專利名稱：：噻唑并吡啶衍生物、包含它們的藥物形式以及治療葡糖激酶介導(dǎo)的病癥的方法瘞唑并吡啶衍生物、包含它們的藥物形式以及治療葡糖激酶介導(dǎo)的病癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及噻唑并吡啶衍生物、包含它們的藥物組合物以及通過采用所述化合物治療葡糖激酶介導(dǎo)的病癥、特別是葡萄糖耐量降低和2型糖尿病的方法。因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，(!)其中Ri是氫、鹵素、、硝基、烷氧基、、氨甲?；蛉芜x被取代的M;R2是C3-C6環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)基；R3是氫、卣素、氰基、低級烷基或低級烷氧基；R4;l>(CRsR6)m-W-R7,其中R5和R6獨立地是氫或任選被取代的低級烷基；或Rs和R6組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7-元環(huán)；m是l-5的整數(shù)；W是-NRr，其中Rs是氫或低級烷基；或Rs是-C(0)R9、-C(O)OR^-C(O)NR9R10,其中R9是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；Rn)是氫或低級烷基；或Rw和R9組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)；或W不存在，條件是當(dāng)Rs和R6是氫且m是整數(shù)l時，R7不是氫；R7是氫、任選被取代的d-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R7和Rs組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)。本發(fā)明化合物提供了為葡糖激酶激活劑且因此可用于治療葡糖'激酶介導(dǎo)的病癥的藥理物質(zhì)。因此，式(I)化合物可以用于預(yù)防和治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。下文列舉了用于描述本發(fā)明化合物的各術(shù)語的定義。當(dāng)這些術(shù)語單獨或作為較大基團一部分在說明書全文中使用時，這些定義用于所述術(shù)語，除非它們在具體實例中有其它方面的限制，例如當(dāng)某一基團的連接點限于該基團的特定原子時。術(shù)語"任選被取代的烷基"指未取代或取代的直鏈或支鏈的具有1-20個碳原子、優(yōu)選1-10個碳原子的烴基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一個或多個下列基團取代的烷基囟代、羥基、烷?；?、烷氧基、烷酰氧基、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、氨曱?；?、氛基、羧基、?；?、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、胍基以及雜環(huán)，包括咪唑基、呋喃基、噻吩基、噢唑基、吡咯烷基、吡咬基、嘧啶基等。術(shù)語"低級烷基"具有1-7個、優(yōu)選2-4個碳原子的如上所述的那些烷基。術(shù)語"鹵素"或"鹵代"指氟、氯、溴和碘。術(shù)語"鏈烯基"指具有至少兩個碳原子且在連接點還包含碳碳雙鍵的任意上述基團。優(yōu)選具有2-4個碳原子的基團。術(shù)語"炔基"指具有至少兩個碳原子且在連接點還包含碳碳奏鍵的任意上述基團。優(yōu)選具有2-4個碳原子的基團。術(shù)語"亞烷基"指具有4-6個通過單鍵連接的碳原子的直鏈橋，如-(CH2)x-，其中x是4-6，其可以被一個或多個雜原子間隔，所述雜原子選自O(shè)、S、S(O)、S(0)2或NR，其中R可以是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、?；?、氨曱?；?、磺?；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；并且亞烷基可以進一步被一個或多個取代基取代，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、氧代、卣素、羥基、、烷氧基、烷氧羰基等。術(shù)語"環(huán)烷基"指任選被取代的具有3-12個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基、它們各自可以包含一條或多條碳碳雙鍵，或者環(huán)烷基可以^L一個或多個取代基取代，所述取代基例如是烷基、鹵代、氧代、羥基、烷氧基、烷?；Ⅴ０被?、氨甲?；⑼榛鵐、二烷基氨基、硫羥基、烷硫基、氰基、羧基、烷氧羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨橫酰基或雜環(huán)基等。示例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。示例性的雙環(huán)烴基包括龍腦基、p引咪基、六氫吲哚基、四氬萘基、十氫萘基、二環(huán)2.1.1己基、二環(huán)[2.2.1庚基、二環(huán)2.2.1庚烯基、6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1庚基、2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.11庚基、二環(huán)[2.2.2辛基等。示例性的三環(huán)經(jīng)基包括金剛烷基等。術(shù)語"烷氧基"指烷基-O-。術(shù)語"烷?；?指烷基-c(o)-。術(shù)語"烷酰氧基"指烷基-c(o)-o-。術(shù)語"烷基氨基"和"二烷基氨基"分別指烷基-NH-和(烷基)2N-。術(shù)語"烷?；被?指烷基-C(O)-NH-。術(shù)語"烷硫基"指烷基-S-。術(shù)語"三烷基硅烷基"指(烷基)3Si-。術(shù)語"三烷基硅烷氧基"指(烷基)3SiO-。術(shù)語"烷基硫羰基"指烷基-S(O)-。術(shù)語"烷基磺?；?指烷基-S(0)2-。術(shù)語"烷氧羰基"指烷基-o-c(o)-。術(shù)語"烷氧羰基氧基"指烷基-o-c(o)o-。術(shù)語"氨甲?；?指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2JVC(0)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。術(shù)語"氨磺?；?指H2NS(0)r、烷基-NHS(0)2-、(烷基)2NS(0)r、芳基-NHS(O)r、烷基(芳基)-NS(0)2-、(芳基)2NS(0)2-、雜芳基-NHS(0)2-、芳烷基-NHS(OV、雜芳烷基-NHS(OV等。術(shù)語"磺酰氨基"指烷基-S(0)2-NH-、芳基-S(O)rNH-、芳烷基-S(0)2-NH-、雜芳基-S(0)2-NH-、雜芳烷基-S(0)2-NH-、烷基-S(0)2-N(烷基)-、芳基-S(0)2-N(烷基)-、芳烷基-S(0)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O)rN(烷基)-、雜芳烷基-S(O)rN(烷基)-等。術(shù)語"磺酰基"指烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基碌?；?、芳烷基磺?；?、雜芳烷基磺?；取Ｐg(shù)語"任選被取代的氨基"指可以任選被取代基取代的伯氨基或仲氨基，所述取代基例如是?；⒒酋；?、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、芳烷氧羰基、雜芳烷氧羰基、氨曱?；?。術(shù)語"芳基"指環(huán)部分具有6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳烴基，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基和四氫萘基，它們各自可以任選被l-4個取代基取代，所述取代基例如是任選被取代的烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、卣代、羥基、烷氧基、?；⑼轷Ｑ趸?、芳氧基、任選被取代的氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨甲?；?、烷I^l羰基、磺?；⒋凊０被螂s環(huán)基等。術(shù)語"單環(huán)芳基"指如芳基項下所述任選被取代的苯基。術(shù)語"芳烷基"指直接通過烷基鍵合的芳基，如千基。術(shù)語"芳烷?；?指芳烷基-C(O)-。術(shù)語"芳烷硫基"指芳烷基-S-。術(shù)語"芳烷氧基"指直接通過烷氧基鍵合的芳基。術(shù)語"芳基磺?；?指芳基-S(O)r。術(shù)語"芳硫基"指芳基-s-。術(shù)語"芳?；?指芳基-c(o)-。術(shù)語"芳酰氧基"指芳基-c(o)-o-。術(shù)語"芳酰氨基"指芳基-C(O)-NH-。術(shù)語"芳氧羰基"指芳基-O-C(O)-。術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"指任選被取代的完全飽和或不飽和的芳香或非芳香環(huán)狀基團，例如其為4-至7-元單環(huán)、7-至12-雙環(huán)或10-至15-元三環(huán)系統(tǒng)，其在至少一個含有碳原子的環(huán)上具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團的各個環(huán)上可具有l(wèi)、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中雜原子氮和硫還可以任選被氧化。