專利名稱：一種治療心血管疾病的口腔崩解片及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種可用于治療心血管疾病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
丹七片收載于部頒標(biāo)準(zhǔn)第一冊(標(biāo)準(zhǔn)號WS3-B-0047-89)，由丹參和三七兩味藥組成。丹參為唇形科植物丹參的干燥根及莖，具有活血化瘀、清心除煩的功效。三七為五加科植物三七的干燥根，具有散瘀止血，消腫止痛，補(bǔ)氣養(yǎng)血的功效。丹參、三七配伍組成的丹七復(fù)方制劑，用于臨床治療冠心病、心絞痛等心血管系統(tǒng)疾病。丹七片的功能與主治為活血化瘀，用于血瘀氣滯，心胸痹痛，眩暈頭痛，經(jīng)期腹痛。由于其療效確切，不良反應(yīng)少，是臨床治療冠心病、胸悶、心絞痛的常用中成藥。
心腦血管中成藥是指治療冠心病、腦卒中、心肌梗死及合并休克、心律失常、心絞痛和高血壓等各種心腦血管疾病的中成藥，包括口服中成藥、中藥注射劑和其它劑型的產(chǎn)品。隨著人們生活環(huán)境、生活方式和飲食習(xí)慣等方面的變化，心血管病發(fā)病率逐年上升，目前，心腦血管疾病已成為影響居民健康水平的最主要的疾病。在我國40歲以上人群中，冠心病發(fā)病率為3～5％，個別地區(qū)為8～10％，近年來呈上升趨勢。我國已進(jìn)入老齡化社會，到2004年65歲以上的人口占總?cè)丝诘陌俜直纫汛笥?0％，冠心病患者群也將隨之?dāng)U大。在中國，每年大約有260萬人、每天大約有7000人死于心腦血管疾病。隨著心腦血管疾病患病人群的增加，心腦血管用藥已成為世界醫(yī)藥市場第一大類藥品，據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)，2003年，心血管類藥物在全球藥品市場排名第一，市場份額為16.09％，市場規(guī)模為750億美元。據(jù)SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所CDCC模型估計(jì)，2003年，我國心腦血管用藥在中國藥品市場排名第二，僅次于抗感染用藥，市場份額為14.36％。心腦血管疾病發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜，以分子生物學(xué)為基礎(chǔ)的現(xiàn)代藥物治療學(xué)在某些領(lǐng)域仍難以有效地發(fā)揮治療作用。為此，中成藥作為我國傳統(tǒng)的疾病治療手段在我國心腦血管用藥市場上占據(jù)了相當(dāng)重要的位置。市場規(guī)模是衡量市場經(jīng)濟(jì)特征最主要的指標(biāo)。據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所CDCC模型估計(jì)，2003年，國內(nèi)心腦血管中成藥市場的零售總規(guī)模約為82.10億元(±10％)，約占心腦血管用藥(包括中成藥和化學(xué)藥)總體市場的25.41％，約占我國藥品市場的3.64％。
在目前現(xiàn)有技術(shù)中，用于急救治療心血管的中成藥品種較少，占市場份額比較大的為復(fù)方丹參滴丸。但是復(fù)方丹參滴丸服用量大，每次10丸，對于老年患者服用不方便，病人的依從性差。丹七片為治療老年人心腦血管疾病的常用口服藥，而老年患者常常發(fā)生吞咽不方便的情況，口腔崩解片能在口腔通過唾液溶解迅速釋放藥物，口腔粘膜血管豐富，藥物被吸收后通過頸內(nèi)靜脈到達(dá)心臟隨血液循環(huán)向全身分布，可避免胃腸道的降解作用和肝臟首過作用，提高藥物的生物利用度。因此本發(fā)明將丹參和三七的有效部位制成口腔崩解片用于治療心血管的急救藥物。
