專利名稱：含有血液組分和或kDa的藥劑及其用于預防和治療免疫系統(tǒng)缺陷的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及，由肽和/或血液細胞成分的蛋白質組分構成的組合物，其中，所述的組分具有低于10000Da的分子量；含有所述組合物的藥劑；所述組合物的制備；其用于治療細胞免疫缺陷，尤其是癌癥、敗血病、變態(tài)反應的用途；以及該藥劑在使用例如細胞抑制劑或高能輻射治療癌癥患者時的預防用途。
人類或動物的生存環(huán)境中包括大量的傳染性微生物，例如病毒、細菌、真菌和寄生蟲。此外，代謝的紊亂或改變，尤其是細胞分裂，可能會影響個體自身對病理過程，例如在自身免疫力、腫瘤疾病或良性息肉結構中的處理。這些過程—例如處理外部和內部感染—通常發(fā)生內部反應，例如在免疫反應中，從而與病原體反應以盡可能使個體能進入環(huán)境中并引起細胞增殖。
上述過程可能引起病理性損害，并且在與生物體防御體系的不可控的相互作用的情況下殺滅個體，例如宿主。通常，與病原體的斗爭會持續(xù)有限的時間間隔，然而，即使在這樣有限的時間間隔中也可能在生物體中引起永久的損傷。這些的反應的時限歸因于作為個體的防御系統(tǒng)的免疫系統(tǒng)。
個體對環(huán)境影響或對在個體中的病理改變的免疫反應可以分為兩種主要的類型體液的免疫反應和細胞的免疫反應，盡管通常還不能經常明確地將疾病過程和逐漸康復過程歸因于這兩種免疫反應中的某一個，這是由于它們彼此相互作用并且相互依賴。術語“細胞介導免疫”最初被創(chuàng)造用于對生物體，通常是細胞內病原體的局部反應，其主要由于淋巴細胞和吞噬細胞引起，少量地由于體液免疫系統(tǒng)部分的抗體引起。此外，術語“細胞介導免疫”被用于抗體不起主要作用的任何免疫反應。細胞介導和抗體介導反應不能彼此分開，這是由于例如細胞也包含在抗體的形成中，抗體是在大量細胞介質反應中假定的介質元素的功能。
事實上，如果能以不同方式影響細胞反應的抗體不存在或者不是以最佳的量存在，則在本發(fā)明意義上的細胞介導的反應就不可能起動。
細胞免疫反應尤其是與巨噬細胞、B-細胞、T-細胞、淋巴細胞、NK-細胞、單核細胞以及很多其它細胞等相聯(lián)系。
上述細胞對于細胞因子例如TNF、M-CSF或GM-CSF被釋放負責。細胞、細胞因子和環(huán)境影響以及個體自身的反應例如體液免疫的協(xié)同作用會導致-殺微生物和殺腫瘤的活性，-炎癥反應和發(fā)燒，-淋巴細胞的活化，以及-組織重組和組織損害。
這不僅能殺滅微生物、多細胞寄生蟲，還能破壞腫瘤細胞并引起發(fā)燒反應。
鑒于這部分免疫防御的上述各種功能，人們進行了大量提高該系統(tǒng)活性的嘗試。提高該部分免疫防御的效率在預防中體現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢，例如在病人有重大的事故時或需要進行大的手術時，或者在采用細胞抑制劑或放療治療病人時。提高細胞免疫反應的嘗試能防止新的感染、其它的轉移或者在腐敗、炎癥過程中具有有益的效果。
尤其是在治療自身免疫性疾病，例如牛皮癬、特異性濕疹、風濕性關節(jié)炎或青少年糖尿病時，認為其具有良好的治療效果，其條件是，在患者中細胞免疫反應能得到改善。
尤其是對于癌癥，關于細胞免疫體系作用的不斷增長的新知識已經導致了新的治療方法。使用所謂的“癌癥疫苗”，試圖引導內生的細胞防御系統(tǒng)以準確的方式應對腫瘤細胞。迄今為止細胞免疫治療癌癥的目的一直是，消除由于腫瘤造成免疫體系的封鎖以及激活抗腫瘤的細胞毒素T細胞。然而，這些過程仍然與自身免疫反應的危險有關。
公知的方法在于，首先從血液或骨髓中分離出免疫細胞，在體外的試管中培養(yǎng)，然后返回給患者?？梢允褂米泽w的細胞(同源細胞)或者來自外部供體的細胞(異源細胞)。來自供體和受體的細胞之間的差別越大，移植細胞能夠識別腫瘤細胞的可能性就越大。
進一步提高細胞免疫反應的另一種方法是供給樹狀細胞。據(jù)認為，樹狀細胞在激活免疫反應中起到關鍵作用。它們以下述方式顯示出腫瘤細胞區(qū)別于其它細胞對免疫系統(tǒng)的異常特征可以發(fā)生標記的反應，該反應超出了一個細胞的數(shù)量。
從特定患者身上取出樹狀細胞，與腫瘤細胞或其部分合并，然后返回患者身上。在體內，以這種方式輸入的樹狀細胞隨后呈現(xiàn)出腫瘤細胞片斷，從而引起對腫瘤的免疫反應。
從骨髓或血液移植干細胞是另一種細胞免疫治療的方式。干細胞移植最初是用于更新被高劑量化療治療或輻射損傷的白血病患者的骨髓。然而，已經發(fā)現(xiàn)移植來自外體的細胞也具有準確地對癌癥細胞的直接效果，這是由于它們確實一點也不與這些受體的所有組織特征相符。目前，患者所謂的有供體細胞形成的新細胞免疫體系從而能將殘留的白血病細胞認為外來細胞并與其斗爭。
然而，細胞免疫反應的活化是高度規(guī)定的過程并需要大量的生物能量，此外，還涉及自身免疫反應的危險。因此，這樣的臨床干預對于患者具有不利的危險和副作用。
此外，在現(xiàn)有技術中公開了各種試劑，這些試劑可以從血液制品獲得并用于免疫系統(tǒng)的治療性激活。WO 89/06538A公開了一種由全血得到的組合物，該組合物會發(fā)生木瓜蛋白酶水解和醇變性。使用WO 89/06538所述的的組合物，僅能在某些條件下治愈，這是由于化合物具有大量的副作用。
在現(xiàn)有技術的描述中，US 4384991公開了約25種不同的細胞提取物，其基本都由白血球獲得。即，本領域技術人員能從該專利推斷出大量從這樣的細胞獲得的組合物的存在。這些根據(jù)US 4384991的組合物由于各自的制備方法或其原料而在它們的純度上存在不同。特別優(yōu)選的是使用馬或小牛的白血球作為原料。由來自馬或小牛的原料得到的細胞提取物適合獲得治療產品。然而，根據(jù)US 4384991的教導的核心是分離出純的單獨的肽。與所謂的指紋特征相比，該肽的特征是高純度分子。高純度分離可以通過純化步驟獲得，例如離子交換色譜或紙電泳。然而，來自馬或小牛白血球的純的肽在用于治療時無法顯示出任何特別的效果。
雖然含有所揭示的肽的原始提取物也具有一定的效果，但該組分所需的量很大，使得本領域技術人員無法在實際中使用。此外，僅對于純的肽描述了不存在毒性效果，由此可以認定，獲得肽的原始提取物不具有這樣優(yōu)越的性質。
用丙酮洗滌US 4384991的原始部分，然后冰凍干燥。丙酮處理(在WO89/06538中為水解和醇處理)導致原始部分的蛋白質組分的結構改變。尤其是通過在粒性白細胞上的積聚能分離出期望的肽，即，能有效分離淋巴細胞和單核細胞。從馬或小牛血液提取的粒性白細胞提取物無法實際使用，這是由于其僅在高濃度下具有一定的效果，此外還具有毒性作用。
EP 0140134中公開了一種來自哺乳動物器官或細胞培養(yǎng)物的提取物。此外，其中還公開了由新鮮小牛血液或小牛血清中獲得的細胞培養(yǎng)物的提取物。所公開的組合物基本上是缺少具有超過10000Da成分的小牛血清、新鮮小牛血液或去纖維蛋白的小牛血液。這樣的提取物在目標生物體中會引起不期望的防御反應。
因此，本發(fā)明的任務是提供一種技術教導，其不包括現(xiàn)有技術的上述缺陷，能簡單、安全并有效地治療疾病，特別是由于細胞免疫反應的缺失而引起的疾病，例如敗血病、腫瘤疾病、濕疹、牛皮癬、神經性皮炎和自身免疫性疾病。本發(fā)明的另一個目的是提供一種技術教導，尤其是一種藥劑，該藥劑可以在嚴重事故時起預防作用，還可以在化療和/或輻射治療時將其與患者接觸，通過改善細胞免疫反應而使患者的狀況達到最優(yōu)化。