專利名稱：雙丙戊酸鈉的緩釋藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含丙戊酸，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺或雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
丙戊酸、2-丙戊酸及其衍生物廣泛地用于治療躁狂癥、偏頭痛和癲癇。這些化合物在胃腸道內(nèi)解離成丙戊酸根離子。
丙戊酸及其衍生物的一些物理性質(zhì)使其在配制成劑型時存在問題。它們是液體或迅速液化，且具有粘性。而且就性質(zhì)而言，大多數(shù)丙戊酸及其衍生物極其吸濕。丙戊酸及其衍生物的這些物理化學(xué)性質(zhì)使其在制造藥物組合物時存在嚴(yán)重問題。
此外，丙戊酸及其衍生物的消除半衰期也較短。例如，已報道，成人中丙戊酸的半衰期在6-17小時之間，兒童中為4-14小時。為保持合理穩(wěn)定的血漿濃度，需頻繁給藥。而這又造成患者不方便，并最終導(dǎo)致患者順應(yīng)性差且血漿濃度波動大。
美國專利6,419,953揭示一種緩釋骨架片，它包含丙戊酸鹽化合物、羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素和平均粒徑約1-10微米的二氧化硅。該專利還揭示，將1％二氧化硅和/或5％微晶纖維素加入到該發(fā)明親水骨架制劑中可使片劑硬度加倍。然而，當(dāng)使用常規(guī)級別的二氧化硅時，仍存在粘性問題，并且只能通過使用平均粒度較小、約為1-10微米的特定級別的二氧化硅(Syloid244)來克服。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供一種緩釋藥物組合物。該組合物包含能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物、約15-50重量％的高粘度級羥丙基甲基纖維素和約0.1-10重量％的低粘度級羥丙基甲基纖維素。
該藥物組合物的實施方式包括一個或多個下述特性。例如，能夠分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物可以是丙戊酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺。丙戊酸鹽可以是雙丙戊酸鈉，含量約占藥物組合物總重量的約10-90重量％。
本發(fā)明藥物組合物可以是每天一次給藥。藥物組合物可以是片劑或膠囊。
高粘度級羥丙基甲基纖維素可以是其2％水溶液的標(biāo)示粘度大于約10,000cP或標(biāo)示粘度約為10,000-100,000cP的高粘度級羥丙基甲基纖維素。高粘度級羥丙基甲基纖維素存在的量可以是藥物組合物總重量的約20-40重量％。
低粘度級羥丙基甲基纖維素可以是其2％水溶液的標(biāo)示粘度小于約1,000cP或標(biāo)示粘度約為5-100cP的低粘度級羥丙基甲基纖維素。低粘度級羥丙基甲基纖維素存在的量可以是藥物組合物總重量的約1-5重量％。
所述緩釋藥物組合物還可包含一種或多種藥學(xué)上惰性的輔料。該一種或多種藥學(xué)上惰性的輔料可以是一種或多種助流劑、潤滑劑、稀釋劑和粘合劑。
所述緩釋藥物組合物可不含微晶纖維素。
另一方面，本發(fā)明提供了制備緩釋藥物組合物的方法。該方法包括混合能夠分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物、約15-50重量％的高粘度級羥丙基甲基纖維素和約0.1-10重量％的低粘度級羥丙基甲基纖維素，以形成混合物；任選地將該混合物造粒；潤滑該混合物；和壓制或填充到合適大小的固體劑型中。
所述方法的實施方式包括一個或多個下述特性。例如，例如，能夠分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物可以是丙戊酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺，或者是雙丙戊酸鈉。
藥物組合物可以是片劑或膠囊。
可通過濕法造粒、干法造?；蛉廴跀D壓法進(jìn)行造粒。
另一方面，本發(fā)明提供了在需要這種治療的患者中治療躁狂癥、偏頭痛和癲癇的方法。該方法包括給予包含能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物、約15-50重量％的高粘度級羥丙基甲基纖維素和約0.1-10重量％的低粘度級羥丙基甲基纖維素的緩釋藥物組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明人現(xiàn)已開發(fā)了一種口服給藥的藥物組合物，該組合物包含能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物、高粘度級羥丙基甲基纖維素和低粘度級羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，低粘度級羥丙基甲基纖維素有助于維持骨架完整性，從而在控制藥物從骨架的釋放中起重要作用。
每天一次給藥后，緩釋藥物組合物在延長的時問范圍內(nèi)釋放藥物，以提供持續(xù)的藥物血漿濃度。
在此使用的術(shù)語“藥物組合物”包括所有固體劑型，如片劑、膠囊、丸劑等。片劑可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，包含治療有效量的丙戊酸鹽化合物?？墒褂猛ㄟ^這些技術(shù)形成片劑所必需的一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。還可制備具有腸包衣和其他控釋包衣的片劑和丸劑，以達(dá)到酸保護(hù)、容易吞咽等目的。