盡管目前已經(jīng)有一些針對丹參、三七及冰片的口腔崩解片的研究，但是這些研究都是在復(fù)方制劑中直接加入冰片，會導(dǎo)致制劑穩(wěn)定性差；現(xiàn)有的一些研究中采用環(huán)糊精包合冰片，冰片在環(huán)糊精包合物的含量僅約為12％-15％，即如果保證冰片的給藥量，至少需要加入6-8倍的環(huán)糊精進(jìn)行包合，這就大大增加了服藥量，對于口腔崩解片，大劑量會降低病人的服藥依從性，所以在不改變療效的前提下去掉冰片的成方制劑丹七口腔崩解片更具有實(shí)際意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療心血管疾病且服用量低、活性好、穩(wěn)定性高的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述藥物組合物的口腔崩解制劑及其制備方法。
在本發(fā)明的第一方面，提供一種治療心血管疾病的藥物組合物，所述組合物含有以下組分(a)5-15重量份的丹參總酚酸；
(b)25-75重量份的三七總皂苷；以及(c)120-400重量份的藥學(xué)上可接受的載體；其中，組分(a)+(b)的總含量為藥物組合物總重量的10-50％，并且所述的藥物組合物中不含有冰片。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，所述藥物組合物中丹參總酚酸的含量為6-12重量份；三七總皂苷的含量為30-60重量份；藥學(xué)上可接受的載體的含量為150-300重量份。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物中(a)丹參總酚酸和(b)三七總皂苷的重量比為1∶2-8。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物含有(a)8重量份丹參總酚酸；(b)40重量份的三七總皂苷；(c)160重量份的藥學(xué)上可接受的載體。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，(a)丹參總酚酸的含量為20-50mg/g；(b)三七總皂苷的含量為80-250mg/g；(c)藥學(xué)上可接受的載體的含量為700-900mg/g。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，(a)丹參總酚酸的含量為25-40mg/g；(b)三七總皂苷的含量為120-200mg/g；藥學(xué)上可接受的載體的含量為760-850mg/g。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物為口腔崩解片。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的載體選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、包衣材料、或其它輔料或賦形劑。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的填充劑選自甘露醇、微晶纖維素、乳糖、預(yù)交化淀粉，或它們的組合；或者所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、或其組合；或者所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉，或其組合；或者所述的助流劑為微粉硅膠；或者所述的泡騰劑選自碳酸氫鈉和酒石酸、碳酸氫鈉和枸櫞酸、碳酸氫鈉和富馬酸，碳酸氫鈉和檸檬酸或其組合；或者所述矯味劑選自阿斯巴甜、甜蜜素、AK糖、香精、甜菊甙、或其組合；或者所述的包衣材料選自乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、或其組合。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的泡騰劑為碳酸氫鈉和檸檬酸，以及所述的包衣為乙基纖維素(Surelease)。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的填充劑的含量為1-130重量份；或者所述的崩解劑的含量為1-25重量份；或者所述的潤滑劑的含量為0-5重量份；或者所述的助流劑的含量為0-5重量份；或者所述的泡騰劑的含量為1-25重量份；或者所述的矯味劑的含量為0-5重量份；或者所述的包衣材料的含量為0-150重量份。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物含有以下組分丹參總酚酸10重量份；三七總皂苷50重量份；填充劑98重量份；崩解劑20重量份；潤滑劑1重量份；泡騰劑20重量份；矯味劑1重量份；或丹參總酚酸5重量份，三七總皂苷25重量份，包衣60重量份，填充劑68重量份，崩解劑20重量份，潤滑劑1重量份，泡騰劑20重量份，矯味劑1重量份。
