)30分鐘。過(guò)濾懸浮液，用二氯甲烷洗滌所得固體，真空干燥(60℃，＜1mm)，獲得1.44g(68％)為灰白色固體的3-(3-硝基苯二甲酰亞氨基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮。
熔點(diǎn)265-266.5℃1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，8.31(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)，8.16-8.03(m，2H)，2.67-2.49(m，3H)，2.08-2.02(m，1H)，1.88(s，3H)13C NMR(DMSO-d6)δ172.20，171.71，165.89，163.30，144.19，136.43，133.04，128.49，126.77，122.25，59.22，28.87，28.49，21.04HPLCWaters Nova-Pak C18柱，4微米，1mL/min，240nm，20/80CH3CN/0.1％H3PO4(aq)，7.38分鐘(98％)分析計(jì)算值(C14H11N3O6)C，53.00，H，3.49，N，13.24實(shí)測(cè)值C，52.77，H，3.29，N，13.00與上述同樣操作，由鹽酸α-氨基-α-乙基-戊二酰亞胺和鹽酸α-氨基-α-丙基-戊二酰亞胺可分別獲得3-(3-硝基苯二甲酰亞氨基)-3-乙基哌啶-2，6-二酮和3-(3-硝基苯二甲酰亞氨基)-3-丙基哌啶-2，6-二酮。
實(shí)施例73-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮在溫?zé)釛l件下將3-(3-硝基苯二甲酰亞氨基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮(0.5g，1.57mmol)溶于丙酮(250mL)中，然后冷卻至室溫，在氮?dú)夥諊?，在該溶液中加?0％Pd/C(0.1g)。接著在50psi氫氣壓力下，在帕爾儀器中進(jìn)行氫化反應(yīng)，歷時(shí)4小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，濾餅用丙酮(50mL)洗滌。真空濃縮濾液，獲得黃色固體。將該黃色固體混合入乙酸乙酯(10mL)中，歷時(shí)30分鐘。過(guò)濾所得淤漿，干燥(60℃，＜1mm)，獲得0.37g(82％)為黃色固體的3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮。
熔點(diǎn)268-269℃1H NMR(DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，7.44(dd，J＝7.1，7.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝6.9Hz，1H)，6.52(s，2H)，2.71-2.47(m，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.87(s，3H)13C NMR(DMSO-d6)δ172.48，172.18，169.51，168.06，146.55，135.58，131.80，121.51，110.56，108.30，58.29，29.25，28.63，21.00HPLCWaters Nova-Pak C18柱，4微米，1mL/min，240nm，20/80CH3CN/0.1％H3PO4(aq)，5.62分鐘(99.18％)分析計(jì)算值(C14H13N3O4)C，58.53，H，4.56，N，14.63實(shí)測(cè)值C，58.60，H，4.41，N，14.36與上述同樣操作，由3-(3-硝基苯二甲酰亞氨基)-3-乙基哌啶-2，6-二酮和3-(3-硝基苯二甲酰亞氨基)-3-丙基哌啶-2，6-二酮可分別獲得3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-乙基哌啶-2，6-二酮和3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-丙基哌啶-2，6-二酮。
實(shí)施例82-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯使攪拌下的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(17.6g，87.1mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(18.9g，105mmol)的四氯化碳(243mL)溶液加熱微微回流過(guò)夜，用于加熱的是100W的燈泡，它與反應(yīng)容器的距離為2cm。18小時(shí)后，使反應(yīng)液冷卻至室溫，并過(guò)濾。用水(2×120mL)和鹽水(120mL)洗滌濾液后，用硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑，用快速層析法精制(己烷∶乙酸乙酯＝8∶2)所得粗品，獲得22g(93％)為黃色固體的2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯。