術(shù)語“胃腸道內(nèi)能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物”包括在腸胃道內(nèi)分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的化合物，包括丙戊酸、丙戊酸鈉鹽、雙丙戊酸鈉、下述任何丙戊酸的鹽以及下述任何丙戊酸的前藥。
已知丙戊酸具有作為抗癲癇化合物的活性，如在《醫(yī)生案頭參考》(Physician Desk Reference)，第52版，第422頁，1998中所述。在腸胃道內(nèi)口服攝取時，酸部分分解形成羧酸鹽部分(即丙戊酸根離子)。
本領(lǐng)域還已知丙戊酸的鈉鹽作為抗癲癇劑。還已知是丙戊酸鈉，且在MerckIndex，第12卷，第1691頁(1996)中詳細(xì)描述。
雙丙戊酸鈉(二丙戊酸氫鈉)是有效的抗癲癇劑，還可用于偏頭痛和雙相性障礙。類似于丙戊酸，它在胃腸道中也可分解產(chǎn)生戊酸根離子。它是一種穩(wěn)定的配位化合物，包含1∶l的丙戊酸鈉和丙戊酸，在用0.5當(dāng)量氫氧化鈉部分中和丙戊酸時形成。藥物的量可在藥物組合物總重量的約10-90重量％之間變化。
除了這些具體的化合物，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易明白，丙戊酸化合物的羧酸部分可以各種方式官能化。這包括形成容易在體內(nèi)代謝產(chǎn)生丙戊酸鹽如丙戊酸酰胺的化合物，以及該酸的其他藥學(xué)上可接受的酰胺和酯(即前藥)。也包括各種藥學(xué)上可接受的鹽。
合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽離子，包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；非毒性季銨和胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺和乙胺。用于形成堿加成鹽的其他代表性有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
其他可能的化合物包括藥學(xué)上可接受的酰胺和酯?！八帉W(xué)上可接受的酯”指在酯鍵水解時，保持生物有效性和羧酸性質(zhì)且沒有生物學(xué)上不理想性質(zhì)或其它不理想性質(zhì)的那些酯。酯的醇部分一般包含(i)C2-C12脂族醇，可具有一個或多個雙鍵并可具有支鏈的碳；或(ii)C7-C12芳族醇或雜芳族醇。本發(fā)明還考慮使用是酯、且同時是其藥學(xué)上可接受的鹽的那些組合物。
“藥學(xué)上可接受的酰胺”指在酰胺鍵水解時，保持生物有效性和羧酸性質(zhì)且沒有生物學(xué)上不理想性質(zhì)或其它不理想性質(zhì)的那些酰胺。本發(fā)明還考慮使用是上述酰胺、且同時是其藥學(xué)上可接受的鹽的那些組合物。
術(shù)語“緩釋藥物組合物”在這里包括能在延長的時間周期內(nèi)緩慢釋放藥物的任何藥物組合物，包括延長釋放和控制釋放的組合物。
術(shù)語“高粘度級羥丙基甲基纖維素”在這里包括其2重量％水溶液的標(biāo)示粘度大于約10,000cP的羥丙基甲基纖維素級別。
術(shù)語“低粘度級羥丙基甲基纖維素”在這里包括其2重量％水溶液的標(biāo)示粘度小于約1,000cP的羥丙基甲基纖維素級別。
也可使用親水性、不同粘度級的羥丙基甲基纖維素聚合物，包括購自DowChemical公司的Methocel TM和購自Shin Etsu Ltd.的Metolose。高粘度羥丙基甲基纖維素聚合物的例子包括Methocel K15M、Methocel K100M、Methocel E10M、Metolose 90SH 15000和Metolose 90SH 39000，其2重量％水溶液的粘度分別為15,000cP、100,000cP、10,000cP、15,000cP和39,000cP。高粘度級羥丙基甲基纖維素聚合物的使用濃度約為15-50重量％，尤其約為20-40重量％。
低粘度級羥丙基甲基纖維素聚合物包括Methocel E5、Methocel E-15LV、MethocelE50LV、Methocel K100LV、Methocel F50LV、Methocel E6LV、MethocelA15LV和Metolose 60SH 50，其2重量％水溶液的粘度分別為5cP、15cP、50cP、100cP、50cP、6cP、15cP和50cP。低粘度級羥丙基甲基纖維素聚合物的使用濃度約為0.1-10重量％，尤其約為1-5重量％。
可通過本領(lǐng)域已知的方法，例如，粉碎，混合，造粒，熔化，篩分，填充，干燥，模制，浸漬，包衣，壓制中的一種或多種來制備緩釋藥物組合物。
可通過濕法造粒來制備緩釋藥物組合物。該方法包括將在胃腸道內(nèi)能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物與一種或多種緩釋聚合物和任選地一種或多種藥學(xué)惰性輔料混合；將混合物與造粒液，或粘合劑溶液/分散液進(jìn)行造粒；干燥和篩選顆粒；任選與一種或多種藥學(xué)惰性的顆粒外輔料混合；潤滑顆粒/混合物；將潤滑的混合物/顆粒壓制成大小合適的片劑；和任選地用一種或多種成膜聚合物和包衣添加劑包衣。