雜環(huán)基可以在雜原子或碳原子處被相連。示例性的單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、喁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噢二峻基、噻唑烷基、異嚷唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呔喃基、噻吩基、噁二唑基、哌咬基、哌，秦基、2-氧代哌溱基、2-氧代哌t基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜革基、氮雜革基、4-哌啶酮基、吡咬基、吡溱基、嘧咬基、峻"秦基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑基-2-基等。示例性的雙環(huán)雜環(huán)基包括吲味基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并瘞溱基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫全啉基、異全啉基、四氫異喹啉基、十氫異全啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲"秦基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡^、呋喃并吡M(例如呋喃并[2，3-c吡t基、呋喃并[3，2-b卜吡t基或呋喃并2，3-b吡1^)、二氫異吲咪基、1,3-二氧代-l，3-二氫異吲咮-2-基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、二氮雜萘基等。示例性的三環(huán)雜環(huán)基包括卡唑基、二苯并氮雜萆基、二瘞呤并氮雜萆基、苯并吲咮基、菲咯啉基、吖咬基、菲M、吩鳴嗪基、吩漆喚基、噸基、呼啉基等。術(shù)語"雜環(huán)基"包括被取代的雜環(huán)基。被取代的雜環(huán)基指被l、2或3個取代基取代的雜環(huán)基，所述取代基選自(a)烷基；(b)羥基(或被保護的羥基)；(c)鹵素；(d)氧代，即-O;(e)任選被取代的氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基；(j)烷氧羰基，如未取代的低級烷氧羰基；(k)巰基；(1)硝基；(m)氰基；(n)氨磺酰基；(o)烷酰氧基；(p)芳酰氧基；(q)芳硫基；(r)芳氧基；(s)烷硫基；(t)甲?；?；(u)氨甲?；?v)芳烷基；和(w)芳基，任選被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、酰氣基、烷基氨基，二烷基氨基或卣素取代。術(shù)語"雜環(huán)氧基"表示通過氧橋鍵合的雜環(huán)基。術(shù)語"雜環(huán)烷基"指如上所述的非芳香族雜環(huán)基。術(shù)語"雜芳基"指芳香族雜環(huán)基，例如單環(huán)或雙環(huán)芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、喁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噢汾基、吡咬基、吡溱基、嘧咬基、歧溱基、吲咮基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異查啉基、苯并咪唑基、苯并吹喃基等，任選被例如低級烷基、低級烷氧基或囟素取代。術(shù)語"雜芳基磺酰基"指雜芳基-S(0)2-。術(shù)語"雜芳?；?指雜芳基-c(o)-。術(shù)語"雜芳酰氨基"指雜芳基-C(O)NH-。術(shù)語"雜芳烷基"指通過烷基鍵合的雜芳基。術(shù)語"雜芳烷?；?指雜芳烷基-C(O)-。術(shù)語"雜芳烷?；被?指雜芳烷基-C(O)NH-。術(shù)語"?；?，，指烷酰基、芳?；㈦s芳?；⒎纪轷；㈦s芳烷?；?。術(shù)語"酰氨基"指烷酰氨基、芳酰氨基、雜芳酰氣基、芳烷?；鶜饣?、雜芳烷酰基氨基等。本發(fā)明化合物的可藥用鹽指與酸形成的鹽，即酸加成鹽，所述的酸例如是礦物酸、有機羧酸和有機磺酸，如鹽酸、甲磺酸和馬來酸。類似地，本發(fā)明化合物的可藥用鹽指與堿形成的鹽，即陽離子鹽，如堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽，以及銨鹽，如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽和三(羥曱基)曱基銨鹽以及與氨基酸的鹽，條件是酸性基團構(gòu)成結(jié)構(gòu)的一部分。如上所述，本發(fā)明提供了式(I)的噻唑并吡咬衍生物、包含它們的藥物組合物、制備所述化合物的方法以及通過給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物來治療葡糖激酶介導(dǎo)的病癥的療法。優(yōu)選如下定義的式(I)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，表明為A組，其中R是氫、鹵素、氛基、硝基、烷氧基、M、氨曱酰基或任選被取代的tJ^;R2是CrC6環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)基；R3是氫、卣素、氰基、低級烷基或低級烷氧基；R4是-(CRsR6)nrW-R7，其中Rs和R6獨立地是氬或任選被取代的低級烷基；m是l-5的整數(shù)；W是-NRs-，其中Rs是氫或低級烷基；或Rs是-C(0)R9、-C(0)OR9或-C(0)NR9Rk)，其中R9是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；Rn)是氫或^f氏級烷基；或R,o和R9組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)；或W不存在，條件是當(dāng)Rs和R6是氫且m是整數(shù)l時，R7不是氫；R7是氫、任選被取代的d-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R7和Rs組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)。優(yōu)選A組中如下定義的化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R,是氫、鹵素、d-Q烷氧基、羧基或氨甲?；?；R2是CVCs環(huán)烷基；R3是氫；R4是-(CRsR6)m-W-R"其中Rs和R6是氫；m是l-5的整數(shù)；W是-NRr，其中Rs是氫或低級烷基；或Rs是-C(0)R9、-C(O)OR9il-C(O)NR9R10，其中R9是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；Ru)是氫或低級烷基；或R!o和R9組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原予一起形成5-至7-元環(huán)；或W不存在，條件是當(dāng)m是l時，R7不是氫；R7是氫、任選被取代的d-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R和Rs組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)。進一步優(yōu)選A組中如下定義的式(IA)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(IA)R，Z其中R,是氫、卣素、d-C4烷氧基、羧基或氨甲?；?；R2是C3-Cs環(huán)烷基；m是l至5的整數(shù)R7是氫、任選纟皮取代的CrC7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；Rs是氫或低級烷基；或Rs是-c(o)R9、-(:(0)0119或-(:(0^1191^0，其中R9是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；Rio是氫或低級烷基；或R,o和R9組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)；或Rs和R7組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)。優(yōu)選如下定義的式(IA)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中Ri是甲氧基。還優(yōu)選如下定義的式(IA)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R2是環(huán)戊基。還優(yōu)選如下定義的式(IA)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中&是甲氧基；且R2是環(huán)戊基。還優(yōu)選如下定義的式(IA)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R7和R8組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)。