本發(fā)明還有一個目的是，提供一種用于預防和/或治療由于休克和/或身體的、情緒的、精神的、病理的或放射性的結果產生的疲勞綜合癥的藥劑，本發(fā)明的技術任務通過權利要求1所述的方法實現(xiàn)，該方法尤其是用于制備包含如下成分的組合物完全和/或部分的泛素特異性蛋白酶32、正輔因子2谷氨酰胺/Q-富含的相關蛋白、鈣粘著蛋白、轉錄因子GATA-2、推定的染色質結構調節(jié)物、含CUE域1、SUPT6H蛋白、白細胞介素18受體1前體、白細胞介素1受體類似的蛋白和粘蛋白4和/或腱生蛋白M、瞬時受體電位陽離子通道、外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶、SWI/SNF相關基質相關的肌動蛋白依賴的染色質調節(jié)劑、SWI/SNF染色質調節(jié)復合體亞基OSA1 B120、OSA1核蛋白、ATP酶、H+/K+交換多肽、鋅指蛋白174、Ig重鏈V區(qū)域、ADAMTS-3前體/脫整聯(lián)蛋白類和金屬蛋白酶、凝結因子II(凝血酶)類受體3、二酰甘油激酶θ、p250R、SWI/SNF染色質-重調節(jié)復合體亞基OSA2、金屬磷酸酯酶、AMP脫氨酶、α-甘露糖苷酶、鈣粘著蛋白-9、Nik-相關激酶、α-1B-腎上腺素能受體、BRCA1-相關蛋白-1、CD99抗原類似的2同種型E3-E4、含SWHCF的肽和/或類FAT鈣粘著蛋白-FATJ、ATP結合區(qū)、核孔蛋白153kDa、ELK3蛋白、蛋白ELK-3ETS域、ATP酶、銅轉運蛋白激酶、蛋白-酪氨酸磷酸酶、無翅型MMTV整合位點族、MYC結合蛋白2、Cullin 7、溶解的載體族5(碘化鈉同向轉運體)成員5、富谷氨酸的WD重復包含物1、MAP激酶相互作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶1、ATP結合區(qū)、NOV-Plexin-A1蛋白和/或E3泛素連接酶SMURF2、?；?CoA合成酶、雌激素磺基轉移酶、2，4-二烯?；鵆oA還原酶1前體、4-烯?；?CoA還原酶、Claudin 10同種型b、DMBT1、細胞外連接域包含物1、淋巴管內皮細胞特異透明質酸受體LYVE-1、Rho GTP酶活化蛋白8同種型2、帶有血小板應答蛋白型1基元的類去整聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶(Reprolysin類型)、Ig重鏈V區(qū)域、AS12蛋白、線粒體核糖體蛋白S9、28S核糖體蛋白S9、蛋白激酶底物MK2S4、NP220、推定的G蛋白偶聯(lián)受體、動力蛋白、軸線(Axonemal)重多肽5、N酰基磷脂酰乙醇胺水解磷脂酶D、白三烯B4受體、G-蛋白偶聯(lián)受體16、蛋白質原轉變酶(Proprotein Convertase)枯草桿菌蛋白酶/Kexin類型-1-抑制劑CMKRL1、雙特異酪氨酸磷酸化-調節(jié)激酶3、調節(jié)紅細胞激酶(長的形式)、DYRK3蛋白、Igλ鏈V-VII區(qū)域(Mot)-人、谷胱甘肽還原酶、線粒體前體、膠原α1(XVI)鏈前體、11-β-羥基類固醇脫氫酶1、胰島素受體底物2、Vault多(ADP-核糖)聚合酶(VPARP)、鈣/鈣調蛋白-依賴3’，5’-環(huán)核苷酸、鋅指蛋白161、類H2.0同源框-1、類H2.0(果蠅)同源框-1和/或DOCK6(dedicator of cytokinesis 6)。
更令人驚訝的是，根據(jù)本發(fā)明的方法能從上述細胞血液成分，尤其是淋巴細胞獲得一種組合物，該組合物能用于預防和治療細胞免疫的病原改變且沒有現(xiàn)有技術的缺點。獨特的方法步驟會產生具有有利性質的變性產品和分解產品。通過本發(fā)明的方法和組合物能解決長久以來不能解決的緊迫緊迫問題。迄今為止，現(xiàn)有技術中解決細胞免疫的病理改變問題一直沒有效果。根據(jù)本發(fā)明的教導，提出了一個解決該問題的簡單方法。目前，科學技術在不同的方向中得到了發(fā)展(參見涉及現(xiàn)有技術狀態(tài)的簡明)。因此，根據(jù)本申請的教導顯示出短期進步中的成果，消除了現(xiàn)有技術中對上述問題的解決中的錯誤思想。尤其是通過本發(fā)明的教導獲得的技術進步在下述方面十分顯著改進或提高方法的性能及由其獲得的產品、低成本、節(jié)約時間、原料、處理步驟、費用和難以獲得的原料；改善可靠性、錯誤消除、改善質量、提高的預防和治療能力、以及提供其他試劑和提供獲得可用于細胞免疫病理改變的其他方法，最后，通過根據(jù)本申請的教導，可以得到的藥物的范圍得到擴展。
在一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物尤其是包含全部和/或部分白細胞介素18受體1前體、白細胞介素1類受體蛋白和粘蛋白4、瞬時受體電位陽離子通道、外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶、SWI/SNF相關基質涉及的肌動蛋白依賴的染色質調節(jié)物、SWI/SNF染色質調節(jié)復合體亞基OSA1 B120、OSA1核蛋白、MYC結合蛋白2、Cullin 7、溶解載體族5(碘化鈉同向轉運體)成員5、富谷氨酸WD重復包含物1、MAP激酶相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶1、ATP結合區(qū)、DMBT1、細胞外連接域包含物1、淋巴管內皮細胞特異透明質酸受體LYVE-1、Rho GTP酶活化蛋白8同種型2、帶有血小板反應蛋白型1模體的類解整聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶(Reprolysine類型)、AS12蛋白、線粒體核糖體蛋白S9、28S核糖體蛋白S9、蛋白激酶底物MK2S4、NP220、推定的G蛋白偶聯(lián)受體、動力蛋白、基因絲(Axonemal)重多肽5、N?；字Ｒ掖及匪饬字窪、白三烯B4受體、G-蛋白偶聯(lián)受體16、蛋白質原轉變酶枯草蛋白酶/Kexin類型1抑制劑CMKRL1、雙特異酪氨酸磷酸化-調節(jié)激酶3、調節(jié)紅細胞激酶(長的形式)、DYRK3蛋白、Igλ鏈V-VII區(qū)域(Mot)-人。
令人驚奇的是，本申請的組合物能用于預防和治療并具有生物活性。對于治療來說，可以將該組合物，特別是以組合物與藥學上可以接受的載體的組合的形式，作為藥劑使用，用于慢性感染、敗血感染、播散性神經性皮炎、變應性濕疹、牛皮癬和其他上述的免疫疾病。該組合物的預防指征是例如將組合物給正在使用細胞抑制劑進行化療或放療的患者用藥，以抑制這樣的治療引起的免疫降低。在患者的手術前階段，將本發(fā)明的組合物預防給藥也是有意義的，例如，輸血會引起細胞不耐受，導致患者的免疫狀態(tài)發(fā)生不利地改變。不言而喻，患者的免疫狀態(tài)還可能由于事故、或大或小的損傷以及隨后的創(chuàng)傷而有害地改變，因此不可能立即進行直接的治療。在這種情況下，本發(fā)明的組合物還可以以預防的方式使用，以便穩(wěn)定患者的狀態(tài)，從而使創(chuàng)傷或病理改變可以從病因上得到治療。
更具體地說，在不同細胞類型在生長的不同階段中增殖和分化需要得到優(yōu)化，當CD4或CD8和IF-γ的釋放增加或者T淋巴細胞的活性增加時，該組合物可以以促進或治療的方式使用。
另一種使用可能性是，胸腺細胞群(Th 1)的激活或細胞因子和白細胞介素的釋放。此外，它可以激活鈣例子通過細胞膜的轉移或改善重要代謝器官例如肝或腎的細胞的氧化代謝。此外，可以激活免疫級聯(lián)的規(guī)則抑制機制。
顯而易見的是，本發(fā)明的組合物可以包含常規(guī)的助劑，優(yōu)選載體、輔藥和/或賦形劑。例如，所謂載體可以是填料、稀釋劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、溶解阻滯劑、吸收促進劑、浸潤劑、吸收劑和/或潤滑劑。在這種情況下，該組合物更具體地是指藥物或藥劑。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥劑以凝膠、藥粉、粉末、片劑、緩釋劑、預混物、乳液、液體配方、滴劑、濃縮液、顆粒、糖漿、小丸、大丸劑、膠囊、氣溶膠、噴霧劑和/或吸入劑的方式制備和/或以這些方式使用。片劑、糖衣藥片、膠囊、丸劑和顆粒劑可以具有常規(guī)的、根據(jù)需要可以含有不透明劑的涂膜層和外皮，并可以具有如下組成，使得有效物質的釋放任選以延遲的方式僅或優(yōu)選在腸道中的適宜部位進行，其中，末端聚合物和石蠟可以用作灌封物質。
例如，本發(fā)明的藥物可以以任何口服容許的劑型用于口服給藥，所述的劑型包括膠囊、片劑、含水懸浮液和溶液，但并不限定這些。在使用片劑口服給藥的情況下，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對于以膠囊的形式口服給藥時，適宜使用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。在含水懸浮液的口服給藥時，將活性物質與乳化劑和懸浮劑組合使用。另外，如果需要，可以添加特定的甜味劑和/或調味劑和/或著色劑。