在本發(fā)明的第二方面，提供一種所述的藥物組合物的制備方法，所述方法包括以下步驟(1)將5-15重量份丹參總酚酸和25-75重量份三七總皂苷與120-400重量份的藥學(xué)上可接受的載體混合，形成混合物，所述混合物中不含有冰片；(2)將所述的混合物進(jìn)行壓片，形成所述的藥物組合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，在步驟(1)中，所述的丹參總酚酸和/或三七總皂苷以丹參總酚酸提取物和/或三七總皂苷提取物形式加入；或者所述的丹參總酚酸和/或三七總皂苷以包衣的丹參總酚酸提取物和/或包衣的三七總皂苷提取物形式加入。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的丹參總酚酸提取物含有50-90％的丹參總酚酸；所述的三七總皂苷提取物含有50-90％的三七總皂苷。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物的配方如下(a)8重量份丹參總酚酸；(b)40重量份的三七總皂苷；以及(c)152重量份的藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的其它方面由于本文的公開內(nèi)容，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)將來源于丹參的丹參總酚酸和來源于三七的三七總皂苷作為有效藥用部位，無需加入冰片等導(dǎo)致藥劑不穩(wěn)定的成分，即可制得服用量低、活性好且穩(wěn)定性高的藥物組合物，經(jīng)測試表明這是一個既科學(xué)又有效的配方。基于此完成了本發(fā)明。
更特別的，本發(fā)明人考察了兩個有效部位的最佳配比，按照最佳配比制備了含有丹參總酚酸(或丹參總酚酸抽提物)和三七總皂苷(或三七總皂苷抽提物)的口腔崩解片。
如本文所用，術(shù)語“必要組份”指必要的中藥藥材，即丹參、和三七。
如本文所用，術(shù)語“必要成分”指作為活性成分的必要的化學(xué)物質(zhì)，即丹參總酚酸、和三七總皂苷。
如本文所用，術(shù)語“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由......構(gòu)成”、和“由......構(gòu)成”。
如本文所用，術(shù)語“基本上由......構(gòu)成”指在組合物中，除了含有必要成分或必要組份之外，還可含有少量的且不影響有效成分的次要成分和/或雜質(zhì)。例如，可以含有甜味劑以改善口味、抗氧化劑以防止氧化，以及其他本領(lǐng)域常用的添加劑。
如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”指用于治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒有過分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形劑的充分討論。在組合物中藥學(xué)上可接受的載體可含有液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，這些載體中還可能存在輔助性的物質(zhì)，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、潤濕劑或乳化劑、矯味劑、pH緩沖物質(zhì)等。來自于丹參、三七的除必要成分(丹參總酚酸、三七總皂苷)之外的非必要成分，以及其他非必要成分(例如其他輔助性藥材)，也包括在藥學(xué)上可接受的載體的定義中。
