專利名稱：N－(1－二苯甲基－吖丁啶－3－基)－n－苯基－甲基磺酰胺衍生物的新制備方法與中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(1-二苯甲基-吖丁啶(azétidin)-3-基)-N-苯基-甲基磺酰胺(I)類吖丁啶衍生物，具體地N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺的制備方法。專利申請(qǐng)WO 0164634描述了這些產(chǎn)品。人們已知這些產(chǎn)品對(duì)大麻素受體，特別是CBI類大麻素受體具有很強(qiáng)的親和力，因此，它們用于治療和預(yù)防涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管或內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和生殖障礙的病癥。例如這些化合物可以用于治療或預(yù)防精神病，其中包括精神分裂癥、焦慮性障礙、抑郁癥、癲癇、神經(jīng)變性、小腦和脊髓小腦障礙、認(rèn)知障礙、顱腦損傷、驚恐發(fā)作、周?chē)窠?jīng)病、青光眼、偏頭痛、帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、雷諾綜合癥、震顫、強(qiáng)迫-壓迫觀念障礙、老年性癡呆、胸腺疾病(désordresthymiques)、圖雷特綜合癥、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、雙相性精神障礙、癌、藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙、張力失常、內(nèi)毒素血癥休克(chocsendotoxémiques)、出血性休克、低血壓、失眠癥、免疫性疾病、多發(fā)性硬化、嘔吐、哮喘、攝食障礙(食欲旺盛，食欲缺乏)、肥胖癥、記憶障礙，在慢性治療和過(guò)度飲酒或過(guò)度使用藥物引起的戒斷(sevrage)(例如阿片樣物質(zhì)、巴比妥酸鹽、大麻、可卡因、安非他明、苯環(huán)利定(phencyclide)、致幻劑、苯并二氮雜)中，作為鎮(zhèn)痛藥或麻醉藥和非麻醉藥鎮(zhèn)痛活性的增效劑。
本發(fā)明還涉及N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺在治療代謝綜合癥和內(nèi)臟肥胖癥(obésitéviscérale)中的用途。
本發(fā)明涉及式(I)N-(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-N-苯基-甲基磺酰胺衍生物的制備方法，式中R、R′和R″彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，而R代表有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或全氟烷基，或被一個(gè)或多個(gè)R”基任選取代的芳基基團(tuán)。
專利申請(qǐng)WO 0164634描述了獲得這樣一些產(chǎn)品的一般途徑，特別地，在例如二烷的惰性溶劑中，在Cs2CO3存在下，磺酸鹽與磺酰胺反應(yīng)混合物在回流下縮合的合成方法。
式(II)磺酸鹽與式(III)磺酰胺縮合可得到式(I)化合物，式中R、R′和R″彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，而R代表有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或全氟烷基，或被一個(gè)或多個(gè)R”基任選取代的芳基基團(tuán)，R1代表甲基、三氟甲基、C4F9、C8F17或被甲基、溴或硝基殘基任選地取代的苯基
在有機(jī)溶劑中，任選地在水的存在下，在溫度20-150℃、在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和相轉(zhuǎn)移劑的存在下進(jìn)行這種縮合反應(yīng)。
優(yōu)選地，在例如甲苯、二甲苯的溶劑中進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)?？梢允褂闷渌娜軇绺?、己烷，含醚溶劑，例如四氫呋喃、二甲氧基乙烷，或含氯溶劑，例如單或二氯苯、氯丁烷或二氯甲烷，醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇，乙腈、吡啶，偶極非質(zhì)子溶劑，例如DMF、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，酮，例如丙酮、甲乙酮或甲基異丁酮。還使用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，例如堿金屬(例如鋰、鈉、鉀或銫)碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、氫氧化物，更特別地?zé)o水磷酸三鉀。還可以使用堿金屬醇鹽，例如鈉或鉀的甲醇鹽(méthylate)、乙醇鹽(éthylate)、t-戊醇鹽(amylate)或t-丁醇鹽(butylate)。