還優(yōu)選如下定義的式(I)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，標(biāo)明為B組，其中&是氫、卣素、M、硝基、烷氧基、■、氨甲酰基或任選被取代的M;R2是C3-C6環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)基；R3是氫、g素、氰基、低級烷基或低級烷氧基；R4是-(CRsR6)m-W-R7，其中Rs和R6組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7-元環(huán)；m是1;W不存在；R7是氫。優(yōu)選B組中如下定義的式(IB)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中Rj是氫、卣素、d-C4烷氧基、羧基或氨甲?；?；R2是C3-Cs環(huán)烷基；R3是氫；R是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、?；?、氨甲酰基、磺?；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基。優(yōu)選如下定義的式(IB)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中&是甲氧基。還優(yōu)選如下定義的式(IB)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R2是環(huán)戊基。還優(yōu)選如下定義的式(IB)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R是甲氧基；且R2是環(huán)戊基。根據(jù)取代基的性質(zhì)，本發(fā)明的化合物有一個或多個不對稱中心。產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(即對映異構(gòu)體)和幾何異構(gòu)體以及它們的混合物均囊括在本發(fā)明中。優(yōu)選如下定義的本發(fā)明化合物，其中與M相鄰的碳原子上的取代基為R-構(gòu)型。本發(fā)明的具體實施方案是3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-bl吡啶-2-基)-2-[4-(2-苯基-乙磺?；?-苯基-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-乙氧基曱磺?；?苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并5，4-bl吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-2-[4-(2-氧代-丙烷-l-磺?；?-笨基l-丙酰胺；4-(4-[2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨甲?；?-乙基l-苯磺?；鶀-哌啶-1-曱酸叔丁酯；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并5，4-b吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-4-磺?；?-苯基-丙酰胺；4-(4-2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨甲?；?-乙基-苯磺?；鶀-1，1-甲基-哌咬銪；3-環(huán)戊基-N-(S-甲氧基-噻唑并5，4-b吡啶-2-基)-N-曱基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-磺?；?-苯基卜丙酰胺；和2-(4-l-(3-氰基-丙基)-哌啶-4-磺酰基-苯基H-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-bl吡^-2-基)-丙酰胺；或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽。式(I)化合物可如下制備使式(II)胺或其酸加成鹽其中R,，表示如上所定義的Rp或R是可轉(zhuǎn)換為R的基團，與式(III)羧酸的活化衍生物偶聯(lián)，其中R2和R3如上文定義，且R4，表示如上文定義的R4，或者R是可轉(zhuǎn)換為R4的基團，得到式(I，)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R、R2、R3和R4，如式(II)和(III)中定義。在上述所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，羧酸的活化衍生物，如相應(yīng)于式(ni)羧酸的那些，包括酰氯、?；搴王；?、混合酸酐、低級烷基酯及其活化酯，以及與偶聯(lián)劑形成的加合物，例如l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、l-羥基苯并三唑(HOBt)、0-(l,2-二氫-2-氧代-l-吡啶基)-N，N，N，，N，-四甲基脲錯四氟硼酸鹽等?；旌纤狒麅?yōu)選是來自新戊酸或者碳酸的低級烷基半酯如乙基或異丁基類似物的那些?；罨グɡ珑牾啺被?、苯二酰亞氨基或4-硝基苯基酯。式(III)羧酸的活化衍生物優(yōu)選是其酰氯。羧酸活化衍生物(例如相應(yīng)于式(III)羧酸的那些)與胺(例如式(II)胺)的反應(yīng)可以在堿如吡啶、三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)或N-甲基嗎啉(NMM)的存在下在惰性有機溶劑如二氯曱烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氬呋喃(THF)或所述溶劑的混合物中進行。式(III)羧酸可采用本文所述的方法或按照本領(lǐng)域通常已知的方法轉(zhuǎn)化為它們的活化衍生物，例如式(III)羧酸可用氯化劑如亞硫酰氯或草酰氯處理，得到相應(yīng)的酰氯，或者通過用偶聯(lián)劑如EDCI或HOBt或偶聯(lián)劑混合物處理來轉(zhuǎn)化。式(II)胺和式(III)羧酸是已知的，或者如果它們是新的，可采用說明性實施例中所述的方法或其變通方法或者采用本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。例如，式(I)化合物可如下制備用堿如氫化鈉、二異丙基氨基鋰(LDA)或雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(LHMDS)、優(yōu)選LDA處理式(IV)酯，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R3和R如上文定義，且Ru是低級烷基，優(yōu)選曱基或乙基，然后用式(V)烷化劑處理，R2-(CH2)-Lg(V)其中Rz如上文定義，且Lg代表離去基團，如氯、溴或碘,得到式(VI)化合物，其中R2、R3、R4，和R如上文定義。烷基化步驟優(yōu)選在極性有機溶劑中進行，所述溶劑例如是THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧梵酮(DMTP)或這些溶劑的混合物。式(IV)酯是已知的，或者如果它們是新的，可采用說明性實施例中所述的方法或其變通方法或者采用本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。然后，可以將所得式(VI)化合物水解，例如在堿如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀的水溶液和有機溶劑(如THF或低級醇、優(yōu)選甲醇或乙醇)的存在下進行，得到式(III)羧酸，其中R2、R3和R4，如上文定義。然后，可以將所得式(111)羧酸轉(zhuǎn)化為如上所述的活化-時生物，例如式(III)羧酸可以用氯化劑如亞硫酰氯或草酰氯處理，得到式(VII)酰氯，其中R2、R3和R4，如上文定義。然后，可以使所得的式(III)羧酸的活化衍生物，例如式(VII)的那些或通過用偶聯(lián)劑如EDCI或HOBt或偶聯(lián)劑混合物處理形成的那些，與式(II)胺在上述反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到式(I，)化合物，其中Ri，、R2、R3和Rt，如上文定義。上述過程可在惰性氛圍、優(yōu)選氮氣氛圍下進行。在以本文所述的方式轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，所存在的官能團如氨基、硫羥基、羧基和羥基任選被有機化學(xué)制備中常用的常規(guī)保護基保護。被保護的氨基、硫羥基、羧基和羥基是可以在溫和條件下轉(zhuǎn)化成游離氨基、硫羥基、羧基和羥基而不破壞分子構(gòu)架或不發(fā)生其它不需要的副反應(yīng)的那些。引入保護基的目的是，在用于進行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下，保護官能團使其不與反應(yīng)組分發(fā)生不期望的反應(yīng)。用于特定反應(yīng)的保護基的需求和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其取決于欲被保護的官能團(羥基、M等)的性質(zhì)，取代基是其一部分的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性，以及反應(yīng)條件。