專利名稱：處理接觸鏡的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于清潔并優(yōu)選地還消毒接觸鏡的組合物和方法。該組合物降低該接觸鏡上變性蛋白的量，因而使該接觸鏡更易清潔。另外，通過(guò)在將鏡片戴入眼中之前在該組合物中浸泡接觸鏡，在佩戴該接觸鏡時(shí)該組合物提供防止蛋白變性，從而防止變性蛋白在佩戴時(shí)積聚在該接觸鏡的表面上的預(yù)防作用。
背景技術(shù)：
在佩戴接觸鏡的正常過(guò)程中，由蛋白質(zhì)的、油的、脂肪的及相關(guān)的有機(jī)物質(zhì)組成的淚膜和碎片(debris)具有沉積并附著在鏡片表面上的趨勢(shì)。作為常規(guī)維護(hù)方案的一部分，必須清潔接觸鏡以除去這些淚膜沉積物和碎片。如果不能適當(dāng)?shù)爻ミ@些沉積物，則鏡片的潤(rùn)濕性和光學(xué)透明度均顯著降低，引起佩戴者的不適。
通常，接觸鏡的清潔用一類或兩類常用的清洗劑來(lái)完成。因?yàn)橥扑]每日使用而被稱為“每日清洗劑”的表面活性劑清洗劑對(duì)于除去大多數(shù)衍生自糖和脂質(zhì)的物質(zhì)有效。對(duì)于這種每日清潔方案，從眼中摘下接觸鏡并用該表面活性劑清洗劑來(lái)處理。但是，這些清洗劑并不能有效地除去諸如溶菌酶的蛋白物質(zhì)。通常，使用源于植物、動(dòng)物和微生物來(lái)源的蛋白水解酶來(lái)除去蛋白沉積物。通常推薦每周使用這些酶清洗劑，并且通常通過(guò)在適當(dāng)?shù)乃芤褐腥芙饷钙蛞簯B(tài)酶配方來(lái)使用，其中將接觸鏡浸泡在該溶液中。
沉積在接觸鏡表面上的蛋白物質(zhì)主要包括眼的天然蛋白，如溶菌酶、白蛋白和粘蛋白。沉積在接觸鏡上的蛋白物質(zhì)更難除去的原因之一是一旦蛋白積聚在接觸鏡表面上，它們通常變性；變性使它們與親水的接觸鏡表面具有更大的疏水相互作用。換句話說(shuō)，變性蛋白比天然蛋白更難從接觸鏡表面上除去。另外，盡管眼的天然蛋白通常不刺激眼，但接觸鏡表面上的變性蛋白趨向于降低舒適度。
本發(fā)明認(rèn)識(shí)到降低接觸鏡上變性蛋白的量，因而使蛋白更易除去并使接觸鏡更易清潔是有利的。
美國(guó)專利第6,096,138號(hào)(Heiler等)公開(kāi)了包含適度荷電的聚季鹽聚合物(polyquaternium polymer)的組合物，該聚季鹽聚合物可以用作親水接觸鏡上蛋白沉積物的眼內(nèi)或眼外抑制劑，其中該聚季鹽聚合物抑制蛋白沉積到接觸鏡上。
美國(guó)專利第5,422,073號(hào)(Mowrey-McKee等)公開(kāi)了含有0.6-2重量％氨丁三醇的用于消毒接觸鏡的組合物，其中當(dāng)與其它抗微生物劑，如聚亞己基雙胍(PHMB)一起使用時(shí)，氨丁三醇具有協(xié)同的殺微生物作用。該專利沒(méi)有提示氨丁三醇在穩(wěn)定蛋白防止變性方面具有任何作用。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)第一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種減少接觸鏡上的變性蛋白的方法。該方法包括將該接觸鏡浸泡在包含有效降低該接觸鏡上的變性蛋白量的量的氨丁三醇的含水組合物中。換句話說(shuō)，將變性蛋白“還原”至其天然狀態(tài)，使該蛋白更易從該接觸鏡表面上除去。根據(jù)不同的優(yōu)選實(shí)施方案，可以無(wú)手工摩擦鏡片地，例如通過(guò)漂洗而除去蛋白。