活性物質也可以任選地與一種或多種上述的載體物質形成微膠囊的形式。
對于栓劑，除了活性物質以外，還可以含有常規(guī)的水溶性或水不溶性載體物質，例如聚乙二醇、脂肪，如可可脂和高級酯(例如C14醇與C16脂肪酸的酯)或這些物質的混合物。
對于軟膏、糊劑、乳膏和凝膠，除了活性物質以外，還可以含有常規(guī)的載體物質，例如動物和植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石、氧化鋅、或者這些物質的混合物。
對于粉劑和噴霧劑，除了活性物質以外，還可以含有常規(guī)的載體物質，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末、或者這些物質的混合物。此外，噴霧劑還可以含有常規(guī)的推進劑，例如含氯氟烴。
對于溶液和乳液，除了活性物質即本發(fā)明的組合物以外，還可以含有常規(guī)的載體物質，例如溶劑、增溶劑和乳化劑，如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油特別是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油，甘油、甘油縮甲醛、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、或者這些物質的混合物。對于不經腸胃使用，溶液和乳液還可以以無菌和血液等滲的形式存在。
對于懸浮液，除了活性物質以外，還可以含有常規(guī)的載體，例如液體稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇；懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(Aluminium metahydroxid)、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠、或者這些物質的混合物。
藥物可以是凍干無菌注射制劑的形式，例如作為無菌注射的含水或含油懸浮液存在。該懸浮液還可以采用本領域中已知的方法，通過使用適宜的分散劑或濕潤劑(例如Tween 80)和懸浮劑進行配制。無菌注射制劑還可以是在無毒的、非腸道容許的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫娜菰S的載體和溶劑包括甘露糖醇、水、林格溶液和等滲壓氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌、非揮發(fā)性的油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使用任意柔和的非揮發(fā)性的油，包括合成的一或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可以在注射劑的制備中使用，例如天然的藥物可容許的油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化的形式。這些油溶液或懸浮液還可以含有長鏈醇或類似的醇作為稀釋劑或分散劑。
上述的配方還可以含有著色劑、防腐劑以及氣味和味道改善添加劑，例如薄荷油和桉葉油，以及甜味劑，例如糖精。優(yōu)選的是，本發(fā)明的化合物以全部混合物的約0.01-99.9重量％，優(yōu)選約0.05-99重量％的濃度存在于上述藥物配方中。
除了該組合物以外，所列出的藥物制劑還可以進一步含有其它的藥物活性物質，除了所謂的進一步的藥物活性物質還可以含有鹽、緩沖液、維他命、糖衍生物尤其是糖化物、酶、蔬菜提取物等。緩沖液和糖衍生物可以有利地減輕皮下給藥時的疼痛，并且，酶例如透明質酸酶能提高效果。上述藥物制劑的制備采用根據(jù)公知方法的常規(guī)途徑進行，例如通過將活性物質與載體物質混合。
對于人類和動物，上述制劑可以經口、直腸、非腸道(靜脈內、肌內、皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(粉劑、軟膏、滴劑)使用，用于治療下面所述的疾病。注射溶液、用于口服治療的溶液和懸浮液、凝膠、浸劑、乳液、軟膏或滴劑均可以作為適宜的制劑。對于局部治療，可以使用眼藥和皮膚的配方、銀鹽和其它的鹽、耳部滴劑、眼膏、粉劑或溶液。對于動物，給藥還可以通過具有適宜配方的飼料或飲用水進行。此外，藥劑還可以包含在其它的載體物質例如塑料—用于局部給藥的塑料鏈、膠原或者骨質粉中。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的組合物在藥物制劑中的濃度為0.1-99.5，優(yōu)選為0.5-95，特別優(yōu)選為20-80重量％。即，本發(fā)明的組合物在上述的藥物制劑例如片劑、丸劑、顆粒劑等中存在的濃度為全部混合物的0.1-99.5重量％。有效物質量，即與載體物質結合獲得單一劑量形式的本發(fā)明組合物的量，可以由本領域技術人員根據(jù)待治療的患者、被治療的腫瘤和特定的給藥方式而改變。一旦患者的狀況得到改善，制劑中活性化合物的比率可以進行改變，以得到維持劑量。然后，根據(jù)癥狀情況，給藥的劑量或頻率或兩者被降低到維持改善狀況的水平。一旦癥狀緩和達到期望的程度，治療應當停止。然而，如果疾病癥狀復發(fā)，患者可能需要長期的間歇治療。因此，組合物的份額，即它們在藥物制劑全部混合物中的濃度，以及其組成或結合是可以改變的，可以由本領域普通技術人員進行改變和調整。
本領域技術人員都知道，本發(fā)明的組合物可以以不同的途徑與生物體，優(yōu)選人類或動物接觸。另外，本領域技術人員還知道，藥劑可以以不同的劑量使用。給藥應當以這樣一種方式進行，即，盡可能有效地消除病患，或者通過預防性的給藥避免該疾病的發(fā)生。給藥的濃度和方式可以由本領域技術人員通過常規(guī)的試驗確定。本發(fā)明組合物的優(yōu)選給藥方式是對于口服給藥，粉劑、片劑、糖漿、滴劑、膠囊等；對于直腸給藥，栓劑、溶液等；對于非腸道給藥，注射、輸液和溶液；對于局部給藥，軟膏、膏藥、泥罨劑、洗劑等。與本發(fā)明的組合物接觸最好是以預防或治療的方式。
例如，所選擇給藥方式、劑量、給藥體系、輔藥的選擇等的適合性可以通過以下所述確定從患者即人類或動物身上取出血清試樣，并在治療過程中測試疾病指征的存在。一種替代或伴隨的方法是，以常規(guī)方法確定腎、肝等的狀況以及免疫系統(tǒng)的T細胞或其他細胞的量，以獲得對患者免疫狀況的常規(guī)調查，尤其是對代謝重要器官的狀況。此外，可以觀察患者的臨床狀況以獲得期望的效果。當獲得的治療效果不充分時，可以使用本發(fā)明的藥劑對患者進行進一步的治療，任選使用其他公知的藥物進行修飾以帶來整體狀況的改善。顯而易見的是，可以還可以改變藥劑的載體或賦形劑或改變給藥的途徑。
除了口服攝入外，注射例如肌肉內、皮下或血管中注射可以認為是本發(fā)明的組合物另一優(yōu)選的治療給藥途徑。同時，還可以使用通過導管或手術管進行注入，例如通過導管直接導向特定的器官，例如腎、肝、脾、腸、肺等。
在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的組合物可以以優(yōu)選為每24小時0.05-500mg/kg體重的總量給藥，更優(yōu)選為5-100mg/kg體重。其中，有利地是使用的治療量能預防或改善紊亂、響應或病理生理學狀況的癥狀。