McOmie的"有機化學(xué)中的保護基"(尸r(tecriveGroM/wOrgamcC7^wiy外，PlenumPress,倫敦，NY(1973))以及Greene和Wuts的"有機合成中的保護基，，(iV她"ZveOow/w/"Org朋/cS"汰ey/51，JohnWileyandSons,Inc.,NY(1999))有描述。上文提及的反應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)方法進行，分別存在或不存在稀釋劑(優(yōu)選對反應(yīng)物和溶劑是惰性的那些)、催化劑、縮合劑或其它試劑，和/或在惰性氛圍下，在降低溫度、室溫(RT)或升高溫度，優(yōu)逸在所用溶劑的沸點或者接近于所述沸點，在大氣壓或超大氣壓下。優(yōu)選的溶劑、催化刑和反應(yīng)條件在下文的說明性實施例中給出。本發(fā)明還包括本發(fā)明方法的任何變通方法，其中采用在其任一階段可獲得的中間產(chǎn)物作為原料并進行剩余步驟，或者反應(yīng)組分以鹽或者旋光純的對映體形式采用。本發(fā)明的化合物和中間體還可以按照本身通常已知的方法相互轉(zhuǎn)化。本發(fā)明還涉及任何新的原料、中間體及它們的制備方法。根據(jù)原料和方法的選擇，新化合物可以是可能的異構(gòu)體之一或者是其混合物的形式，例如基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(對映體)、外消旋物或它們的混合物。上述可能的異構(gòu)體或其混合物落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。才艮據(jù)其構(gòu)成的物理化學(xué)性質(zhì)的差異，任何所得的異構(gòu)體混合物可以分離成純的幾何或旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物，例如通過色譜法和/或分步結(jié)晶來分離。任何所得的終產(chǎn)物或中間物的外消旋物，例如式(III)化合物的那些，可通過已知方法拆分為旋光對映體，例如通過分離它們的非對映異構(gòu)的鹽合物來拆分。具體而言，可利用噻唑并吡咬部分將本發(fā)明的化合物拆分為它們的旋光對映體，例如通過將與具有旋光活性的酸形成的鹽進行分步結(jié)晶來拆分，所述的酸例如是酒石酸、二苯甲跣基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O，-對甲苯?；剖?、扁桃酸、蘋果酸或棹腦-10-磺酸。外消旋的產(chǎn)物還可通過手性色謙法如采用手性吸附劑的高壓液相色語法(HPLC)來拆最后，本發(fā)明的化合物以游離形式或鹽形式(如果存在成鹽基團的話，包括其季銨鹽)或者以前藥衍生物形式獲得。含有酸性基團的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化為與可藥用堿形成的鹽。這類鹽包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；與有機堿形成的胺鹽，如三曱胺鹽、二乙胺鹽、三(羥甲基)甲胺鹽、二環(huán)己基胺鹽和N-曱基-D-葡糖胺鹽；與氨基酸如精胺酸、賴氨酸等形成的鹽。鹽可采用常規(guī)方法有利地在醚性或醇性溶劑如低級鏈烷醇的存在下形成。鹽可以從在后者的溶液中用醚如乙醚沉淀出。所得的鹽可通過用酸處理轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其它鹽也可用于純化所得化合物。本發(fā)明的化合物通?？赊D(zhuǎn)化為酸加成鹽，特別是可藥用鹽。這些鹽的形成可例如采用無機酸，例如礦物酸，如硫酸、磷酸或氬卣酸；有機羧酸，例如(d-C4)鏈烷羧酸，其例如是未取代的或被卣素取代，如乙酸，例如飽和或不飽和的二元羧酸，如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸，例如羥基羧酸，如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，例如氨基酸，如天門冬氛酸或谷氨酸；或者有機磺酸，例如(CrC4)烷基磺酸(如甲磺酸)或者未取代或取代(例如被離素取代)的芳基磺酸。優(yōu)選與鹽酸、馬來酸和甲磺酸形成的鹽。任一本發(fā)明化合物的前藥衍生物是所迷化合物這樣的衍生物，其在給藥后通過某些化學(xué)或生理過程體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體化合物，例如前藥在接觸生理pH時或通過酶作用轉(zhuǎn)化為母體化合物。示例性的前藥衍生物是例如游離羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-酰基和O-?；苌铮渲絮；缟衔亩x。優(yōu)選是可在生理調(diào)節(jié)下可通過溶劑解轉(zhuǎn)化為母體羧酸的可藥用的酯衍生物，例如低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級鏈烯基酯、卡基酯、單-或二-取代的低級烷基酯，例如(O-(氨基、單或二低級烷基氨基、氣基、低級烷氣羰基)-低級烷基酯、a-(低級烷酰氧基、低級烷氧羰基或二-低級烷基M羰基)-低級烷基酯，例如本領(lǐng)城常用的新戊酰氧基甲基酯等。鑒于游離化合物、前藥衍生物和鹽形式的化合物之間的緊密關(guān)系，無論何時本文提到化合物，也包括前藥衍生物和相應(yīng)的鹽，條件是在其環(huán)境下是可能或適當(dāng)?shù)?。化合物，包括它們的鹽，還可是其水合物的形式或者包括用于結(jié)晶的其它溶刑。如上所述，本發(fā)明的化合物可用于治療葡糖激酶活性介導(dǎo)的病癥。因此，所述化合物可治療性地用于治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其僅包含治療有效量的本發(fā)明的藥理活性化合物或者還包含一種或多種可藥用栽體。本發(fā)明的藥物組合物是適于對哺乳動物、包括人經(jīng)腸內(nèi)(如口月良或直腸)、經(jīng)皮和胃腸道外施用來治療葡糖激酶活性介導(dǎo)的病癥的那些。所述病癥包括葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。因此，本發(fā)明的藥理活性化合物可用于制備藥物組合物，所述組合物包含與施用經(jīng)腸內(nèi)或胃腸道外應(yīng)用的賦形劑或載體聯(lián)合或混和的有效量的本發(fā)明的藥理活性化合物。優(yōu)選是包含活性成分以及下述物質(zhì)的片劑和明膠膠囊a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鉤和/或聚乙二醇；就片劑而言，還含有c)粘合劑，例如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話還含有d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可注射組合物優(yōu)選是含水等張溶液或混懸液，栓劑可有利地由脂肪乳液或混懸液制備，組合物可以被滅菌和/或含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可含有有治療價值的其它物質(zhì)。所述組合物分別按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒ㄖ苽?，含有約0.1-75%、優(yōu)選約1-50%活性成分。適于經(jīng)皮營養(yǎng)的制劑包含治療有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的栽體包括可吸收的可藥用溶刑以有助于穿過宿主皮膚。特征性的是，經(jīng)皮裝置是綁帶劑形式，其包含背襯膜、含有化合物和任選的載體的儲庫、任選的控速膜(以將化合物以受控和預(yù)定的速率在延長時間內(nèi)傳送至宿主皮膚)以及將裝置固定在皮膚上的手段。因此，本發(fā)明提供了如上所述的藥物組合物，用于治療葡糖激酶活性介導(dǎo)的病癥，優(yōu)選葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。藥物組合物可以僅包含治療有效量的如上定義的本發(fā)明化合物或者還包含其它治療物質(zhì)，例如本領(lǐng)域所報道的各自為治療有效劑量的那些。