根據(jù)第二個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種在眼中佩戴接觸鏡時(shí)防止變性蛋白沉積到接觸鏡上的方法。該方法包括在含水組合物中浸泡該接觸鏡，并且不從該接觸鏡上漂洗該組合物而將該接觸鏡戴入眼中，其中該組合物包含有效防止在眼中的蛋白變性的量的氨丁三醇。因此，蛋白在眼中得到穩(wěn)定而不變性，從而降低了結(jié)合到接觸鏡表面上的變性蛋白的量。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種清潔接觸鏡的方法，該方法包括在含水組合物中浸泡該接觸鏡，以及漂洗該接觸鏡以除去蛋白，所述含水組合物包含有效降低接觸鏡上的變性蛋白量的量的氨丁三醇。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明可以用于所有的接觸鏡，如常規(guī)的硬質(zhì)、軟質(zhì)、剛性和軟的可透氣的，以及硅酮(包括水凝膠和非水凝膠)鏡片，但是優(yōu)選用于軟的水凝膠鏡片。這些鏡片通常從諸如以下的親水單體制備甲基丙烯酸2-羥乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甘油酯和甲基丙烯酸。在硅酮水凝膠鏡片的情況中，使含硅酮的單體與至少一種親水單體共聚。這些鏡片吸收大量的水，通常為10-80重量％，更通常20-70重量％的水。
本發(fā)明中采用的組合物是水溶液。該組合物包含主要成分，2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇，其名稱也稱為三(羥甲基)氨基甲烷、氨丁三醇和TRIS。已知這種化合物是用于接觸鏡溶液的緩沖液并且可以商購(gòu)。在本發(fā)明的溶液中，氨丁三醇以有效防止或降低蛋白變性的量使用，優(yōu)選至少0.05重量％，更優(yōu)選0.05-1％，并且最優(yōu)選0.1-0.5％。舉例來(lái)說(shuō)，氨丁三醇可以以商標(biāo)Tris Amino商購(gòu)(Angus ChemicalCompany，Northbrook，Illinois)。
根據(jù)不同的優(yōu)選實(shí)施方案，該組合物適于將浸泡在其中的接觸鏡消毒。因此，除了水和氨丁三醇外，優(yōu)選該組合物還包含至少一種抗微生物劑，尤其是其抗微生物活性源于與微生物的化學(xué)或物理化學(xué)相互作用的非氧化抗微生物劑。因要用該組合物處理的接觸鏡可以直接滴注(instill)到眼中，即不用單獨(dú)的組合物來(lái)漂洗該接觸鏡，因而該抗微生物劑需要是眼用可接受的抗微生物劑。
適當(dāng)?shù)目刮⑸飫┌句@鹽，其不包含明顯疏水部分，例如包含多于六個(gè)碳原子的烷基鏈。適用于本發(fā)明的季銨鹽的實(shí)例包括通?？梢訮olyquaterniumTM1(ONYX Scientific Limited，Sunderland，UnitedKingdom)獲得的聚[(二甲基亞氨基)-2-丁烯-1，4-二基氯化物]和[4-三(2-羥乙基)氨基]-2-丁烯基-w-[三(2-羥乙基)氨基]二氯化物(化學(xué)登記號(hào)75345-27-6)，雙胍以及它們的鹽，如阿來(lái)西定和聚亞己基雙胍，如以商品名CosmocilTMCQ(ICI Americas，Inc.，Wilmington Delaware)獲得的PHMB、苯扎氯銨(BAK)，以及山梨酸。
如同在常規(guī)鏡片浸泡和消毒溶液中，該抗微生物劑以有效消毒接觸鏡的量存在。優(yōu)選地，消毒量是在一定時(shí)間內(nèi)以一定對(duì)數(shù)級(jí)降低微生物負(fù)載的量，它取決于涉及的具體微生物。最優(yōu)選地，消毒量是當(dāng)用于推薦的浸泡時(shí)間方案(FDA Chemical Disinfection EfficacyTest-July，1985 Contact Lens Solution Draft Guidelines)時(shí)，消除接觸鏡上微生物負(fù)載的量。應(yīng)注意，與上述美國(guó)專利第5,422,073號(hào)不同，氨丁三醇不需要以使得氨丁三醇對(duì)該組合物的消毒功效作出貢獻(xiàn)的更高濃度使用。換句話說(shuō)，盡管在本發(fā)明的組合物中可以采用相對(duì)高量的氨丁三醇，但在本發(fā)明中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以使用比美國(guó)專利第5,422,073號(hào)中消毒功效所需量低的量的氨丁三醇來(lái)實(shí)現(xiàn)期望的蛋白穩(wěn)定作用。因此，對(duì)于不同的優(yōu)選實(shí)施方案，該抗微生物劑以有效消毒該接觸鏡的量存在，其中該量即使在不含任何氨丁三醇的類似組合物中也有效。