顯而易見的是，劑量取決于年齡、健康狀況、受藥人的體重、疾病的程度、必要的同步治療的方式、治療的頻率和期望效果以及副作用。0.05-500mg/kg體重的每日劑量可以作為單劑量或多劑量使用，從而獲得期望的結果。通常，該藥劑被用于每日進行1-10次給藥，或者，作為替代或附加的方式以連續(xù)輸液進行給劑。這樣的給藥可以用作慢性疾病或急癥的治療。當然，與載體物質聯(lián)用以獲得單劑量形式的活性物質的量，可以根據(jù)治療主體和給藥的特定方式而改變。優(yōu)選的是，將目標劑量分成2-5次給藥，其中，在每一次給藥中，例如將1-2片具有0.05-500mg/kg體重的活性物質含量的片劑給藥。當然，也可以選擇更高的活性物質含量，例如最高至5000mg/kg的濃度。片劑還可以是緩釋片劑，這樣，每日給藥的次數(shù)減少至1-3次。緩釋片劑的活性物質的含量可以是3-3000mg。當活性物質如上所述是通過注射給藥時，優(yōu)選的是，受體每日通過持續(xù)輸液與本發(fā)明的組合物接觸1-10次，優(yōu)選每日的量為1-4000mg。這一優(yōu)選的每日總量在人類和動物藥物中均是有利的。有時可能需要偏離上述的劑量，這取決于用于治療對象的種類和體重、疾病的類型和程度、配方類型和藥物給藥的方式、以及給藥的時間或間隔。因此，在某些情況下可能優(yōu)選的是，將藥劑以少于上述的活性物質量與生物體接觸，在另外的情況下，上述規(guī)定的活性物質的量必須被超過。本領域普通技術人員可以容易地確定每一個病例中需要的最佳劑量以及活性物質給藥的類型。
在本發(fā)明另一個特別優(yōu)選的實施方式中，一次給藥中使用1-100，特別是2-50mg/kg體重的該藥劑。與每日的總量同樣(參見上文)，每次使用的一次給藥劑量也可以由本領域的技術人員根據(jù)其專業(yè)知識加以改變。類似地，根據(jù)本發(fā)明使用的組合物可以以上述單一的濃度和配方與飼料或飼料配方或飲用水一起用于獸醫(yī)。一次劑量優(yōu)選包含在一次給藥中給藥的活性物質的量以及通常對應于1天、半天的劑量或1/3天、1/4天的劑量的活性物質的量。因此，劑量單元可以優(yōu)選含有1、2、3或4或更多的一次劑量或0.5、0.3或0.25個一次劑量。優(yōu)選的是，本發(fā)明的組合物的每日劑量分為2-10次給藥，更優(yōu)選為2-7次，特別優(yōu)選為3-5次。當然，將本發(fā)明的藥劑連續(xù)輸液也是可以的。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方式中，在本發(fā)明組合物的每一次口服給藥時，使用1-2個片劑。根據(jù)本發(fā)明的片劑可以具有本領域技術人員公知的包衣層和外殼層，或者可以按如下方式組成，即，使得僅在受體的優(yōu)選的特定部位釋放活性物質。
在本發(fā)明的另一個實施方式中優(yōu)選的是，組合物的單獨成分可以彼此聯(lián)用或者與載體聯(lián)用，包藏在脂質體中，在本發(fā)明的意義上，包藏在脂質體中并不是指組合物必須存在于脂質體中。在本發(fā)明的意義上，包藏是指組合物與脂質體的膜聯(lián)用，例如將組合物固定在膜的外部。本發(fā)明的組合物在脂質體中或在其上的這種描述，當技術人員選擇具有免疫刺激效果的脂質體時是有利的。對于本領域技術人員來說，由DE 19851282可以獲知改變脂質體的免疫刺激效果的各種方法。脂質體可以是簡單的脂質體例如酯和酰胺，或者是復合的脂質體例如糖脂類(如腦苷脂或神經節(jié)苷脂)、鞘脂類或者磷脂。
本發(fā)明還涉及制備組合物的方法，該組合物用于上述預防和治療指征以及用于與治療相關的生物效率的改善，尤其是細胞免疫系統(tǒng)。
本發(fā)明的方法包括，收集基本沒有免疫耐受問題的血液、血漿或血清成分并將其均勻化。例如，均勻化可以采用機械方法進行和/或通過冷凍-融化循環(huán)或者采用本領域技術人員公知的其它勻化方法進行。此外，優(yōu)選的是，首先將用于制備組合物的起始組分或組合物本身凍結，然后例如使用切片機進行切割。
在本發(fā)明的意義上，勻化包括所有能引發(fā)或促進細胞溶解的方法。通過勻化，能在所有的范圍內混合自身不能混合或僅能少量混合的系統(tǒng)組分，從而使所得到的物質基本上不依賴于成分的數(shù)目，呈現(xiàn)出少量的相、尤其是單一相。勻化能降低分散相的粒度，將顆粒聚集體解體并能提供具有提高的沉積穩(wěn)定性的分散。勻化可以使用動態(tài)裝置實現(xiàn)，也可以使用靜態(tài)裝置實現(xiàn)，即在沒有移動部件的攪拌器中進行。優(yōu)選的原料是血液細胞，特別是白細胞。例如，血液細胞可以以血沉棕黃色層糖劑(Buffy-Coat-Konserve)的形式制備，其富含血小板和紅血球，制備這樣糖劑的標準方法是本領域的技術人員公知的。顯而易見的是，勻化試樣還可以以白血球濃縮物的形式獲得。
此外優(yōu)選的是，首先，以血沉棕黃色層糖劑的形式制備原料，例如紅和/或白血液細胞，通過冷凍-融化循環(huán)將生物活性成分勻化。即，單獨的方法步驟的準確順序在本發(fā)明中是可改變的。通過滲析、離心和/或過濾，基本上能將大于10000Da的所有成分從通過冷凍融化循環(huán)或其它勻化方法獲得的產物中移除。特別優(yōu)選的是，所有移除的成分大于3000Da。尤其是這些組合物具有上述優(yōu)越性質。
優(yōu)選的是，將上述滲析、離心或過濾的產物濃縮。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，首先將細胞血液成分例如白血球均勻化，然后滲析。在此之后進行凍干。接著，優(yōu)選的是制備溶液，首先將其預過濾，然后進行超濾，接著再無菌過濾。
所得濾液可以在例如水浴中進行巴氏消毒。在該過程后，經過巴氏消毒的物質進行滅菌并再凍干。顯而易見的是，還可以使用其它的無菌化方法，例如采用高能輻射，如UV輻射或X-射線進行處理。上述每一個單獨的步驟均可以在質量控制下完成。例如，可以從試樣中取出等分試樣并測試等分試樣中存在的微生物、病毒或其它不期望的成分。
血液細胞濃縮物，尤其是白血球濃縮物優(yōu)選通過冷凍/融化循環(huán)、細胞的超聲波處理或者這兩種方法的組合來制備。
尤其是通過冷凍/融化循環(huán)可以從上述血液細胞成分的蛋白質和肽獲得穩(wěn)定且可再生產的片段。本發(fā)明的組合物表現(xiàn)為來自血液細胞，尤其是白血球細胞的凍干、無菌、過濾和滲析的勻漿，其經過了多次冷凍/融化循環(huán)和在約100℃的溫度下的無菌化。冷凍/融化循環(huán)可以以如下方式設計例如使用切片機切割冷凍的材料，然后融化并任選再冷凍。優(yōu)選的是，冷凍/融化循環(huán)是冷凍—切割—融化循環(huán)。該方法的條件這樣來選擇，即使得僅有肽和蛋白質的穩(wěn)定碎片存在于所得組合物中。
勻化產物的滲析這樣來進行，即，低分子量的膠體微?；虼蠓肿油ㄟ^擴散從勻化產物經由半透性膜遷移到不間斷的純溶劑中，從而留住大的分子。滲析的速率可以通過提高溫度或在例如電滲析中設定電壓而提高。顯而易見的是，滲析還可以使用滲析柱進行，從而移除分子量大于10kDa的分子。
凍干尤其是可以用于滲析物的濃縮。本發(fā)明意義上的凍干的含義如下通過將溶劑凍出，使其在冷凍狀態(tài)下通過升華蒸發(fā)而將深冷的材料在高真空中干燥。本發(fā)明意義上的冷凍干燥，還可以以脫水的方式尤其是在使用溶液的情況下進行，優(yōu)選在添加溶液例如血清、牛奶、碳水化合物、氨基酸、酶、緩沖液、鹽和/或維他命的情況下進行。為了將凍干的材料重新溶解而使用，可以將其溶解在蒸餾水或其它的溶劑中。
在制備出該溶液后，測定該物質的紫外光譜，尤其是在200nm～400nm的范圍內。如果該物質沒有不期望的成分或這些成分很少，優(yōu)選通過例如微孔膜進行預過濾。在該過程中，將固體微粒從液體中分離出去。此時，使用多孔介質，例如具有預過濾器AP15的微孔薄膜RA(1,2/im)，流過液體的連續(xù)相，其中，分散相同時保留在多孔介質的表面或在其內部。
具有極限值10kDa的材料可以使用超濾移除。優(yōu)選的是，可以通過進一步的過濾步驟，例如使用無菌過濾器微孔GS(0.22μm)使所得材料無菌，例如，可以使用膜微過濾器或反滲透進行超濾。對于超濾，大多使用對稱結構的多孔膜，其由多種有機和無機材料制成，例如管、毛細管、中空纖維和平膜形式的聚砜或陶瓷。
優(yōu)選的是，所得到的無菌材料通過高溫去活而巴氏法滅菌。例如，巴氏滅菌可以在水浴中、60℃的溫度下進行數(shù)小時。顯而易見的是，巴氏法滅菌可以在低于100℃的任意溫度下進行，在特定的情況下，也可以在100℃以上進行任意的時間。即，超過100℃的滅菌也是本發(fā)明意義上的巴氏法滅菌。
