專利名稱：萘哌地爾在制備促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及萘哌地爾的用途，特別是萘哌地爾在制備促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
泌尿系結(jié)石在臨床上占有重要的地位。在歐洲和北美，有人統(tǒng)計(jì)，約有8-15％的人在一生中會(huì)患尿石癥。結(jié)石癥的治療方法很多，包括藥物療法、非手術(shù)治療和手術(shù)治療。
由于結(jié)石容易復(fù)發(fā)，手術(shù)痛苦大，因此越來(lái)越多的人不愿接受手術(shù)。自1980年臨床上首次應(yīng)用體外沖擊波碎石(ESWL)以來(lái)，ESWL已成為非手術(shù)治療結(jié)石病的首選的治療方式。結(jié)石的藥物療法主要包括溶石、防石和排石。排石療法在傳統(tǒng)的中醫(yī)學(xué)中比較常用，但在西方醫(yī)學(xué)中卻報(bào)道不多。然而，近年來(lái)在國(guó)外藥物排石也越來(lái)越受到臨床關(guān)注，同時(shí)一些有望用于排石的藥物也在逐漸受到重視。
值得注意的是，部分結(jié)石在不治療的情況下可發(fā)生自發(fā)性地排出體外。泌尿系結(jié)石自排主要受兩大因素的影響包括尿路感染、水腫和痙攣等病理因素，還包括結(jié)石的大小、形狀、位置等結(jié)石因素。一項(xiàng)調(diào)查顯示，直徑＜4mm的結(jié)石的自排率約為90％，但寬度＞8mm的結(jié)石則很少發(fā)生自排。
藥物排石主要包括兩種，一種是碎石后的輔助用藥排石，另一種則是直接用藥物排石。藥物排石主要是針對(duì)尿路感染、水腫和痙攣等因素，促使或加速結(jié)石的排出，同時(shí)減少在結(jié)石排出過(guò)程中發(fā)生的絞痛。其目的是增加排石率、減少結(jié)石的排出時(shí)程、減少疼痛等并發(fā)癥。
目前臨床上應(yīng)用的排石藥物主要包括鈣離子通道阻滯劑(硝苯地平)、前列腺素合成酶抑制劑(消炎痛、雙氯芬酸鈉)、激素(性激素及皮腩類(lèi)固醇激素)以及其它一些藥物(如中草藥等)，但由于這些藥物存在療效不明顯、副作用較大等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用受限。
萘哌地爾主要應(yīng)用于高血壓和前列腺增生的治療，目前未見(jiàn)將萘哌地爾作為泌尿系統(tǒng)結(jié)石排石藥的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供萘哌地爾的新用途，即萘哌地爾在制備促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物中的應(yīng)用，特別是萘哌地爾在制備促進(jìn)輸尿管下段結(jié)石和泌尿系結(jié)石碎石后的結(jié)石排出藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明是通過(guò)下列措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的萘哌地爾在制備促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物中的應(yīng)用。
所述的應(yīng)用，其中促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物是指促進(jìn)輸尿管下段結(jié)石排出的藥物。
所述的應(yīng)用，其中促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物是指促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石碎石后結(jié)石排出的藥物。
本發(fā)明的有益效果根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的萘哌地爾在制備促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物中的應(yīng)用，采用萘哌地爾制備的促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物可以顯著提高輸尿管結(jié)石的排出率，顯著縮短輸尿管結(jié)石排出的時(shí)間，顯著減少在排石過(guò)程中絞疼的發(fā)生(詳見(jiàn)效果例中的觀察數(shù)據(jù))。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例1制備例取萘哌地爾25g，加入片劑常規(guī)輔料，采用片劑常規(guī)工藝制備萘哌地爾片1000片，每片含萘哌地爾25mg。