本發(fā)明的組合物可以含有各種其它組分，包括但不限于螯合劑、重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑和/或潤(rùn)濕劑。
螯合劑通常與抗微生物劑結(jié)合使用。這些試劑與重金屬離子結(jié)合，否則重金屬離子可能與鏡片和/或蛋白沉積物反應(yīng)并且沉積在鏡片上。螯合劑在本領(lǐng)域中是公知的，優(yōu)選的螯合劑的實(shí)例包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽，尤其是EDTA二鈉。這些試劑通常以約0.01至約2.0重量％的量使用，更優(yōu)選約0.01至約0.3重量％。其它適合的螯合劑包括葡糖酸、檸檬酸、酒石酸和它們的鹽，例如鈉鹽。
本發(fā)明的組合物可以設(shè)計(jì)用于多種重量克分子滲透濃度，但是優(yōu)選該組合物相對(duì)于眼液是等滲的(iso-osmal)。具體地說(shuō)，優(yōu)選該組合物具有低于約350mOsm/kg的滲透值，更優(yōu)選約175至約330mOsm/kg，最優(yōu)選約280至約320mOsm/Kg。在該組合物中可以使用至少一種重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑以獲得所需的最終重量克分子滲透濃度。適當(dāng)?shù)闹亓靠朔肿訚B透濃度調(diào)節(jié)劑包括但不限于氯化鈉和氯化鉀、諸如葡萄糖的單糖、氯化鈣和氯化鎂，以及低分子量多醇，如甘油和丙二醇。通常，這些試劑以約0.01-5重量％，優(yōu)選約0.1至約2重量％的量單獨(dú)使用。
本發(fā)明的組合物具有與眼相容的pH，通常在約6至約8的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在6.5-7.8之間，最優(yōu)選在約7-7.5之間?？梢允褂贸Ｒ?guī)的緩沖液以得到所需的pH值。如上所述，已知氨丁三醇是用于接觸鏡處理組合物的緩沖劑。但是，該組合物可以包含補(bǔ)充緩沖劑。換句話說(shuō)，本發(fā)明的組合物可以包含氨丁三醇和一種或多種補(bǔ)充緩沖劑的“混合緩沖劑”。適當(dāng)?shù)木彌_劑包括基于硼酸和/或硼酸鈉的硼酸鹽緩沖劑、基于Na2HPO4、NaH2PO4和/或KH2PO4的磷酸鹽緩沖劑、基于檸檬酸鉀和/或檸檬酸的檸檬酸鹽緩沖劑、碳酸氫鈉，以及它們的組合。通常，緩沖劑以約0.05-2.5重量％，優(yōu)選0.1-1.5重量％的量使用。
本發(fā)明的組合物可以包括潤(rùn)濕劑以促進(jìn)該組合物潤(rùn)濕浸泡在其中的接觸鏡的表面。在本領(lǐng)域中，術(shù)語(yǔ)“保濕劑”也通常用來(lái)描述這些物質(zhì)。
第一類潤(rùn)濕劑是聚合物潤(rùn)濕劑。實(shí)例包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纖維素衍生物和聚乙二醇。纖維素衍生物和PVA還可以用來(lái)增加該組合物的粘度，并且如果需要，來(lái)提供這種優(yōu)點(diǎn)。具體的纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和陽(yáng)離子纖維素衍生物。如在美國(guó)專利第6,274,133號(hào)中所公開(kāi)，陽(yáng)離子纖維素聚合物還有助于防止脂質(zhì)和蛋白在親水的鏡片表面上的積聚。這些聚合物包括可商購(gòu)的CTFA(Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association)命名為Polyquaternium-10的水溶性聚合物，包括可以以商品名UCAREPolymer(Amerchol Corp.，Edison，N.J.)獲得的陽(yáng)離子纖維素聚合物。通常，這些陽(yáng)離子纖維素聚合物沿著纖維素聚合物鏈含有季銨化的N，N-二甲氨基。
