專利名稱：多層片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物片劑，其包含血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦在溶解性片劑基質(zhì)中的第一層、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑雷米普利單獨(dú)或連同利尿劑在崩解性片劑基質(zhì)中的第二層，及任選地利尿劑如氫氯噻嗪在快速崩解性片劑基質(zhì)中的第三層。
現(xiàn)有技術(shù)如EP-A-502314所揭示替米沙坦為經(jīng)研制用于治療高血壓或其它醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的血管緊張素II受體拮抗劑。其化學(xué)名為4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-聯(lián)苯基-2-羧酸且具有如下結(jié)構(gòu) 替米沙坦是以游離酸形式來制備及供應(yīng)。其特征為在pH值介于1至7之間的胃腸道生理pH范圍內(nèi)的含水系統(tǒng)中具有極差的溶解度。如WO00/43370所揭示，晶狀替米沙坦以具有不同熔點(diǎn)的兩種多晶形存在。在熱度與濕度的影響下，較低熔點(diǎn)的多晶型物B不可逆地轉(zhuǎn)形為較高熔點(diǎn)的多晶型物A。
EP-A-079022中所揭示的雷米普利為長(zhǎng)效ACE抑制劑，其化學(xué)名為(2S，3aS，6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-羧基-3-苯基丙基]丙氨?；鵠-八氫-環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸，1-乙酯，其具有如下結(jié)構(gòu)
其抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II且破壞活性血管擴(kuò)張劑緩激肽。這些活性均導(dǎo)致血管擴(kuò)張。雷米普利是用于高血壓及充血性心臟衰竭的治療中且其活性代謝物為游離酸雷米普利拉，其在給藥雷米普利后在體內(nèi)獲得。另外，認(rèn)為雷米普利在組織中實(shí)現(xiàn)顯著的ACE抑制作用而導(dǎo)致例如心臟、肺及腎的器官保護(hù)性作用。
利尿劑為在水腫及高血壓治療中使用的治療劑。偶爾將其與基于不同作用模式的抗高血壓劑聯(lián)用以達(dá)到高血壓治療的協(xié)同治療功效。優(yōu)選的利尿劑為氫氯噻嗪(HCTZ)。HCTZ的化學(xué)名稱為6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，其具有如下結(jié)構(gòu) 發(fā)明內(nèi)容替米沙坦與雷米普利起效的作用機(jī)理被認(rèn)為是有利地配合了例如中風(fēng)、心肌梗塞、短暫性缺血性發(fā)作、心血管疾病、糖尿病、認(rèn)知衰退及癡呆的癥癥的治療或預(yù)防。隨著支持此假設(shè)的臨床資料數(shù)量的增加，對(duì)包含活性成份替米沙坦、雷米普利及任選地例如氫氯噻嗪的利尿劑的固定劑量組合藥物(combination drug)的需求漸增。然而，替米沙坦與雷米普利均為較難處理的化合物。因此，組合了藥理功效、充分的藥物穩(wěn)定性及可靠與穩(wěn)固的制備方法特征的口服固定劑量組合藥物必須克服大量技術(shù)問題。本發(fā)明的目的為提供所述固定劑量組合藥物。