所述治療物質(zhì)包括a)抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺脲類，例如格列吡"秦、格列本脲和亞莫利阿瑪爾；促胰島素磺脲受體配體，例如格列奈類，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑，例如PTP-112;GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如甲福明；a-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素樣肽-l)、GLP-1類似物(例如Exendin-4)和GLP-l模擬物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如LAF237;b)降血脂劑，例如3-羥基-3-曱基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀(vdostatin)、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和利伐他汀(rivastatin);角l烯合成酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑，例如奧利司他；和d)抗高血壓劑，例如髄袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如地替吉侖、占吉侖、特拉吉侖、阿利吉侖、RO66-1132和RO-66-1168;(3-腎上腺素能受體阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；正性肌力藥，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平、千普地爾、地爾硫萆、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛甾酮受體拮抗劑；和醛甾酮合成酶抑制劑；其它具體的抗糖尿病劑由PatelMona在五AyeWO/w"/wvesrigDrwgs，2003，12(4)，623-633，圖1-7中述及，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。本發(fā)明的化合物可與其它活性成分同時、之前或之后以相同或不同給藥途徑分別給藥或者在同一藥物制劑中給藥。通過代碼、通用名或商品名識別的治療物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可從標(biāo)準(zhǔn)概述"默克索引，，的現(xiàn)行版本中或從數(shù)據(jù)庫如PatentsInternational(如IMSWorldPublications)中獲得。相關(guān)內(nèi)容引入本文作為參考。因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，其含有治療有效量的本發(fā)明化合物以及治療有效量的其它治療物質(zhì)，所述其它治療物質(zhì)優(yōu)選選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，最優(yōu)選選自上述的抗糖尿病劑或降血脂劑本發(fā)明還涉及用作藥物的上述藥物組合物。本發(fā)明還涉及上述藥物組合物或組合在制備用于治療葡糖激酶活性介導(dǎo)的病癥、優(yōu)選葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖的藥物中的用途。因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的式(I)化合物；式(I)化合物在制備用于預(yù)防和/或治療葡糖激酶活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物中的用途；以及在葡糖激酶活性介導(dǎo)的病癥中使用的含有式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或栽體的藥物組合物。本發(fā)明還提供了預(yù)防和/或治療葡糖激酶活性介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明化合物。對約50-70kg哺乳動物而言，單位劑量可包括約lmg-1000mg、有利地為約5-500mg的活性成分。活性化合物的治療有效劑量取決于溫血動物(哺乳動物)的種屬、體重、年齡和個體狀況、給藥方式以及所涉及的化合物。根據(jù)前述內(nèi)容，本發(fā)明還提供了用于本文所述的任意方法的治療組合，例如藥盒或成套藥盒，其含有式(I)化合物或其可藥用鹽，用于與至少一種含有至少一種其它治療物質(zhì)的藥物組合物并行或依次施用，所述其它治療物質(zhì)優(yōu)選選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑和抗高血壓劑或其可藥用鹽。藥盒中可包含施用說明。類似地，本發(fā)明提供了成套藥盒，其含有(i)本發(fā)明的藥物組合物；和(ii)包含選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑和抗高血壓劑的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，為組分(i)至(ii)的兩個獨立單位的形式。同樣，本發(fā)明提供了如上所述的方法，該方法包括共同如并行或依次施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽以及第二種藥物，所述第二種藥物為抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖和抗高血壓劑，例如如上文所示。優(yōu)選本發(fā)明的化合物對需要其的哺乳動物施用。優(yōu)選本發(fā)明的化合物用于治療其中對葡糖激酶活性的調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病。優(yōu)選與葡糖激酶活性相關(guān)的病癥選自葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。最后，本發(fā)明提供了方法或用途，其包括施用式(I)化合物以及治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑和抗高血壓劑的。最終，本發(fā)明提供了方法或用途，其包括施用如上所述的藥物組合物形式的式(I)化合物。如說明書和權(quán)利要求書全文所用的術(shù)語"治療"包括所有不同形式或模式的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的治療，具體包括預(yù)防性、治愈性、延緩發(fā)展或緩解性治療。上述性質(zhì)在采用有利的哺乳動物的體外和體內(nèi)測試中加以證明，例如小鼠、大鼠、犬、猴或離體器官、組織或其制備物。所述化合物可以以溶液形式、優(yōu)選水溶液形式體外應(yīng)用，或者經(jīng)腸內(nèi)、胃腸道外且有利地是靜脈內(nèi)例如作為混懸液或水溶液體內(nèi)應(yīng)用。體外劑量可以為約10-2至10-9摩爾濃度。體內(nèi)治療有效量根據(jù)給藥途徑為約0.1mg/kg至1000mg/kg，優(yōu)選約lmg/kg至100mg/kg。本發(fā)明化合物的活性可通過下述方法或本領(lǐng)域公知的方法進行評估體外葡糖激酶活性可通過測定在存在或不存在GKRP(GK的68000Da蛋白抑制劑)的條件下本發(fā)明化合物對重組GST-GK的活化來確定。在這些分析中，葡萄糖-6-磷酸的形成直接與thioNADH的形成相聯(lián)系。GST-GK催化葡萄糖與Mg-ATP的反應(yīng)以生成葡萄糖-6-磷酸和ADP。葡萄糖-6-磷酸脫氬酶(G6PDH)使硫代煙酰胺(thioNAD)還原為thioNADH。本分析于405nM處測定NADH的形成。堿性GK分析組分如下所示25mMHEPES(pH7.1)、25mMKC1、2.5mMMgCl2、lmMATP(SigmaA-5394)、ImMDTT、ImMthioNAD(SigmaT-7375)、80單位/mLG6PDH(SigmaG-5885)、lOmM葡萄糖和8.7mg/mLGST-GK(110nM)。對于評價GKRP對GK的抑制的逆轉(zhuǎn)，向這些分析組分中加入20pM果糖-l-磷酸(F-6-P)和25pg/mL重組GKRP(370nM)。在GK/GKRP分析中采用l^M的F-l-P作為對照。F-l-P逆轉(zhuǎn)了GKRP對GST-GK的抑制。分析在標(biāo)準(zhǔn)96孔圓底平板中進行，總分析體積為25pL。將化合物在100%DMSO中系列稀釋，將0.5pL稀釋的化合物在100%DMSO中的溶液加入分析平板中。采用Zymarkroboticplatform加入分析試劑(24.5pL)。用Zymark8-通道手工吸液管加入緩沖液(5nL)，所述緩沖液含有HEPES、MgCl2、KC1、thioNAD、G6PDH、F-6-P、葡萄糖、GKRP和GST-GK。然后，采用Zymark試劑添力口裝置(ZymarkReagentAdditionStation)/試劑添加模塊(ReagentAdditionModule)加入19.5jiL含有HEPES、MgCl2、KC1、DTT和ATP的緩沖液引發(fā)反應(yīng)。然后經(jīng)ZymarkXP臂將平板傳遞至Thermomax平板讀數(shù)器，于室溫在405nM處動態(tài)讀數(shù)3分鐘。單位以毫光密度/分鐘(mOD/min)表示。大鼠肝細(xì)胞中的葡糖激酶活性可如下測定如先前所述(參見Berry等人，J.CellBiol.，第43巻，第506-520頁(1969))，通過給禁食過夜的雄性HarlenSprague-Dawley大鼠(CharlesRiverLaboratories,Raleigh，NC)的肝灌注膠原酶，分離出肝細(xì)胞。將細(xì)胞用含有5。/o胎牛血清(FBS)的不含葡萄糖的Dulbecco，sModifiedEagle培養(yǎng)基(DMEM，GibcoBRL)洗滌三次，每次100mL，然后混懸于不含葡萄糖的DMEM/5%FBS中。將細(xì)胞鋪在膠原包覆的24孔板(BectonDickinson)上，在lmL補充有5%FBS的William's培養(yǎng)基E(Sigma)中，密度為3x10s個細(xì)胞/孔，然后在37。C和5%(:02/95%空氣中孵育。細(xì)胞貼壁(4h)后，用含有5mM葡萄糖和10nM地塞米松(Sigma)的不含血清的DMEM替換培養(yǎng)基，細(xì)胞在臨用前進一步孵育16-20小時。