專利名稱：宮炎平軟膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種宮炎平軟膠囊的制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
宮炎平制劑是我國傳統(tǒng)的用于治療急、慢性盆腔炎見下腹脹痛、腰痛、帶下增多、月經(jīng)不調(diào)等癥屬于濕熱下注、瘀阻胞宮所致者的中藥制劑。中國專利公報(bào)公開了名稱是宮炎平膠囊的制備方法、專利申請(qǐng)?zhí)柺?31186408的專利申請(qǐng)；它將傳統(tǒng)的宮炎平制劑制備成膠囊制劑，解決了現(xiàn)有制劑存在的問題；但是它的劑型依然單一、難于滿足醫(yī)患雙方的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種宮炎平軟膠囊的制備方法；通過采用現(xiàn)代制備工藝，將宮炎平制備成軟膠囊制劑，這樣豐富藥品種類、滿足市場(chǎng)需要；且制成的制劑用藥方便，療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定，以有效治療急、慢性盆腔炎這類疾病，提高病人生活質(zhì)量。本發(fā)明是這樣構(gòu)成的取地稔450g、兩面針170g、當(dāng)歸140g、五指毛桃100g、穿破石140g五味藥材，加8倍量水，煎煮二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，在-0.06～-0.08Mpa、80℃的條件下減壓濃縮至相對(duì)密度為60℃時(shí)測(cè)為1.20的浸膏，加乙醇至含醇量達(dá)50％，靜置24小時(shí)，濾過，回收乙醇，在-0.06-0.08Mpa、80℃的條件下減壓濃縮至相對(duì)密度為60℃時(shí)測(cè)為1.25的浸膏，在-0.08Mpa、60-70℃的條件下減壓干燥，粉碎，過120目篩，得浸膏粉；另按982的比例取大豆油和蜂蠟制成分散基質(zhì)327g，加入上述浸膏粉，混勻，灌裝，定形，以乙醇洗去囊殼表面的油漬，干燥，即得宮炎平軟膠囊1000粒。比較具體的制備方法是取地稔450g、兩面針170g、當(dāng)歸140g、五指毛桃100g、穿破石140g五味藥材，加8倍量水，煎煮二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，在-0.06～-0.08Mpa，80℃的條件下減壓濃縮至在60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.20的浸膏，加乙醇至含醇量達(dá)50％，靜置24小時(shí)，濾過，回收乙醇，在-0.06～-0.08Mpa，80℃的條件下減壓濃縮至在60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.25的浸膏，在-0.08Mpa，60-70℃的條件下減壓干燥，粉碎，過120目篩，得浸膏粉。另按98∶2的比例取大豆油和蜂蠟制成分散基質(zhì)327g，于80℃加熱熔融，冷至室溫后，加入上述浸膏粉，混勻，經(jīng)膠體磨研磨15分鐘，以明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶1膠皮處方比例配制膠液，灌裝時(shí)室內(nèi)溫度為20℃、相對(duì)濕度為30％，膠皮固化溫度為4℃，軟膠囊機(jī)藥液噴體口溫度控制在42～44℃；壓制出的膠丸在轉(zhuǎn)籠中定形，溫度控制20℃，定形后，以95％乙醇洗去囊殼表面的油漬，在溫度為25℃、相對(duì)濕度為30％條件下干燥，即得宮炎平軟膠囊1000粒。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的產(chǎn)品具有清熱利濕，祛瘀止痛，收斂止帶的功效，用于治療急、慢性盆腔炎見下腹脹痛、腰痛、帶下增多、月經(jīng)不調(diào)等癥屬于濕熱下注、瘀阻胞宮所致者的宮炎平軟膠囊及其制備方法；本發(fā)明生物利用度高、穩(wěn)定性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀、用藥方便，療效確切，以有效治療急、慢性盆腔炎這類疾病，提高病人生活質(zhì)量。