最后可以使用含胺堿，例如DBU、DBN或四甲基胍。在相轉(zhuǎn)移劑(例如季銨鹽或絡(luò)合劑)的存在下進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。季銨鹽應(yīng)該理解是四烷基銨或芐基三烷基銨鹵化物、氫氧化物、硫酸鹽或硫酸氫鹽。這些烷基基團(tuán)相應(yīng)于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常使用的烷基基團(tuán)，例如有1-16個(gè)碳原子的直鏈烷基。絡(luò)合劑或相轉(zhuǎn)移劑應(yīng)該理解是冠醚，例如12C4、15C5、18C6、五甘醇二甲醚(pentaglyme)(Glyme-6)或聚乙二醇PEG 400，更具體地三(二氧雜-3，6-庚基)胺(TDA-1)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是一種方法，其特征在于在堿存在下，在溫度-60℃至100℃用磺酰氯或磺酸酐處理式(IV)化合物或其酸鹽中的一種鹽可得到式(II)化合物?；酋Ｂ然蚧撬狒麘?yīng)該理解是甲烷磺酰氯或磺酸酐、具有1-9個(gè)碳原子的全氟鏈烷磺酸酐、苯磺酰氯、p-甲苯磺酰氯、p-硝基苯磺酰氯、p-溴苯磺酰氯。酸鹽應(yīng)該理解是鹽酸鹽(chlorhydrate)、氫溴化物、硫酸鹽或硫酸氫鹽，磺酸鹽，例如甲烷磺酸鹽或p-甲苯磺酸鹽，或羧酸鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽或富馬酸鹽。優(yōu)選地，R是甲基。
優(yōu)選地，在例如甲苯、二甲苯、庚烷、己烷的溶劑，例如四氫呋喃、二甲氧基乙烷的含醚溶劑，或例如單或二氯苯、氯丁烷或二氯甲烷、乙腈的含氯溶劑，例如DMF、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的偶極非質(zhì)子溶劑中，在例如堿金屬(例如鋰、鈉、鉀或銫)碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、氫氧化物的堿存在下進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。還可以使用含胺堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嘧唑、吡啶、DBU、DBN或四甲基胍。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種方法，其特征在于在溫度20℃-150℃下，使用表溴醇或表氯醇處理式(V)化合物或其酸鹽中的一種鹽得到式(IV)化合物。
優(yōu)選地，在有機(jī)溶劑中，在堿、添加劑存在下，如果必要在含水相存在下進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。
酸鹽應(yīng)該理解是鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽或硫酸氫鹽，磺酸鹽，例如甲烷磺酸鹽或p-甲苯磺酸鹽，或羧酸鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽或富馬酸鹽。
優(yōu)選地，在例如甲苯、二甲苯、庚烷、己烷的溶劑，例如四氫呋喃、二甲氧基乙烷的含醚溶劑，或例如單或二氯苯、氯丁烷或二氯甲烷的含氯溶劑，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈醇，例如乙醇，更特別地n-丁醇中進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。堿應(yīng)該理解是堿金屬(例如鋰、鈉、鉀或銫)碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、氫氧化物，更特別地?zé)o水磷酸三鉀。還可以使用堿金屬醇鹽，例如鈉或鉀甲醇鹽、乙醇鹽、t-戊醇鹽或t-丁醇鹽。最后，還可以使用含胺堿，例如二異丙基乙胺、DBU、DBN或四甲基胍。添加劑應(yīng)該理解是堿金屬或堿土金屬碘化物或溴化物，更具體地碘化鈉。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種方法，其特征在于在酸性介質(zhì)中加熱式(VI)化合物可得到式(V)化合物。

優(yōu)選地在例如有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈醇，更特別地n-丁醇，或與水混合或不混合的溶劑中，在例如氫溴酸、硫酸，更特別地鹽酸的強(qiáng)無(wú)機(jī)酸存在下，在溫度80-150℃進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種方法，其特征在于在腈和酸催化存在下，使用式(VII)化合物通過(guò)Ritter反應(yīng)可得到式(VI)化合物。
