專利名稱：：蘭索拉唑口腔崩解片劑的制作方法蘭索拉唑口腔崩解片劑本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及腸溶衣藥物，例如蘭索拉唑。尤其是，本發(fā)明涉及容易吞服的片劑，其在口腔中容易崩解，釋放腸溶衣藥物子片劑。本發(fā)明的背景蘭索拉唑，一種取代的苯并咪唑，是胃(H十+K+)-腺苷三磷酸酶的抑制劑。已經(jīng)證明，蘭索拉唑在酸性條件下不穩(wěn)定，并由此優(yōu)選具有腸溶衣以防止藥物在消化系統(tǒng)中吸收之前與酸性條件接觸。腸溶衣產(chǎn)品是已知的。例如，U.S.專利No.6,706,285公開了腸溶衣蘭索拉唑，其具有核以及核表面上的腸溶衣化劑膜，其中核含有蘭索拉唑與離子交換樹脂的復(fù)合物。許多腸溶衣產(chǎn)物被配制為單獨的整料單元形式，例如在U.S.專利No.6,706,285中公開的那些，而其它的包含多重單元形式，其中配制多重單元制劑，以增加在消化道中的移動，并使各種吸收問題最小化。U.S.專利6,328,994公開了可口腔崩解的蘭索拉唑片劑，其包括細粉腸溶衣"顆粒"，具有400微米或更小的平均粒徑。歐洲專利EPO723437B1公開了口服藥物多元片劑劑型，包括獨立腸溶衣層單元，其特征在于，腸溶衣層具有特定的厚度，并且包括腸溶衣層聚合物的15至50重量百分數(shù)量的增塑劑。因此，據(jù)報道，將與片劑賦形劑混合的獨立單元壓制為多元片劑劑型，不會顯著地影響?yīng)毩⒛c溶衣層單元的耐酸性。許多患者發(fā)現(xiàn)，幾乎任何類型的片劑都很難吞服，不論用或不用水。因此，需要一種包括藥物例如蘭索拉唑的片劑，其容易吞服且不會在消化道中吸收以前將藥物暴露于酸性條件中。本發(fā)明提供了這種片劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及口腔崩解片劑，其包括包含藥物的腸溶衣子片劑，和涉及制備這種片劑和子片劑的方法，其中子片劑優(yōu)選具有大于400微米的平均粒徑，腸溶衣優(yōu)選包括按腸溶衣層聚合物重量計算小于15%的增塑劑。優(yōu)選，藥物是在酸性條件下不穩(wěn)定的藥物，更優(yōu)選，藥物是苯并咪唑衍生物，例如蘭索拉嗤、泮托拉唑、雷貝拉唑(rabeprazole)、奧美拉唑和艾美拉唑。最優(yōu)選，藥物是蘭索拉唑。優(yōu)選，本發(fā)明的口腔崩解片劑能夠在患者口腔中快速地溶解，釋放腸溶衣子片劑，其可以不用水進行吞服。因為子片劑是腸溶衣的，子片劑通過胃而不會將藥物暴露于酸性條件下，避免藥物在患者消化道吸收之前降解。將腸溶衣子片劑壓制為本發(fā)明的口腔崩解片劑，不會顯著地影響?yīng)毩⒛c溶衣子片劑的耐酸性。本發(fā)明的口腔崩解片劑包括與一種或多種片劑賦形劑混合的超過一個的腸溶衣子片劑。子片劑包括基本上不含任何堿穩(wěn)定劑的內(nèi)核，其中每個核包括一種或多種惰性核賦形劑和在內(nèi)核中、在內(nèi)核上或在內(nèi)核外(over)的酸敏感性藥物；配置在酸敏感性藥物外的第一惰性涂層；堿穩(wěn)定層，包括堿穩(wěn)定劑，其配置在內(nèi)核和酸敏感性藥物外；和腸溶衣層，優(yōu)選其是聚合的并且用小于15%的增塑劑進行增塑，配置在堿穩(wěn)定層外，其中第一惰性涂層基本上不含酸敏感性藥物和堿穩(wěn)定層、并且對于這兩者是惰性的。第一惰性涂層實質(zhì)上改善了酸敏感性藥物的穩(wěn)定性。優(yōu)選，本發(fā)明的口腔崩解片劑包括內(nèi)核，具有至少兩個子種群(sub-population)，每個子種群具有不同尺寸分布。然而，內(nèi)核可以由具有單一尺寸分布的單種群組成。當放入口腔中時，本發(fā)明的口腔崩解片劑崩解，便于患者吞服口腔崩解片劑。內(nèi)核還可以是包括酸敏感性藥物和一種或多種賦形劑的擠出物。優(yōu)選，酸敏感性藥物包括苯并咪唑衍生物，例如蘭索拉唑、泮托拉峻、雷貝拉唑(rabeprazole)、奧美拉哇和艾美拉唑。更優(yōu)選，藥物包括蘭索拉唑。優(yōu)選，本發(fā)明的口腔崩解片劑包括不超過大約50重量百分數(shù)的子片劑。正如以上的討論，酸敏感性藥物可以在內(nèi)核中、在內(nèi)核上或在內(nèi)核外，以使口腔崩解片劑的子片劑可以包括配置在內(nèi)核外的藥物層，其中藥物層包括酸敏感性藥物、配置在藥物層外的第一惰性涂層和配置在第一惰性涂層外的堿穩(wěn)定層。至少一個藥物層、第一惰性涂層和^喊穩(wěn)定層可以包括至少一種成膜劑和至少一種H武形劑。