如本文所用，術(shù)語“本發(fā)明的組合物”包括藥物組合物和/或飲食補(bǔ)充劑，只要它們含有或基本上由丹參總酚酸和三七總皂苷構(gòu)成。通常，丹參總酚酸+三七總皂苷的重量占組合物總重量的5-50％，較佳地10-40％，更佳地15-25％。此外，本發(fā)明的組合物基本上不含有冰片(含量小于組合物總重量的1％，較佳地小于0.1％，更佳地小于0.01％)。
本發(fā)明的藥物組合物可直接用于治療或緩解心血管疾病，或可與其它藥物共同給藥。
(1)藥物組合物的組成在本發(fā)明的藥物組合物中，作為必要組份的兩種中藥藥材是(1)丹參，其中的活性成分是丹參總酚酸；和(2)三七；其中的活性成分是三七總皂苷。
丹參的水溶性成分(如丹酚酸B、丹參素、原兒茶醛等)的擴(kuò)張心腦血管、抗血小板聚集、清除自由基等作用較脂溶性成分丹參酮類更強(qiáng)，是抗心腦缺血的主要成分，所以在本發(fā)明的組合物中，丹參的有效部位直接選用水溶性部位總酚酸，去除原方提取物中大量的無效成分與雜質(zhì)。
三七在功效的表述中是既能散瘀(活血)又能止血，現(xiàn)代藥理研究對此已經(jīng)證實(shí)，其中，活血化瘀的成分是皂苷，而止血的成分是三七素(Dencichine)，而三七原粉中所含的一種特殊的氨基酸三七素約占0.87％(不分等級)是可以直接影響到“活血化瘀”的療效。一般復(fù)方丹七片中三七是原粉入藥，本發(fā)明中直接選用三七總皂苷，使療效不受影響，發(fā)揮到最佳。
并且，本發(fā)明的丹七口腔崩解片中不含有冰片，冰片的加入對于藥效結(jié)果不能產(chǎn)生顯著性差異，但卻使制劑變得不穩(wěn)定，采用環(huán)糊精包合則會導(dǎo)致服用量加大。并且，大劑量會降低患者的服藥依從性，而去掉冰片的藥物組合物具有穩(wěn)定性高，服用量低且效果理想的特點(diǎn)，因此產(chǎn)生了突出的用藥效果。
(2)劑型本發(fā)明的藥物組合物可以通過常規(guī)方法制成任何常規(guī)的制劑形式。從易于制備和給藥的立場看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊，更優(yōu)選的是口腔崩解片。
本發(fā)明口腔崩解片的每片重量通常為50mg、100mg、200mg、300mg或更高。在優(yōu)選例中，本發(fā)明口腔崩解片為200-300mg/片，例如約250mg/片。
丹七片為治療老年人心腦血管疾病的常用口服藥，而老年患者常常發(fā)生吞咽不方便的情況。因此，在本發(fā)明的一種優(yōu)選方式中，將藥物組合物制備成口腔崩解片的劑型。口腔崩解片能在口腔通過唾液溶解迅速釋放藥物，口腔粘膜血管豐富，藥物被吸收后通過頸內(nèi)靜脈到達(dá)心臟隨血液循環(huán)向全身分布，可避免胃腸道的降解作用和肝臟首過作用，故可提高某些藥物的生物利用度。它與普通固體制劑相比具有許多優(yōu)點(diǎn)，普通片劑常因崩解和藥物溶解緩慢而影響藥物充分吸收，特別是對于老年人、兒童和吞咽困難的患者常帶來不便。
采用口腔崩解片的劑型具有如下優(yōu)點(diǎn)a.胃腸道殘留少，副作用低，在藥物到達(dá)胃腸道之前能迅速分散成細(xì)微的顆粒，藥物在胃腸道內(nèi)大面積分布，吸收點(diǎn)增多，吸收充分，使生物利用度提高而局部刺激性減?。籦.可迅速崩解及溶解，起效快，不易產(chǎn)生耐藥性；c.部分藥物可通過粘膜吸收，避免藥物的肝首過效應(yīng)；d.服用方便，不需用水送服。
本發(fā)明的丹七口腔崩解片，可在短時(shí)間內(nèi)(＜1分鐘)，內(nèi)崩解，快速溶出，非常適合用于心血管疾病的治療，比如用于心絞痛的急救。
在一種實(shí)施方式中，可將丹參總酚酸和三七總皂苷進(jìn)行粉末包衣后與其它輔料混合后壓片，也可將丹參總酚酸和三七總皂苷與其它輔料混合后直接壓片。采用的包衣材料為現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)制藥用包衣材料，包括(但不限于)乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂。丹參總酚酸和三七總皂苷混合物總量與包衣材料的重量配比約在0.5-2∶0.5-2，比如，可以以1∶1的比例來制備。