實(shí)施例2制備例取萘哌地爾25g，加入膠囊劑常規(guī)輔料，采用膠囊劑常規(guī)工藝制備萘哌地爾膠囊1000粒，每粒含萘哌地爾25mg。
實(shí)施例3制備例取萘哌地爾25g，加入分散片常規(guī)輔料，采用分散片常規(guī)工藝制備萘哌地爾分散片1000粒，每粒含萘哌地爾25mg。
實(shí)施例4效果例(輸尿管下段結(jié)石排石效果)一、試驗(yàn)設(shè)計(jì)1、研究方法 前瞻性臨床研究2、試驗(yàn)例數(shù) 40例3、研究設(shè)計(jì) 本試驗(yàn)分為治療組和對(duì)照組。
治療組萘哌地爾對(duì)照組不服用藥物以上兩組病人在觀察期間，如病人需要，可服用消炎痛作為止痛藥。但需記錄消炎痛應(yīng)用的次數(shù)及劑量。
本試驗(yàn)分為2組，病人初篩符合入選標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)入本次研究。按病人就診順序隨機(jī)進(jìn)入治療組或?qū)φ战M。治療組給病人發(fā)放7天的研究用藥(對(duì)照組不發(fā))和適當(dāng)?shù)南淄?。病人服用研究用?天后復(fù)診，復(fù)診后再發(fā)放7天的研究用藥(對(duì)照組不發(fā))和適當(dāng)數(shù)量的消炎痛，7天后再次復(fù)診，對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。
病人在研究期間內(nèi)用所發(fā)放的篩網(wǎng)，在每次排尿時(shí)過(guò)濾尿液，自主觀察有無(wú)結(jié)石的排出，如排出，則記錄排出的時(shí)間。
二、病例入選和排除標(biāo)準(zhǔn)1、入選標(biāo)準(zhǔn)(以下條件需全部滿足)簽署知情同意書(shū)者；年齡18-65歲患者(男女不限)；輸尿管下段結(jié)石，經(jīng)B超、腹部平片(KUB)和/或靜脈尿路造影(IVU)證實(shí)；結(jié)石直徑小于10mm；未經(jīng)輸尿管鏡(URS)治療；未經(jīng)體外沖擊波碎石(ESWL)治療；無(wú)結(jié)石手術(shù)治療史；無(wú)自排結(jié)石史；無(wú)眩暈史；無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎疾?。谎◆谡Ｖ捣秶鷥?nèi)；能夠并且愿意正確完成臨床實(shí)驗(yàn)。
2、排除標(biāo)準(zhǔn)(以下條件出現(xiàn)任一情況即排除)對(duì)研究藥物過(guò)敏者；病人不能合作者；多發(fā)性結(jié)石；陰性結(jié)石；低血壓；應(yīng)用鈣拮抗劑；腎絞痛超過(guò)1天仍存在，且服用消炎痛不能緩解；應(yīng)用α受體拮抗劑；尿路感染(尿培養(yǎng)陽(yáng)性)；合并應(yīng)用心血管藥物或鎮(zhèn)痛藥者；有引起排尿障礙的疾病，如神經(jīng)源性膀胱、尿道功能障礙、尿道狹窄；有嚴(yán)重的糖尿病，心、腦血管疾病及肝腎功能不全等疾病；正在使用與試驗(yàn)藥物配合配伍禁忌或影響試驗(yàn)藥物療效的藥物。
3、終止標(biāo)準(zhǔn)(出現(xiàn)以下任-情況應(yīng)終止研究，記錄停藥的理由，并根據(jù)試驗(yàn)要求復(fù)查各項(xiàng)觀察指標(biāo)。)
嚴(yán)重的不良反應(yīng)；病人的癥狀?lèi)夯?，改用其它方法治療；治療期病人希望手術(shù)取石；嚴(yán)重的腎積水；血肌酐升高(超過(guò)正常值2倍)；結(jié)石完全排出；患者因各種原因要求停藥。
三、給藥方案經(jīng)篩選合格的病人，給予萘哌地爾25mg/次，每天2次，連續(xù)給藥14天(或符合終止標(biāo)準(zhǔn)為止)。服藥期鼓勵(lì)病人多飲水，每天最少飲水2L以上。
四、療效觀察指標(biāo)1、主要療效指標(biāo)14天內(nèi)排石率(B超、X線KUB和/或IVU)。
2、次要療效指標(biāo)初始排石天數(shù)或小時(shí)；絞痛發(fā)作次數(shù)；絞痛發(fā)作程度(視覺(jué)模擬評(píng)分法，Visual Analogue Scale，VAS，病人自己記錄及評(píng)估)；止痛藥使用次數(shù)和劑量；是否改用輸尿管鏡取石(URS)、體外沖擊波碎石(ESWL)等其它方法治療。