在一個實施方案中，用于本發(fā)明中的子片劑包括內(nèi)層惰性核、基本上不含堿穩(wěn)定劑和對酸敏感藥物的第一惰性涂層、包括堿穩(wěn)定劑的第二涂層、和包括腸溶衣的外涂層，內(nèi)層惰性核例如涂有對酸敏感藥物的糖類圓球，對酸敏感藥物優(yōu)選苯并咪唑衍生物，例如蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑(rabeprazole)、奧美拉唑和艾美拉唑，更優(yōu)選蘭索拉唑。然而，在不背離本發(fā)明范圍的條件下，通過例如擠出所配制的、由對酸敏感藥物和賦形劑組成的粒子，可以將惰性核物質(zhì)和對酸敏感藥物合并，形成子片劑核。包含這種共同擠出核的本發(fā)明的口腔崩解片劑，進一步包括第一惰性涂層和外部腸溶衣。有用的成膜劑包括羥丙甲纖維素，即羥丙基曱基纖維素，有用的賦形劑包括滑石，更優(yōu)選超細的滑石。相對于成膜劑和l武形劑的總重量，藥物的重量比例優(yōu)選從大約1:2至大約2:1，更優(yōu)選大約1:1?？梢砸匀魏斡行У南鄬α渴褂贸赡┖唾x形劑，優(yōu)選以大約相等重量使用。優(yōu)選，第一惰性涂層包括成膜劑和賦形劑。更優(yōu)選，成膜劑是羥丙甲纖維素和/或賦形劑是滑石，優(yōu)選超細的滑石。成膜劑與賦形劑的重量比優(yōu)選從大約1:1至大約1:2，更優(yōu)選大約2:3。堿穩(wěn)定層的堿穩(wěn)定劑優(yōu)選包括碳酸鹽，例如碳酸鈣或碳酸鎂或其混合物，更優(yōu)選》咸穩(wěn)定層進一步包括成膜劑，例如羥丙甲纖維素。堿穩(wěn)定劑與成膜劑的重量比優(yōu)選從大約1:1至大約2:1,更優(yōu)選從大約1:1至大約3:2。優(yōu)選，腸溶衣是聚合物，并且包括羥丙甲纖維素鄰苯二曱酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯共聚物中的至少一種。曱基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物優(yōu)選選自甲基丙烯酸共聚物類型B、甲基丙烯酸共聚物類型C、甲基丙烯酸、曱基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、曱基丙烯酸酯共聚物和其混合物。這種聚合物材料可以以商品名EUDRAGIT⑧來得到。腸溶衣可以進一步包括增塑劑和/或賦形劑。當存在時，增塑劑小于腸溶衣涂層聚合物的15%。有效的增塑劑材料包括但不局限于檸檬酸三乙酯，有效的賦形劑包括但不局限于滑石，優(yōu)選超細的滑石，和二氧化鈦。內(nèi)核可以由具有單一尺寸分布的單種群組成。然而，口腔崩解片劑優(yōu)選包括內(nèi)核的至少第一和第二子種群，其中第一子種群的內(nèi)核的直徑比笫二子種群的內(nèi)核直徑小。內(nèi)核的第一和第二子種群的重量比優(yōu)選從大約1:1至大約4:1,其中比例是第一子種群與第二子種群的重量比例。更優(yōu)選，重量比是從大約2:1至大約3:1。其中酸敏感性藥物是蘭索拉唑，第一子種群優(yōu)選具有直徑從大約250至大約350微米的尺寸分布，第二子種群具有直徑從大約400至大約500微米的尺寸分布。其中口腔崩解片劑包括子片劑的單種群，具有單一尺寸分布，尺寸分布優(yōu)選在從大約250至大約500微米范圍內(nèi)。當涂覆時，子片劑的直徑變得比制備它們的內(nèi)核直徑更大，由此，具有300微米平均直徑的內(nèi)核的子有450微米平^直^的內(nèi)核的^種群在涂覆之后將典型地變成具有超過600微米平均直徑的子片劑。優(yōu)選，口腔崩解片劑是包括子片劑和片劑賦形劑的壓片劑，其中優(yōu)選至少一種賦形劑起崩解劑的作用。片劑賦形劑優(yōu)選包括淀粉或纖維素、水合糖類和硅石中的至少一種，其中更優(yōu)選淀粉或纖維素是玉米淀粉纖維素粉，水合糖類是乳糖一水合物，硅石是膠態(tài)二氧化硅。口腔崩解片劑可以進一步包括甜味劑和調(diào)味劑。有效的甜味劑包括但不局限于糖，阿斯巴甜，及其它可商業(yè)購買的人工甜^^未劑?？谇槐澜馄瑒┛梢赃M一步包括潤滑劑或增塑劑，例如硬脂酸鎂。優(yōu)選，一旦子片劑暴露于具有pH值大約3.5的溶液中大約20分鐘，不超過大約10%重量的酸敏感性藥物被溶液溶解，更優(yōu)選，不超過大約6%重量的酸敏感性藥物被溶液溶解，最優(yōu)選，不超過大約1%重量的酸敏感性藥物被溶液溶解。在特別優(yōu)選實施方案中，一旦子片劑與具有大約3.5pH值的溶液接觸大約20分鐘，基本上沒有酸敏感性藥物被溶液溶解，即使子片劑上的腸溶衣包括小于腸溶衣層聚合物的15%、優(yōu)選小于10%重量增塑劑。