(3)用藥劑量本發(fā)明的藥物組合物對心血管疾病的治療效果與必要活性成分的含量密切相關(guān)。研究表明，為了取得穩(wěn)定的治療和/或緩解心血管疾病的效果，應(yīng)使該藥物中的活性成分含量達(dá)到一定的范圍。本發(fā)明的藥物組合物中各活性成分的合理含量的范圍是(a)5-15重量份丹參總酚酸；較佳的6-12重量份；(b)25-75重量份三七總皂苷；較佳的30-60重量份；以及含有(c)120-400重量份藥學(xué)上可接受的載體；較佳的150-300重量份。
由于本發(fā)明的組合物在配制時(shí)，采用丹參與三七的有效用藥部位，活性含量高，所以大大減少了每次患者的使用劑量，在提高療效的同時(shí)也增大了病人的依從性。速釋劑型在希望藥物快速起效的場合具有特殊的作用，因此本發(fā)明優(yōu)選制備成口腔崩解片制劑，其兼有速釋和服用方便的優(yōu)點(diǎn)。
(4)必要成分的提取方法在本發(fā)明的組合物中，活性成分(丹參總酚酸、三七總皂苷)可以以總提取物的形式添加，也可以以提取物中某一單一成份的形式添加。
丹參總酚酸、三七總皂苷或其提取物的制備方法是本領(lǐng)域中已知的。例如，三七總皂苷可按照國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提取，標(biāo)準(zhǔn)號為WS3-B-3590-2001(Z)。而丹參總酚酸可用水提醇沉然后用大孔樹脂純化，得到總酚酸有效部位。
丹參所含成分相當(dāng)復(fù)雜。丹參有效部位丹參總酚酸，即以丹酚酸B為代表的酚酸類成分，是治療心血管系統(tǒng)疾病的主要成分。優(yōu)選的丹參總酚酸提取物是丹參有效成分含量較高(如大于50％，較佳地大于60％，最佳的在80％以上)的提取物。
為了減少給藥劑量，達(dá)到較好的治療效果，本發(fā)明人還根據(jù)用藥方向，以治療心血管為主要目標(biāo)，對丹參水溶性有效部位-丹參總酚酸的提取、純化進(jìn)行研究，從而得到了制備工藝簡單，穩(wěn)定性好、含量較高的有效部位原料。更特別的，本發(fā)明人以此原料與三七總皂苷進(jìn)行最佳配比，進(jìn)行粉末包衣直接壓片得到丹七口腔崩解片。
本發(fā)明將用于治療老年人心腦血管疾病的常用口服藥丹七片進(jìn)行改進(jìn)，在優(yōu)選例中還將其從一般的普通片劑制備成口腔崩解片，使中藥傳統(tǒng)制劑通過與現(xiàn)代新劑型、新技術(shù)相結(jié)合，揚(yáng)長避短，發(fā)揮更好的療效，成為中醫(yī)理論指導(dǎo)下的現(xiàn)代中藥制劑。
在更特別的實(shí)施方式中，本發(fā)明人還利用新型制劑技術(shù)-粉末包衣技術(shù)以掩蓋藥物原有的不良味道，采用粉末直接壓片法制成口腔崩解片；以藥效學(xué)為指標(biāo)比較一般丹七片和改進(jìn)后的丹七口腔崩解片，將后者開發(fā)為服用方便、服用量小、分劑量準(zhǔn)確、口味良好、療效顯著、質(zhì)量可控的現(xiàn)代中藥制劑。
(5)藥物組合物的制備方法本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明藥物組合物的方法，該方法可制備一種藥物片劑，更優(yōu)選的為口腔崩解劑。所述方法包括(1)將5-15重量份丹參總酚酸和25-75重量份三七總皂苷與120-400重量份的藥學(xué)上可接受的載體混合，形成混合物，所述混合物中不含有冰片；(2)將所述的混合物進(jìn)行壓片，形成所述的藥物組合物。
在另一優(yōu)選例中，在步驟(1)中，所述的丹參總酚酸和/或三七總皂苷以丹參總酚酸提取物和/或三七總皂苷提取物形式加入。
在另一優(yōu)選例中，所述的丹參總酚酸和/或三七總皂苷以包衣的丹參總酚酸提取物和/或包衣的三七總皂苷提取物形式加入。