優(yōu)選的是，這樣的在超過100℃下滅菌或巴氏法滅菌能獲得可再生的、穩(wěn)定的、能良好使用的變性產品和分離產品，其沒有現(xiàn)有技術組合物的缺陷。尤其是當細胞原料是人類白血球時。更令人驚訝的是，上述令人吃驚的優(yōu)點可以通過組合如下特征獲得(i)將人類白血球作為原料，(ii)使用本發(fā)明的方法進行處理，和/或(iii)在超過100℃下巴氏法滅菌。特別優(yōu)選的是，原料無需進行木瓜蛋白酶水解或醇改性。此外，有利的是，沒有在例如離子交換色譜或紙電泳中遇到的激烈的清潔步驟，這是因為，它們會導致其它在治療中基本無法使用的產品。此外，有利的是不存在紅血球細胞。令人吃驚的是，對該方法少量的修改，例如使用有機溶劑進行初始改性，將獲得完全不同的方法產物，其不能用于解決本發(fā)明的問題。只有在某些特定情況中，非人類的白血球能用于實現(xiàn)本發(fā)明目的。此外，有利的是將大于3000Da的所有成分移除。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物和/或藥劑在治療與細胞免疫缺陷、例如根據(jù)ICDI0代碼D.84.4的缺陷相關的疾病中的用途。這些疾病可以是敗血病、炎癥反應和發(fā)燒、自身免疫性疾病和與細胞分裂紊亂相關的疾病，例如癌癥。
本發(fā)明意義上的炎癥，是由結締組織和血管產生的、生物體對外部或內部引起的炎癥刺激產生的反應，其目的是消除或失活該炎癥刺激并修復由于刺激導致的組織損壞。引發(fā)是由于機械刺激(異物、壓力、損傷)和其它的物理因素(離子束、UV光、熱、冷)、化學物質(堿、酸、重金屬、細菌毒素、過敏原和免疫絡合物)以及病原體(微生物、寄生蟲、昆蟲)或致病的新陳代謝產物、變態(tài)酶、惡性腫瘤等產生的。該過程開始于帶有循環(huán)機能不全和組織變質的短暫的小動脈變窄(由于Adrenalin作用)，接著顯現(xiàn)出典型的局部炎癥(主要癥狀；根據(jù)GALEN和CELSUS)，即，變紅(＝發(fā)紅；由于組胺引起的血管擴張)，發(fā)熱(＝灼熱；由于局部新陳代謝增強引起)，腫塊(＝腫瘤；由于富蛋白的液體-還通過組胺-從改變的血管壁流出引起，由于血停滯前至血停滯中的延緩的血液循環(huán)而被促進)，疼痛(＝痛；由于增加的組織張力和引發(fā)疼痛的炎癥產物引起，例如緩激肽)和功能障礙(＝Functio laesa)。該過程伴隨有電解質代謝(礦物質的傳輸)的紊亂、嗜中性粒細胞和單細胞通過血管壁的遷移(白細胞趨向性)，其目的是，消除炎癥的刺激和受到損害乃至壞死的神經細胞(吞噬作用)；此外，還遷移入淋巴作用細胞，從而形成對于炎癥刺激的特定的抗體(免疫反應)以及嗜酸性粒細胞(在治療階段或者—在非常早期階段—在過敏性反應性過程中產生)。由于在反應中發(fā)生的補充體系的活化，使得這些體系產生碎片(C3a和C5a)，其—例如組胺和緩激肽—作為炎癥的傳遞質起作用，即，在刺激下會產生所述血液細胞的趨化性；此外還激活血液的凝結。接著，發(fā)生相關器官軟組織的損壞(營養(yǎng)不良和凝集壞死)。取決于炎癥的強度和種類，整個的生物體發(fā)生反應，例如發(fā)熱、應激反應(還表現(xiàn)為適應綜合癥)、白細胞增多和在血漿蛋白質的組成的改變(急性階段反應)，導致加速的血細胞沉降反應。優(yōu)選本發(fā)明中的炎癥是化膿的、滲出性、纖維化、壞疽性、顆?；?、出血的、粘膜性、壞死性、增殖的或多產性、假膜的、血清的、特異的和/或潰瘍性的炎癥。
本發(fā)明意義上的自身免疫性疾病，是完全地或部分地歸因于自身抗體形成以及其對整個生物體或器官體系的有害影響，即自身侵入的疾病。一種分類是分為器官特異的、媒介的和/或系統(tǒng)性的自身免疫性疾病。優(yōu)選的器官特異自身免疫性疾病是HASHIMOTO甲狀腺炎、原發(fā)粘液水腫、甲狀腺中毒(BASEDOW疾病)、惡性貧血、ADDISON疾病、重癥肌無力和/或少年糖尿病。優(yōu)選媒介自身免疫性疾病是GOODPASTURE綜合癥、自身免疫溶血性貧血、自身免疫白細胞減少、自發(fā)性血小板減少癥、尋常天皰瘡、交感神經眼炎、原發(fā)肝硬化、自身免疫性肝炎、結腸慢性潰瘍和/或SJGREN綜合癥。優(yōu)選的系統(tǒng)性自身免疫性疾病是類風濕性關節(jié)炎、風濕性發(fā)熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚肌炎/多肌炎、漸進性系統(tǒng)性硬化、WEGENER顆?；?、全身動脈炎和/或過敏性脈管炎。典型的自身免疫性疾病是甲狀腺中毒、甲狀腺引發(fā)的的粘液水腫、HASHIMOTO甲狀腺炎、全身性內分泌疾病、惡性貧血、A型慢性胃炎、血液的單獨性或總體性微粒元素疾病(例如自身免疫性溶血作用貧血、自發(fā)性血小板減少或原發(fā)性疾?。蛔园l(fā)性白血球減少或粒細胞缺乏癥)、尋常天皰瘡和類天皰瘡、交感神經眼炎和多種葡萄膜炎、原發(fā)肝硬化和慢性侵入自身免疫性疾病、I型糖尿病、CROHN疾病和結腸慢性潰瘍炎、SJGREN綜合癥、ADDISON疾病、播散性紅斑狼瘡和作為這些疾病的Diskoide形式，作為皮膚肌炎、皮膚硬化、類風濕關節(jié)炎(＝原發(fā)慢性多關節(jié)炎)、抗腎小球基膜-腎炎?；A的是侵入的免疫反應，其包括由于抑制細胞導致的相對于自身終點的免疫耐受性崩潰，且T-抑制細胞(具有淋巴細胞標記T8)的活性降低或T-協(xié)助細胞(具有淋巴細胞標記T4)過多；此外，還可以形成自身抗體基因，例如通過與具有半抗原(例如藥物)的活性蛋白質聯(lián)用，通過組織的個體發(fā)育，其首先對自身耐受性產生影響，并用于與例如注射的病毒或細菌相關的蛋白質成分中暴露的蛋白質的改變；此外，還與新蛋白質中存在的腫瘤相關。
本發(fā)明意義上的敗血病，是由于來自疾病病灶的病原細菌和/或它們的毒素連續(xù)或間歇的入侵和它們在淋巴血液路線上擴散而形成整體或局部的感染。
本發(fā)明意義上的敗血病，優(yōu)選是創(chuàng)傷敗血病(蜂窩織炎、血栓靜脈炎、淋巴管炎)、分娩敗血病(在分娩發(fā)燒中)、耳因性敗血病(在耳炎介質中)、扁桃體敗血病(在咽痛、扁桃體周炎中)、膽管敗血病(在含膿膽囊炎、膽管炎中)、門靜脈敗血病(在門靜脈炎中)、臍帶敗血病(在臍炎等中)、菌尿癥以及牙齒肉芽瘤。本發(fā)明意義上的敗血病可以是急性或高度急性(爆發(fā)的)、亞急性(例如心內膜炎)或慢性的，顯而易見的是，還可以是新生兒敗血病。
因此，本發(fā)明意義上的敗血病是患者的所有病理改變，其可以涉及間歇性的發(fā)燒和寒冷，具有脾腫瘤、毒性反應或骨髓或血液的損害(多核白血球增多、貧血癥、溶血、血小板減少)或在心臟和血管收縮神經中(心動過速、血液循環(huán)的集中化、水腫、少尿癥；可能地休克)或在消化道(干燥、舌苔脫落、腹瀉)具有病理反應或具有毒血癥(具有敗血梗塞形成和轉移膿腫形式的毒血癥)。
在本發(fā)明的意義上，優(yōu)選的與細胞免疫系統(tǒng)缺陷相關的疾病還包括AIDS、AKne、蛋白尿(Proteinurie)、Alcoholentzugs綜合癥、Allergien、禿頭癥(頭發(fā)脫落)、ALS(肌萎縮性脊髓側索硬化癥)、Alzheimer疾病、AMD(年齡相關性黃斑變性)、貧血癥、抑郁癥、炭疽(Milzbrand)、大動脈硬化、下肢動脈閉塞疾病、動脈硬化、動脈閉塞、Arteriitis temporalis、動脈硬化、動靜脈瘺管、關節(jié)炎、關節(jié)病、氣喘、呼吸不足、自身免疫性疾病、心室照影區(qū)、酸中毒、腰椎間盤突出、腹膜的炎癥、胰腺癌、Becker肌肉營養(yǎng)不良、良性增生(BPH)、膀胱肉瘤、血友病、支氣管肉瘤、乳腺癌、BSE、布特-希阿里氏病、Bulimia nervosa、臏前水囊瘤、Byler綜合癥、Bypass、衣原體感染、慢性疼痛、硬化、腦震蕩(Gehirnerschutterung)、Creutzfeld-Jakob-疾病、腸肉瘤、腸癌、腸結核、抑郁、尿崩癥、輕度糖尿病、青少年糖尿病、糖尿病性視網膜病變、Duchenne肌肉營養(yǎng)不良、十二指腸肉瘤、營養(yǎng)不良、Dystrophiamusculorum progressiva、營養(yǎng)不良、埃博拉病毒、濕疹、陽痿、肥胖、纖維癥、子宮頸癌、子宮癌、腦出血、腦炎、頭發(fā)脫落、偏癱、溶血性貧血、血友病、尿間斷、寵物敏感(動物毛發(fā)敏感)、皮膚癌、皰疹帶狀疹子、心臟梗塞、心博不足、心瓣炎、腦新陳代謝、腦中風、腦癌、睪丸癌、局部缺血、Kahler-疾病(漿細胞瘤)、脊髓灰質炎(小兒麻痹癥)、骨質疏松、結腸肉瘤、接觸濕疹、癱瘓、肝硬化、白血病、肺纖維化、肺癌、肺浮腫、淋巴腺癌(MorbusHodgkin)、淋巴肉芽腫病、淋巴瘤、狂犬病、胃肉瘤、癌性乳腺炎、腦膜炎、惡性炭疽、黏稠液病(囊腫性纖維化)、多硬化(MS)、心肌梗塞、Neurodermitis、纖維神經瘤、神經腫瘤、腎癌(腎細胞肉瘤)、骨質疏松、胰腺肉瘤、肺炎、多發(fā)性關節(jié)炎、神經病、力量紊亂、進行性系統(tǒng)性硬皮病(PSS)、前列腺癌。蕁麻疹、Querschnitts綜合癥、外傷性、直腸肉瘤、胸膜炎、顱腦外傷、陰道肉瘤、竇炎、食道癌、顫抖、肺結核、癌癥疼痛、燒燙傷、上癮、病毒性腦膜炎、更年期、軟組織肉瘤、軟組織腫瘤、腦血液循環(huán)紊亂和/或ZNS腫瘤。
