專(zhuān)利名稱(chēng)：由水飛薊素制備的益肝靈制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種由水飛薊素制備的益肝靈制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
據(jù)現(xiàn)代藥理研究，水飛薊素具有清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、抑制5’-酯氧酶、保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)被損傷肝細(xì)胞合成DNA及結(jié)構(gòu)蛋白、免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化等藥理活性，具有改善肝功能、保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及遷延性肝炎。許多發(fā)明人及藥品企業(yè)對(duì)其做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如益肝靈片、益肝靈膠囊，但是劑型落后，產(chǎn)品質(zhì)量不夠理想，劑型品種不夠豐富，適用人群范圍窄，更重要的是水飛薊素是黃酮木脂素類(lèi)成分，難溶于水、遇熱不穩(wěn)定，使得產(chǎn)品生物利用度、藥物穩(wěn)定性不理想；而中國(guó)專(zhuān)利公報(bào)公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮椤?0801319”、名稱(chēng)為“水飛薊素的口服微乳劑組合物”專(zhuān)利申請(qǐng)，是一種利用水飛薊素制備的藥物；但是該劑型還不穩(wěn)定普及，存在一些問(wèn)題，如口服后微乳被大量的胃液和血液迅速稀釋時(shí)，如何保持微乳乳滴形態(tài)完整和性質(zhì)穩(wěn)定、微乳界面波動(dòng)性對(duì)其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響等；專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮椤?2125820.1”，名稱(chēng)為“水飛薊素注射液的制備方法”，注射劑安全性不夠理想，使用也不方便，使得產(chǎn)品的應(yīng)用受到一定的限制；由于這樣的情況，導(dǎo)致這種制劑使用的效果并不特別理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種由水飛薊素制備的益肝靈制劑及其制備方法；它主要是由水飛薊素制備而成的，本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，將水飛薊素制備成微丸、分散片、具有崩解性好的特點(diǎn)，解決了溶解性差的成分生物利用度問(wèn)題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，在制備工藝中采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；本發(fā)明將水飛薊素制備成制備成軟膠囊、滴丸制劑，可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用，這樣來(lái)克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是由水飛薊素加適量的輔料制作而成。水飛薊素是市售的或是水飛薊藥材經(jīng)常規(guī)方法制得的。所述的制劑包括注射液、粉針、凍干粉針、凝膠劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。準(zhǔn)確的說(shuō)所述的制劑是軟膠囊劑、滴丸、微丸或分散片。
本發(fā)明所述的益肝靈制劑的制備方法取水飛薊素，測(cè)定總黃酮含量，加入甘油、聚乙二醇400、大豆油、蜂蠟中的一種或幾種，混勻，加熱使水飛薊素溶解，放冷，以合適的囊殼處方，在適宜的噴體溫度下壓制軟膠囊，干燥定型，即得軟膠囊劑。聚乙二醇400為稀釋劑，藥粉和稀釋劑的比例為1∶2.5～3.5；并加入甘油改善囊殼與藥液的相容性，甘油加入量為水飛薊素與聚乙二醇400用量和的5％。軟膠囊囊殼處方比例確定為明膠100g、純化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化鐵0.2g、羥苯乙酯0.2g、羥苯丙酯0.2g。噴體溫度應(yīng)控制在42～46℃；干燥時(shí)間12小時(shí)。
本發(fā)明所述的益肝靈制劑的制備方法取水飛薊素，測(cè)定總黃酮含量，加入聚乙二醇6000細(xì)粉適量，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～75℃保溫，滴入20～30℃的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速25～30滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得滴丸劑。
本發(fā)明所述的益肝靈制劑的制備方法取水飛薊素，加入8％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纖維素，混勻，加入濃度為25％乙醇，過(guò)24目篩制粒，60℃干燥2小時(shí)后過(guò)24目篩整粒，，再與0.3％硬脂酸鎂混勻，得壓片物料，壓片，包薄膜衣，包衣工藝為進(jìn)風(fēng)溫度為65℃左右，使片芯溫度預(yù)熱到45℃左右，以5轉(zhuǎn)/分的速度轉(zhuǎn)動(dòng)，啟動(dòng)空氣壓縮機(jī)，用噴槍噴灑包衣液，1小時(shí)后，提高轉(zhuǎn)速至9～12轉(zhuǎn)/分，直到歐巴代2包衣液完全噴完，降低轉(zhuǎn)速，干燥，冷卻，即得分散片制劑。
本發(fā)明所述的益肝靈制劑的制備方法取水飛薊素，加入與主藥的比例為1∶1.5的枸櫞酸，混合均勻，加入無(wú)水乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)24目篩制得濕顆粒，隨即投入轉(zhuǎn)速為80～100r/min的半自動(dòng)包衣制粒機(jī)中，制備10～12小時(shí)，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣流化風(fēng)量110～120m3·h-1；進(jìn)風(fēng)溫度50℃；物料溫度35℃；霧化壓力0.2Mpa；噴嘴直徑1.2mm，噴液速率5～10g·min-1，出風(fēng)溫度35℃，采用歐巴代2包衣液，即得微丸制劑。
本發(fā)明所述制劑中總黃酮的含量以水飛薊賓計(jì)，應(yīng)為標(biāo)示量的80％-120％。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的微丸、分散片、崩解性好，解決了溶解性差的成分生物利用度問(wèn)題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，由于采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；本發(fā)明提供的軟膠囊、滴丸，可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用。本申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類(lèi)及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑用于急、慢性肝炎及遷延性肝炎的治療，具有有效的治療效果；本發(fā)明制劑還可以治療初期肝硬化、慢性酒精性肝中毒。
實(shí)驗(yàn)例1成型工藝研究
(1)分散片劑成型工藝研究分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了原劑型崩解性差，溶出緩慢的缺點(diǎn)，本申請(qǐng)人制得的分散片在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度。崩解時(shí)限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，取6片，觀察通過(guò)篩網(wǎng)的情況，通過(guò)率高則崩解性好，更宜人體吸收。
輔料篩選