在另一優(yōu)選例中，所述的丹參總酚酸提取物含有50-90％的丹參總酚酸；所述的三七總皂苷提取物含有50-90％的三七總皂苷。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明是一種服用量低、活性好且穩(wěn)定性高的藥物組合物，其中不含有冰片，從而改變了藥物服用量大且穩(wěn)定性差的缺陷，克服了以往人們在丹七復(fù)方制劑中添加冰片的技術(shù)偏見。
本發(fā)明優(yōu)選采用口腔崩解片的劑型，胃腸道殘留少，副作用低；可迅速崩解及溶解，起效快，不易產(chǎn)生耐藥性；部分藥物可通過粘膜吸收，避免藥物的肝首過效應(yīng)；服用方便，不需用水送服。
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照比如藥劑書或藥典中所描述的條件，或按照常規(guī)條件或制造廠商所建議的條件。
除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
實(shí)施例1 藥物有效部位的提取所述的三七總皂苷按照國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提取，標(biāo)準(zhǔn)號為WS3-B-3590-2001(Z)。
所述的丹參總酚酸是由如下方法制備取丹參藥材，粉碎，80℃加去離子水提取兩次，濾液60℃以下減壓濃縮至相對密度1.2左右(50℃)，加入乙醇至含醇量為70％，靜置12小時(shí)，棄去沉淀，將上清液濾過，60℃以下減壓濃縮至相對密度1.3左右(室溫)，通過X-5型大孔吸附樹脂，用低濃度的乙醇洗脫，洗脫液濃縮至1.15左右(50℃)，噴霧干燥，即得丹參總酚酸。
實(shí)施例2 口腔崩解片的制備本發(fā)明的口腔崩解片通過粉末直接壓片法制備，可將上述的主料直接與輔料混合后壓片；或者可選擇地，可將上述主料進(jìn)行粉末包衣后再與輔料混合，直接壓片。采用的混合以及壓片等方法都是本領(lǐng)域常規(guī)的方法。
2.1粉末包衣后直接壓片主料為丹參總酚酸、三七總皂苷，并且丹參總酚酸與三七總皂苷占口腔崩解片重量的30％左右。在本實(shí)施例中，以單片片劑200mg計(jì)量，稱量5mg實(shí)施例1制備的丹參總酚酸，25mg三七總皂苷(從云南萬方藥業(yè)公司購買)。
輔料為包衣材料、填充劑、崩解劑、潤滑劑、泡騰劑、矯味劑。
包衣材料采用乙基纖維素，稱量60mg；填充劑采用微晶纖維素28mg、甘露醇40mg；崩解劑采用交聯(lián)PVP，稱量20mg；潤滑劑采用硬質(zhì)酸鎂，稱量1mg；泡騰劑采用酒石酸、碳酸氫鈉，各稱量10mg；矯味劑采用AK糖、桔子香精各稱量0.5mg。
采用常規(guī)的包衣方法，先用乙基纖維素均勻地包被丹參總酚酸與三七總皂苷，再與其它輔料混合，壓片。
可采用的粉末包衣材料比如Eudragit 100(聚丙烯酸樹脂)或Surelease(乙基纖維素)。不同粉末包衣材料與泡騰劑的性狀見表1。
由表1可見，采用Surelease和泡騰劑碳酸氫鈉、檸檬酸，能夠快速(1分鐘內(nèi))崩解且口味好。
表1 不同粉末包衣材料與泡騰劑的性狀

2.2粉末直接壓片主料為丹參總酚酸、三七總皂苷，并且丹參總酚酸與三七總皂苷占口腔崩解片重量的30％左右。在本實(shí)施例中，以單片片劑200mg計(jì)量，稱量10mg丹參總酚酸，50mg三七總皂苷。
輔料為填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑。
本實(shí)施例中，填充劑采用微晶纖維素28mg、甘露醇70mg；崩解劑采用交聯(lián)PVP，稱量20mg；潤滑劑采用硬脂酸鎂，稱量1mg；泡騰劑采用酒石酸、碳酸氫鈉，各稱量10mg；
矯味劑采用阿斯巴甜、桔子香精各稱量0.5mg。
實(shí)施例3 多種配方的口腔崩解片的制備根據(jù)患者的病癥、患病輕重等各種因素，本發(fā)明人制備了多種配比的口腔崩解片，具體配方見表2，采用的配制方法同實(shí)施例2。
本實(shí)施例中，以單片片劑200mg計(jì)量，各組配方如下表2 單片片劑配方

實(shí)施例4 冰片影響因素實(shí)驗(yàn)1.高溫試驗(yàn)將冰片與丹參、三七的混合物精密稱取約0.5g平鋪于稱量瓶中，60℃下放置10天。分別在0天、5天、10天取樣，比較其中冰片含量的變化，觀察溫度對冰片的影響。