宮炎平軟膠囊制備工藝研究說明一、劑型選擇依據(jù)宮炎平軟膠囊劑，有以下優(yōu)越性①生物利用度高軟膠囊經(jīng)服用在體內(nèi)崩解后，可在腸道直接吸收，吸收較快；②穩(wěn)定性好用明膠制皮膜，氣密性強(qiáng)，膠囊強(qiáng)度和膜遮斷性高，明膠皮膜對(duì)氧遮段性超過聚乙烯膜30倍以上，對(duì)空氣中氧非常穩(wěn)定，能防止空氣氧化吸濕，內(nèi)容物可長(zhǎng)期保持穩(wěn)定；③含量準(zhǔn)確軟膠囊多是將藥物溶解、混懸、乳化在溶劑中，使其成為均勻一致的溶液后作為內(nèi)容物填充在膠囊中，每粒膠囊所含藥物誤差小；④外形美觀膠囊皮膜的色、香、味、透明度、光澤性均可自由選擇，與其他制品相比，外觀光澤好。
二、處方中藥材的性質(zhì)1地稔 本品具有清熱利濕，活血止血，解毒消腫之功效。用于血瘀痛經(jīng)、產(chǎn)后瘀滯腹痛、痢疾、帶下、淋證、風(fēng)濕痹痛，腰酸痛、吐血、便血、血崩等?，F(xiàn)代藥理研究表明體外試驗(yàn)，20％煎劑對(duì)傷寒桿菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌、八疊球菌有抑制作用[1]。本品葉含鞣質(zhì)7.4％，根含酚類、鞣質(zhì)、糖類、氨基酸等。其抗炎功效的物質(zhì)基礎(chǔ)主要是鞣質(zhì)、糖類、氨基酸[2]。
2兩面針 本品具有行氣止痛，活血化瘀，祛風(fēng)通絡(luò)之功效。用于氣滯血瘀引起的跌撲損傷、風(fēng)濕痹痛、胃痛、牙痛、毒蛇咬傷；外治湯火燙傷?，F(xiàn)代藥理研究表明兩面針的提取物對(duì)溶血性鏈球菌及金黃色葡萄球菌等有較強(qiáng)的抑制作用。本品主要含兩面針堿(光葉花椒堿Nitidine)，氧化兩面針堿(Oxynitidine)，氯化兩面針(Nitidine chloride)，二氫兩面針堿(Dihydronitidine)，6-甲氧基-5、6-二氫白屈菜紅堿，α-別隱品堿(α-Allocyptopine)，茵芋堿(Skimmianine)，布枯葉苷(香葉苷)。其抗炎功效的物質(zhì)基礎(chǔ)主要是生物堿[3，4]。
3當(dāng)歸 本品具有補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛之功效。用于血虛萎黃，眩暈心悸，月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，虛寒腹痛等?，F(xiàn)代藥理研究表明當(dāng)歸發(fā)生功效的實(shí)質(zhì)是促進(jìn)機(jī)體造血功能，抑制血小板聚集、抗血栓、降血脂，抗心肌缺血、抗心率失常和擴(kuò)張血管、降低血壓，調(diào)節(jié)子宮平滑肌功能，以及增強(qiáng)免疫功能[5，6]。本品主要含有揮發(fā)油、有機(jī)酸、糖類、維生素B12、維生素A、氨基酸(有17種，其中7種是人體必需的，如天門冬氨酸，頡氨酸、蛋氨酸、組氨酸等)、無機(jī)元素(有20多種，其中有16種為人體必需，如鈣、磷、硒等)等[7，8 ]。其水提成分具有調(diào)節(jié)子宮平滑肌和抗炎作用[9]。
4穿破石 本品具有止咳化痰，祛風(fēng)利濕，散瘀通經(jīng)之功效。用于肺結(jié)核病、風(fēng)濕關(guān)節(jié)疼痛、濕熱黃疸、臌脹，淋病、閉經(jīng)等?，F(xiàn)代藥理研究表明本品有抑菌的作用。其功效的物質(zhì)基礎(chǔ)主要柘樹異黃酮(cudraisoflavone)A，亞油酸甲酯，β-谷甾醇(β-sitosterol)；根莖中含柘樹酮(cudranone)；根皮含丁酰鯨魚醇(butyrospermol)；楊屬苷，山奈酚(kaempferol)，槲皮素、谷甾醇等[2]。
5五指毛桃 本品具有健脾利濕，益肺止咳，舒筋通絡(luò)之功效。用于脾虛所致的浮腫，倦怠乏力，食少腹脹，盜汗，及婦女帶下、虛勞咳嗽、風(fēng)濕痹痛，腰腿疼痛等?，F(xiàn)代藥理研究表明體外試驗(yàn)，五指毛桃根對(duì)金黃色葡萄球菌、甲型鏈球菌有較強(qiáng)的抑菌作用。本品主要含有的氨基酸、糖類、甾醇及香豆精等是其功效的主要物質(zhì)基礎(chǔ)[2]。
以上五味藥材中發(fā)揮功效的主要物質(zhì)基礎(chǔ)多為水溶性成分。
三、煎煮工藝研究1.煎煮條件篩選(1)因素水平確立影響煎煮的因素主要有以下幾個(gè)方面藥材粉碎度、加水量、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)等。本次試驗(yàn)在采用地稔切段，兩面針、當(dāng)歸、五指毛桃、穿破石切片的情況下，采用正交試驗(yàn)法，對(duì)加水量、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)進(jìn)行考察，以確定煎煮的工藝。正交試驗(yàn)的因素水平表見表1表1 煎煮正交試驗(yàn)因素水平表