結(jié)果表明，最佳工藝條件為加入8％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纖維素，混勻，加入濃度為25％乙醇制粒。
(2)微丸劑成型工藝研究①制備工藝

結(jié)果表明，本發(fā)明應(yīng)用半自動(dòng)包衣造粒機(jī)制備微丸的工藝合理可行。
②包衣工藝

結(jié)果表明，包衣后有效成分穩(wěn)定性增強(qiáng)。
(3)軟膠囊劑成型工藝研究(1)稀釋劑的選擇 軟膠囊常用的稀釋劑有大豆油和聚乙二醇400等，本方中水飛薊素在聚乙二醇400中溶解性較好，在植物油中不溶解，容易分層析出。故選擇聚乙二醇400作為稀釋劑。
(2)稀釋劑用量的選擇 稀釋劑的用量直接影響到軟膠囊的裝量及裝量差異。由于本品含藥量較少，稀釋劑比例過(guò)低，則藥液的流動(dòng)性不好，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求也高，可造成灌裝困難、裝量差異比較大。稀釋劑比例過(guò)大，則會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)成本增高，造成患者服用過(guò)多輔料。因此篩選了不同比例的稀釋劑，從而確定最佳比例范圍。取水飛薊素l0g，分別加入不同量的聚乙二醇400，混勻，置水浴中加熱15分鐘，放冷，觀察水飛薊素的溶解情況、藥液流動(dòng)性等情況，結(jié)果見(jiàn)下表。
稀釋劑比例的選擇試驗(yàn)結(jié)果

由表中結(jié)果可知，當(dāng)藥粉和稀釋劑的比例為1∶2.5～3.5時(shí)，水飛薊素在藥液中完全溶解，藥液均勻透明，流動(dòng)性好。
本品按總黃酮含量折算投料。由于水飛薊素中總黃酮含量在不同廠家或不同批號(hào)下有時(shí)差別較大，而工業(yè)大生產(chǎn)要求產(chǎn)品的裝量相對(duì)穩(wěn)定，因此生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)根據(jù)水飛薊素中總黃酮含量變化，相應(yīng)的變化聚乙二醇400的用量比例。以確保裝量的穩(wěn)定及生產(chǎn)的連續(xù)性。
故選擇藥粉和稀釋劑的比例為1∶2.5～3.5。
(3)甘油用量選擇 由于聚乙二醇400對(duì)囊殼有硬化作用，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，加入適量甘油以降低硬度，改善聚乙二醇對(duì)膠殼的吸水作用，并對(duì)甘油的用量進(jìn)行考察。分別取水飛薊素100g，加入聚乙二醇400 300g及甘油適量，混勻，加熱使水飛薊素溶解，放冷，壓制軟膠囊。取所得軟膠囊，在溫度37e～40e，相對(duì)濕度75％(置氯化鈉飽和水溶液的容器中)的恒溫箱中放置20天，考察不同甘油用量的軟膠囊的硬度、崩解情況。
結(jié)果表明，不加甘油的軟膠囊，在上述條件中，隨著貯藏時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)品崩解時(shí)間明顯延長(zhǎng)，囊殼硬度加大；加入甘油后，產(chǎn)品的穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)，但用量5％與用量10％沒(méi)有明顯區(qū)別，故選擇甘油加入量為5％(水飛薊素與聚乙二醇400用量和的5％)。
表6甘油用量選擇