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的口腔崩解片劑包^^與一種或多種賦形劑混合的許多子片劑，并形成片劑形狀。子片劑包括經(jīng)涂覆的內(nèi)核，內(nèi)核涂有包括藥物的涂層；基本上不含任何堿穩(wěn)定劑和藥物的第一惰性涂層，配置在內(nèi)核外；包括堿穩(wěn)定劑的堿穩(wěn)定層，配置在第一惰性涂層外；和配置在堿穩(wěn)定層外的外部腸溶衣。優(yōu)選，內(nèi)核由容易在消化系統(tǒng)中釋放藥物的任何有效材料形成，可以被患者消耗，并且不能降解藥物。更優(yōu)選，內(nèi)核由糖例如蔗糖的粒子或顆粒形成，其可以是球狀的或任何其它可用的形狀。優(yōu)選，藥物是酸敏感性藥物，更優(yōu)選，其是苯并咪唑衍生物，例如蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑(rabeprazole)、奧美拉唑和艾美拉唑。最優(yōu)選，藥物是蘭索拉唑。在進一步優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的口腔崩解片劑包括與一種或多種賦形劑混合的許多子片劑，并形成片劑形狀。子片劑包括內(nèi)核，內(nèi)核包括酸敏感性藥物和惰性賦形劑，但不含任何堿穩(wěn)定劑；基本上不含藥物和堿穩(wěn)定劑的第一惰性涂層；包括堿穩(wěn)定劑的堿穩(wěn)定層；和包括腸溶衣的外涂層。優(yōu)選，內(nèi)核由容易在消化系統(tǒng)中釋放藥物的任何有效材料形成，可以被患者消耗，并且不能降解藥物。更優(yōu)選，內(nèi)核由糖例如蔗糖形成。最優(yōu)選，藥物是苯并咪唑衍生物，例如蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑(rabeprazoe)、奧美拉唑和艾美拉唑。最優(yōu)選，藥物是蘭索拉唑。本發(fā)明進一步涉及制備口腔崩解片劑的方法。該方法包括獲得大量內(nèi)核，在核內(nèi)或在核外層內(nèi)包含賦形劑和酸敏感性藥物，酸敏感性藥物優(yōu)選是苯并咪唑衍生物，例如蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑(rabeprazole)、奧美拉哇和艾美拉峻，在酸敏感性藥物和內(nèi)核外，施加基本上不含酸敏感性藥物和堿穩(wěn)定劑的第一惰性涂層，在第一惰性涂層外，施加包含堿穩(wěn)定劑的堿穩(wěn)定層，在堿穩(wěn)定層外，施加腸溶衣層，腸溶衣層優(yōu)選聚合物，由此形成腸溶衣子片劑，而后將腸溶衣子片劑與一種或多種賦形劑混合，形成片劑混合物，將一部分得到的片劑混合物壓制為口腔崩解片劑。優(yōu)選，口腔崩解片劑包括具有至少兩個子種群的內(nèi)核，子種群具有不同的尺寸分布，但可以由具有單一尺寸分布的單種群組成。制備本發(fā)明口腔崩解片劑的方法可以進一步包括在內(nèi)核外施加酸敏感性藥物層，在藥物層外施加第一惰性涂層，而后施加i咸穩(wěn)定層。優(yōu)選，相對于腸溶衣子片劑的量，片劑混合物中的賦形劑數(shù)量應(yīng)該足夠大，并且腸溶衣層足夠柔韌，使得在片劑壓制期間腸溶衣的破裂最小化，一旦與具有大約3.5pH值的溶液接觸大約20分鐘，不超過大約10%重量的酸敏感性藥物被溶液溶解。優(yōu)選，至少一個層是通過噴涂施力口的。在優(yōu)選實施方案中，按照本發(fā)明的口腔崩解片劑可以如下制備提供內(nèi)核，制備藥物層組分的獨立分散體、第一惰性涂層、石咸穩(wěn)定層和腸溶衣，其中各個分散體是在溶劑中形成的。對于藥物層的分散體和第一惰性涂層和堿穩(wěn)定層，優(yōu)選溶劑是凈化水。對于腸溶層分散體，優(yōu)選溶劑包括有機溶劑，更優(yōu)選，是丙酮和異丙醇的混合物。最優(yōu)選，以大約2:3的比例使用異丙醇和丙酮。藥物層分散體施加在內(nèi)核外，優(yōu)選允許干燥。第一惰性涂層的分散體施加在藥物層外，優(yōu)選允許干燥。堿穩(wěn)定層的分散體施加在第一惰性涂層外，優(yōu)選允許干燥，腸溶衣的分散體施加在堿穩(wěn)定層外，優(yōu)選允許干燥。優(yōu)選，通過噴涂施加各個層，更優(yōu)選，使用流化床式干燥機。優(yōu)選，用于各個分散體中的溶劑量足以允許容易施用分散體，同時使干燥時間最小。