優(yōu)選地，使用腈，例如丙腈、丁腈、苯腈、氰基乙酸乙酯，更特別地在乙腈存在下進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。在硫酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸、乙酸或丙酸，更特別地在甲酸存在下，在溫度50℃-150℃進(jìn)行酸催化。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是分三步合成下式(IV)產(chǎn)品 式中R和R′彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，a)下式(VII)產(chǎn)物
式中R和R′彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，在甲酸催化存在下，在溫度50℃-150℃下與乙腈進(jìn)行反應(yīng)得到下式(VI)產(chǎn)物 式中R和R′彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，b)在酸性介質(zhì)中加熱時(shí)，式(VI)產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成下式(V)產(chǎn)物或這些酸鹽中的一種鹽 式中R和R’彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，c)在n-丁醇有機(jī)溶劑中，在無(wú)水磷酸三鉀堿、碘化鈉添加劑存在下，如果必要在含水相存在下，將式(V)產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成式(IV)產(chǎn)物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種根據(jù)前面描述的方法，其特征在于在還原劑存在下，在溫度-40℃至+30℃還原式(VIII)二苯甲酮可得到式(VII)化合物。根據(jù)還原劑的性質(zhì)，在例如四氫呋喃或二甲氧基乙烷的醚、例如甲苯的芳族溶劑，例如二氯甲烷的含氯溶劑，例如甲醇、乙醇的醇或水中進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。使用的還原劑可以是硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁。
利用通過(guò)中間體(IX)的Leuckart反應(yīng)時(shí)，直接使用中間體(VIII)也可以得到中間體(V)。
在甲酸、甲酸銨和甲酰胺存在下在170-175℃，或在甲酰胺存在下與使用氯化鎂的催化進(jìn)行生成(IX)反應(yīng)。在HCl存在下，在水或甲醇中進(jìn)行(IX)去甲?；饔?déformylation)。在VI轉(zhuǎn)變成V所采用的類似條件下進(jìn)行(IX)去甲?；饔谩?br> 本發(fā)明的另一個(gè)目的因此是一種產(chǎn)品(V)的合成方法，其特征在于
a)在甲酰胺存在下與利用氯化鎂催化，由雙-(4-氯-苯基)-甲酮生成N-[雙-(4-氯-苯基)-甲基]-甲酰胺(IX)，b)在HCl存在下，在甲醇中去甲?；饔?，得到[雙-(4-氯苯基)甲基]-胺。
與專利申請(qǐng)WO 0164634相比，這種新方法提供了安全方面的改進(jìn)，以及簡(jiǎn)化中間體或成品的純化和分離步驟，采用硅膠色譜法特別如此，以結(jié)晶方法代替這些方法，從而使得該方法與工業(yè)生產(chǎn)相容。
作為實(shí)例，下面的反應(yīng)流程圖非限制性地說(shuō)明了每個(gè)步驟使用的反應(yīng)物，其中R、R′代表在對(duì)位的氯，R″代表在3和5位的氟，R是甲基，該溶劑是甲苯、堿、磷酸三鉀和相轉(zhuǎn)移劑三(二氧雜-3，6-庚基)胺(TDA-1)，生成N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺。

N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3.5-二氟苯基)-甲基磺酰胺合成實(shí)驗(yàn)部分步驟1在配備機(jī)械攪拌器、溫度傳感器的1升四頸瓶中，該瓶置于氮?dú)鈿夥障拢跍囟?0±2℃下加入50g 4，4′二氯二苯甲酮和300mL THF。再在溫度20±2℃下在1小時(shí)內(nèi)添加54ml(每摩爾產(chǎn)品為0.32摩爾)硼氫化鈉溶液(使用2.7g硼氫化鈉、0.135ml 32％氫氧化鈉和54ml軟化水以實(shí)驗(yàn)方法制備的溶液)。
得到的溶液在溫度20±2℃下保持?jǐn)嚢?h。然后，在溫度20℃/22℃下在60分鐘內(nèi)添加230ml 1N鹽酸。該含水相進(jìn)行傾析，含有4，4-二氯二苯基甲醇(Dichlorobenzydrol)的有機(jī)相直接用于步驟2。
步驟2在配備機(jī)械攪拌器、溫度傳感器的2升四頸瓶中，該瓶置于大氣下，在溫度20±2℃下加入4，4′-二氯二苯基甲醇溶液，然后在溫度68-75℃下，常壓濃縮到80ml。該溶液冷卻到50℃±5℃，再一次添加300mL乙腈。
在常壓下蒸去250ml乙腈，然后再一次添加100mL乙腈。在常壓攪拌下蒸去150ml乙腈。
然后，將這種溶液冷卻到65±5℃，在10分鐘內(nèi)添加200ml甲酸，同時(shí)保持溫度65+5℃。