雖然可能得到各種類型的固定劑量的劑型，但不能預(yù)測(cè)這些劑型中何種劑型最佳地組合了產(chǎn)物穩(wěn)定性、藥理功效及可靠的制備方法。這些劑型的實(shí)例為口服滲透系統(tǒng)(OROS)、包衣片劑、骨架片劑、加壓包衣(press-coated)片劑、多層片劑等。本發(fā)明是基于以下認(rèn)識(shí)組合了充分的藥物穩(wěn)定性、兩種活性成份的最佳藥物釋放、藥理功效及替米沙坦與雷米普利的組合藥物的可靠制備的劑型為多層片劑。
一般而言，通過與需要的賦形劑制備粉末混合物或制備兩種活性成份的共顆粒來制備意欲用于即時(shí)釋放的固定劑量的組合，其通常保持相應(yīng)單藥物制劑的基本制劑，并簡(jiǎn)單地加入第二藥物組份。
對(duì)于替米沙坦與雷米普利的組合，該種方式無可行性，因?yàn)槔酌灼绽c常規(guī)的替米沙坦制劑組分不相容。當(dāng)在組合中包含有利尿劑HCTZ或ACE抑制劑雷米普利時(shí)，可觀察到與從崩解性片劑的溶出相比，從溶解性基質(zhì)的HCTZ溶出速率降低。在流化床造粒機(jī)中以含有水溶性聚合物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物溶液包衣的HCTZ或雷米普利顆粒，以減少在混合及壓縮過程中HCTZ顆粒與替米沙坦或雷米普利制劑的接觸表面積，此舉不能使在壓縮片劑中HCTZ與替米沙坦或雷米普利制劑的接觸面積減少至足以達(dá)成所要延長(zhǎng)存放期的程度。此外，由于聚合物的形成凝膠的特性，HCTZ從包含有包衣HCTZ的片劑的溶出速率降低。
另一種方式為生產(chǎn)替米沙坦、雷米普利及任選地HCTZ的一定尺寸與形狀的獨(dú)立的經(jīng)薄膜包衣的片劑而使其能夠填充至膠囊中。發(fā)現(xiàn)通過將替米沙坦、雷米普利及任選地HCTZ的劑量分成小片劑使得替米沙坦與雷米普利的藥物溶出速率與單一實(shí)體時(shí)相比降低，此是由于較大膠囊外殼的時(shí)滯效應(yīng)。此外，就患者順應(yīng)性而言，0號(hào)膠囊肯定是不可靠的。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，可通過多層藥物片劑來解決與包含替米沙坦、雷米普利及任選地利尿劑的固定劑量組合藥物制劑有關(guān)的問題，所述片劑包含替米沙坦優(yōu)選是基本上無定形的替米沙坦在溶解性片劑基質(zhì)中的第一層，單獨(dú)雷米普利或雷米普利連同利尿劑如HCTZ在崩解性片劑基質(zhì)中的第二層?；蛘?，所述片劑可含有包含利尿劑在崩解性片劑基質(zhì)中的第三層。
根據(jù)本發(fā)明，所述片劑提供具有較差水溶性的替米沙坦的大體上非pH值依賴性溶出，因此促進(jìn)藥物在生理pH值程度上的溶出及充分的穩(wěn)定性及雷米普利的藥物釋放。當(dāng)與利尿劑組合時(shí)，其提供該利尿劑自快速崩解性基質(zhì)即時(shí)釋放。所述片劑結(jié)構(gòu)也克服了由利尿劑如HCTZ與替米沙坦制劑的基本組分的不相容所引起的穩(wěn)定性問題及由雷米普利與替米沙坦的基本組分不相容所造成的穩(wěn)定性問題。
定義如本文所用，術(shù)語“基本上無定形”是指如通過X射線粉末衍射測(cè)量判定包含至少90％優(yōu)選至少95％比例的無定形組分的產(chǎn)品。
術(shù)語“溶解性片劑基質(zhì)”是指具有即時(shí)釋放(快速溶出)特征的片劑藥物片劑基質(zhì)物(base formulation)，其在生理性水性介質(zhì)中易于溶解。
術(shù)語“利尿劑”是指噻嗪及噻嗪類似物的利尿劑如氫氯噻嗪(HCTZ)、氯帕胺、希帕胺或氯他利酮(chlorotalidone)及任何其它適用于高血壓治療的利尿劑如呋塞米及吡咯他尼及其與阿米洛利及氨苯蝶啶的組合。
術(shù)語“崩解性片劑基質(zhì)”是指具有即時(shí)釋放特征的藥物片劑基質(zhì)物，其在生理性水性介質(zhì)中易于崩解。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的固定劑量組合表示藥物多層片劑，其包含以基本上無定形存在的替米沙坦的第一層，單獨(dú)雷米普利或雷米普利連同利尿劑在崩解性片劑基質(zhì)中的第二層，或任選地利尿劑在崩解性片劑基質(zhì)中的第三層。