熔點(diǎn)69-72℃1H NMR(CDCl3)δ8.13-8.09(dd，J＝3.6，7.86Hz，1H)，7.98-7.93(dd，J＝1.32，8.13Hz，1H)，7.57-7.51(t，J＝7.97Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.0(s，3H)13C NMR(CDCl3)δ65.84，150.56，134.68，132.64，132.36，129.09，53.05，22.70HPLCWaters Nova-Pak C18柱，4微米，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4(aq)，8.2分鐘99％分析計(jì)算值(C9H8NO4Br)C，39.44，H，2.94，N，5.11，Br，29.15實(shí)測(cè)值C，39.51，H，2.79，N，5.02，Br，29.32實(shí)施例93-(1-氧-4-硝基異二氫吲哚-1-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮在攪拌下的鹽酸α-氨基-α-甲基戊二酰亞胺(2.5g，14.0mmol)和2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.87g，14.0mmol)的二甲基甲酰胺(40mL)中加入三乙胺(3.14g，30.8mmol)，然后在氮?dú)夥諊惺狗磻?yīng)液加熱回流6小時(shí)，冷卻后真空濃縮。接著，將所得固體混合入水(50mL)和二氯甲烷中，歷時(shí)30分鐘，過(guò)濾所得淤漿，固狀物用二氯甲烷洗滌，并真空干燥(60℃，＜1mm)，獲得2.68g(63％)為灰白色的3-(1-氧-4-硝基異二氫吲哚-1-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮。
熔點(diǎn)233-235℃1H NMR(DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，8.49-8.46(d，J＝8.15Hz，1H)，8.13-8.09(d，J＝7.43Hz，1H)，7.86-7.79(t，J＝7.83Hz，1H)，5.22-5.0(dd，J＝19.35，34.6Hz，2H)，2.77-2.49(m，3H)，2.0-1.94(m，1H)，1.74(S，3H)
13C NMR(DMSO-d6)δ173.07，172.27，164.95，143.15，137.36，135.19，130.11，129.32，126.93，57.57，48.69，28.9，27.66，20.6HPLCWaters Nova-Pak C18柱，4微米，1mL/min，240nm，20/80CH3CN/0.1％H3PO4(aq)，4.54分鐘99.6％分析計(jì)算值(C14H13N3O5)C，55.45，H，4.32，N，13.86實(shí)測(cè)值C，52.16，H，4.59，N，12.47用等當(dāng)量的鹽酸α-氨基-α-乙基戊二酰亞胺和鹽酸α-氨基-α-丙基戊二酰亞胺代替鹽酸α-氨基-α-甲基戊二酰亞胺可分別獲得3-(1-氧-4-硝基異二氫吲哚-1-基)-3-乙基哌啶-2，6-二酮和3-(1-氧-4-硝基異二氫吲哚-1-基)-3-丙基哌啶-2，6-二酮。
實(shí)施例103-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮在溫?zé)釛l件下將3-(1-氧-4-硝基異二氫吲哚-1-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮(1.0g，3.3mmol)溶于甲醇(500mL)中，并冷卻至室溫。然后，在氮?dú)夥諊?，在上述溶液中加?0％Pd/C(0.3g)。接著在50psi的氫氣壓力下，使上述反應(yīng)液在帕爾儀器中進(jìn)行加氫反應(yīng)，歷時(shí)4小時(shí)。然后用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，并用甲醇(50mL)洗滌硅藻土，真空濃縮濾液，獲得灰白色固體。再將該固體混合入二氯甲烷(20mL)中，歷時(shí)30分鐘。過(guò)濾所得淤漿，并干燥所得固體(60℃，＜1mm)，獲得0.54g(60％)為白色固體的3-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮。
熔點(diǎn)268-270℃1H NMR(DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，7.19-7.13(t，J＝7.63Hz，1H)，6.83-6.76(m，2H)，5.44(s，2H)，4.41(s，2H)，2.71-2.49(m，3H)，1.9-1.8(m，1H)，1.67(s，3H)13C NMR(DMSO-d6)δ173.7，172.49，168.0，143.5，132.88，128.78，125.62，116.12，109.92，56.98，46.22，29.04，27.77，20.82HPLCWaters Nova-Pak C18柱，4微米，1mL/min，240nm，20/80CH3CN/0.1％H3PO4(aq)，1.5分鐘(99.6％)分析計(jì)算值(C14H15N3O3)C，61.53，H，5.53，N，15.38實(shí)測(cè)值C，58.99，H，5.48，N，14.29由3-(1-氧-4-硝基異二氫吲哚-1-基)-3-乙基哌啶-2，6-二酮和3-(1-氧-4-硝基異二氫吲哚-1-基)-3-丙基哌啶-2，6-二酮可分別獲得3-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-乙基哌啶-2，6-二酮和3-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-丙基哌啶-2，6-二酮。
實(shí)施例11按照以下步驟能夠獲得每片含50mg 1-氧-2-(2，6-二氧-3-甲基哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氟異二氫吲哚的片劑。
組成(1000片)1-氧-2-(2，6-二氧-3-甲基哌啶-3-基)-4，5，6，7-四50.0g氟異二氫吲哚乳糖50.7g麥淀粉 7.5g聚乙二醇60005.0g滑石粉 5.0g硬脂酸鎂1.8g軟化水 q.s.