2.高濕試驗(yàn)將冰片與丹參、三七的混合物精密稱取約0.5g平鋪于稱量瓶中，于常溫、95％濕度下放置10天。分別在0天、5天、10天取樣，比較其中冰片含量的變化，觀察濕度對冰片的影響。
冰片的含量測定方法采用氣相色譜法，對照品為龍腦，內(nèi)標(biāo)物為水楊酸甲酯。試驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3 高溫和高濕試驗(yàn)

綜上，從高溫試驗(yàn)中冰片含量的變化可以看出冰片的含量降低的很快，說明冰片受溫度影響很大，很不穩(wěn)定。
實(shí)施例5 各組分配比比較實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動物為大鼠，隨機(jī)分組。制定如下各藥物試驗(yàn)組配比1組丹參總酚酸(S)∶三七總皂苷(Q)∶冰片(B)＝1∶5∶0；施用劑量S10mg/kg，Q15mg/kg，B0mg/kg。
配比2組丹參總酚酸∶三七總皂苷∶冰片＝1∶5∶0.5；施用劑量S10mg/kg，Q15mg/kg，B5mg/kg。
配比3組丹參總酚酸∶三七總皂苷∶冰片＝1∶5∶1；施用劑量S10mg/kg，Q15mg/kg，B10mg/kg。
另外設(shè)立空白對照組。
將各組的藥物制成中藥湯劑。采用先灌胃中藥湯劑，烏拉坦麻醉，半小時(shí)后舌下靜脈注射垂體后葉素，分別于給藥前、給藥后15s、30s、1m、5m、15m記錄心電圖變化。
表4.靜注垂體后葉素后大鼠不同時(shí)間的心電圖ST段電位變化(mV)，N＝10

*P＜0.05，**P＜0.01，vs空白對照組，t檢驗(yàn)#P＜0.05，vs配比1組，t檢驗(yàn)結(jié)果見表4，發(fā)現(xiàn)配比1組、配比2組、配比3組與空白對照組相比，均能顯著改善靜注垂體后葉素后心肌缺血情況。配比1組、配比2組、配比3組之間比較，除配比1組與配比3組在15s時(shí)間點(diǎn)有顯著差異外，其余均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明冰片(B)組分在配方中作用不大。
實(shí)施例6 丹參總酚酸與三七總皂苷最佳配比實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)采用SD雄性大鼠，200±20g，隨機(jī)分為空白對照組、1∶1組、1∶3組、1∶5組、1∶7組、1∶9組這六組，術(shù)前30分鐘按30mg/kg灌胃給予相應(yīng)藥物，乙醚麻醉，開胸，結(jié)扎冠脈左前降支，縫合皮膚，術(shù)后4小時(shí)，斷髓法處死動物，迅速取出心臟，稱全心重、左心重，切成1～2mm薄片，于37℃、0.1％NBT染液中染色15～20分鐘，染色后發(fā)白處為梗死區(qū)，剪下梗死區(qū)精密稱重。為達(dá)到實(shí)驗(yàn)的穩(wěn)定性和一致性，固定手術(shù)操作人員，淘汰術(shù)中出血較多及狀態(tài)不佳動物，每組動物不少于10只。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表5。
表5

Vs空白對照組*P＜0.05**P＜0.01
由表5可見，丹參總酚酸∶三七總皂苷＝1∶2-8是比較優(yōu)選的配比組合，最優(yōu)選的配比組合是丹參總酚酸∶三七總皂苷＝1∶5。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種治療心血管疾病的藥物組合物，其特征在于，含有以下組分(a)5-15重量份的丹參總酚酸；(b)25-75重量份的三七總皂苷；以及(c)120-400重量份的藥學(xué)上可接受的載體；其中，組分(a)+(b)的總含量為藥物組合物總重量的10-50％，并且所述的藥物組合物中不含有冰片。