在特別優(yōu)選實施方案中，在內(nèi)核上沉積藥物層，并4吏其干燥，將第一惰性涂層沉積在藥物層上，并使其干燥，將堿穩(wěn)定層沉積在第一惰性涂層上，并使其千燥，將腸溶衣沉積在堿穩(wěn)定層上，并使其干燥。更優(yōu)選，通過噴涂用于形成層的材料分散體來沉積各個層。優(yōu)選，最終的口腔崩解片劑由腸溶衣子片劑與其它片劑組分混合形成，優(yōu)選將混合物壓制為包含所需要劑量藥物的片劑。本發(fā)明進一步涉及給予酸敏感性藥物的方法，酸敏感性藥物優(yōu)選苯并咪唑衍生物，例如蘭索拉唑、泮托拉哇、雷貝4i唾(rabeprazole)、奧美4立唑和艾美拉唑，該方法包4舌口服給予患者至少一種按照本發(fā)明的口腔崩解片劑，其中口腔崩解片劑在患者口腔中至少部分崩解，釋放腸溶衣子片劑，患者可以使用或不使用水或其它流體來將其吞服。附圖的簡要說明圖1舉例說明了本發(fā)明的口腔崩解片劑的橫截面；圖2舉例說明了口腔崩解片劑的子片劑的一個優(yōu)選實施方案的橫截面^和圖3舉例說明了子片劑的進一步優(yōu)選實施方案的橫截面。本發(fā)明優(yōu)選實施方案的詳細說明本文使用的術(shù)語"在...上"、"配置在...上"和"沉積在...上"是指將第二個材料直接配置或沉積在第一個材料上，并且直接與第一個材料接觸。本文使用的術(shù)語"在...外"、"配置在...外，，和"沉積在...外"是指第二個材料在本發(fā)明的口腔崩解片劑和子片劑的第一個材料的外面，并且可以、但不必與第一個材料接觸。反而，在配置或沉積第二個材料以前，可以、但未必將至少一個間隔層材料配置或沉積在第一個材料外?？梢詫㈤g隔層材料配置在第一個材料上或配置在第一個材料外。本文使用的術(shù)語"非活性賦形劑，，是指不降低藥物效果的貝武形劑。本文使用的術(shù)語"腸溶，，是指耐酸材料，以使涂有腸溶材料的子片劑可以在酸式環(huán)境中抵御溶解。本文使用的術(shù)語"子片劑"是指具有本文所描述子片劑結(jié)構(gòu)的任何丸劑、顆粒、粉末、小片(minitab)等等。本文使用的術(shù)語子片劑的"第一惰性涂層"是指對于任何藥物、核材料和堿穩(wěn)定層或在子片劑中或在子片劑上的試劑呈惰性、并且基本上不含任何藥物或堿穩(wěn)定劑的涂層。本發(fā)明涉及配制成容易在患者口腔中崩解的口腔崩解片劑，由此便于患者吞服，優(yōu)選不需要水。優(yōu)選，本發(fā)明的口腔崩解片劑包括至少一種苯并咪唑衍生物，例如蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉。坐(rabeprazole)、奧美拉唑和艾美拉唑，^f旦可以按照口服給予的任〗可藥物加以配制。因此，雖然本文根據(jù)蘭索拉唑口腔崩解片劑(蘭索拉唑ODT)描述了本發(fā)明，但包括其它藥物的口腔崩解片劑也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。按照本發(fā)明的口腔崩解片劑包括大量腸溶衣子片劑，腸溶衣子片劑含有至少一種與賦形劑的非活性混合物混合的藥物，例如蘭索拉唑，并且優(yōu)選通過壓制形成單獨片劑。在圖1的橫截面中舉例說明了本發(fā)明的口腔崩解片劑1。正如圖l所舉例說明的那樣，本發(fā)明的口腔崩解片劑1包括大量腸溶衣子片劑2，優(yōu)選分散在混合物3內(nèi)，包含賦形劑、調(diào)味劑和甜味劑，并形成片劑1。優(yōu)選，在本發(fā)明的口腔崩解片劑中的腸溶衣子片劑包括a)內(nèi)核，例如但不局限于糖粒子或顆粒，其可以是球狀的或任何其它可用的形狀，涂有藥物，優(yōu)選酸敏感性藥物，例如蘭索拉唑，其中藥物層除了藥物之外優(yōu)選還包括成膜劑例如羥丙基甲基纖維素(羥丙曱纖維素)和賦形劑，例如滑石，優(yōu)選超細的滑石。b)"第一個涂層"，子涂層I,其完全不含任何堿穩(wěn)定劑和藥物，其中第一惰性涂層優(yōu)選包括成膜劑例如羥丙曱纖維素和賦形劑，例如滑石，優(yōu)選超細的滑石；c)"堿穩(wěn)定層"，子涂層II,其包括堿穩(wěn)定劑，例如碳酸鎂，并且可以進一步包括成膜劑，例如羥丙曱纖維素；和d)"外涂層"，其包括腸溶衣，其中腸溶衣優(yōu)選是聚合物，例如甲基丙烯酸和曱基丙烯酸酯共聚物，例如以商品名EUDRAGIT⑧銷售的那些。在附圖2中舉例說明了按照本發(fā)明的該實施方案的子片劑5。正如附圖2中所舉例說明的那樣，子片劑5包括內(nèi)核6、藥物層7、第一惰性涂層8、堿穩(wěn)定層9和腸溶衣層10。