五、主要研究結(jié)果20例治療組的病人(男∶女＝11∶9)，平均結(jié)石直徑5.8mm，17例病人(9∶8)結(jié)石在7天內(nèi)完全排出，1例在第9天時(shí)排出，在14天的排石率達(dá)90％。而20例對(duì)照組病人平均結(jié)石直徑5.4mm，9例病人在14天內(nèi)結(jié)石排出，排石率為45％。二者之間有顯著性差異。
在結(jié)石的排出時(shí)間上，治療組平均排出時(shí)間為4.2±1.6天，期間范圍為1-9天，對(duì)照組的平均排出時(shí)間為7.8±2.4天，期間范圍為4-13天。
在排石過(guò)程中，絞痛的發(fā)生率及程度上，治療組病人在排石過(guò)程中未見(jiàn)明顯的絞痛，因此也未應(yīng)用止痛藥物。對(duì)照組排石病人有4例發(fā)生疼痛，疼痛程度經(jīng)VAS評(píng)分的范圍為4-7，有2例病人使用消炎痛1天，25mg/次，共3次，累積劑量為75mg。
經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，治療組在14天的排石率、排出時(shí)間、疼痛程度及消炎痛的使用上均有顯著差異。
實(shí)施例5效果例(腎結(jié)石碎石后排石效果)
一、試驗(yàn)設(shè)計(jì)1、研究方法 前瞻性臨床研究2、試驗(yàn)例數(shù) 48例3、研究設(shè)計(jì) 本試驗(yàn)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療+萘哌地爾組。
標(biāo)準(zhǔn)治療組ESWL治療后不用藥標(biāo)準(zhǔn)治療+萘哌地爾組ESWL治療后，服用萘哌地爾，25mg/次，每天2次。
二、病例入選和排除標(biāo)準(zhǔn)1、入選標(biāo)準(zhǔn)(以下條件需全部滿足)簽署知情同意書(shū)者；年齡18-65歲患者(男女不限)；腎結(jié)石患者，經(jīng)B超、KUB平片和/或IVU證實(shí)；結(jié)石直徑大于10mm；無(wú)自排結(jié)石史；無(wú)眩暈史；無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎疾病；血肌酐在正常值范圍內(nèi)；能夠并且愿意正確完成臨床實(shí)驗(yàn)。
2、排除標(biāo)準(zhǔn)(以下條件出現(xiàn)任一情況即排除)對(duì)研究藥物過(guò)敏者；病人不能合作者；多發(fā)性結(jié)石；陰性結(jié)石；經(jīng)ESWL治療未成功者；低血壓；應(yīng)用鈣拮抗劑；應(yīng)用α受體拮抗劑；尿路感染(尿培養(yǎng)陽(yáng)性)；合并應(yīng)用心血管藥物或鎮(zhèn)痛藥者；有引起排尿障礙的疾病，如神經(jīng)源性膀胱、尿道功能障礙、尿道狹窄；有嚴(yán)重的糖尿病，心、腦血管疾病及肝腎功能不全等疾?。徽谑褂门c試驗(yàn)藥物配合配伍禁忌或影響試驗(yàn)藥物療效的藥物；過(guò)度肥胖；糖尿??；主動(dòng)脈或腎動(dòng)脈瘤。
3、終止標(biāo)準(zhǔn)(出現(xiàn)以下任一情況應(yīng)終終止研究，記錄停藥的理由，并根據(jù)試驗(yàn)要求復(fù)查各項(xiàng)觀察指標(biāo)。)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；病人的癥狀?lèi)夯?，改用其它方法治療；治療期病人希望手術(shù)取石；嚴(yán)重的腎積水；血肌酐升高(超過(guò)正常值2倍)；結(jié)石完全排出；患者因各種原因要求停藥。
三、治療方案在碎石前一周，進(jìn)行相應(yīng)項(xiàng)目的檢查，以確定是否符合入選標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)篩選合格的病人，采用ESWL進(jìn)行治療，治療后隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組+萘哌地爾組。標(biāo)準(zhǔn)治療組不給予藥物，標(biāo)準(zhǔn)治療+萘哌地爾組在ESWL治療后立刻給予萘哌地爾25mg/次，每天2次，連續(xù)給藥28天(或符合終止標(biāo)準(zhǔn)為止)。服藥期鼓勵(lì)病人多飲水，每天最少飲水2L以上。