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，丹參總酚酸的含量為6-12重量份；三七總皂苷的含量為30-60重量份；藥學(xué)上可接受的載體的含量為150-300重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，(a)丹參總酚酸和(b)三七總皂苷的重量比為1∶2-8。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為口腔崩解片。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的載體選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、包衣材料、或其它輔料或賦形劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述的填充劑選自甘露醇、微晶纖維素、乳糖、預(yù)交化淀粉，或它們的組合；或者所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、或其組合；或者所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉，或其組合；或者所述的助流劑為微粉硅膠；或者所述的泡騰劑選自碳酸氫鈉和酒石酸、碳酸氫鈉和枸櫞酸、碳酸氫鈉和富馬酸，碳酸氫鈉和檸檬酸或其組合；或者所述矯味劑選自阿斯巴甜、甜蜜素、AK糖、香精、甜菊甙、或其組合；或者所述的包衣材料選自乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、或其組合。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的填充劑的含量為1-130重量份；或者所述的崩解劑的含量為1-25重量份；或者所述的潤滑劑的含量為0-5重量份；或者所述的助流劑的含量為0-5重量份；或者所述的泡騰劑的含量為1-25重量份；或者所述的矯味劑的含量為0-5重量份；或者所述的包衣材料的含量為0-150重量份。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，含有以下組分丹參總酚酸10重量份；三七總皂苷50重量份；填充劑98重量份；崩解劑20重量份；潤滑劑1重量份；泡騰劑20重量份；矯味劑1重量份；或丹參總酚酸5重量份，三七總皂苷25重量份，包衣60重量份，填充劑68重量份，崩解劑20重量份，潤滑劑1重量份，泡騰劑20重量份，矯味劑1重量份。
9.一種權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將5-15重量份丹參總酚酸和25-75重量份三七總皂苷與120-400重量份的藥學(xué)上可接受的載體混合，形成混合物，所述混合物中不含有冰片；(2)將所述的混合物進(jìn)行壓片，形成所述的藥物組合物。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述的丹參總酚酸和/或三七總皂苷以丹參總酚酸提取物和/或三七總皂苷提取物形式加入；或者所述的丹參總酚酸和/或三七總皂苷以包衣的丹參總酚酸提取物和/或包衣的三七總皂苷提取物形式加入。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心血管疾病的藥物組合物，其含有丹參總酚酸和三七總皂苷，以及藥學(xué)上可接受的載體；并且所述的藥物組合物中不含有冰片。本發(fā)明人還將所述組合物制成能夠迅速崩解起效的口腔崩解片。本發(fā)明是一種服用量低、活性好且穩(wěn)定性高的藥物組合物，因其中不含有冰片，從而改變了一般的丹七復(fù)方藥物服用量大且穩(wěn)定性差的問題，宜于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/20GK101028338SQ20061002420
公開日2007年9月5日 申請日期2006年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月28日
發(fā)明者果德安, 吳婉瑩, 高志剛 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所