在進一步實施方案中，在不背離本發(fā)明的教導(dǎo)下將內(nèi)核與藥物合并到單一單元中，單一單元例如通過擠出所配制的粒子來制備，其包括藥物，優(yōu)選酸敏感性藥物，例如蘭索拉唑，還包括賦形劑。在該實施方案中，口腔崩解片劑的子片劑包括包括酸敏感性藥物和賦形劑的內(nèi)核，基本上不含藥物和任何堿穩(wěn)定劑的第一惰性涂層，包括堿穩(wěn)定劑的堿穩(wěn)定層，和包括腸溶衣的外涂層試劑。在附圖3中舉例說明了按照本發(fā)明的該實施方案的子片劑15。正如附圖3中所舉例說明的那樣，子片劑15包括包含至少一種非活性賦形劑和酸敏感性藥物的核16、第一惰性涂層17、堿穩(wěn)定層18和腸溶衣層19。優(yōu)選內(nèi)核是糖球，但可以具有任何可用的形狀，并且可以包括任何可用的材料，這種材料在消化系統(tǒng)中容易釋放藥物、可被患者消耗且不使藥物降解。更優(yōu)選，內(nèi)核由糖例如蔗糖形成。最優(yōu)選，藥物是苯并咪唑衍生物，例如蘭索拉哇、泮托拉唑、雷貝拉唑(rabeprazole)、奧美拉唑和艾美拉唑。在優(yōu)選實施方案中，藥物是蘭索拉唑。在本發(fā)明的口腔崩解片劑例如蘭索拉唑ODT配制期間所優(yōu)選考慮的參數(shù)包括但不一定局限于內(nèi)核的組成和尺寸分布、用于腸溶衣的材料(優(yōu)選聚合物)和圍繞內(nèi)核的賦形劑。本發(fā)明的口腔崩解片劑優(yōu)選包括具有不同尺寸分布的兩個或多個種群。優(yōu)選，在配制口腔崩解片劑期間還考慮每個種群的尺寸分布和種群的相對數(shù)量。優(yōu)選，口腔崩解片劑包括內(nèi)核的兩個子種群的混合物，其中核種群的重量比優(yōu)選從大約1:1至大約4:1,更優(yōu)選從大約2:1至大約3:1，其中重量比是較小核的總重量與較大核的總重量的比例。對于蘭索拉唑ODT,—個子種群優(yōu)選具有從大約250至大約350微米的直徑范圍，第二個子種群優(yōu)選具有從大約400至大約500微米的直徑范圍。使用具有不同粒子尺寸分布的兩個子種群，可以在最終片劑中提供外部賦形劑之內(nèi)的涂覆球的更均勻的混合物。表1提供了已經(jīng)制備的每個最終片劑的各種起始粒子種群的不同比例與核的不同重量的實例。下列非限制性實施例僅僅說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，不能將其理解為對本發(fā)明的限制，其范圍由所附權(quán)利要求來限定。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在列于表1的實施例中，每個片劑的內(nèi)核的總重量在50毫克至120毫克之間變化。然而，最終片劑重量相當類似，這是由于其它組分的變化。在表1中，核的兩個種群的重量比在大約2:1至大約3:1范圍之內(nèi)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認識的那樣，可以調(diào)節(jié)每個片劑的內(nèi)核總重量和/或每個子片劑的藥物數(shù)量，以測定含有子片劑的片劑的劑量。表l中舉例說明的片劑制備如下通過攪拌制備由蘭索拉唑、羥丙曱纖維素、超細滑石和凈化水組成的活性化合物分散體。制備第一和第二子涂層分散體，形成第一惰性涂層和堿穩(wěn)定層，第一個子涂層分散體包括羥丙曱纖維素、超細滑石和凈化水，第二個子涂層分散體包括羥丙甲纖維素、碳酸鎂和凈化水。通過與大約3:2比例的丙酮和異丙醇一起攪拌來制備外部腸溶衣，其包括EUDRAGIT⑧L-10055、二氧化鈦、超細滑石和檸檬酸三乙酯的分散體。使用配備有Wiirster柱(底噴)的流化床干燥機連續(xù)噴涂活性分散體子涂層(I+II)和腸溶衣層，涂覆糖球。此外，試-險腸溶衣4吏用的聚合物。正如以上的討論，蘭索拉唑在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定。為了提供可防止藥物在胃中降解的口服藥物組合物，將藥物配有腸溶衣。該劑型是包括與賦形劑一起混合的包衣顆?；蛄Ｗ?優(yōu)選球形式)的片劑。為了完全實現(xiàn)制劑的優(yōu)點，優(yōu)選在常規(guī)壓片劑機上形成最終片劑，在壓制期間不能損害包衣粒子的腸溶衣層。優(yōu)選，為了降低或消除腸溶衣層的破裂和粉碎，提供柔韌性和/或延展性的腸溶衣層。為了提供這種柔韌性的腸溶衣層，片劑優(yōu)選含有單獨或組合形式的一種或多種類型的聚合物。通過在酸性條件中將涂覆球的溶解釋放特性與壓制片劑的溶解特性進行比較，試驗?zāi)c溶衣層的柔韌性、和更重要的堅固和完整性。使用不同數(shù)量和不同組合的各種腸溶衣聚合物的制劑提供于表2中。