注“+”越多表示囊殼越硬。甘油用量以水飛薊素和聚乙二醇400的用量之和為基數(shù)計(jì)算，以下同。
(4)軟膠囊囊殼處方配比篩選①囊殼基礎(chǔ)處方選擇 囊殼基礎(chǔ)處方采用軟膠囊常用的明膠、純化水配方，兩者用量比例為明膠∶水＝100∶100②增塑劑選擇 加入增塑劑的目的在于增加軟膠囊的可塑性，保證軟膠囊制品的良好涂展性；長(zhǎng)期保持其硬度，使其不易變形。文獻(xiàn)表明，甘油作為增塑劑對(duì)溶出速度幾乎無(wú)影響。并能形成一穩(wěn)定的熱可逆性凝膠網(wǎng)絡(luò)，因而最適于用作軟膠囊的增塑劑。
甘油與明膠的用量比例選擇常用的0.35∶1，用量太小則囊殼硬、脆，可塑性差，用量太大則囊殼較軟，比較容易吸潮及受擠壓變形，并會(huì)加長(zhǎng)軟膠囊干燥時(shí)間。
③崩解劑選擇 研究表明，在囊殼處方中加入明膠量5％的聚乙二醇400作為輔助崩解劑，可以有效地縮短崩解時(shí)間，故選擇在囊殼配方中加入明膠量5％的聚乙二醇400作為輔助崩解劑。
④遮蔽劑選擇 加入明膠量的0.2％的棕氧化鐵為遮蔽劑，使囊膜不透明，以減少軟膠囊囊殼透射性，增加藥物的穩(wěn)定性；并使軟膠囊更加美觀。
⑤防腐劑選擇 由于明膠由動(dòng)物骨頭制備而來(lái)，當(dāng)軟膠囊存放在水分過(guò)多或濕度較大的環(huán)境中，可引起腐敗變質(zhì)，故加入羥苯乙酯和羥苯丙酯作為防腐劑，用量分別為明膠量的0.2％。
⑥小結(jié) 小試及中試生產(chǎn)表明，以上述組成所制成的囊殼壓制軟膠囊，生產(chǎn)過(guò)程順利，產(chǎn)品外形美觀；穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，以該組成為囊殼的軟膠囊，在貯藏期間，內(nèi)容物穩(wěn)定，產(chǎn)品崩解良好。
綜上所述，軟膠囊囊殼處方比例確定為明膠100g純化水100g 甘油35g 聚乙二醇400 5g棕氧化鐵0.2g羥苯乙酯0.2g羥苯丙酯0.2g(5)成型工藝研究①?lài)婓w溫度的選擇 在軟膠囊的壓制過(guò)程中，噴體溫度是影響軟膠囊裝量差異及成品率的重要因素，噴體溫度過(guò)低，膠囊壓合不好，容易漏液；噴體溫度過(guò)高，會(huì)影響軟膠囊的外觀。為此考察了不同溫度下軟膠囊的壓合情況和成品率，結(jié)果見(jiàn)下表。
噴體溫度的選擇試驗(yàn)結(jié)果

由試驗(yàn)結(jié)果可知，噴體溫度應(yīng)控制在42～46℃為宣。
②干燥時(shí)間選擇取軟膠囊，按常規(guī)，定型2～3小時(shí)(溫度24～28e，相對(duì)濕度40～60％)后，用轉(zhuǎn)籠干燥法，分別干燥不同時(shí)間(溫度24～28e，相對(duì)濕度20～40％)，考察產(chǎn)品囊殼含水量及干燥后成品狀況(崩解、外觀)。考察結(jié)果表明，本品干燥時(shí)間不能太短，否則成品較軟，在貯存期中易滲漏，也不能太長(zhǎng)，否則成品較硬，囊殼較脆，易裂，以干燥時(shí)間12小時(shí)為宜。見(jiàn)下表干燥時(shí)間選擇