雖然亦可使用藥學(xué)上可接受的鹽如鈉鹽，但是活性成份替米沙坦一般以其游離酸形式供給。由于在隨后的加工過程中通常將替米沙坦溶解并轉(zhuǎn)變?yōu)榛旧蠠o定形，因而其初始晶體形態(tài)及粒度對(duì)于所獲得的多層片劑制劑的物理及生物藥學(xué)特性而言不是很重要。然而，優(yōu)選例如通過篩分從起始材料中移除聚結(jié)物以促進(jìn)在進(jìn)一步加工過程中的潤(rùn)濕與溶解。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適用方法，例如，通過水溶液的冷凍干燥、流化床中載體顆粒的包衣及糖丸粒或其它載體上的溶劑沉積來生產(chǎn)基本上無定形的替米沙坦。然而，基本上無定形替米沙坦優(yōu)選是通過如WO 03/059327所述的具體噴霧干燥方法制得。
如EP-A-317878中所述，雷米普利是以游離酯形式供應(yīng)或經(jīng)聚合物包衣而穩(wěn)定化。適用于保護(hù)性包衣的聚合物的實(shí)例為纖維素衍生物，例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、陽離子及陰離子聚合物、基于聚(甲基)丙烯酸酯的中性共聚物(Eudragit(R)E，Eudragit(R)E 30D)、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物(Eudragit(R)L或S，Eudragit(R)L 30D)及明膠。
利尿劑一般使用細(xì)晶粉末形式，任選地以細(xì)研磨、栓研磨(peg-milled)或微粉化形式。例如，在干燥分散系統(tǒng)(Sympatec Helos/Rodos，焦距100mm)中通過激光散射的方法所測(cè)得氫氯噻嗪的粒度分布優(yōu)選是如下所示d10≤20μm，優(yōu)選為2至10μmd505至50μm，優(yōu)選為10至30μmd9020至100μm，優(yōu)選為40至80μm根據(jù)本發(fā)明的多層片劑一般含有10至160mg，優(yōu)選20至80mg或40至80mg的替米沙坦；1至20mg，優(yōu)選5至10mg的雷米普利；及6.25至50mg，優(yōu)選12.5至25mg的利尿劑如HCTZ。
目前優(yōu)選形式是分別包含20/10mg、40/10mg、80/10mg、20/5mg、40/5mg、80/5mg、20/2.5mg、40/2.5mg/及80/2.5mg的替米沙坦及雷米普利的多層片劑。利尿劑的優(yōu)選量為12.5mg或25mg。
第一片劑層含有分散于具有即時(shí)釋放(快速溶出)特征的溶解性片劑基質(zhì)中的基本上無定形的替米沙坦。溶解性片劑基質(zhì)可具有中性或堿性的特性，雖然優(yōu)選堿性片劑基質(zhì)。
在所述優(yōu)選實(shí)施方案中，替米沙坦層的溶解性基質(zhì)包含堿性劑、水溶性利尿劑及任選地其它賦形劑與佐劑。
適合的堿性劑的具體實(shí)例為堿金屬氫氧化物如NaOH及KOH；堿性氨基酸如精氨酸及賴氨酸；及葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)，優(yōu)選NaOH及葡甲胺。
適合的水溶性稀釋劑的具體實(shí)例為碳水化合物，例如，單醣類例如葡萄糖；寡醣類例如蔗糖、無水乳糖及乳糖單水合物；及糖醇類例如山梨糖醇、甘露糖醇及木糖醇。山梨糖醇為優(yōu)選的稀釋劑。
其它賦形劑及/或佐劑是例如選自粘合劑、載體、填充劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)控制劑、結(jié)晶阻滯劑、增溶劑、著色劑、pH值控制劑、表面活性劑及乳化劑，在下文中給出的與第二片劑層組合物有關(guān)的具體實(shí)例。用于第一片劑層組合物的賦形劑及/或佐劑優(yōu)選是經(jīng)選定以便獲得非酸性快速溶解的片劑基質(zhì)。