如果腸溶衣完整無損，外形典型地保持大致相同。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例10舉例說明了在溶劑中使用EUDRAGITL-10055(曱基丙烯酸酯共聚物)作為腸溶衣，實施例20舉例說明了兩個聚合物EUDRAGITL-30D-55(曱基丙烯酸共聚物類型C)和EUDRAGITFS(甲基丙烯酸、曱基丙烯酸甲酯和曱基丙烯酸甲酯共聚物)的聯(lián)用。在實施例30和40中，腸溶衣涂層包括羥丙曱纖維素鄰苯二曱酸S旨(HPMCPHP-55),實施例50舉例說明了兩個聚合物EUDRAGITL-100-55和EUDRAGITS-100(曱基丙烯酸共聚物類型B)的聯(lián)用。在每個實施例中，增塑劑的量不超過10%重量。在pH值3.5時保持20分鐘，使用USP儀器II進行溶解試驗，此時將溶解介質(zhì)的pH值調(diào)節(jié)至5.5，進一步保持40分鐘。溶解試驗的效果提供于表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>1.EUDRAG『L-100552.EUDRAGITL-30D-55&FS3.EUDRAGITL-10055&S-100在每個實施例中，20分鐘之后，藥物在酸階段中溶解的平均百分數(shù)顯著地小于10%重量。正如以上的討論，形成最終片劑期間進行壓制可以導(dǎo)致腸溶衣層的破裂和粉碎。在酸性環(huán)境中，在腸溶衣的柔韌性和子片劑的溶解之間似乎有聯(lián)系。也就是說，如果層不足夠柔韌，它可以被壓力損壞。因此，酸可以滲入球中，將活性化合物暴露于酸性條件，將藥物降解。正如表3所舉例說明的那樣，在pH值5.5時，溶解顯著地大于pH值3.5時的溶解。實施例10的結(jié)果看上去可以表明，EUDRAGITL-10055提供了最柔韌和/或損壞傾向最小的腸溶層，因為在pH值3.5時，暴露于那些條件下20分鐘之后，觀察不到藥物溶解?？谇槐澜馄瑒┯脕碓诳谇恢锌焖俦澜猓纱速x形劑的選擇類型和數(shù)量對于蘭索拉唑ODT在患者口腔中的崩解是關(guān)鍵的。為了片劑快速地崩解，至少一部分賦形劑必須起崩解劑的作用。崩解劑能夠使包含賦形劑和子片劑的壓制混合物的單一片劑劑型崩解，并釋放子片劑。優(yōu)選的賦形劑包括但不局限于噴霧干燥的化合物(由85%重量a-乳糖一水合物(Ph.Eur./USP-NF)和15%重量玉米淀粉(Ph.Eur./USP)干燥物質(zhì)組成)，例如得自于ROQUETTE的STARLAC,和噴霧干燥化合物(包含75%重量a-乳糖一水合物(Ph.Eur./USP-NF/JP)和25。/。重量纖維素粉(Ph.Eur.)干燥物質(zhì))，例如得自于MEGGLE的一種CELLACTOSE80。有用制劑的實例提供于表4中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>為了能夠壓制片劑，同時在壓制期間對于腸溶衣層沒有可檢測的損害，在片劑中，涂覆球重量與賦形劑重量的比例是非常重要的。可以影響腸溶衣丸劑重量與整個片劑重量的最佳比例的參數(shù)包括但不限于內(nèi)容物的均勻性、硬度、易碎性和崩解性。那些參數(shù)的評價結(jié)果提供于表5中，其中按照下列說明制備蘭索拉唑ODT:平均內(nèi)容物均勻性從大約85至大約115%重量、相對標準偏差(RSD)不超過(NMT)60/。、易脆性不超過2%、崩解量和硬度。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>按照表4和5中提供的結(jié)果，提供最合乎需要的物理參數(shù)的制劑是制劑100，其含有42%重量的腸溶衣丸劑和STARLAC,和制劑400,其含有50%重量的腸溶衣丸劑和CELLACTOSE。本發(fā)明的制劑足夠穩(wěn)定，因此當在30。C和75%相對濕度下儲存3個月時，通過酸敏感性藥物的酸反應(yīng)所典型形成的降解產(chǎn)物的量不超過0.1%。盡管本文所公開的本發(fā)明明顯非常適于滿足上述目的，但_應(yīng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計4艮多改進和實施方案。因此，所附權(quán)利要求包括所有的這種屬于本發(fā)明的真實精神和范圍的改進和實施方案。權(quán)利要求1.