(4)滴丸成型工藝研究
①滴丸基質(zhì)選擇根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，選擇常用的滴丸基質(zhì)聚乙二醇4000和聚乙二醇6000進(jìn)行比較試驗(yàn)。將不同型號(hào)的聚乙二醇置小燒杯內(nèi)，加入水飛薊素，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，考察基質(zhì)與水飛薊素(總黃酮含量為80.86％)的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件料溫75℃，冷卻劑為二甲基硅油，滴距4cm，滴速25～30滴/分。
基質(zhì)與主藥的融合情況比較

上述試驗(yàn)表明，以聚乙二醇6000作為本品基質(zhì)，所得成品滴丸外觀美觀圓整、不粘連，丸重差異小，故選用聚乙二醇6000作為本品的基質(zhì)，并初步確定水飛薊素與其用量比例范圍為1∶3～4。
②基質(zhì)用量的選擇及丸重的確定前述試驗(yàn)確定了以聚乙二醇6000作為本品的基質(zhì)，與水飛薊素的比例大致在1∶3～4間，但未確定具體用量?；|(zhì)的用量直接影響到本品的丸重?；|(zhì)比例過(guò)低，則藥液的流動(dòng)性不好，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求也高，可造成滴制困難、丸重差異比較大?；|(zhì)比例過(guò)大，則會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)成本增高，造成患者服用過(guò)多輔料。因此根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)一步篩選了基質(zhì)的不同比例，從而確定最佳比例范圍。參考上述試驗(yàn)結(jié)果，取水飛薊素，分別加入不同量的聚乙二醇6000，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，觀察藥液流動(dòng)性，并轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，75℃保溫，滴入25℃的二甲硅油中，滴距4cm，滴速30～40滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲硅油，考察滴丸。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表。
基質(zhì)比例的選擇試驗(yàn)結(jié)果

由表中結(jié)果可知，水飛薊素和基質(zhì)的比例為1∶3.4～3.8均可，以1∶3.6最佳，此時(shí)藥液流動(dòng)性較好，滴丸外觀光滑，圓整度好，硬度適宜，滴丸丸重差異較小。
根據(jù)上述研究結(jié)果，滴丸丸重為

③成型工藝研究冷卻劑選擇 取水飛薊素10g，聚乙二醇6000 36g，混勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，取適量，分別滴入二甲硅油和液體石蠟冷卻劑中，觀察滴丸成型情況，結(jié)果表明，以二甲基硅油為冷卻劑滴丸圓整度好，成型好。
冷卻劑選擇

冷卻劑溫度選擇 取水飛薊素10g，聚乙二醇6000 36g，混勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，取適量，分別滴入不同溫度的二甲硅油冷卻劑中，觀察滴丸成型情況。
冷卻劑溫度選擇

注梯度冷卻方法為上部30～40℃，中部為15～30℃，下部為5～15℃。
上表表明，在上述三種冷卻溫度下，本品的成型性均良好，為簡(jiǎn)便操作，故選擇冷卻劑溫度為20～30℃。
滴頭口徑選擇 取水飛薊素10g，聚乙二醇6000 36g，按制法制得熔融藥液，分別以不同口徑的滴頭滴制，考察所得滴丸的平均丸重與目標(biāo)丸重(43.8mg/丸)的接近程度。
滴頭口徑選擇

上述結(jié)果表明，滴頭口徑為3.6/4.8(內(nèi)/外mm/mm)的滴頭所滴制的滴丸丸重與目標(biāo)丸重最接近，故選擇滴頭口徑為3.6/4.8(內(nèi)/外mm/mm)。
滴距選擇 取水飛薊素10g，聚乙二醇6000 36g，按制法制得熔融藥液，分別以不同的滴距滴制，考察所得滴丸的丸重差異和外觀形狀，結(jié)果見(jiàn)表。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)?shù)尉嘣?～6cm時(shí)，滴丸外觀圓整，表面光滑，丸重差異小，故選擇滴距為3～6cm。
滴距選擇