在一個優(yōu)選實施方式中，被治療或預防的腫瘤疾病或癌癥選自耳-鼻-喉范圍的癌癥疾病或腫瘤疾病，肺、縱隔、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)、婦科系統(tǒng)、乳房、內分泌系統(tǒng)、皮膚、骨骼的腫瘤疾病，軟組織肉瘤、間皮瘤、黑瘤、中樞神經系統(tǒng)的螯生物，在嬰兒期中的腫瘤疾病或癌癥，淋巴瘤，白血病，癌旁的綜合癥、無基本癌癥的轉移瘤(CUP-綜合癥)、腹膜乳房癌素、惡性免疫缺陷和/或癌轉移瘤。
更具體地說，腫瘤可以包括下述類型的癌乳腺癌、前列腺癌和結腸癌；各種形式的在支氣管中開始的肺癌；骨髓癌、黑瘤、肝細胞瘤、神經母細胞瘤；乳頭狀瘤；胺前體攝取脫羧細胞瘤、迷芽瘤、鰓原瘤；惡性癌癥-并發(fā)癥；癌癥-心臟疾病、癌(例如沃克癌、基礎細胞-癌、嗜鹼扁平細胞癌、Brown-Pearce癌、導管癌、埃爾利希癌、原位癌、癌-2癌、美克耳細胞癌、粘液性癌、非-小細胞支氣管癌、oat-細胞癌、乳頭狀癌、硬癌、細支氣管-小泡癌、小支氣管癌、鱗狀上皮細胞癌和過渡型細胞癌)；組織細胞功能性紊亂；白血病(例如涉及B-細胞白血病、總細胞白血病、中性細胞白血病、T-細胞白血病、慢性T-細胞白血病、HTLV-II-聯(lián)合白血病、急性淋巴囊腫白血病、慢性淋巴囊腫白血病、肥大細胞白血病和脊髓白血病)；惡性組織細胞增殖、霍奇金癌癥、非霍奇金淋巴瘤、單獨血漿細胞癌；網狀內皮細胞組織增殖、成軟骨細胞瘤；軟骨瘤、軟骨肉瘤；纖維瘤、纖維肉瘤；大細胞癌；組織細胞增殖；脂肪瘤、脂肪肉瘤；白血病性肉瘤；間皮瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨瘤；骨皮瘤；尤因皮瘤；滑膜瘤；腺纖維瘤；腺淋巴瘤；癌肉瘤；脊索瘤、顱咽管瘤、無性細胞瘤、錯構瘤、間質瘤；中腎瘤；肌肉瘤、成釉細胞瘤、牙骨質瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤、成絨(毛)膜細胞瘤；腺肌肉瘤、腺瘤；膽管瘤；珠光瘤；圓柱瘤；半胱胺加氧酶瘤、囊腺瘤；粒層細胞癌；兩性胚細胞瘤；汗腺腺瘤；島狀細胞瘤；Leydig細胞癌；乳突淋瘤；塞爾托利細胞癌、囊細胞癌、平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌細胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；橫紋肌瘤；橫紋肌肉瘤；室管瘤；神經節(jié)細胞瘤、神經膠質瘤；成神經管細胞瘤、腦(脊)膜瘤；神經鞘瘤；成神經細胞瘤；神經上皮瘤、纖維神經瘤、神經瘤、副神經節(jié)瘤、非嗜鉻副神經節(jié)瘤、血管角質瘤、嗜酸性的成血管淋巴增殖；硬化型血管瘤；血管肉瘤；血管球瘤；血管內皮瘤；血管瘤；血管外皮細胞瘤、血管肉瘤；淋巴管瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤；松果體瘤；葉狀膀胱肉瘤；血管肉瘤；淋巴管肉瘤；多發(fā)性黏液瘤、卵巢瘤；肉瘤(例如尤因肉瘤、實驗、卡波濟氏肉瘤和肥大細胞肉瘤)；瘤(例如骨狀瘤、胸腔瘤、消化系統(tǒng)瘤、結腸直腸瘤、肝瘤、胰腺瘤、腦垂體瘤、睪丸瘤、眼眶瘤、頭部和頸部腫瘤、中央神經系統(tǒng)腫瘤、耳部腫瘤、骨盆腫瘤、呼吸道腫瘤和泌尿生殖器腫瘤)；多發(fā)性神經纖維瘤和頸部平上皮結構不良。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，被治療和避免的腫瘤疾病或癌癥選自下列范圍的癌癥或腫瘤耳-鼻-喉；肺；縱隔；胃腸道；泌尿生殖系統(tǒng)；婦科系統(tǒng)；乳房；內分泌系統(tǒng)；皮膚；骨骼和軟組織；間皮瘤；中樞神經系統(tǒng)的腫瘤；幼年癌癥或腫瘤疾??；淋巴組織瘤；白血??；paraneoplastischen綜合癥；無已知原生腫瘤的轉移瘤(CUP-綜合癥)、peritoneale致癌性轉移瘤、免疫抑制相關的惡性腫瘤和/或轉移瘤。
對于腫瘤而言，特別是涉及下列癌癥乳腺癌；前列腺癌和結腸癌；各種形式的肺癌；支氣管癌；骨髓癌；黑素瘤；肝細胞癌；神經節(jié)神經膠質瘤；乳頭狀瘤；Apudom；迷芽瘤；鰓原瘤；惡性癌癥綜合癥；癌癥-心臟疾病、癌(例如沃克癌、基礎細胞-癌、嗜鹼扁平細胞癌、Brown-Pearce癌、導管癌、埃爾利希癌、原位癌、癌-2癌、美克耳細胞癌、粘液性癌、非-小細胞支氣管癌、Hafer細胞癌、乳頭狀癌、硬癌、細支氣管-小泡癌、小支氣管癌、鱗狀上皮細胞癌和過渡型細胞癌)；組織細胞功能性紊亂；白血病(例如涉及B-細胞白血病、總細胞白血病、中性細胞白血病、T-細胞白血病、慢性T-細胞白血病、HTLV-II-聯(lián)合白血病、急性淋巴囊腫白血病、慢性淋巴囊腫白血病、肥大細胞白血病和脊髓白血病)；惡性組織細胞增殖、霍奇金癌癥、非霍奇金淋巴瘤、單獨血漿細胞癌；網狀內皮細胞組織增殖、成軟骨細胞瘤；軟骨瘤、軟骨肉瘤；纖維瘤、纖維肉瘤；大細胞瘤；組織細胞增殖；脂肪瘤、脂肉瘤；白血病性肉瘤；間皮瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨瘤；骨皮瘤；尤因皮瘤；滑膜瘤；腺纖維瘤；腺淋巴瘤；癌肉瘤；脊索瘤、顱咽管瘤、無性細胞瘤、錯構瘤、間質瘤；中腎瘤；肌肉瘤、成釉細胞瘤、牙骨質瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤、成絨(毛)膜細胞瘤；腺肌肉瘤、腺瘤；膽管瘤；珠光瘤；圓柱瘤；半胱胺加氧酶瘤、囊腺瘤；粒層細胞癌；兩性胚細胞瘤；汗腺腺瘤；島狀細胞瘤；萊迪希氏細胞癌；乳突淋瘤；塞爾托利細胞癌、囊細胞癌、平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌細胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；橫紋肌瘤；橫紋肌肉瘤；室管瘤；神經節(jié)細胞瘤、神經膠質瘤；成神經管細胞瘤、腦(脊)膜瘤；神經鞘瘤；成神經細胞瘤；神經上皮瘤、纖維神經瘤、神經瘤、副神經節(jié)瘤、非嗜鉻副神經節(jié)瘤、血管角質瘤、嗜酸性的成血管淋巴增殖；硬化型血管瘤；血管肉瘤；血管球瘤；血管內皮瘤；血管瘤；血管外皮細胞瘤、血管肉瘤；淋巴管瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤；松果體瘤；葉狀膀胱肉瘤；血管肉瘤；淋巴管肉瘤；多發(fā)性黏液瘤、卵巢瘤；肉瘤(例如尤因肉瘤、實驗、卡波濟氏肉瘤和肥大細胞肉瘤)；瘤(例如骨狀瘤、胸腔瘤、消化系統(tǒng)瘤、結腸直腸瘤、肝瘤、胰腺瘤、腦垂體瘤、睪丸瘤、眼眶瘤、頭部和頸部腫瘤、中樞神經系統(tǒng)腫瘤、耳部腫瘤、骨盆腫瘤、呼吸道腫瘤和泌尿生殖器腫瘤)；多發(fā)性神經纖維瘤和頸部平上皮結構不良。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，被治療或防止的癌癥或腫瘤選自下組耳-鼻-喉范圍的腫瘤，包括鼻內、鼻竇、鼻咽、唇、口腔、口咽、喉、咽下部、耳、唾液腺、副神經結瘤；肺腫瘤，包括非小細胞支氣管癌、小細胞支氣管癌；縱隔的腫瘤；胃腸道的腫瘤，包括食管、胃、胰、肝、膽囊和膽道、小腸、結腸和直腸癌、肛門癌；泌尿生殖器癌，包括腎癌、輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、尿道癌、陰莖和睪丸癌；婦科癌癥，包括子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌、惡性滋養(yǎng)層疾病、卵巢癌、輸卵管癌(Tuba Faloppii)；腹腔癌；乳房癌；內分泌器官癌，包括甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺皮質癌，內分泌胰腺癌、致癌性腫瘤和致癌性并發(fā)癥、多內分泌瘤；骨肉瘤和軟組織肉瘤；間皮瘤；皮膚癌、黑素瘤，包括皮膚和皮內黑素瘤；中樞神經系統(tǒng)癌；嬰兒期的癌癥，包括成視網膜細胞瘤、Wilms癌、神經纖維瘤、成神經細胞瘤、尤因肉瘤癌癥族、橫紋肌肉瘤；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、中樞神經系統(tǒng)的原發(fā)淋巴瘤、霍奇金疾?。