通過3H20從[2」H葡萄糖中的釋放測定葡萄糖磷酸化的速率。除去所培養(yǎng)的肝細(xì)胞中的培養(yǎng)基，將細(xì)胞于37。C在150)LiL含有5mM葡萄糖和化合物(1、10和30^M)或DMSO的不含血清的新鮮DMEM中預(yù)孵育3小時。DMSO的終濃度為0.2%。然后除去培養(yǎng)基，加入150pL含有化合物或DMSO以及l(fā)pCi2-3H葡萄糖(NEN)的DMEM/5mM葡萄糖新鮮混合物。作為葡萄糖磷酸化刺激的陽性對照，將細(xì)胞在含有DMSO的不含血清DMEM/5mM葡萄糖培養(yǎng)基中預(yù)孵育3小時，然后在含有0.5mM果糖/DMSO(F-l-P的前體，來自BDH的AnalaJ^)的標(biāo)記葡萄糖培養(yǎng)基中孵育l小時。所有條件一式四份進行，其中每個平板有一個孔接受200pL(而不是150pL)適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基和標(biāo)記葡萄糖，其中5(HiL立即移出并放入含有10pLINHC1的1.2mL微量離心管(microfugetube,Costar)中。該樣品用作測定背景3H20釋放(交換值)的0時間點。加入標(biāo)記葡萄糖培養(yǎng)基后，將肝細(xì)胞于37。C在低速振蕩器中孵育1小時。孵育終止時，將50nL培養(yǎng)基收集到含10pLINHC1的微量離心管中，測定31120。試管敞口，各自放入含有1.5mL去離子水的20mL玻璃閃爍瓶(Wheaton)中。將小瓶蓋緊，于37。C下在干燥孵育箱中孵育2天(反應(yīng)混合物中的31120將與瓶中的水平衡)。采用卩HH20(NEN)產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)曲線以校正交換。將50pL等分試樣的標(biāo)記水系列稀釋液加入10jiLINHC1中，如樣品所述進行交換(通過可觀察到約90%交換)。然后從小瓶中小心移出微量滴定管以使小瓶中帶出的水分最少，然后在每個小瓶中加入18mL閃爍合劑(ReadySafe，BeckmanCoulter)。采用BeckmanModelLS500閃爍計數(shù)器測定水中從[2」H葡萄糖回收的3H-標(biāo)記，校正31120回收的數(shù)據(jù)(減去0時間點)。以鈉摩爾/小時/106個細(xì)胞計算去氚化葡萄糖的量，結(jié)果以占DMSO對照的增長百分?jǐn)?shù)表示。作為本發(fā)明的解釋說明，實施例1的化合物在測定重組GST-GK活性的體外分析中表現(xiàn)出約106nM的ECS0。下述實施例意欲舉例說明本發(fā)明，而不能被看作對本發(fā)明的限制。除非另有說明，所有蒸發(fā)在減壓下、優(yōu)選約50mmHg至lOOmmHg下進行，終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法測定，如微量分析、熔點(m.p.)和分光性質(zhì)如MS、IR和NMR。所用縮寫是本領(lǐng)域常用的那些。實施例13-環(huán)戊基-2-(4-乙氧基曱磺?；?苯基)-1\-(5-甲氧基-噻唑并5，4-b吡啶-2-基)-丙酰胺A.(4-乙氧基曱硫基-苯基)乙酸乙酯在100ml三頸圓底燒瓶中裝入(4-巰基-苯基)-乙酸乙酯(10g，0.0151mol)，然后加入20mL乙腈。將反應(yīng)混合物冷卻至0。C，隨后滴加lOmL(0.13mol)吡啶和5.30g(0.056mol)氯甲基乙基醚在10mL乙腈中的溶液中。俏乂應(yīng)混合物升至室溫，然后加熱回流24小時。將反應(yīng)混合物通過真空蒸發(fā)溶劑進行后處理。由此得到的殘余物用水(20mL)稀釋，然后加入稀鹽酸水溶液。用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。有機層依次用稀鹽酸水溶液、水、最后用鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到黃色油狀的(4-乙氧基曱硫基-苯基)乙酸乙酯。B.(4_乙氧基曱磺?；?苯基)乙酸乙酯在500mL三頸燒瓶中裝入10g(0.39mL)標(biāo)題A化合物(4-乙氧基甲疏基-苯基)乙酸乙酯在150mLDCM中的溶液。然后，于0。C向其中分糸匕加入間氯過苯曱酸(60。/。，16.25g，0.064mo1)。使反應(yīng)混合物升至室溫，另外攪拌4小時。將反應(yīng)物通過用飽和碳酸氬鈉水溶液(5xl00mL)、水和鹽7jC反復(fù)洗滌進行后處理。分離有機層，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到(4-乙氧基甲硫?；?苯基)乙酸乙酯，為白色結(jié)晶固體。C.3-環(huán)戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)丙酸乙酯在250mL三頸燒瓶中裝入5g(0.017mol)標(biāo)題B化合物(4-乙氧基甲硫?；?苯基)乙酸乙酯在THF(50mL)中的溶液，向其中加入DMTP(3mL)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-78。C,于此溫度保持45分鐘，然后加入LDA(11mL，2.0M在庚烷/四氫呋喃中的溶液，0.021mol)。將反應(yīng)混合物在-78'C保持1小時，然后加入環(huán)戊基甲基碘(4.10g，0.020mL)在5mLTHF和3mLDMTP中的溶液。首先將反應(yīng)物于-78。C保持4小時，然后于室溫^f呆持8小時。將反應(yīng)混合物用50mL飽和氯化銨水溶液淬滅，隨后分層。水層用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取，合并有機層，用水(100mL)和鹽水洗滌。然后將有機層用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到棕色油狀粗品，將其經(jīng)硅膠柱色語法(60-120目)用乙酸乙酯的己烷洗脫進行純化，得到純的無色油狀物3-環(huán)苯基-2-(4-乙氧基甲磺?；?苯基)丙酸乙酯。D.3-環(huán)戊基-2-(4-乙氧基甲磺?；?苯基)-丙酸將標(biāo)題C化合物3-環(huán)戊基-2-(4-乙氧基甲磺?；?苯基)丙酸乙酯(4g，0.010mL)在甲醇(25mL)與水(25mL)混合物中的溶液用卯Omg(0.022mol)氫氧化鈉處理。反應(yīng)混合物于6(TC攪拌6小時，然后真空濃縮。殘余物重新溶于15mL水中，用乙醚(25mL)萃取。然后水層用1N鹽酸水溶液酸化至pH為l。有機溶液用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到3-環(huán)戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)-丙酸，為白色固體。E.5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基胺于0'C，將6-甲氧基-吡咬-3-基胺(5.0g，0.0403mol)在10ml乙酸的溶液緩'隄加入石克氛酸鐘(20g，0.205mol)在100ml乙酸中的'溶液中，然后力口入溴(2.5mL，0.0488mol)在5ml乙酸中的溶液。將反應(yīng)物于0。C攪拌2小時，然后溫?zé)嶂潦覝亍＿^濾收集所得固體，用乙酸洗滌，然后在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液直接分配。過濾除去不溶物質(zhì)，有機層干燥并蒸發(fā)，得到5-甲氧基-噻唑并[5，4-bj吡啶-2-基胺，為棕褐色固體。F.3-環(huán)戊基-2-(4-乙氧基甲磺?；?苯基)-N-(S-甲氧基-噻唑并5，4-b吡啶-2-基)-丙酰胺將標(biāo)題D化合物3-環(huán)戊基-2-(4-乙氧基曱磺?；?苯基)-丙酸(lg，0.0029mol)、HOBt(596mg，0.0044mo1)、EDCI鹽酸鹽(846mg，0.0044mol)和583mg(0.0032mol)標(biāo)題E化合物5-甲氧基-漆唑并[5，4-b吡啶-2-基胺在DCM中的溶液用DIEA(2mL，O.Ollmol)處理。將反應(yīng)物于25。C攪拌24小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用水洗滌。然后將所得有機層用1N鹽酸水溶液、水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)石克酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠柱色傳法(60-120目)采用80/20-己烷/乙酸乙酯純化，得到3-環(huán)戊基-2-(4-乙氧基甲磺?；?苯基)-N-(S-甲氧基噻唑并[5，4-bl吡啶-2基)-丙酰胺，為白色固體MSe/z(ES)502.13(IM-T，100%);m.p.158-160oC;1HNMR<J12.7(s，1H),8.02(d,J=8.4,1H),7.88(d,J-7.2,2H),7.69(d，J=7.6,2H),6.91(d,J=8.8，1H),4.81(s,2H),4.10(m,1H),3.90(s,3H),3.73(m，2H),2.14-2.17(m,1H)，1.83-1.85(m,1H)，1.60-1.73(m，2H),1.50-1.59(m，3H),1.40-1.52(m,2H),1.10-1.15(m,2H),1.02-1.12(m,3H).