熔融藥液溫度(料溫)、滴制速度選擇 取水飛薊素和聚乙二醇4000的熔融藥液，按下表的料溫和滴制速度(其余條件按制法)進(jìn)行滴制。
熔融藥液溫度(料溫)、滴制速度選擇

根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，從生產(chǎn)效率，所得丸重與目標(biāo)丸重接近程度，丸重差異小及滴丸外觀等方面綜合考慮，以滴速25～30d/min、料溫70～75℃較佳。
實(shí)驗(yàn)例2對(duì)比實(shí)驗(yàn)(1)崩解時(shí)限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，取6片，觀察通過(guò)篩網(wǎng)的情況，通過(guò)率高則崩解性好，更宜人體吸收。
組別崩解時(shí)間益肝靈片28min本發(fā)明微丸 2.05min本發(fā)明分散片32sec(2)釋放度實(shí)驗(yàn)人工胃液-95％乙醇(3∶2)為溶媒，37±0.5℃100轉(zhuǎn)/分。取水飛薊素片、本發(fā)明軟膠囊、本發(fā)明滴丸，置轉(zhuǎn)籃中分別于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min時(shí)取6ml溶媒，立即置離心管中以4千轉(zhuǎn)/分離心5min，取上清液5ml，加水稀釋至10ml，用高效液相法測(cè)定水飛薊賓的含量，計(jì)算釋放累積百分率。

結(jié)果表明，本發(fā)明制劑性能良好。
實(shí)驗(yàn)例3藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)大鼠慢性肝損傷的作用健康Wistar大鼠，體重120～160g，隨機(jī)分為8組正常對(duì)照組、CCl4模型組、片劑組、膠囊劑組、分散片劑組、軟膠囊劑組、滴丸劑組、微丸劑組。采用CCl4制備大鼠肝纖維化模型，秋水仙堿組、配伍組于造模的第1天開(kāi)始給藥，均為灌胃給藥，配伍提取物3.38g/kg；正常對(duì)照組、CCl4模型組給予等量的0.9％NaCl溶液。各組動(dòng)物于造模10w后斷頭處死。取血分離血清測(cè)定肝功能。