另一類潤(rùn)濕劑是非聚合物潤(rùn)濕劑。實(shí)例包括甘油、丙二醇，以及其它非聚合物二醇和多元醇。
本發(fā)明中使用的潤(rùn)濕劑的具體量取決于應(yīng)用而改變。但是，通常包含的潤(rùn)濕劑的量為約0.01-5重量％，優(yōu)選約0.1至約2重量％。
應(yīng)當(dāng)理解，一些組分具有多于一種的功能屬性。舉例來(lái)說(shuō)，如上所述，氨丁三醇提供防止蛋白變性的作用，但也對(duì)緩沖作用有貢獻(xiàn)。纖維素衍生物是適合的聚合物潤(rùn)濕劑，但是也被稱作“增粘劑”，如果需要，則增加組合物的粘度。甘油是適合的非聚合物潤(rùn)濕劑，但是對(duì)調(diào)節(jié)張力有貢獻(xiàn)。
本發(fā)明的組合物可以包含至少一種眼用可接受的表面活性劑，它們可以是陽(yáng)離子、陰離子、非離子或兩性的。優(yōu)選的表面活性劑是兩性或非離子表面活性劑。該表面活性劑應(yīng)該在水溶液中可溶并且對(duì)眼組織沒(méi)有刺激。該表面活性劑主要用來(lái)促進(jìn)接觸鏡上非蛋白物質(zhì)的除去。
許多非離子表面活性劑包含一個(gè)或多個(gè)具有氧化烯(-O-R-)重復(fù)單元的鏈或聚合組分，其中R具有2-6個(gè)碳原子。代表性的非離子表面活性劑包括兩種或多種不同類型的氧化烯重復(fù)單元的嵌段聚合物，其中不同重復(fù)單元的比例確定該表面活性劑的HLB值。舉例來(lái)說(shuō)，泊洛沙姆是聚氧化乙烯、聚氧化丙烯嵌段聚合物，并且可以以商品名Pluronic(BASF Wyandotte Corp.，Wyandotte，Michigan)獲得。Poloxamines是這種可以以商品名TetronicTM(BASF Wyandotte Corp.)獲得的聚氧化乙烯、聚氧化丙烯嵌段聚合物的乙二胺加合物，包括分子量約7500至約27000的poloxamine 1107(Tetronic 1107)，其中所述加合物至少40重量％是聚(氧乙烯)。其它非離子表面活性劑包括脂肪酸的聚乙二醇酯，例如高級(jí)烷烴(C12-C18)的椰子、聚山梨酯、聚氧化乙烯或聚氧化丙烯醚，以商品名Tween20(Sigma AldrichCompany，St.Louis，Missouri)獲得的聚山梨酯20，以商品名Brij35(Sigma Aldrich Company)獲得的聚氧化乙烯(23)月桂基醚，以商品名Myrj52(Sigma Aldrich Company)獲得的硬脂酸聚氧化乙烯(40)酯，以及以商品名AtlasG 2612(Sigma Aldrich Company)獲得的硬脂酸聚氧化乙烯(25)丙二醇酯。
另一類有用的表面活性劑是羥烷基膦酸酯，如在美國(guó)專利第5,858,937號(hào)(Richards等)中公開(kāi)的那些，以商品名Dequest(Montsanto Co.，St.Louis，Missouri)獲得。
適用于本發(fā)明的組合物的兩性表面活性劑包括可以商品名MiranolTM(Rhodia HPCII，Cranbury，New Jersey)商購(gòu)的類型的物質(zhì)。另一類有用的兩性表面活性劑的實(shí)例是可從許多來(lái)源商購(gòu)的可可氨丙基甜菜堿(cocoamidopropyl betaine)。