第一片劑層組合物一般包含3至50重量％，優(yōu)選5至35重量％的活性成份；0.25至20重量％，優(yōu)選0.40至15重量％的堿性劑；及30至95重量％，優(yōu)選60至80重量％的水溶性稀釋劑(填充劑)。
其它(任選的)組分可例如選自一或多種具有所示量的下列賦形劑及/或佐劑10至30重量％，優(yōu)選15至25重量％的粘合劑、載體及填充劑，因此替代水溶性稀釋劑；0.1至5重量％，優(yōu)選0.5至3重量％的潤(rùn)滑劑；0.1至5重量％，優(yōu)選0.3至2重量％的流動(dòng)控制劑；1至10重量％，優(yōu)選2至8重量％的結(jié)晶阻滯劑；1至10重量％，優(yōu)選2至8重量％的增溶劑；0.05至1.5重量％，優(yōu)選0.1至0.8重量％的著色劑；0.5至10重量％，優(yōu)選2至8重量％的pH值控制劑；0.01至5重量％，優(yōu)選0.05至1重量％的表面活性劑及乳化劑。
第二片劑層組合物包含分散于具有即時(shí)釋放(快速溶出)特征的崩解性片劑基質(zhì)中的雷米普利。其任選地是包含雷米普利連同利尿劑。所述崩解性片劑基質(zhì)可具有弱酸性、中性或弱堿性，優(yōu)選中性片劑基質(zhì)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，崩解性基質(zhì)包含一或多種填充劑、粘合劑或聚合物、崩解劑、潤(rùn)滑劑及任選地其它賦形劑與佐劑。
優(yōu)選的填充劑是選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、纖維素、甘露糖醇、赤藻糖醇、乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣、山梨糖醇及木糖醇。尤其優(yōu)選預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露糖醇及乳糖單水合物。
優(yōu)選的崩解劑是選自交聯(lián)羧甲纖維素鈉鹽(經(jīng)交聯(lián)的纖維素羧甲基醚鈉鹽)、羥基乙酸淀粉鈉、經(jīng)交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮)、玉米淀粉及低取代的羥丙基纖維素。尤其優(yōu)選羥基乙酸淀粉鈉及交聯(lián)羧甲纖維素鈉鹽。
優(yōu)選的粘合劑是選自聚乙烯基吡咯烷酮(聚維酮)、乙烯吡咯烷酮與其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚維酮)、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素及低取代的羥丙基纖維素。尤其優(yōu)選羥丙基甲基纖維素及共聚維酮。
優(yōu)選的潤(rùn)滑劑為硬脂酰富馬酸鈉及硬脂酸鎂。
第二片劑層組合物一般包含0.5至25重量％，優(yōu)選1至15重量％的雷米普利，及50至95重量％，優(yōu)選75至90重量％的填充劑。利尿劑的任選含量為2至15重量％。
其它賦形劑及/或佐劑是例如選自粘合劑、載體、填充劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)控制劑、結(jié)晶阻滯劑、增溶劑、著色劑、pH值控制劑、表面活性劑及乳化劑，在下文中給出的與第三片劑層組合物有關(guān)的具體實(shí)例。用于第二片劑層組合物的賦形劑及/或佐劑優(yōu)選是選定的以便獲得中性崩解性片劑基質(zhì)。這些填充劑的實(shí)例為甘露糖醇、預(yù)膠化淀粉、乳糖單水合物及纖維素衍生物例如低取代羥丙基纖維素。