口腔崩解片劑，其包括超過一個的腸溶衣子片劑，與一種或多種片劑賦形劑混合；其中子片劑包括內(nèi)核，其基本上不含任何堿穩(wěn)定劑，并且包含一種或多種惰性核賦形劑；酸敏感性藥物，其在內(nèi)核中、在內(nèi)核上或在內(nèi)核外；第一惰性涂層，其基本上不含藥物和任何堿穩(wěn)定劑，配置在內(nèi)核和藥物外；堿穩(wěn)定層，其包含堿穩(wěn)定劑，配置在內(nèi)核和酸敏感性藥物外；和耐酸的腸溶衣層，其配置在堿穩(wěn)定層外；其中配制口腔崩解片劑以在放入口腔中時崩解。2.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，進一步包括內(nèi)核的至少兩個子種群，其中每個子種群具有不同的尺寸分布。3.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，其中酸敏感性藥物包括苯并咪唑衍生物。4.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，其中酸敏感性藥物包括蘭索拉唑。5.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，進一步包括配置在內(nèi)核外的藥物層，藥物層包括酸敏感性藥物。6.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，進一步包括藥物層，藥物層包括酸敏感性藥物，配置在內(nèi)核外。7.權(quán)利要求6的口腔崩解片劑，其中藥物層、第一惰性涂層和堿穩(wěn)定層的至少之一包括成膜劑和賦形劑中的至少一種。8.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，其中堿穩(wěn)定劑包括碳酸鹽。9.權(quán)利要求8的口腔崩解片劑，其中碳酸鹽是碳酸釣、碳酸鎂或其混合物。10.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，其中腸溶衣包括羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯與曱基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物中的至少一種。11.權(quán)利要求10的口腔崩解片劑，其中曱基丙蹄酸和甲基丙烯酸酯共聚物選自甲基丙烯酸共聚物B型，曱基丙烯酸共聚物C型，曱基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，和甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸酯共聚物，和其混合物。12.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，進一步包括內(nèi)核的第一和第二子種群，第一子種群中的內(nèi)核直徑比第二種群的內(nèi)核直徑小，第一子種群與第二子種群的重量比從大約i:i至大約4:1。13.權(quán)利要求12的口腔崩解片劑，其中重量比是從大約2:1至大約3:1。14.權(quán)利要求12的口腔崩解片劑，其中酸敏感性藥物是蘭索拉唑，第一子種群具有直徑從大約250至大約350微米的尺寸分布，第二子種群具有直徑從大約400至大約500微米的尺寸分布。15.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，其中內(nèi)核是擠出物，包括酸敏感性藥物和一種或多種賦形劑。16.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，其中口腔崩解片劑是包括子片劑和賦形劑的壓制片劑。17.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，其中片劑賦形劑包括淀粉、纖維素、水合糖和硅石中的至少一種。18.權(quán)利要求17的口腔崩解片劑，其中淀粉是玉米淀粉，纖維素是粉末纖維素，水合糖是乳糖一水合物，硅石是膠態(tài)二氧化硅。19.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，其中腸溶衣層進一步包括至少一種增塑劑和一種或多種賦形劑。20.權(quán)利要求19的口腔崩解片劑，其中賦形劑包括二氧化鈦和滑石中的至少一種。21.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，其中當子片劑與具有大約3.5pH值的溶液接觸大約20分鐘時，不超過大約10%重量的酸敏感性藥物#皮溶液溶解。22.