從前面的描述來(lái)看，適于本發(fā)明的許多其它離子及兩性和陰離子表面活性劑可以容易地從以下文獻(xiàn)確定McCutcheon′s Detergents andEmulsifiers，North American Edition，McCutcheon Division，MCPublishing Co.，Glen Rock，NJ 07452和CTFA Intenational CosmeticIngredient Handbook，由The Cosmetic，Toiletry，and FragranceAssociation，Washington，D.C.出版。
優(yōu)選地，當(dāng)存在表面活性劑時(shí)，其總量為約0.01至約15重量％，優(yōu)選0.1-5.0重量％，最優(yōu)選0.1-1.5重量％。
作為本發(fā)明的例示，下面將給出幾個(gè)實(shí)施例。這些實(shí)施例僅用來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，不能被解釋為限制本發(fā)明。
實(shí)施例1制備下表1中列出的一系列10毫升試驗(yàn)溶液。每個(gè)溶液包含鹽水和20mM在下表1中給出的緩沖劑。向每個(gè)試驗(yàn)溶液中加入1mg/ml雞蛋溶菌酶，以及磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)對(duì)照。將試驗(yàn)溶液用攪棒慢慢混合，直至溶菌酶摻入溶液中。保留5毫升每份含溶菌酶的試驗(yàn)溶液作為未加熱的對(duì)照。將剩余的5毫升每份含溶菌酶的試驗(yàn)溶液放在玻璃小瓶中，用硅酮塞子封住并且在80℃、每分鐘40轉(zhuǎn)(rpm)的振動(dòng)水浴中保溫1小時(shí)，在緩沖劑不提供穩(wěn)定作用的情況下，這些加熱條件足以使溶菌酶變性。
在試驗(yàn)前使小瓶降至室溫。在PBS中從冷凍干燥池中制備0.00025g/ml的M.luteus懸浮液。在試驗(yàn)期間，將懸浮液在攪拌臺(tái)上連續(xù)混合，以防止懸浮液沉淀。
對(duì)于每組試驗(yàn)溶液，測(cè)試如下樣品加熱的含溶菌酶的試驗(yàn)溶液(“溶菌酶+加熱”)、未加熱的含溶菌酶的試驗(yàn)溶液(“溶菌酶/不加熱”)，以及不含溶菌酶的試驗(yàn)溶液(“無(wú)溶菌酶”)。將1毫升每份樣品放入玻璃試管中，并向其中加入9毫升M.luteus懸浮液并渦動(dòng)。向一次性比色杯中加入1毫升子樣，并用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)在450納米進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于每個(gè)樣品，在0、5和10分鐘進(jìn)行該程序。平行三份評(píng)價(jià)每種溶液。取三份樣品的三個(gè)光密度的平均值。使用在5和10分鐘的所得平均值來(lái)確定在5和10分鐘時(shí)間點(diǎn)的百分變化。
從表1可見(jiàn)，含有氨丁三醇的組合物通常在穩(wěn)定蛋白避免變性方面更有效。因此，預(yù)期這些組合物降低結(jié)合到接觸鏡表面上的變性蛋白的量，注意從接觸鏡上除去天然蛋白相對(duì)容易，而變性蛋白牢固地粘附在接觸鏡表面上。
表1

實(shí)施例2-5本發(fā)明的代表性組合物在下表2中給出。根據(jù)以下方法制備在表2中作為實(shí)施例2-5的組合物。將非聚合物組分，如氨丁三醇、鹽酸氨丁三醇、氯化鈉、EDTA、Dequest、硼酸鈉和硼酸順序加入熱水中(約50℃)，熱水的量為最終批料體積的約70-85％。在恒定的攪拌下進(jìn)行該添加，并且在加入下一組分之前，使每種組分溶解或者分散。隨后，在攪拌下加入Tetronic 1107和PHMB，確保聚合物的充分分散?；旌纤玫娜芤海敝翆?shí)現(xiàn)完全溶解。在攪拌下冷卻批料至室溫。通過(guò)添加1N NaOH或1N HCl來(lái)調(diào)節(jié)pH至約7.1-7.5，然后通過(guò)加入水(20-30℃)來(lái)達(dá)到最終體積，并且混合至少15分鐘。
表2

根據(jù)實(shí)施例1中描述的程序測(cè)試上表2中作為實(shí)施例2-5的組合物以及下表3中的市售多用途溶液，結(jié)果在下表4中給出。