該兩相溶液在大氣流下保持良好攪拌回流(103℃)5小時(shí)。該溶液在攪拌下冷卻到80℃±2℃，再在30分鐘內(nèi)添加750mL軟化水。得到的懸浮液在80℃±2℃下保持?jǐn)嚢?0分鐘，然后在30分鐘內(nèi)冷卻到+5℃/+10℃，并在這個(gè)溫度下保持1小時(shí)。
該固體進(jìn)行脫水，再用3×100mL軟化水制漿洗滌。
得到N[雙-(4-氯苯基)甲基]乙酰胺，產(chǎn)率95％。
步驟3在配備機(jī)械攪拌器、溫度傳感器的1升四頸瓶中，該瓶置于氮?dú)鈿夥障?，?0±2℃下加入50g N[雙(4-氯苯基)甲基]乙酰胺、250mL n-丁醇和150mL軟化水。
然后在15分鐘添加135mL 37％鹽酸，該混合物是放熱的，其溫度升到32℃，部分溶解，這種混合物是雙相的。在攪拌與在氮?dú)庀拢摲磻?yīng)混合物加熱回流(93℃)15h。在回流攪拌與氮?dú)庀?，?分鐘內(nèi)以細(xì)流方式添加125mL軟化水。在常壓下蒸去350ml反應(yīng)介質(zhì)。該溫度降低直到103℃。
通過(guò)以細(xì)流方式添加125mL軟化水結(jié)束結(jié)晶，同時(shí)保持回流(105℃)。
該懸浮液在30分鐘內(nèi)冷卻到10℃±2℃，然后在這個(gè)溫度下保持一小時(shí)。該介質(zhì)進(jìn)行脫水，用50mL軟化水轉(zhuǎn)移洗滌。得到[雙(4-氯苯基)甲基]胺鹽酸鹽，產(chǎn)率98％。
步驟4在配備機(jī)械攪拌器、溫度傳感器的1升四頸瓶中，該瓶置于氮?dú)鈿夥障?，在溫?0±2℃下加入50g[雙(4-氯苯基)甲基]胺鹽酸鹽、300mln-丁醇和17.5g碳酸氫鈉。得到白色的懸浮液，將它加熱到80℃±2℃。
在這個(gè)溫度下保持1小時(shí)。該介質(zhì)冷卻到20℃±2℃，在溫度20±2℃下以細(xì)流方式添加29.6g表氯醇(約5分鐘)。在攪拌與氮?dú)庀拢摻橘|(zhì)在80℃±2℃加熱4小時(shí)。
然后，將該反應(yīng)介質(zhì)冷卻到40℃±2℃，然后添加31.4g磷酸三鉀和0.29g碘化鈉。
該反應(yīng)介質(zhì)加熱回流(108℃/109℃)3小時(shí)。然后，在約1小時(shí)內(nèi)冷卻到20℃±2℃，在這個(gè)溫度下保持一夜。在20℃±2℃再添加250mL軟化水，同時(shí)在這個(gè)溫度下保持?jǐn)嚢?0分鐘。該含水相進(jìn)行傾析，有機(jī)相用2×250mL軟化水進(jìn)行洗滌。
該有機(jī)溶液在常壓下濃縮到100ml。
得到黃色溶液，往其中添加500mL甲苯，然后將該反應(yīng)介質(zhì)在常壓下蒸發(fā)至體積不變，同時(shí)添加甲苯(350mL)保持其水平。蒸發(fā)結(jié)束的溫度是110℃。
然后，將該反應(yīng)介質(zhì)冷卻到20℃±2℃，在5分鐘內(nèi)添加約10ml 62％氫溴酸水溶液。
使用0.01g 1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇?xì)滗寤镆l(fā)結(jié)晶。
該介質(zhì)在20℃±2℃與氮?dú)庀卤３謹(jǐn)嚢?0分鐘。然后在20℃±2℃，在攪拌與氮?dú)庀略?分鐘內(nèi)添加約10mL 62％氫溴酸水溶液。這種混合物在這個(gè)溫度下保持30min。然后，該介質(zhì)進(jìn)行脫水，使用2×50mL甲苯進(jìn)行轉(zhuǎn)移洗滌。
于是得到1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇?xì)滗寤?，產(chǎn)率75.8％。
步驟5在配備機(jī)械攪拌器、溫度傳感器的1升四頸瓶中，該瓶置于氮?dú)鈿夥障?，在溫?0±2℃下，加入50g 1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇?xì)滗寤铩?50ml二氯甲烷，然后在5分鐘內(nèi)加入53.6mL三乙胺。該溫度升到直到27℃。攪拌30分鐘，同時(shí)讓其溫度降低到+22℃。將該介質(zhì)冷卻到-10℃±2℃，在-10℃±2℃在約15-30分鐘內(nèi)添加14.9mL甲烷磺酰氯。該白色懸浮液在-10℃±2℃下保持2小時(shí)。在10分鐘內(nèi)添加200mL 50g/l碳酸氫鈉溶液，同時(shí)讓其溫度升到+10℃/+15℃。這種溶解是完全的，該介質(zhì)在+10℃/+15℃保持30分鐘。該介質(zhì)進(jìn)行傾析，有機(jī)溶液用2×50mL 50g/l+10℃/+15℃的碳酸氫鈉溶液洗滌。在攪拌與50毫巴真空下將1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基甲基磺酸酯二氯甲烷溶液濃縮直到100ml。
步驟6往1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基甲基磺酸酯二氯甲烷溶液添加425mL甲苯。
在攪拌與50毫巴真空下，在低于60℃的溫度下進(jìn)行蒸餾，同時(shí)通過(guò)添加200mL甲苯保持其水平。該溶液在攪拌與氮?dú)庀吕鋮s到20℃，添加32.7g無(wú)水磷酸三鉀、8mL三(二氧雜-3，6-庚基)胺和27g N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺。這種懸浮液加熱回流(112℃)20小時(shí)。將該介質(zhì)冷卻到25℃。一次添加250mL軟化水。該介質(zhì)進(jìn)行傾析，有機(jī)相用2×250mL軟化水洗滌。