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，其中當子片劑與具有大約3.5pH值的溶液接觸大約20分鐘時，不超過大約6%重量的酸敏感性藥物被溶液溶解。23.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，其中當子片劑與具有大約3.5pH值的溶液接觸大約20分鐘時，不超過大約1%重量的酸敏感性藥物被溶液溶解。24.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，其中當子片劑與具有大約3.5pH值的溶液接觸大約20分鐘時，基本上沒有酸敏感性藥物被溶液溶解。25.權(quán)利要求1的口腔崩解片劑，包括不超過大約50%重量的子片劑。26.制備腸溶衣子片劑的方法，包括獲得許多內(nèi)核，在核中或在核外的層中包含賦形劑和酸敏感性藥物；在核與藥物外施加第一惰性涂層；在第一惰性涂層外施加包含堿穩(wěn)定劑的堿穩(wěn)定層；和在堿穩(wěn)定層外施加腸溶衣層，形成腸溶衣子片劑。27.制備口腔崩解片劑的方法，包括將權(quán)利要求26的腸溶衣子片劑與一種或多種賦形劑混合，形成片劑混合物；和將一部分得到的片劑混合物壓制為口腔崩解片劑。28.權(quán)利要求27的制備口腔崩解片劑的方法，其中口腔崩解片劑包括具有不同尺寸分布的內(nèi)核的至少兩個子種群。29.權(quán)利要求27的制備口腔崩解片劑的方法，其中片劑混合物中的賦形劑數(shù)量相對于腸溶衣子片劑數(shù)量是足夠大的，腸溶衣層足夠柔韌，使壓制期間的腸溶衣的破裂最小化，并且當與具有大約3.5pH值的溶液接觸大約20分鐘時，不超過大約10%重量的酸敏感性藥物被溶液溶解。30.權(quán)利要求26的制備腸溶衣子片劑的方法，其中通過噴涂施加至少一個層。31.權(quán)利要求26的制備腸溶衣子片劑的方法，進一步包括在內(nèi)核外施加酸敏感性藥物層。32.權(quán)利要求27的制備口腔崩解片劑的方法，其中子片劑以小于賦形劑重量的重量存在。33.權(quán)利要求26的制備腸溶衣子片劑的方法，其中酸敏感性藥物是苯并咪唑衍生物。34.權(quán)利要求26的制備腸溶衣子片劑的方法，其中酸敏感性藥物是蘭索拉唑。35.腸溶衣子片劑，包括內(nèi)核，其基本上不含任何堿穩(wěn)定劑，并且包含一種或多種惰性核賦形劑；酸敏感性藥物，其在內(nèi)核中、在內(nèi)核上或在內(nèi)核外；第一惰性涂層，其基本上不含藥物和任何堿穩(wěn)定劑，配置在內(nèi)核和藥物外；堿穩(wěn)定層，其包含堿穩(wěn)定劑，配置在內(nèi)核和酸敏感性藥物外；和耐酸的腸溶衣層，其配置在堿穩(wěn)定層外。36.可口腔崩解的片劑，包括(i)具有至少400微米平均粒徑的子片劑，其中子片劑包括通過腸溶衣層涂覆的至少一種苯并咪唑衍生物組合物，腸溶衣層包括為腸溶衣試劑的第一組分和為增塑劑的第二組分；和(ii)添加劑；其中片劑具有大于6SCU的硬度強度，并且可口腔崩解。37.權(quán)利要求36的口腔崩解片劑，其中增塑劑以小于腸溶衣層的15%重量的量存在，其中當子片劑與具有大約3.5pH值的溶液接觸大約20分鐘時，不超過大約10%重量的酸敏感性藥物被溶液溶解。38.權(quán)利要求36的可口腔崩解的片劑，其中增塑劑以腸溶衣層的10%或更小重量的量存在，其中當子片劑與具有大約3.5pH值的溶液接觸大約20分鐘時，不超過大約10%重量的酸敏感性藥物被溶液溶解。39.權(quán)利要求36的口腔崩解片劑，其中所述至少一種苯并咪唑衍生物包括蘭索拉唑。40.口腔崩解片劑，包括超過一個的腸溶衣子片劑，與一種或多種片劑賦形劑混合，子片劑包括至少一種苯并咪唑衍生物；其中口腔崩解片劑包括內(nèi)核的第一和第二子種群，第一子種群中的內(nèi)核直徑比第二種群的內(nèi)核直徑小，其中片劑具有從大約85至大約115%重量的平均內(nèi)容物均勻性和不超過6%的相對標準偏差(RSD)。全文摘要本發(fā)明提供了口腔崩解片劑，其在口腔中容易崩解，釋放腸溶衣藥物子片劑。文檔編號A61K9/20GK101340897SQ200580052347公開日2009年1月7日申請日期2005年12月20日優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日發(fā)明者D·I·西爾弗,L·阿里-帕多,N·什特曼,S·安特勒,S·迪卡普亞申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司