表3

如下表4中的數(shù)據(jù)所示，含有氨丁三醇的多用途溶液通常在穩(wěn)定蛋白避免變性方面更有效。
表4

盡管已經(jīng)闡述了許多優(yōu)選的實(shí)施方案，但是本發(fā)明許多其它的修改和變化對(duì)于專業(yè)技術(shù)人員是可能的。因此，應(yīng)當(dāng)理解，在權(quán)利要求的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以按照除本文具體描述之外的方式來(lái)實(shí)施。
權(quán)利要求
1.一種眼用可接受的組合物，所述組合物包含表面活性劑和雙胍類抗微生物劑，所述表面活性劑包括泊洛沙姆407和poloxamine1107，所述雙胍類抗微生物劑的量為有效在水溶液中消毒接觸鏡的量。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述表面活性劑的總量為0.01重量％至15重量％。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述表面活性劑的總量為0.1重量％至5.0重量％。
4.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物進(jìn)一步包含陽(yáng)離子多糖。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述陽(yáng)離子多糖的量為0.01至5.0重量％。
6.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物進(jìn)一步包含polyquaternium-10陽(yáng)離子多糖。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中polyquaternium-10陽(yáng)離子多糖的量為0.01至5.0重量％。
8.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物進(jìn)一步包含羥烷基膦酸酯。
9.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物進(jìn)一步包含選自硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、碳酸氫鹽緩沖劑及它們的組合的緩沖劑。
10.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物的pH為6至8。
11.一種接觸鏡清潔和消毒溶液，所述溶液包含根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的眼用可接受的組合物。
12.一種清潔消毒接觸鏡的方法，所述方法包括在水溶液中浸泡所述鏡觸鏡，所述水溶液包含根據(jù)權(quán)利要求1-10之任一項(xiàng)的眼用可接受的組合物。
13.權(quán)利要求12的方法，所述方法進(jìn)一步包括在浸泡之后漂洗所述接觸鏡。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種眼用可接受的組合物，所述組合物包含表面活性劑和雙胍類抗微生物劑，所述表面活性劑包括泊洛沙姆407和poloxamine 1107，所述雙胍類抗微生物劑的量為有效在水溶液中消毒接觸鏡的量。另外，本發(fā)明還涉及接觸鏡清潔和消毒溶液以及清潔消毒接觸鏡的方法。
文檔編號(hào)A61L101/32GK1899628SQ20061011504
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2002年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月20日
發(fā)明者胡珍澤, 安德烈亞·利弗, 莉薩·C.·辛普森 申請(qǐng)人:博士倫公司