病人于第7天、第14天、第21天和第28天做X線和B超檢查，以確定結(jié)石是否排出。在觀察期間內(nèi)，病人采用發(fā)放的網(wǎng)篩，在排尿時(shí)將尿液過(guò)濾，以確定結(jié)石是否排出，如排出，則記錄排出的時(shí)間。
病人在觀察期間內(nèi)如出現(xiàn)疼痛，可以服用消炎痛，但需記錄服用次數(shù)和劑量。以此做為次要療效指標(biāo)。
四、療效觀察指標(biāo)1、主要療效指標(biāo)28天內(nèi)排石率(B超、X線KUB和/或IVU)。
2、次要療效指標(biāo)初次排石天數(shù)/小時(shí)；絞痛發(fā)作次數(shù)；絞痛發(fā)作程度(視覺(jué)模擬評(píng)分法，Visual Analogue Scale，VAS，病人自己記錄及評(píng)估)；止痛藥使用次數(shù)和劑量。
五、主要研究結(jié)果共有48例病人符合入選標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)ESWL后，進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)治療組的人數(shù)為20例，標(biāo)準(zhǔn)治療+萘哌地爾組為28例。標(biāo)準(zhǔn)治療組在碎石前平均結(jié)石直徑為13.2mm，標(biāo)準(zhǔn)治療+萘哌地爾組平均結(jié)石直徑為12.1，二組間無(wú)顯著性差異。
在ESWL治療后，28天的排石率，標(biāo)準(zhǔn)治療組為80％(16人)，標(biāo)準(zhǔn)治療+萘哌地爾組的排石率為92.85(26人)，二者之間有顯著差異。
在結(jié)石初始排出時(shí)間上，標(biāo)準(zhǔn)治療組在第1、2、3、4周的排出例數(shù)分別為2、5、4和5例，平均排出時(shí)間為12.8天。標(biāo)準(zhǔn)治療+萘哌地爾組則分別為17、8、1和0，平均排出時(shí)間為4.3天。萘哌地爾可顯著縮短ESWL后結(jié)石的排出天數(shù)。
在排石過(guò)程中，絞痛的發(fā)生率及程度上，標(biāo)準(zhǔn)治療組16例中有13例出現(xiàn)疼痛，發(fā)生率為81.25％，程度平均VAS為6.4。標(biāo)準(zhǔn)治療+萘哌地爾組在26例僅有4例發(fā)生疼痛，發(fā)生率為15.38％，VAS評(píng)分為2.5，二組間差別顯著。
在止痛藥的使用上，標(biāo)準(zhǔn)組16例中，有12例應(yīng)用止痛藥，累積的應(yīng)用劑量為975mg。而標(biāo)準(zhǔn)治療+萘哌地爾組有1例應(yīng)用，累積用藥劑量為75mg。二者差別顯著。
權(quán)利要求
1.萘哌地爾在制備促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物是指促進(jìn)輸尿管下段結(jié)石排出的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物是指促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石碎石后結(jié)石排出的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了萘哌地爾在制備促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物中的應(yīng)用。該應(yīng)用即萘哌地爾在制備促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物中的應(yīng)用，特別是萘哌地爾在制備促進(jìn)輸尿管下段結(jié)石和泌尿系結(jié)石碎石后的結(jié)石排出藥物中的應(yīng)用。采用萘哌地爾制備的促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石排出的藥物可以顯著提高輸尿管結(jié)石的排出率，顯著縮短輸尿管結(jié)石排出的時(shí)間，顯著減少在排石過(guò)程中絞疼的發(fā)生。
文檔編號(hào)A61P13/04GK1868476SQ20061008578
公開(kāi)日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2006年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日
發(fā)明者劉正和, 陳偉強(qiáng) 申請(qǐng)人:南京美瑞制藥有限公司