首先，使固體組分過(guò)孔徑為0.6mm的篩子，然后混合活性組分、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂和一半量的淀粉，另一半淀粉被懸浮在40mL水中，再將該懸浮液加入100mL沸騰的聚乙二醇水溶液中，接著，將所得的糊狀物加入到粉末狀物質(zhì)中，并將混合物制成顆粒狀，如有必要，還可添加水。然后在35℃的溫度下徹夜干燥顆粒物，再過(guò)孔徑為1.2mm的篩子整粒，最后壓片，獲得直徑為6mm、且兩邊內(nèi)凹的片劑。
實(shí)施例12按照以下步驟能夠獲得每片含100mg 1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚的片劑。
組成(1000片)1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚100.0g乳糖100.0g麥淀粉 47.0g硬脂酸鎂3.0g首先，使所有固體組分過(guò)孔徑為0.6mm的篩子，然后混合活性組分、乳糖、硬脂酸鎂和一半量的淀粉，另一半淀粉被懸浮在40mL水中，再將該懸浮液加入100mL沸騰的水中，接著，將所得的糊狀物加入到粉末狀物質(zhì)中，并將混合物制為顆粒狀，如有必要，還可添加水。然后在35℃的溫度下徹夜干燥顆粒物，再通過(guò)孔徑為1.2mm的篩子整粒，最后壓片，獲得直徑為6mm、且兩邊內(nèi)凹的片劑。
實(shí)施例13按照以下步驟能夠獲得每片含有75mg 2-(2，6-二氧-3-甲基哌啶-3-基)-4-氨基鄰苯二甲酰亞胺的咀嚼片劑。
組成(1000片)2-(2，6-二氧-3-甲基哌啶-3-基)-4-氨基鄰苯二甲酰亞胺 75.0g甘露糖醇230.0g乳糖150.0g滑石粉 21.0g甘氨酸 12.5g硬脂酸 10.0g糖精1.5g5％明膠溶液 q.s.
首先，使所有固體組分過(guò)孔徑為0.25mm的篩子，然后混合甘露糖醇和乳糖，并在其中加入明膠溶液，造粒，再通過(guò)孔徑為2mm的篩子，并在50℃的溫度下干燥，然后再通過(guò)孔徑為1.7mm的篩子。接著，小心地混合2-(2，6-二氧-3-甲基哌啶-3-基)-4-氨基鄰苯二甲酰亞胺、甘氨酸和糖精，再添加甘露糖醇、乳糖顆粒、硬脂酸和滑石粉，然后充分混合，壓成直徑為10mm、兩邊凹陷、上面有一個(gè)槽的片劑。
實(shí)施例14按照以下步驟能夠獲得每片含10mg 2-(2，6-二氧乙基哌啶-3-基)-4-氨基鄰苯二甲酰亞胺的片劑。
組成(1000片)2-(2，6-二氧乙基哌啶-3-基)-4-氨基鄰苯二甲酰亞胺10.0g乳糖 328.5g玉米淀粉 17.5g聚乙二醇6000 5.0g滑石粉 25.0g硬脂酸鎂 4.0g軟化水 q.s.