也可通過干法造粒來制備緩釋藥物組合物。該方法包括將在胃腸道內(nèi)能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物與一種或多種緩釋聚合物和任選地一種或多種藥學(xué)惰性輔料混合；通過輥式壓實機(jī)或擊壓法將混合物干法造粒；潤滑顆粒/混合物；將潤滑的混合物/顆粒壓制成大小合適的片劑；和任選地用一種或多種成膜聚合物和包衣添加劑包衣。
也可通過直接壓制法制備緩釋藥物組合物。該方法包括將在胃腸道內(nèi)能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物與一種或多種緩釋聚合物和任選地一種或多種藥學(xué)惰性輔料混合；潤滑混合物；將潤滑的混合物直接壓制成大小合適的片劑；和任選地用一種或多種成膜聚合物和包衣添加劑包衣。
可通過熔融擠出法制備緩釋藥物組合物。該方法包括將在胃腸道內(nèi)能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物與一種或多種緩釋聚合物和任選地一種或多種藥學(xué)惰性輔料混合；熔融混合物后，將其固化為致密體；破碎該致密體形成顆粒；任選地與一種或多種藥學(xué)惰性顆粒外輔料混合；潤滑顆粒/混合物；將潤滑的混合物/顆粒壓制成大小合適的片劑；和任選地用一種或多種成膜聚合物和包衣添加劑包衣。
在此使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的惰性輔料”包括固體劑型制造領(lǐng)域中使用的所有輔料。例子包括粘合劑、稀釋劑、表面活性劑、潤滑劑/助流劑、著色劑及其混合物中的一種或多種。
合適的粘合劑例子包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、支鏈淀粉、預(yù)膠凝的淀粉、瓊脂、西黃嗜膠、藻酸鈉、丙二醇及其混合物中的一種或多種。
合適的稀釋劑包括碳酸鈣、二代磷酸鈣(calcium phosphate-dibasic)、三代磷酸鈣(calcium phosphate-tribasic)、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖輔料、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、蔗糖、可壓制糖、糖果及其混合物中的一種或多種。
表面活性劑包括適用于藥物劑型的非離子和離子(陽離子、陰離子和兩性)表面活性劑。這些包括聚乙氧基化脂肪酸及其衍生物，例如，聚乙二醇400二硬脂酸酯、聚乙二醇20-二油酸酯、聚乙二醇4-150單二月桂酸酯、聚乙二醇-20硬脂酸甘油酯；醇-油反酯化混合物，例如，聚乙二醇-6玉米油；聚甘油化脂肪酸，例如，聚甘油基-6五油酸酯；丙二醇脂肪酸酯，例如，丙二醇單辛酸酯；單和二甘油，例如，蓖麻油酸甘油酯；甾醇和甾醇衍生物；脫水山梨糖醇脂肪酸酯及其衍生物，例如，聚乙二醇-20脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯；聚乙二醇烷基醚或酚，例如，聚乙二醇-20鯨蠟醚、聚乙二醇-10-100壬基苯酚；糖酯類，例如，蔗糖單棕櫚酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、稱作“泊洛沙姆”；離子型表面活性劑，例如，己酸鈉、甘氨膽酸鈉、大豆卵磷脂、硬脂基延胡索酸鈉、丙二醇藻酸酯、辛基磺基琥珀酸二鈉、棕櫚酰肉堿等。
合適的潤滑劑/增流劑包括膠體二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、微晶蠟、黃蜂蠟、白蜂蠟及其混合物中的一種或多種。
著色劑包括FDA批準(zhǔn)口服使用的任何顏色。
如果需要，藥物組合物可任選地具有包含成膜聚合物的功能性和/或非功能性層包衣。
合適的成膜聚合物包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸苯偏三酸纖維素；蠟、如聚乙二醇；甲基丙烯酸聚合物如EudragitR1和RS及其混合物中的一種或多種?；蛘?，也可使用以多種商品名如Opadry銷售的、包含成膜聚合物的市售包衣組合物。
下述實施例進(jìn)一步描述了本發(fā)明，實施例是示例性目的而不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1在快速混合造粒機(jī)中混合雙丙戊酸鈉、乳糖、Methocel K-15M CR和MethocelE-5。通過將造粒液(純化水)加入到藥物/聚合物/乳糖混合物中，制備顆粒。在流化床干燥機(jī)中干燥所得顆粒，通過合適的篩網(wǎng)篩分。將干燥的顆粒與滑石粉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂混合，壓制成合適大小的片劑，并用PEG 400和Opadry水性分散液包衣。
表1雙丙戊酸鈉緩釋片的組成

體外溶出試驗采用USP II型裝置，槳轉(zhuǎn)速100rpm，在900ml含1％月桂醇硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中，對組成如實施例1所示的雙丙戊酸鈉緩釋片進(jìn)行體外溶出試驗，將緩釋片置于10號沉降籃中。結(jié)果如表2所示。
表2緩釋制劑的藥物釋放分布圖

雖然上文描述了具體制劑，應(yīng)明白，不背離本發(fā)明的精神的范圍可對本文詳細(xì)描述的制劑進(jìn)行各種改進(jìn)和組合。例如，可改變高粘度級和低粘度級聚合物的濃度，如表3所示。