话籽?，包括急性白血病、慢性白血病和淋巴組織白血病，血漿細胞瘤、骨髓塑料化綜合癥、瘤形成綜合癥、無已知原發(fā)腫瘤的轉移瘤(CUP-綜合癥)、peritoneale致癌性轉移瘤、免疫性缺陷相關的惡性腫瘤，包括AIDS相關的惡性腫瘤，如Kaposi肉瘤、與AIDS聯(lián)發(fā)的淋巴瘤、與AIDS聯(lián)發(fā)的中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤、與AIDS聯(lián)發(fā)的霍奇金疾病和與AIDS聯(lián)發(fā)的肛門和生殖器癌、移植相關的惡性腫瘤、轉移瘤性癌，包括腦部轉移瘤、肺部轉移瘤、肝部轉移瘤、骨轉移瘤、胸膜和心包轉移瘤以及惡性腹水。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，被治療和防止的腫瘤疾病或癌癥選自癌性乳腺炎；胃腸癌，包括結腸癌、胃癌、胰腺癌、結腸癌、小腸癌；卵巢癌；子宮頸癌；肺癌；前列腺癌；腎細胞癌和/或肝轉移瘤。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物在用于預防和/或治療具有致病性改變和/或細胞免疫性缺陷，尤其是與細胞抑制劑治療、化療和/或放療相關的癌癥、敗血病、過敏反應的人、動物和/或患者，以及/或者在與涉及核、生物、化學和/或輻射物質和/或材料相關的患者的治療的過程中的用途，本發(fā)明還涉及試劑盒及其在藥物中的用途。優(yōu)選的是，將本發(fā)明的組合物或含有其的試劑盒用于聯(lián)合治療，尤其是用于治療腫瘤。其中特別優(yōu)選的是，所述的聯(lián)合治療包括化學治療、細胞抑制治療和/或放射治療。在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方式中，聯(lián)合治療是輔助的生物特異性治療方式。更特別優(yōu)選的是，治療方式為免疫治療。還特別優(yōu)選的是，聯(lián)合治療包括基因治療和/或使用本發(fā)明組合物的治療。對于本領域技術人員來說，各種不同的聯(lián)合治療，特別是用于腫瘤的聯(lián)合治療是公知的。例如，優(yōu)選的是，在聯(lián)合治療中進行細胞抑制治療或例如在確定的腫瘤區(qū)域照射放射線，其中，這些治療可以與基因治療結合，其中使用本發(fā)明的組合物作為抗腫瘤劑。因此，可以特別優(yōu)選的是，將本發(fā)明的組合物用于提高腫瘤細胞對細胞抑制和/或放射線的敏感性。另外，優(yōu)選的是，將本發(fā)明的組合物用于抑制細胞的活性、增殖和/或用于引發(fā)程序性細胞死亡和細胞周期停滯。
以下，通過實施例對本發(fā)明進一步闡述，但本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例采用本發(fā)明的方法得到本發(fā)明的組合物的一般性說明。
白血球勻漿的制備↓滲析↓在過程中凍干↓合并單獨的溶液形成本體溶液↓所得溶液的過程中控制↓預過濾↓超濾↓無菌過濾↓在水浴中巴氏滅菌↓殺菌↓(灌裝↓
凍干↓質量控制↓貼標簽并封裝↓最終控制)方法描述1.包含細胞血液成分，例如白血球或紅血球的濃縮物的制備首先，制備所選細胞的勻漿，例如通過將細胞重復冷凍-融化循環(huán)或超聲波處理，或者通過這兩種方法的組合。然后，匯集單獨的體積部分。
2.勻化物的滲析在柱或膜滲析的方式下進行滲析，其中，移除所有大于10kDa的顆粒。
3.中間凍干通過凍干濃縮滲析產物，所述凍干采用常規(guī)的標準方法進行。
4.本發(fā)明組合物臨時溶液的制備用2ml蒸餾水裝滿凍干產物。
5.中間控制通過在260～280nm的光譜范圍內的吸收測量進行中間控制。
6.預過濾通過帶有AP 15預過濾器的微孔膜RA(1.2μm)進行過濾。
7.超濾通過在具有排除極限10kDa的微孔盒式體系中的PTGC膜進行超濾。
8.通過過濾無菌化使用微孔GS過濾器(0.22μm)通過過濾進行無菌化。
9.加熱滅活在水浴中、60℃的溫度下，在單容器中對根據(jù)本發(fā)明的溶液進行巴氏滅菌10小時。
10.等分試樣在無菌條件下，將液體組合物自動等分試樣(由2升全部溶液倒入5ml小瓶中)。
11.凍干使用標準方法進行凍干。在氮氣氛圍中和冷卻條件下填充單個的等分試樣。
在不同的動物體系中，在體內試驗本發(fā)明的組合物。通過在豚鼠T淋巴細胞上的花結試驗，觀察在本發(fā)明組合物與氧代鉑、開普拓(Campto)、泰素(Taxol)和奧沙利鉑(Eloxatin)聯(lián)用的影響下細胞免疫力的狀態(tài)。在每一個測試中，將本發(fā)明的組合物給藥后，測試免疫抑制的豚鼠的T淋巴細胞狀態(tài)。在試驗前，采用花結試驗確定豚鼠中的T淋巴細胞量，然后，確定由免疫抑制劑咪唑硫嘌呤引起的T淋巴細胞量的減少。在咪唑硫嘌呤給藥7天后，進行T淋巴細胞的第二次測定。接著，將本發(fā)明組合物給試驗動物皮下用藥。在將本發(fā)明組合物給藥14-19天后，最后測定的豚鼠T淋巴細胞數(shù)。
在這些體內試驗中發(fā)現(xiàn)，氧代鉑給藥后花結(Rosetten)的產生降低約30％。在本發(fā)明的組合物給藥后，花結形成的平均增加為單劑量氧代鉑給藥時是27％，動物事先用2倍量的氧代鉑治療情況下是23％。
在使用開普拓(Campto)和該組合物的試驗中，發(fā)現(xiàn)在開普拓給藥后花結的產生降低23％，在所述組合物給藥后增加26％。
當使用泰素(Taxol)和該組合物時，花結的產生下降16％，在本發(fā)明的組合物給藥后增加23％。
在奧沙利鉑(Eloxatin)給藥后，花結的形成降低22％，在本發(fā)明的組合物給藥后增加29％。
此外，為了進一步驗證本發(fā)明組合物的效果，對人類進行臨床研究。
使用該組合物對五位患有硬化病(PSS)的女性患者進行了治療。檢測蓮座細胞的正?；?。除了細胞免疫力正常外，還檢測到肢體末端的循環(huán)也得到改善。該組合物在蓮座細胞水平的正常化中的臨床效果獲得了38％-64％的提高。
此外，對于患有尋常牛皮癬和衍生自牛皮癬的關節(jié)炎形式的人類患者試驗本發(fā)明的組合物。以一周的間隔將該組合物向患者給藥3個劑量，每一次單獨的劑量在2ml中包含4mg組合物。在開始治療6個月后，發(fā)現(xiàn)在8位患者中有3位的上述兩種疾病的癥狀完全消失。在其它的五例中，觀察到臨床影象得到顯著改善。全部情況的免疫改善與全部相關臨床數(shù)據(jù)的改善有關?；颊咧猩徸毎钠骄皆陂_始治療前為33％，在治療結束時提高至67％。
在另一個臨床試驗中，將本發(fā)明的組合物用于被診斷為患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的女性患者。在這些患者中確認疾病的形成得到改善。此外，一些患者感染了白念珠菌(Candida-Erregern)。類似地，在這些患者中確認臨床總體狀況得到改善，使得可以開始進行常規(guī)的治療。
此外，對35個診斷患有葡萄膜炎(anteriore Unveitis)的患者進行觀察。治療周期為35-85個月，治療的成功性通過在145-195個月的周期內反復觀察。可以闡述的是上述長期的給藥在90％的患者中能防止葡萄膜炎的復發(fā)。在診斷疾病復發(fā)的患者中，疾病以非常溫和的形式出現(xiàn)。約5％的患者無法回應治療。
使用本發(fā)明的組合物對不同的癌癥細胞線進行了試驗，其中研究了測試單獨稀釋液步驟，開始為500μg/ml。在30μg/ml確定有最佳效果。

本發(fā)明的組合物對于大部分細胞系，特別是MIAPaCa-2胰腺癌細胞和LNCaP激素敏感性前列腺癌細胞系具有抗增殖效果。
權利要求