該任選的第三片劑層組合物含有在快速崩解性片劑基質(zhì)中的利尿劑。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述崩解性片劑基質(zhì)包含填充劑、粘合劑及任選地其它賦形劑與佐劑。填充劑優(yōu)選是選自無水乳糖、經(jīng)噴霧干燥的乳糖及乳糖單水合物。
根據(jù)所選的用于第二片劑層的制備方法，所述粘合劑是選自干燥粘合劑類及/或濕法造粒粘合劑類。適合的干燥粘合劑是例如纖維素粉末及微晶纖維素。濕法造粒粘合劑的舉例實(shí)例為玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物(共聚維酮)及纖維素衍生物如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。
適合的崩解劑是例如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素、羧甲基纖維素鈉及干玉米淀粉，優(yōu)選羥基乙酸淀粉鈉。
若使用其它賦形劑及佐劑，則其優(yōu)選是選自稀釋劑及載體，例如，纖維素粉末、微晶纖維素、纖維素衍生物例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素、磷酸氫鈣、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、三山崳酸甘油酯等；流動(dòng)控制劑，例如膠體二氧化硅、滑石等；結(jié)晶阻滯劑，例如聚維酮等；增溶劑，例如，普朗克(Pluronic)、聚維酮等；著色劑，包括染料及顏料，例如，氧化鐵紅或氧化鐵黃、二氧化鈦、滑石等；pH值控制劑，例如檸檬酸、酒石酸、富馬酸、檸檬酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫鈣等；表面活性劑及乳化劑，例如，普朗克、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚乙氧基化及氫化蓖麻油等；及兩種或兩種以上這些賦形劑及/或佐劑的混合物。
在尤其優(yōu)選實(shí)施方案中，第三層是位于第一與第二層之間以避免替米沙坦與雷米普利之間相互接觸?？赏ㄟ^使用不同顏色來區(qū)分這些層。
所述第三片劑層組合物一般包含1.5至35重量％，優(yōu)選2至15重量％的活性成份；25至75重量％，優(yōu)選35至65重量％的填充劑；10至40重量％，優(yōu)選15至35重量％的干燥粘合劑；0.5至5重量％，優(yōu)選1至4重量％的濕式造粒粘合劑；及1至10重量％，優(yōu)選2至8重量％的崩解劑。一般使用與第一片劑層組合物相同量的其它賦形劑及佐劑。
根據(jù)本發(fā)明，就制備雙層片劑而言，可以一般方式在雙層壓片機(jī)(例如，雙層壓片模式的高速輪轉(zhuǎn)壓力機(jī))中壓縮第一及第二片劑層組合物。然而，應(yīng)注意不要對(duì)第一片劑層施加過多壓縮力。在第一片劑層壓縮過程中所施加的壓縮力與在第一及第二片劑層的壓縮過程中所施加的壓縮力的比例優(yōu)選是在1∶10至1∶2的范圍內(nèi)。例如，可在4至8kN的中等力下壓縮第一片劑層，而第一層加上第二層的主要壓縮是在10至20kN的力下進(jìn)行。
在雙層片劑壓縮過程中，藉助于粒子間的距離吸引力(分子間力)及機(jī)械聯(lián)鎖在兩層間達(dá)成足夠的鍵形成。
所獲得的多層片劑快速釋放活性成份且為大體上非pH值依賴性方式，在少于60分鐘內(nèi)發(fā)生完全釋放且在少于15分鐘內(nèi)發(fā)生主要部分的釋放。可以不同方式控制多層片劑的溶出/-崩解動(dòng)力學(xué)。例如，這些層可同時(shí)溶出/崩解。然而，優(yōu)選為含有雷米普利的第二層及含有利尿劑的第三層片劑層首先崩解，而含有替米沙坦的第一層隨后溶解。