該有機(jī)相在50毫巴真空與低于50℃的溫度下濃縮至100mL。添加750mL異丙醇，進(jìn)行真空蒸餾，同時(shí)添加500mL異丙醇保持其水平不變。在蒸餾過(guò)程中開(kāi)始重結(jié)晶。該介質(zhì)加熱回流，將大部分產(chǎn)物溶解，然后在攪拌與氮?dú)庀?，在約30分鐘內(nèi)(到70℃重結(jié)晶)冷卻到20℃，在這些條件下保持1小時(shí)。在脫水與用異丙醚洗滌(2×50mL)后，得到N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，產(chǎn)率79.2％。
制備化合物IX在配備機(jī)械攪拌器、溫度傳感器、氮?dú)膺M(jìn)口和鼓泡出口的100mL四頸瓶中，加入10g雙-(4-氯-苯基)-甲酮、30g甲酰胺和0.81g氯化鎂六水合物。該懸浮液在170℃±5℃加熱約3小時(shí)。
將該介質(zhì)冷卻到100℃，然后在良好的攪拌下在約15min內(nèi)加入30mL水。在添加水的過(guò)程中，在冷卻到20℃±5℃后該反應(yīng)物結(jié)晶，該介質(zhì)脫水，并用3×10mL水轉(zhuǎn)移洗滌。
得到N-[雙-(4-氯-苯基)-甲基]-甲酰胺，產(chǎn)率93％。
制備化合物V在配備月牙形機(jī)械攪拌器、溫度傳感器、氮?dú)膺M(jìn)口和鼓泡出口的1升四頸瓶中，加入50g N-[雙-(4-氯-苯基)-甲基]-甲酰胺和250mL甲醇，然后加入23mL 37％鹽酸。該介質(zhì)加熱甲醇回流約2小時(shí)。冷卻到65℃±5℃后，在約30min內(nèi)添加38.2g碳酸鈉在250mL水中的溶液中和該介質(zhì)。冷卻到10℃±2℃后，該介質(zhì)進(jìn)行脫水，并用2×20mL水轉(zhuǎn)移洗滌．得到[雙-(4-氯苯基)甲基]-胺，呈堿形態(tài)，產(chǎn)率98％。
權(quán)利要求
1.式(I)N-(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-N-苯基-甲基磺酰胺的合成方法，式中R、R′和R″彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，而R代表有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或全氟烷基，或被一個(gè)或多個(gè)R”基任選取代的芳基基團(tuán) 其特征在于在有機(jī)溶劑中，任選地在水的存在下，在溫度20℃-150℃下，在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿中和相轉(zhuǎn)移劑存在下，讓式(II)磺酸酯，式中R、R′彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，R1代表甲基、三氟甲基、C4F9、C8F17或被甲基、溴或硝基殘基任選地取代的苯基 與式(III)磺酰胺進(jìn)行縮合，式中R″代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基、而R代表有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或全氟烷基，或被一個(gè)或多個(gè)R”基任選取代的芳基基團(tuán)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于R、R′代表在對(duì)位的氯，R″代表在3和5位的氟，R代表甲基，生成N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于R1是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于該溶劑是甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、含醚溶劑例如四氫呋喃、二甲氧基乙烷，或含氯溶劑例如單氯苯或二氯苯、氯丁烷或二氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于該無(wú)機(jī)或有機(jī)堿是堿金屬例如鋰、鈉、鉀或銫的碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、氫氧化物，特別地?zé)o水磷酸三鉀，堿金屬醇鹽例如鈉或鉀的甲醇鹽、乙醇鹽、t-戊醇鹽或t-丁醇鹽，或含胺堿，例如DBU、DBN或四甲基胍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于相轉(zhuǎn)移劑是冠醚例如12C4、15C5、18C6、五甘醇二甲醚(Glyme-6)，或聚乙二醇PEG400或三(二氧雜-3，6-庚基)胺(TDA-1)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于R、R′代表在對(duì)位的氯，R″代表在3和5位的氟，R代表甲基，溶劑是甲苯，堿是磷酸三鉀，相轉(zhuǎn)移劑是三(二氧雜-3，6-庚基)胺(TDA-1)，生成N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于下式(IV)產(chǎn)物 