1.用于治療患者中細胞免疫缺陷的組合物的制備方法，包括下述步驟將細胞狀的血液成分、尤其是白血球均化，將勻漿凍干，以及移除分子量大于10000Da的成分。
2.權利要求1所述的方法，其特征在于，首先制備白血球濃縮物，接著進行滲析，然后預過濾、超濾并優(yōu)選接著進行巴氏滅菌。
3.權利要求1或2所述的方法，其特征在于a)通過冷凍-融化循環(huán)和/或超聲波處理使細胞狀血液成分均勻化；b)將根據(jù)a)獲得的勻漿凍干；c)將根據(jù)b)獲得的凍干物預過濾；d)將根據(jù)c)獲得的預過濾物超濾；e)將根據(jù)d)獲得的超濾物無菌過濾；f)將根據(jù)e)獲得的無菌過濾物巴氏滅菌；g)將根據(jù)f)獲得的巴氏滅菌產物無菌化；h)將根據(jù)g)獲得的無菌產品凍干。
4.上述權利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述凍干是在添加溶液的情況下進行的，特別是在添加緩沖液、鹽、維生素、糖衍生物、酶和/或植物提取物的情況下進行的。
5.上述權利要求中任一項所述的方法，其特征在于，該方法進一步包括，將所得到的組合物、衍生物或其同系物與藥學上可接受的載體制成配方。
6.采用權利要求1-5中的一種方法獲得的組合物。
7.權利要求6所述的組合物，包括泛素特異性蛋白酶32、正輔因子2谷氨酰胺/Q-富含的相關蛋白、鈣粘著蛋白、轉錄因子GATA-2、推定的染色質結構調節(jié)物、含CUE域1、SUPT6H蛋白、白細胞介素18受體1前體、白細胞介素1受體類似的蛋白和粘蛋白4和/或腱生蛋白M、瞬時受體電位陽離子通道、外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶、SWI/SNF相關基質相關的肌動蛋白依賴的染色質調節(jié)劑、SWI/SNF染色質調節(jié)復合體亞基OSA1 B120、OSA1核蛋白、ATP酶、H+/K+交換多肽、鋅指蛋白174、Ig重鏈V區(qū)域、ADAMTS-3前體/脫整聯(lián)蛋白類和金屬蛋白酶、凝結因子II(凝血酶)類受體3、二酰甘油激酶θ、p250R、SWI/SNF染色質-重調節(jié)復合體亞基OSA2、金屬磷酸酯酶、AMP脫氨酶、α-甘露糖苷酶、鈣粘著蛋白-9、Nik-相關激酶、α-1B-腎上腺素能受體、BRCA1-相關蛋白-1、CD99抗原類似的2同種型E3-E4、含SWHCF的肽和/或類FAT鈣粘著蛋白-FATJ、ATP結合區(qū)、核孔蛋白153kDa、ELK3蛋白、蛋白ELK-3 ETS域、ATP酶、銅轉運蛋白激酶、蛋白-酪氨酸磷酸酶、無翅型MMTV整合位點族、MYC結合蛋白2、Cullin 7、溶解的載體族5(碘化鈉同向轉運體)成員5、富谷氨酸的WD重復包含物1、MAP激酶相互作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶1、ATP結合區(qū)、NOV-Plexin-A1蛋白和/或E3泛素連接酶SMURF2、?；?CoA合成酶、雌激素磺基轉移酶、2，4-二烯酰基CoA還原酶1前體、4-烯?；?CoA還原酶、Claudin 10同種型b、DMBT1、細胞外連接域包含物1、淋巴管內皮細胞特異透明質酸受體LYVE-1、Rho GTP酶活化蛋白8同種型2、帶有血小板應答蛋白型1基元的類去整聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶(Reprolysin類型)、Ig重鏈V區(qū)域、AS12蛋白、線粒體核糖體蛋白S9、28S核糖體蛋白S9、蛋白激酶底物MK2S4、NP220、推定的G蛋白偶聯(lián)受體、動力蛋白、軸線(Axonemal)重多肽5、N?；字Ｒ掖及匪饬字窪、白三烯B4受體、G-蛋白偶聯(lián)受體16、蛋白質原轉變酶(Proprotein Convertase)枯草桿菌蛋白酶/Kexin類型-1-抑制劑CMKRL1、雙特異酪氨酸磷酸化-調節(jié)激酶3、調節(jié)紅細胞激酶(長的形式)、DYRK3蛋白、Igλ鏈V-VII區(qū)域(Mot)-人、谷胱甘肽還原酶、線粒體前體、膠原α1(XVI)鏈前體、11-β-羥基類固醇脫氫酶1、胰島素受體底物2、Vault多(ADP-核糖)聚合酶(VPARP)、鈣/鈣調蛋白-依賴3’，5’-環(huán)核苷酸、鋅指蛋白161、類H2.0同源框-1、類H2.0(果蠅)同源框-1和/或DOCK6。
8.權利要求7所述的組合物，包含白細胞介素18受體1前體、白細胞介素1類受體蛋白和粘蛋白4、瞬時受體電位陽離子通道、外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶、SWI/SNF相關基質涉及的肌動蛋白依賴的染色質調節(jié)物、SWI/SNF染色質調節(jié)復合體亞基OSA1 B120、OSA1核蛋白、MYC結合蛋白2、Cullin 7、溶解載體族5(碘化鈉同向轉運體)成員5、富谷氨酸WD重復包含物1、MAP激酶相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶1、ATP結合區(qū)、DMBT1、細胞外連接域包含物1、淋巴管內皮細胞特異透明質酸受體LYVE-1、RhoGTP酶活化蛋白8同種型2、帶有血小板反應蛋白型1模體的類解整聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶(Reprolysine類型)、AS12蛋白、線粒體核糖體蛋白S9、28S核糖體蛋白S9、蛋白激酶底物MK2S4、NP220、推定的G蛋白偶聯(lián)受體、動力蛋白、軸線(Axonemal)重多肽5、N?；字Ｒ掖及匪饬字窪、白三烯B4受體、G-蛋白偶聯(lián)受體16、蛋白質原轉變酶枯草蛋白酶/Kexin類型1抑制劑CMKRL1、雙特異酪氨酸磷酸化-調節(jié)激酶3、調節(jié)紅細胞激酶(長的形式)、DYRK3蛋白和/或Igλ鏈V-VII區(qū)域(Mot)-人。
9.一種藥劑，包含權利要求6-8所述的組合物，任選聯(lián)用藥學上可接受的載體。
10.以上權利要求所述的藥劑，其特征在于，所述的載體選自填料、崩解劑、粘結劑、濕潤劑、填充劑、溶解阻滯劑、吸收促進劑、浸潤劑、吸收劑和/或潤滑劑。
11.以上權利要求中任一項所述的藥劑，其特征在于，所述藥劑是膠囊、片劑、糖衣片劑、栓劑、軟膏、乳膏、注射溶液和/或輸液溶液。
12.以上權利要求中任一項所述的藥劑，其特征在于，所述藥劑是陰道和/或直腸栓劑、襯墊和/或泡沫。
13.以上權利要求中任一項所述的藥劑，其特征在于，所述藥劑存在于脂質體、Siosomen和/或Niosomen中。
14.試劑盒，包含權利要求6-8所述的組合物和/或權利要求9-13中任一項所述的藥物組合物，任選帶有關于該試劑盒的各成分的混合和/或處理的信息。
15.權利要求6-8所述的組合物和/或權利要求9-13中任一項所述的藥劑在制備用于治療患者中細胞免疫的病理性改變、尤其是根據(jù)ICD10代碼D84.8的細胞免疫缺陷的藥物中的用途。
16.上述權利要求所述的用途，其特征在于，將該藥物與進行細胞抑制劑治療、化療和/或放療的患者接觸。
17.上述權利要求所述的用途，其特征在于，所述接觸是通過注射和/或輸液經過口、陰道、直腸、鼻、局部、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內進行。
18.上述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，在嚴重病情事故之前和/或之后，將該藥物與人、動物和/或患者接觸，尤其是用于預防繼發(fā)的缺陷，優(yōu)選敗血病。
19.上述權利要求中任一項所述在用于預防和治療與核、生物、化學和/或放射物質和/或材料有關的事故中的用途，尤其是當人和/或動物與其接觸時。
全文摘要
本發(fā)明涉及由蛋白質、多肽和/或多肽組分構成的組合物，含有所述組合物的藥劑，所述組合物的制備，其在治療細胞免疫力缺陷，尤其是癌癥、敗血病、變態(tài)反應的用途和該藥劑在使用例如細胞抑制劑或高能輻射的癌癥患者治療中的預防用途。
文檔編號A61P37/04GK101060851SQ200580032098
公開日2007年10月24日 申請日期2005年9月26日 優(yōu)先權日2004年9月24日
發(fā)明者措澤·B.·扎拉馬 申請人:措澤·B.·扎拉馬