根據(jù)本發(fā)明達(dá)到活性成份尤其是替米沙坦的大體上增加的溶出速率。一般而言，30分鐘后溶解至少70％且通常至少90％的藥物負(fù)荷。
本發(fā)明的多層片劑趨向于輕微吸濕且因此優(yōu)選使用抗?jié)癜b材料如鋁箔泡眼包裝或聚丙烯管以及HDPE瓶?jī)?yōu)選含有干燥劑來包裝。
根據(jù)本發(fā)明，生產(chǎn)雙層片劑的優(yōu)選方法包含(i)通過下列所述步驟提供第一片劑層組合物a)制備替米沙坦、至少一種堿性劑及任選地增溶劑及/或結(jié)晶阻滯劑的水溶液；
b)噴霧干燥所述水溶液以獲得經(jīng)噴霧干燥的顆粒；c)混合所述經(jīng)噴霧干燥的顆粒與水溶性稀釋劑以獲得預(yù)混合料；d)混合所述預(yù)混合料與潤(rùn)滑劑以獲得用于第一層的終摻合物；e)任選地，在步驟a)至d)的任一項(xiàng)中添加其它賦形劑及/或佐劑；(ii)提供包含單獨(dú)雷米普利或連同利尿劑的第二片劑層組合物(iii)任選地提供包含利尿劑的第三片劑層(iv)壓縮各第一、第二及第三片劑層組合物以形成片劑層；及(v)壓縮獨(dú)立的片劑層以形成多層片劑。
為了提供第一片劑層組合物，借助于一或多種堿性劑如氫氧化鈉及葡甲胺將活性成份溶解在純水中來制備替米沙坦的堿性水溶液。任選地，可添加增溶劑及/或結(jié)晶阻滯劑。起始水溶液的干燥物質(zhì)含量一般為10至40重量％，優(yōu)選為20至30重量％。接著，在室溫下或優(yōu)選在增高溫度下例如介于50至100℃之間在噴霧壓力下例如1至4bar于平行流或反流噴霧干燥器中噴霧干燥該水溶液。一般而言，噴霧干燥條件是以此方式優(yōu)選地選擇以使得在旋風(fēng)分離器中獲得殘留濕度≤5重量％，優(yōu)選≤3.5重量％的經(jīng)噴霧干燥的顆粒。直到結(jié)束，噴霧干燥器的出口氣體溫度優(yōu)選保持在介于約80至90℃之間的值，而相應(yīng)地調(diào)整其它方法參數(shù)如噴霧壓力、噴射速率、進(jìn)口氣體溫度等。
所獲得的經(jīng)噴霧干燥的顆粒優(yōu)選為具有下列粒度分布的精細(xì)粉末d10≤20μm，優(yōu)選為≤10μmd50≤80μm，優(yōu)選為20至55μmd90≤350μm，優(yōu)選為50至150μm噴霧干燥后，包含于經(jīng)噴霧干燥的顆粒中的活性成份替米沙坦連同賦形劑為沒有可檢測(cè)的結(jié)晶度的基本上無定形狀態(tài)。自物理學(xué)角度來看，經(jīng)噴霧干燥的顆粒為固化溶液或玻璃態(tài)，其具有優(yōu)選＞50℃，更優(yōu)選＞80℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg。
以每100重量份活性成份替米沙坦的重量計(jì)，經(jīng)噴霧干燥的顆粒優(yōu)選含有5至200重量份的堿性劑及任選地增溶劑及/或結(jié)晶阻滯劑。
一般使用以第一片劑層組合物的重量計(jì)30至95重量％優(yōu)選60至80重量％的量的水溶性稀釋劑。
一般將以第一片劑層組合物重量計(jì)0.1至5重量％優(yōu)選0.3至2重量％的量的潤(rùn)滑劑添加至預(yù)混合料中。
混合分兩階段進(jìn)行，意即在第一混合步驟中使用例如高剪切混合器或自由下落摻合器(free fall blender)將經(jīng)噴霧干燥的顆粒與稀釋劑混合，且在第二混合步驟中優(yōu)選也在高剪切條件下將潤(rùn)滑劑與預(yù)混合料滲合。但是本發(fā)明的方法不受限于這些混合程序，且一般而言，可以在步驟c)、d)亦及隨后的步驟f)及g)中使用其他混合程序，例如，用中間篩網(wǎng)混合的容器。