結(jié)果表明，本發(fā)明制劑治療肝炎效果良好，不低于片劑、膠囊劑。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1取水飛薊素38.5g，加入甘油、聚乙二醇400、大豆油、蜂蠟，聚乙二醇400為稀釋劑，藥粉和稀釋劑的比例為1∶2.5～3.5；并加入甘油改善囊殼與藥液的相容性，甘油加入量為水飛薊素與聚乙二醇400用量和的5％混勻，加熱使水飛薊素溶解，放冷，軟膠囊囊殼處方比例確定為明膠100g、純化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化鐵0.2g、羥苯乙酯0.2g、羥苯丙酯0.2g，在適宜的噴體溫度下壓制軟膠囊，噴體溫度應(yīng)控制在42～46；干燥時(shí)間12小時(shí)，干燥定型，即得軟膠囊劑，總黃酮的含量以水飛薊賓計(jì)，應(yīng)為標(biāo)示量的80％，本產(chǎn)品口服，每次2粒，一日3次。
本發(fā)明的實(shí)施例2取水飛薊素7.7g，加入聚乙二醇6000細(xì)粉適量，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～75℃保溫，滴入20～30℃的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速25～30滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得滴丸劑，總黃酮的含量以水飛薊賓計(jì)，應(yīng)為標(biāo)示量的120％。
本發(fā)明的實(shí)施例3取水飛薊素，加入8％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纖維素，混勻，加入濃度為25％乙醇，過(guò)24目篩制粒，60℃干燥2小時(shí)后過(guò)24目篩整粒，，再與0.3％硬脂酸鎂混勻，得壓片物料，壓片，包薄膜衣，包衣工藝為進(jìn)風(fēng)溫度為65℃左右，使片芯溫度預(yù)熱到45℃左右，以5轉(zhuǎn)/分的速度轉(zhuǎn)動(dòng)，啟動(dòng)空氣壓縮機(jī)，用噴槍噴灑包衣液，1小時(shí)后，提高轉(zhuǎn)速至9～12轉(zhuǎn)/分，直到歐巴代2包衣液完全噴完，降低轉(zhuǎn)速，干燥，冷卻，即得分散片制劑，總黃酮的含量以水飛薊賓計(jì)，應(yīng)為標(biāo)示量的80％。
本發(fā)明的實(shí)施例4取水飛薊素，加入與主藥的比例為1∶1.5的枸櫞酸，混合均勻，加入無(wú)水乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)24目篩制得濕顆粒，隨即投入轉(zhuǎn)速為80～100r/min的半自動(dòng)包衣制粒機(jī)中，制備10～12小時(shí)，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣流化風(fēng)量110～120m3·h-1；進(jìn)風(fēng)溫度50℃；物料溫度35℃；霧化壓力0.2Mpa；噴嘴直徑1.2mm，噴液速率5～10g·min-1，出風(fēng)溫度35℃，采用歐巴代2包衣液，即得微丸制劑。
權(quán)利要求
1.一種由水飛薊素制備的益肝靈制劑，其特征在于它是由水飛薊素加適量的輔料制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑，其特征在于水飛薊素是水飛薊藥材經(jīng)常規(guī)方法制得的，制劑中總黃酮的含量以水飛薊賓計(jì)，應(yīng)為標(biāo)示量的80％-120％。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑，其特征在于所述的制劑包括注射液、粉針、凍干粉針、凝膠劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
4.按照權(quán)利要求3所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑，其特征在于所述的制劑是軟膠囊劑、滴丸、微丸或分散片。
5.如權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑的制備方法，其特征在于取水飛薊素，測(cè)定總黃酮含量，加入甘油、聚乙二醇400、大豆油、蜂蠟中的一種或幾種，混勻，加熱使水飛薊素溶解，放冷，以合適的囊殼處方，在適宜的噴體溫度下壓制軟膠囊，干燥定型，即得軟膠囊劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑的制備方法，其特征在于聚乙二醇400為稀釋劑，藥粉和稀釋劑的比例為1∶2.5～3.5；并加入甘油改善囊殼與藥液的相容性，甘油加入量為水飛薊素與聚乙二醇400用量和的5％。
7.按照權(quán)利要求5所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑的制備方法，其特征在于用明膠100g、純化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化鐵0.2g、羥苯乙酯0.2g和羥苯丙酯0.2g來(lái)制備軟膠囊的囊殼。
8.按照權(quán)利要求5所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑的制備方法，其特征在于噴體溫度應(yīng)控制在42～46℃、干燥時(shí)間12小時(shí)。
9.如權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速25～30滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲硅油，即得滴丸劑。
10.如權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑的制備方法，其特征在于取水飛薊素，加入8％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纖維素，混勻，加入濃度為25％乙醇，過(guò)24目篩制粒，60℃干燥2小時(shí)后過(guò)24目篩整粒，，再與0.3％硬脂酸鎂混勻，得壓片物料，壓片，包薄膜衣，包衣工藝為進(jìn)風(fēng)溫度為65℃左右，使片芯溫度預(yù)熱到45℃左右，以5轉(zhuǎn)/分的速度轉(zhuǎn)動(dòng)，啟動(dòng)空氣壓縮機(jī)，用噴槍噴灑包衣液，1小時(shí)后，提高轉(zhuǎn)速至9～12轉(zhuǎn)/分，直到歐巴代2包衣液完全噴完，降低轉(zhuǎn)速，干燥，冷卻，即得分散片制劑。
11.按照權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)由水飛薊素制備的益肝靈制劑的制備方法，其特征在于取水飛薊素，加入與主藥的比例為1∶1.5的枸櫞酸，混合均勻，加入無(wú)水乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)24目篩制得濕顆粒，隨即投入轉(zhuǎn)速為80～100r/min的半自動(dòng)包衣制粒機(jī)中，制備10～12小時(shí)，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣流化風(fēng)量110～120m3·h-1；進(jìn)風(fēng)溫度50℃；物料溫度35℃；霧化壓力0.2Mpa；噴嘴直徑1.2mm，噴液速率5～10g·min-1，出風(fēng)溫度35℃，采用歐巴代2包衣液，即得微丸制劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種由水飛薊素制備的益肝靈制劑及其制備方法，它是由水飛薊素制備成分散片、軟膠囊劑、微丸和滴丸制劑等劑型，得到的藥品具有改善肝功能、保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及遷延性肝炎的治療。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1775208SQ20051020047
公開(kāi)日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2005年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月19日
發(fā)明者周霞 申請(qǐng)人:貴陽(yáng)云巖西創(chuàng)藥物科技開(kāi)發(fā)有限公司