實施例23-環(huán)戊基-N-(S-甲氧基-噻唑并[5，4-W吡啶-2-基)-2-[4-(2-氧代-丙烷-l-磺酰基)-苯基l-丙酰胺A.[4-(2-氧代-丙硫基)-苯基I乙酸乙酯于0'C向(4-巰基苯基)乙酸乙酯(10g，0.051mol)在150mL丙酮中的溶液中加入碳酸鉀(無水，8.51g，0.061mol),然后于0°C滴加氯丙酮(5mL，0.061mol)在10mL丙酮中的溶液。將反應(yīng)物于室溫維持2小時。過濾反應(yīng)物，濾液真空濃縮。將由此所得的殘余物用15mL水稀釋，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。然后將有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到[4-(2-氧代-丙石克基)-苯基I乙酸乙酯，為黃色油狀物。B.[4-(2-氧代-丙磺?；?-苯基乙酸乙酯于(TC用3氯過苯曱酸(60%，22g，0.12mol)分批處理標(biāo)題A化合物4-(2-氧代-丙硫基)-苯基I乙酸乙酯(10g，0.039mol)在400mLDCM中的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)物通過用飽和碳酸氫鈉水溶液(6x100mL)反復(fù)洗滌進行后處理。分離有機層，用水和鹽水洗滌，最后經(jīng)硫酸鈉干燥。然后過濾并真空蒸發(fā)，得到4-(2-氧代-丙磺?；?-苯基I乙酸乙酯，為白色固體。C.3-環(huán)戊基-2-[4-(2-氧代-丙磺?；?-苯基l丙酸乙酯將標(biāo)題B化合物[4-(2-氧代-丙磺?；?-苯基乙酸乙酯(8g，0.028mol)在5mLDMTP和80mLTHF中的溶液冷卻至-78。C，然后用15mLLDA(2M在THF/己烷中的溶液，0.030mol)處理。將反應(yīng)物于-78。C維持20分鐘，然后用5.91g(0.028mL)環(huán)戊基甲基碘在THF(10mL)和DMTP(3mL)混合物中的溶液處理，將反應(yīng)物于-78。C維持6小時，隨后于室溫另外維持6小時。用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應(yīng)物。分離有機層，然后水層用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并有機層，然后用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到棕色油狀粗品，該粗品經(jīng)硅膠柱色譜法(60-120目)采用80/20-己烷/乙酸乙酯作為洗脫液純化，得到3-環(huán)戊基-2-[4-(2-氧代-丙磺?；?-苯基-丙酸乙酯，為白色固體。D.3-環(huán)戊基-2-[4-(2-氧代-丙磺酰基)-笨基丙酸將標(biāo)題C化合物3-環(huán)戊基-2-[4-(2-氧代-丙磺?；?-苯基l丙酸乙酯(5g，反應(yīng)物于25。C攪拌6小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物重新用水'溶解，并用乙醚(50mL)萃取。然后水層用1N鹽酸水溶液酸化至pH為1。將該溶液用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后過濾并真空蒸發(fā)，得到3-環(huán)戊基-2-4-(2-氧代-丙磺?；?-苯基l丙酸，為白色固體。E.3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噢唑并[5，4-b吡啶-2-基)-2-[4-(2-氧代-丙烷-l-磺?；?-苯基]-丙酰胺向標(biāo)題D化合物3-環(huán)戊基-2-[4-(2-氧代-丙磺?；?-苯基l-丙酸(400mg，O.OOllmol)在50mLDCM中的溶液中加入HOBt(250mg，0.0018mol)、EDCI鹽酸鹽(340mg，0.0017mol)和5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基胺(235mg，0.0012mol)，然后加入0.66mL(0.0037mol)DIEA。將反應(yīng)物于25。C攪拌24小時，然后通過用飽和碳酸氫鈉水溶液處理進行后處理。將所得有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，然后用水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后真空蒸發(fā)，得到棕色固體。將反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法(60-120目)采用80%己烷的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑進行純化，得到3-環(huán)戊基-]\-(5-甲氧基-噻唑并15，4-1)1吡啶-2-基)-2-14-(2-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基1-丙酰胺，為棕色固體MSe/2(ES)502(M+1+,100%);m.p.67-710C;1HNMRtf12.71(s，1H),8.02(d,J=8.8,1H),7.65-7.90(m,4H),6.91(d,J-8.8,1H)，4.69(s,2H)，4.08-4.12(m，1H),3.90(s,3H),2.19(s,3H),1.78-1.82(m,1H),1.60-1.75(m,2H),1.43-1.55(m,3H),1.30-1.42(m,3H),1.00-1.20(m2H).實施例33-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并5，4-b吡啶-2-基)-2-4《2-苯基-乙磺酰基)-苯基-丙酰胺類似于實施例1和2制得標(biāo)題化合物MSe/z(ES)548(M-1-,100%);m.p.169-172°C;1HNMR<M2.69(s，1H),8.03(d,J=8.8,1H),7.89(d,J-8.0,2H)，7.64(d,J=8.0,2H),7.08-7.20(m,5H),6.90(d,J-8.8,1H>,4.08(t,J=7.6,1H),3,90(s:3H),3.61-3.65(m，2H)，2.87-2,91(m，2H)，2.11-2.18(m,1H)，1.78-1.85(m,1H),1.65-1.76(m,2H),1.50-1.70(m,3H),1.42-1.45(m,2H),1.07-1.20(m,2H).下述實施例可根據(jù)上述方法進行制備<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R1是氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲酰基或任選被取代的氨基；R2是C3-C6環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)基；R3是氫、鹵素、氰基、低級烷基或低級烷氧基；R4是-(CR5R6)m-W-R7，其中R5和R6獨立地是氫或任選被取代的低級烷基；或R5和R6組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7-元環(huán)；m是1-5的整數(shù)；W是-NR8-，其中R8是氫或低級烷基；或R8是-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10，其中R9是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R10是氫或低級烷基；或R10和R9組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)；或W不存在，條件是當(dāng)R5和R6是氫且m是整數(shù)1時，R7不是氫；R7是氫、任選被取代的C1-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R7和R8組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)。2.權(quán)利要求1的化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R,是氫、鹵素、M、硝基、烷氧基、M、氨曱?；蛉芜x被取代的M;R2是C3-C6環(huán)烷基或CrC6雜環(huán)基；R3是氫、卣素、氛基、低級烷基或低級烷氧基；R4是-(CRsR6)m-W-R7，其中Rs和R6獨立地是氫或任選被取代的低級烷基；m是l-5的整數(shù)；W是-NRs-，其中Rs是氫或低級烷基；或Rs是-C(0)R9、-C(O)OR^-C(O)NR9R10，其中R9是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R^是氫或低級烷基；或Rh)和R9組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)；或W不存在，條件是當(dāng)Rs和R6是氫且m是整數(shù)l時，R7不是氫；R7是氫、任選被取代的d-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R7和Rs組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)。3.權(quán)利要求2的化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R,是氫、鹵素、Q-C4烷氧基、羧基或氨甲?