首先，使所有固體組分通過(guò)孔徑為0.6mm的篩子，然后充分混合酰亞胺活性組分、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂和一半量的淀粉，另一半淀粉被懸浮在65mL水中，再將該懸浮液加入260mL沸騰的聚乙二醇水溶液中，接著，將所得的糊狀物加入到粉末狀物質(zhì)中，并將混合物制成顆粒，如有必要，還可添加水。然后在35℃的溫度下徹夜干燥顆粒物，再通過(guò)孔徑為1.2mm的篩子整粒，最后壓片，獲得直徑為10mm、兩邊內(nèi)凹、且上面有一個(gè)槽的片劑。
實(shí)施例15按照以下步驟能夠獲得每個(gè)膠囊含100mg 1-氧-2-(2，6-二氧-3-甲基哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氟異二氫吲哚的明膠干填膠囊劑。
組成(1000粒膠囊)1-氧-2-(2，6-二氧-3-甲基哌啶-3-基)-4，5，6，7-100.0g四氟異二氫吲哚微晶纖維素 30.0g
十二烷基硫酸鈉 2.0g硬脂酸鎂 8.0g首先，使十二烷基硫酸鈉通過(guò)孔徑為0.2mm的篩子而添加入1-氧-2-(2，6-二氧-3-甲基哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氟異二氫吲哚中，充分混合10分鐘后，再使微晶纖維素通過(guò)孔徑為0.9mm的篩子而添加入上述混合物中，然后充分混合10分鐘。接著，使硬脂酸鎂通過(guò)孔徑為0.8mm的篩子而添加入混合物中，再混合3分鐘，最后將上述混合物(每個(gè)膠囊裝入140mg)裝入型號(hào)為0(拉長(zhǎng)型)的明膠干填膠囊中。
實(shí)施例16按照以下步驟能夠獲得0.2％注射劑或輸液。
1-氧-2-(2，6-二氧-3-甲基哌啶-3-基)-4，5，6，7-5.0g四氟異二氫吲哚氯化鈉22.5gpH7.4的磷酸緩沖液 300.0g軟化水加到2500.0mL首先將1-氧-2-(2，6-二氧-3-甲基哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氟異二氫吲哚溶于1000mL水中，用微孔濾膜過(guò)濾后，添加緩沖液，然后加水使容量達(dá)到2500mL。最后將上述溶液裝入玻璃安瓿(每個(gè)瓶裝入1.0或2.5mL溶液，即分別含2.0或5.0mg酰亞胺)中。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，或其鹽， 其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是鹵原子，1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一為-NH R5，其余的R1、R2、R3和R4為氫；R5為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；和R6為氫，1-8個(gè)碳原子的烷基，芐基或鹵原子，條件是如果X和Y是C＝O，且(i)R1、R2、R3和R4各自為氟原子，或(ii)R1、R2、R3和R4之一為-NH2，則R6不為氫。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是鹵原子，1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基；和R6是甲基、乙基、丙基或芐基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4之一為-NH2，其余的R1、R2、R3和R4為氫；和R6為甲基、乙基、丙基或芐基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是CH2。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是CH2；R1、R2、R3和R4之一為NH2，其余的R1、R2、R3和R4為氫；和R6為氫。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氨基異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-7-氨基異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氟異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氯異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4，5，6，7-四甲基異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4，5，6，7-四甲氧基異二氫吲哚、3-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮、3-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-乙基哌啶-2，6-二酮、3-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-丙基哌啶-2，6-二酮、或3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮。
8.式(I)的光學(xué)異構(gòu)體，或其鹽， 其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是鹵原子，1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一為-NHR5，其余的R1、R2、R3和R4為氫；R5為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；和R6為氫，1-8個(gè)碳原子的烷基，芐基或鹵原子。
9.如權(quán)利要求8所述的光學(xué)異構(gòu)體，其光學(xué)純度＞95％。
10.如權(quán)利要求8所述的光學(xué)異構(gòu)體，其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是CH2。
11.如權(quán)利要求8所述的光學(xué)異構(gòu)體，其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是CH2；R1、R2、R3和R4之一為NH2，其余的R1、R2、R3和R4為氫；和R6為氫、甲基、乙基、丙基、芐基或鹵原子。
12.如權(quán)利要求11所述的光學(xué)異構(gòu)體，其中R6為氫。
13.如權(quán)利要求8所述的光學(xué)異構(gòu)體，該異構(gòu)體是(R)-1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚或(S)-1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚。
14.如權(quán)利要求8所述的光學(xué)異構(gòu)體，該異構(gòu)體是(R)-1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚或(S)-1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚。
15.含有權(quán)利要求8-14任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，該組合物含有光學(xué)純的異構(gòu)體(R)-1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚或(S)-1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚。
17.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，該組合物含有光學(xué)純的異構(gòu)體(R)-1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚或(S)-1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚。
18.藥物組合物，其含有式(I)的化合物或其鹽， 其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是鹵原子，1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一為-NHR5，其余的R1、R2、R3和R4為氫；R5為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；和R6為氫，1-8個(gè)碳原子的烷基，芐基，或鹵原子，和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
19.用于降低哺乳動(dòng)物中的TNFα水平，抑制血管生成，或治療炎性、自體免疫性或腫瘤性疾病的如權(quán)利要求18所述的藥物組合物。
20.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的組合物是片劑、膠囊、錠劑、扁膠劑、溶液、懸浮液、乳液、粉劑、氣霧劑、噴霧劑、栓劑、塞劑、陰道栓劑、含片、膏劑、霜?jiǎng)⒑齽?、泡沫或凝膠的形式。
21.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是CH2。