式中R和R′彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基、其是在溫度20℃-150℃下，在有機(jī)溶劑中，在堿、添加劑存在下，如果必要在含水相存在下，使用表溴醇或表氯醇處理下式(V)產(chǎn)物或其酸鹽中的一種鹽制備的 式中R和R′彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，得到的式(IV)產(chǎn)物能夠制備式(II)產(chǎn)物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于合成[雙-(4-氯苯基)甲基]-胺包括下述步驟a)在甲酰胺存在下采用氯化鎂催化，使用雙-(4-氯-苯基)-甲酮生成N-[雙-(4-氯-苯基)-甲基]-甲酰胺；b)在HCl存在下，在甲醇中去甲?；饔茫玫絒雙-(4-氯苯基)甲基]-胺；得到的[雙-(4-氯苯基)甲基]-胺能夠制備式(II)產(chǎn)物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于該堿是無(wú)水磷酸三鉀。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于該添加劑是碘化鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于該溶劑是n-丁醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于下式(VI)產(chǎn)物 式中R和R′彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，其是在酸催化存在下，在50℃-150℃溫度下，讓下式(VII)產(chǎn)物與腈進(jìn)行反應(yīng)制備的 式中R和R′彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，得到的(VI)式產(chǎn)物能夠制備式(V)產(chǎn)物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的合成方法，其特征在于該腈是乙腈。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的合成方法，其特征在于該酸是甲酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于下式(IV)產(chǎn)物 式中R和R′彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，其是分三步制備的a)下式(VII)產(chǎn)物 式中R和R′彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，在甲酸催化存在下，在溫度50℃-150℃下與乙腈進(jìn)行反應(yīng)，得到下式(VI)產(chǎn)物 式中R和R′彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(CI、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基；b)式(VI)產(chǎn)物在酸性介質(zhì)中加熱轉(zhuǎn)化成下式(V)產(chǎn)物或其酸鹽中的一種鹽 式中R和R′彼此獨(dú)自地代表一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，c)在n-丁醇有機(jī)溶劑中，在無(wú)水磷酸三鉀堿、碘化鈉添加劑存在下，如果必要在含水相存在下式(V)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成式(IV)產(chǎn)物，所述得到的式(IV)產(chǎn)物能夠制備式(II)產(chǎn)物。
17.N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺在制備用于治療代謝綜合癥的藥品中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及N－{1－[雙－(4－氯苯基)甲基]吖丁啶－3－基}－N－(3，5－二氟苯基)－甲基磺酰胺的新合成方法。
文檔編號(hào)A61K31/397GK101039903SQ200580035093
公開(kāi)日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2005年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月14日
發(fā)明者P·伯費(fèi)利, M·德?tīng)栁鳡? L·格朗達(dá)德, M·拉姆皮拉斯, J·馬爾帕特, S·穆蒂, L·奈特－鮑達(dá), J·里克－扎普 申請(qǐng)人:艾文蒂斯藥品公司