；?；R2是CVCs環(huán)烷基；R3是氫；R4是曙(CRsR6)m-W-R7，其中Rs和R6是氫；m是l-5的整數(shù)；W是-NRs-，其中Rs是氫或低級烷基；或Rs是-c(o)R9、-<:(0)0119或-(:(0)~1^1110，其中R9是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；Rw是氫或低級烷基；或Rw和R9組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)；或W不存在，條件是當(dāng)m是l時，R7不是氫；R7是氫、任選被取代的d-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R7和Rs組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)。4.權(quán)利要求3的化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，具有式(IA)結(jié)構(gòu)(IA)其中R，是氫、卣素、d-C4烷氧基、羧基或氨甲?；?；R2是CVC5環(huán)烷基；m是l至5的整數(shù)R/是氫、任選被取代的d-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；Rs是氫或低級烷基；或Rs是-c(o)R9、-<:(0)01^9或-<:(0)~1191110，其中R9是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基;R^)是氫或低級烷基；或R10和R9組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)；或R8和R7組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)。5.權(quán)利要求4的化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R1是甲氧基。6.權(quán)利要求4的化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R2是環(huán)戊基。7.權(quán)利要求4的化合物或基對映異構(gòu)體叵其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R1是甲氧基；且R2是環(huán)戊基。8.權(quán)利要求4的化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R7和Rg組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的氮原子一起形成5-至7-元環(huán)。9.權(quán)利要求1的化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R1是氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲?；蛉芜x被取代的氨基;R2是C3-C6環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)基；R3是氫、鹵素、氰基、低級烷基或低級烷氧基；R4是-(CRsR6)m-W-R7，其中R5和R6組合是亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7-元環(huán)；m是l;W不存在；R7是氫。10.權(quán)利要求9的化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，具有式(IB)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R,是氫、鹵素、d-C4烷氧基、羧基或氨甲?；?；R2是CVCs環(huán)烷基；R3是氫；R是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、?；奔柞；⒒酋；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基。11.權(quán)利要求10的化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中&是曱氧基。12.權(quán)利要求10的化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中R2是環(huán)戊基。13.權(quán)利要求10的化合物或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽，其中Rt是曱氧基；且R2是環(huán)戊基。14.權(quán)利要求l的化合物，其選自3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-bj吡啶-2-基)-2-[4-(2-苯基-乙磺?；?-苯基J-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)-N-(S-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并5，4-W吡啶-2-基)-2-[4-(2-氧代-丙烷-l-磺?；?-苯基-丙酰胺；4-(4-2-環(huán)戊基-l-(5-甲氣基-噻唑并5，4-b吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基l-苯磺?；愤哙?l-甲酸叔丁酯；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-bj吡啶-2-基)-2-4-(哌啶-4-磺酰基)-苯基-丙酰胺；4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基-苯磺?；鶀-1，1-甲基-哌啶錯；3-環(huán)戊基-N-(S-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-N-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-碌酰基)-苯基1-丙酰胺；和2-{4-[1-(3-氰基-丙基)-哌啶-4-磺酰基卜苯基}-3-環(huán)戊基-^(5-曱氧基-噻唑并[5，4-bj吡啶-2-基)-丙酰胺；或其對映異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽。15.活化哺乳動物的葡糖激酶活性的方法，該方法包括給需要其的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。16.治療哺乳動物的與葡糖激酶活性相關(guān)的病癥的方法，該方法包括給需要其的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。17.權(quán)利要求16的方法，該方法包括施用所述化合物與治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的組合。18.治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖的方法，該方法包括給需要其的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。19.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與一種或多種可藥用栽體的組合。20.權(quán)利要求19的藥物組合物，用于治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。21.藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的組合。22.權(quán)利要求21的藥物組合物，用于治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。23.權(quán)利要求19或21的藥物組合物，用作藥物。24.權(quán)利要求19或21的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與葡糖激酶活性相關(guān)的病癥。25.權(quán)利要求l的化合物在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療與葡糖激酶活性相關(guān)的病癥。26.權(quán)利要求24或25的用途，其中與葡糖激酶活性相關(guān)的病癥選自葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。27.權(quán)利要求l的化合物，用作藥物全文摘要本發(fā)明化合物提供了為葡糖激酶活性激活劑且因此可用作治療葡糖激酶介導(dǎo)的病癥的藥理物質(zhì)的式(I)化合物。因此，式(I)化合物可以用于預(yù)防和治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。文檔編號A61K31/429GK101098876SQ200580016179公開日2008年1月2日申請日期2005年4月1日優(yōu)先權(quán)日2004年4月2日發(fā)明者A·B·曼德哈爾,D·圖利,G·R·貝伯恩尼茨,R·C·古普塔,V·V·賈格塔普申請人:諾瓦提斯公司