表3雙丙戊酸鈉緩釋片的組成

以下實施例描述了采用實施例1所述方法，包含相當(dāng)于750mg丙戊酸的雙丙戊酸鈉的制劑。
實施例5

因此，本發(fā)明緩釋片制劑提供了一種有效的遞送系統(tǒng)，用于每天一次對需要治療的患者給予丙戊酸(雙丙戊酸鈉)。
雖然描述了本發(fā)明的一些具體實施方式
，某些改進(jìn)和等價形式對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，且包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種緩釋藥物組合物，所述藥物組合物包含a)能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物；b)約15-50重量％的高粘度級羥丙基甲基纖維素；和c)約0.1-10重量％的低粘度級羥丙基甲基纖維素。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物包括丙戊酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述丙戊酸鹽包括雙丙戊酸鈉。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述雙丙戊酸鈉約占藥物組合物總重量的10-90重量％。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物用于每天一次給藥。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述高粘度級羥丙基甲基纖維素包括其2％水溶液的標(biāo)示粘度大于約10,000cP的高粘度級羥丙基甲基纖維素。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述標(biāo)示粘度包括約10,000-100,000cP。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述高粘度級羥丙基甲基纖維素約占藥物組合物總重量的20-40重量％。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述低粘度級羥丙基甲基纖維素包括其2％水溶液的標(biāo)示粘度小于約1,000cP的低粘度級羥丙基甲基纖維素。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述標(biāo)示粘度包括約5-100cP。
11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述低粘度級羥丙基甲基纖維素約占藥物組合物總重量的1-5重量％。
12.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括片劑或膠囊。
13.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述緩釋藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)惰性輔料。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種藥學(xué)惰性輔料包括助流劑、潤滑劑、稀釋劑和粘合劑中的一種或多種。
15.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述緩釋藥物組合物不含微晶纖維素。
16.一種制備緩釋藥物組合物的方法，所述方法包括a)混合能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物、約15-50重量％的高粘度級羥丙基甲基纖維素和約0.1-10重量％的低粘度級羥丙基甲基纖維素，以形成混合物；b)任選地將該混合物造粒；c)潤滑所述混合物；和d)壓制或填充到大小合適的固體劑型中。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物包括丙戊酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物包括雙丙戊酸鈉。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括片劑或膠囊。
20.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，通過濕法造粒、干法造?；蛉廴跀D壓法進(jìn)行造粒。
21.一種在需要治療的患者中治療躁狂癥、偏頭痛和癲癇的方法，所述方法包括給予包含以下成分的緩釋藥物組合物a.能分解產(chǎn)生丙戊酸根離子的藥物；b.約15-50重量％的高粘度級羥丙基甲基纖維素；和c.約0.1-10重量％的低粘度級羥丙基甲基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含丙戊酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺、或雙丙戊酸鈉的緩釋制劑，以及該制劑的制備方法。
文檔編號A61P25/06GK1921838SQ200580005453
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月19日
發(fā)明者P·庫馬, G·K·簡恩, A·朗帕爾 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司