22.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中R1、R2、R3和R4之一為-NH2，其余的R1、R2、R3和R4為氫；和R6為氫、甲基、乙基、丙基或芐基。
23.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中R6為氫。
24.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的化合物是1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚。
25.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中X和Y為C＝O。
26.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述化合物是1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚。
27.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述化合物是1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氨基異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-7-氨基異二氫吲哚、1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚、1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氨基異二氫吲哚、1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-7-氨基異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氟異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氯異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4，5，6，7-四甲基異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4，5，6，7-四甲氧基異二氫吲哚、3-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮、3-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-乙基哌啶-2，6-二酮、3-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-丙基哌啶-2，6-二酮、或3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮。
28.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的組合物適于口服、腸胃外、局部、直腸、舌下、口腔、陰道、透皮、或基底給藥。
29.式(I)的化合物或其鹽在降低哺乳動(dòng)物中的TNFα水平，抑制血管生成，或治療炎性、自體免疫性或腫瘤性疾病中的用途 其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是鹵原子，1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一為-NHR5，其余的R1、R2、R3和R4為氫；R5為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基；和R6為氫，1-8個(gè)碳原子的烷基，芐基，或鹵原子。
30.如權(quán)利要求29所述的用途，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是鹵原子，1-4個(gè)碳原子的烷基，或1-4個(gè)碳原子的烷氧基；和R6為氫，甲基、乙基、丙基或芐基。
31.如權(quán)利要求29所述的用途，其中R1、R2、R3和R4之一為-NH2，其余的R1、R2、R3和R4為氫；和R6為氫、甲基、乙基、丙基或芐基。
32.如權(quán)利要求29所述的用途，其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是CH2。
33.如權(quán)利要求29所述的用途，其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是CH2；R1、R2、R3和R4之一為NH2，其余的R1、R2、R3和R4為氫；和R6為氫。
34.如權(quán)利要求29所述的用途，其中X和Y是C＝O；R1、R2、R3和R4之一為NH2，其余的R1、R2、R3和R4為氫；和R6為氫。
35.如權(quán)利要求29所述的用途，其中所述的化合物是1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚。
36.如權(quán)利要求29所述的用途，其中所述的化合物是1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氨基異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-7-氨基異二氫吲哚、1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚、1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氨基異二氫吲哚、1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-7-氨基異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氟異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氯異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4，5，6，7-四甲基異二氫吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4，5，6，7-四甲氧基異二氫吲哚、3-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮、3-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-乙基哌啶-2，6-二酮、3-(1-氧-4-氨基異二氫吲哚-1-基)-3-丙基哌啶-2，6-二酮、或3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮。
37.如權(quán)利要求29所述的用途，其中X和Y是C＝O。
38.如權(quán)利要求29所述的用途，其中所述的化合物是1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚。
39.如權(quán)利要求29所述的用途，其中所述疾病是成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、自體免疫性疾病、惡病質(zhì)、慢性炎性肺病、充血性心力衰竭、克羅恩氏病、內(nèi)毒素性休克、麻風(fēng)中的ENL、纖維化疾病、移植排斥、血液動(dòng)力學(xué)休克、高氧性肺泡損傷、炎癥、瘧疾、腦膜炎、多發(fā)性硬化、分枝桿菌感染、瘤性或癌性疾病、AIDS中的機(jī)會(huì)感染、骨關(guān)節(jié)炎、梗賽后再灌注損傷、牛皮癬、放射損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、膿毒性休克、膿毒癥、膿毒綜合征、全身性紅斑狼瘡、或潰瘍性結(jié)腸炎。
40.如權(quán)利要求29所述的用途，其中所述的化合物是式(I)的化合物的光學(xué)異構(gòu)體。
41.如權(quán)利要求29所述的用途，其中所述的化合物的光學(xué)純度＞95％。
42.如權(quán)利要求29所述的用途，其中所述的化合物是(R)-1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚或(S)-1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚。
43.如權(quán)利要求29所述的用途，其中所述的化合物是(R)-1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚或(S)-1，3-二氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(I)的化合物，或其鹽，其中X和Y中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH
文檔編號(hào)A61K31/445GK1911927SQ20061012626
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期1998年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月30日
發(fā)明者G·W·馬勒, D·I·斯特林, R·Sc·陳 申請(qǐng)人:賽爾金有限公司