為了提供包含單獨(dú)雷米普利的第二片劑層組合物，使用流化床造粒機(jī)將雷米普利與粘合劑溶液預(yù)混合且造粒。部分賦形劑可與雷米普利一起在流化床造粒機(jī)中預(yù)混合且造粒。任選地，可將雷米普利溶解或懸浮于粘合劑溶液中以改良雷米普利在終產(chǎn)物中的含量均一度。將經(jīng)干燥的顆粒經(jīng)由適當(dāng)?shù)暮Y子篩分。在添加其它賦形劑之后，于自由下落摻合器中混合所述混合物。用于雷米普利及賦形劑與粘合劑溶液造粒的其他方法為高剪切造粒法或單鍋(one pot)造粒法，接著為顆粒的濕式篩分、干燥及干式篩分。
可使用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)將上述第一層及第二片劑層組合物壓縮成具有適當(dāng)尺寸及抗壓強(qiáng)度的目標(biāo)片劑重量的雙層片劑。在制備片劑過程中可使用用于沖模及沖壓的任選的適當(dāng)外用潤(rùn)滑噴霧系統(tǒng)以改良潤(rùn)滑度。
為了提供包含雷米普利連同利尿劑如氫氯噻嗪(HCTZ)的另外第二片劑層組合物，如上所述用粘合劑溶液將雷米普利及氫氯噻嗪連同部分賦形劑在流化床造粒機(jī)中預(yù)混合且造粒。任選地，可將活性成份溶解或懸浮于粘合劑溶液中以改良在終產(chǎn)物中的含量均一度。在添加其它賦形劑之后，在自由下落摻合器中混合所述混合物。
可使用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)將上述第一層及另外第二層組合物壓縮成具有適當(dāng)尺寸及抗壓強(qiáng)度的雙層片劑。在制備片劑過程中可使用用于沖模及沖壓的任選的適當(dāng)外用潤(rùn)滑噴霧系統(tǒng)以改良潤(rùn)滑度。
在另一實(shí)施方案中，可通過干燥混合組成組分制備包含利尿劑的第三片劑層組合物，例如通過高強(qiáng)度混合器或自由下落摻合器?；蛘邇?yōu)選地使用濕式造粒技術(shù)制備第三片劑層組合物，其中將濕式造粒粘合劑水溶液被加入到預(yù)混合料中且隨后例如在流化床干燥器或干燥室中干燥所得的濕顆粒。例如，使用轉(zhuǎn)筒混合器或自由下落摻合器將經(jīng)干燥的混合物篩分，然后接著與潤(rùn)滑劑混合。
可使用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)將上述第一、第二及第三層組合物壓縮成具有適當(dāng)尺寸及抗壓強(qiáng)度的3層片劑。
根據(jù)本發(fā)明，就生產(chǎn)雙層片劑而言，可以上述方式在雙層壓片機(jī)中例如雙層片劑化模式的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中)壓縮獨(dú)立的片劑層組合物。為避免片劑層之間任何的交叉污染(其可導(dǎo)致雷米普利或HCTZ降解)，在壓片過程中通過模臺(tái)的強(qiáng)烈抽氣(sucction)來將壓片室內(nèi)任何顆粒殘余物小心移除。
為進(jìn)一步說明本發(fā)明，給出以下非限制性實(shí)施例。
制劑實(shí)施例實(shí)施例1替米沙坦80mg/雷米普利10mg 2層片劑

*揮發(fā)性組份，其在終產(chǎn)物中無殘留實(shí)施例2替米沙坦80mg/雷米普利10mg 2層片劑

*揮發(fā)性組份，其在終產(chǎn)物中無殘留實(shí)施例3替米沙坦80mg/雷米普利5mg 2層片劑

*揮發(fā)性組份，其在終產(chǎn)物中無殘留實(shí)施例4替米沙坦80mg/雷米普利2.5mg 2層片劑

*揮發(fā)性組份，其在終產(chǎn)物中無殘留實(shí)施例5替米沙坦40mg/雷米普利5mg 2層片劑

*揮發(fā)性組份，其在終產(chǎn)物中無殘留實(shí)施例6替米沙坦80mg/雷米普利10mg/HCTZ 12.5mg 2層片劑

*揮發(fā)性組份，其在終產(chǎn)物中無殘留實(shí)施例7替米沙坦80mg/雷米普利10mg/HCTZ 12.5mg 3層片劑

*揮發(fā)性組份，其在終產(chǎn)物中無殘留
權(quán)利要求
1.藥物片劑，其包括在溶解性片劑基質(zhì)中的替米沙坦第一層以及在崩解性片劑基質(zhì)中的雷米普利第二層。
2.權(quán)利要求1的片劑，其另外包含利尿劑在所述第二層中或在具有崩解性片劑基質(zhì)的獨(dú)立第三層中。
3.權(quán)利要求2的片劑，其中所述第三層位于所述第一層與所述第二層之間且這些層通過使用不同顏色來區(qū)分。
4.權(quán)利要求1的片劑，其中替米沙坦為基本上無定形形式。
5.權(quán)利要求1的片劑，其中所述溶解性片劑基質(zhì)具有即時(shí)釋放特征。
6.權(quán)利要求1的片劑，其中所述溶解性片劑基質(zhì)包含堿性劑、水溶性稀釋劑及任選地其它賦形劑及佐劑。
7.權(quán)利要求6的片劑，其中所述堿性劑選自堿金屬氫氧化物、堿性氨基酸及葡甲胺。
8.權(quán)利要求6的片劑，其中所述水溶性稀釋劑選自單醣類如葡萄糖；寡醣類如蔗糖及乳糖；以及糖醇類如山梨糖醇、甘露糖醇及木糖醇。
9.權(quán)利要求6的片劑，其中所述其它賦形劑及佐劑選自粘合劑、載體、填充劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)控制劑、結(jié)晶阻滯劑、增溶劑、著色劑、pH值控制劑、表面活性劑及乳化劑。
10.權(quán)利要求1的片劑，其中通過以下操作制得所述替米沙坦的第一層噴霧干燥包含替米沙坦及堿性劑的水溶液以獲得經(jīng)噴霧干燥的顆粒、混合所述經(jīng)噴霧干燥的顆粒與水溶性稀釋劑以獲得預(yù)混合料、混合所述預(yù)混合料與潤(rùn)滑劑以獲得終摻合物，并壓縮所述終摻合物以形成所述第一片劑層。
11.權(quán)利要求2的片劑，其中所述第二或第三層的崩解性片劑基質(zhì)包括填充劑、粘合劑、崩解劑及任選地其它賦形劑及佐劑。
12.權(quán)利要求11的片劑，其中所述其它賦形劑及佐劑選自載體、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)控制劑、增溶劑、著色劑、pH值控制劑、表面活性劑及乳化劑。
13.權(quán)利要求1的片劑，其中所述第一層含有10-160mg，優(yōu)選20-80mg或40-80mg的替米沙坦。
14.權(quán)利要求1的片劑，其中所述第二層含有1-20mg，優(yōu)選5-10mg的雷米普利及任選地6.25至50mg，優(yōu)選12.5至25mg的氫氯噻嗪。
15.權(quán)利要求2的片劑，其中所述第三層含有6.25至50mg，優(yōu)選12.5至25mg的氫氯噻嗪。
16.權(quán)利要求1的片劑，其包裝在防潮包裝材料如鋁箔泡眼包裝或聚丙烯管及HDPE瓶中。
17.制備用于治療或預(yù)防選自中風(fēng)、心肌梗塞、短暫性缺血性發(fā)作、心血管疾病、糖尿病、認(rèn)知衰退及癡呆的病癥的權(quán)利要求1或2的片劑的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及多層片劑，其包含配制成用于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑替米沙坦自溶解性片劑基質(zhì)即時(shí)釋放的第一層、配制成用于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑雷米普劑以及任選地利尿劑自崩解性片劑基質(zhì)即時(shí)釋放的第二層，以及任選地配制成用于利尿劑如氫氯噻嗪自快速崩解性片劑基質(zhì)即時(shí)釋放的第三層。
文檔編號(hào)A61K31/403GK1921840SQ200580005270
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月20日
發(fā)明者安賈·科爾勞希 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司