(2)指標(biāo)選擇阿魏酸為方中當(dāng)歸的有效成分之一，以其提取量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。另外，干膏收率直接影響到制劑的成型，決定日服劑量和單服劑量的規(guī)定，故也以其作為正交試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。本試驗(yàn)擬采用綜合評(píng)分法進(jìn)行工藝條件優(yōu)選，由于干膏收率與效量不成正比關(guān)系，規(guī)定其權(quán)衡分為30分，阿魏酸為方中有效成分，規(guī)定其提取量權(quán)衡分為70分。
(3)樣品制備取1/2處方藥材，共計(jì)500g(其中當(dāng)歸70g，含阿魏酸30.1mg)，按各正交試驗(yàn)條件進(jìn)行水提，藥液用300目濾布過濾后，濃縮并定容器至100ml。備用。
(4)干膏收率測(cè)定精密取各正交實(shí)驗(yàn)濃縮定容后的藥液25ml，分別置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，殘?jiān)?05℃干燥3小時(shí)，取出，置干燥器中放置30分鐘，稱重，計(jì)算干膏收率。
(5)阿魏酸測(cè)定正交試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)果分析見表2、表3。
表2 煎煮正交試驗(yàn)結(jié)果表

注干膏收率評(píng)分＝(干膏收率/最大干膏收率)×30阿魏酸提取量評(píng)分＝(阿魏酸提取量/最大阿魏酸提取量)×70綜合評(píng)分＝干膏收率評(píng)分+阿魏酸提取量評(píng)分表3 煎煮方差分析表

注F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00從表5分析結(jié)果可知，各因素作用主次為B＞A＞C；B因素有極顯著差異，A、C因素均有顯著性差異，A因素中A2＞A3＞A1，所以選擇A2；B因素中B3＞B1＞B2，所以選擇B3；C因素中C2＞C3＞C1，所以選擇C2。因此最佳工藝為A2B3C2。即加8倍量水，煎煮兩次，每次煎煮2小時(shí)。
2.最佳煎煮工藝驗(yàn)證由于優(yōu)選的最佳工藝未包括在正交設(shè)計(jì)表的9次試驗(yàn)中，故對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。取正交試驗(yàn)同一批藥材，按A2B3C2進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，共驗(yàn)證3批，驗(yàn)證結(jié)果見表4表4 煎煮最佳工藝驗(yàn)證結(jié)果

驗(yàn)證結(jié)果表明，該工藝浸膏收率和阿魏酸提取量都較穩(wěn)定，可作為提取的最佳工藝。
四、醇沉工藝考察1.醇沉濃度選擇取1處方量宮炎平藥材，按最佳煎煮工藝提取，減壓濃縮(真空度0.06～0.08Mpa，溫度80℃)至500ml后，浸膏平均分成五份，按表5要求加乙醇沉淀，并使含醇量達(dá)到規(guī)定要求，靜置24小時(shí)，過濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至100ml，同上測(cè)定干膏得率和阿魏酸提取量，試驗(yàn)結(jié)果見表5。
表5 不同醇沉濃度對(duì)工藝的影響

試驗(yàn)結(jié)果表明50％乙醇除雜效果較理想，阿魏酸保留率為95.2％，故選此醇沉濃度，與原工藝保持一致。
2.醇沉前浸膏相對(duì)密度選擇取1個(gè)處方量宮炎平藥材，按最佳煎煮工藝提取，煎煮液平均分成三份，分別減壓濃縮(真空度0.06～0.08Mpa，溫度80℃)至相對(duì)密度約為1.10、1.20、1.30的浸膏，加乙醇使含醇量達(dá)50％，靜置24小時(shí)，過濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至100ml，同上測(cè)定干膏得率和阿魏酸提取量，試驗(yàn)結(jié)果見表6。
表6 浸膏相對(duì)密度對(duì)工藝的影響

試驗(yàn)結(jié)果表明隨著醇沉前浸膏相對(duì)密度的增大，干膏得率和浸膏中阿魏酸含量都有所降低，相比之下，醇沉前將浸膏相對(duì)密度濃縮至1.20，既利于方中有效成分的保留，又利于生產(chǎn)成本的節(jié)約(相對(duì)密度為1.20時(shí)浸膏體積小，使含醇量達(dá)50％所需乙醇量少)。故選醇沉前浸膏相對(duì)密度為1.20。
五、濃縮工藝考察取2處方量宮炎平藥材，按最佳煎煮工藝提取，煎煮液分別減壓濃縮(真空度0.06～0.08Mpa，溫度80℃)至相對(duì)密度為1.20的浸膏，加乙醇使含醇量達(dá)50％，靜置24小時(shí)，過濾，濾液平均分成3份，分別回收乙醇并減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15、1.25和1.35的浸膏，取浸膏適量同上法測(cè)定其中阿魏酸含量，試驗(yàn)結(jié)果見表7。
表7 濃縮工藝考察結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明浸膏濃縮至相對(duì)密度為1.35時(shí)，阿魏酸含量明顯降低，濃縮至相對(duì)密度為1.25時(shí)，阿魏酸含量無明顯變化，因此，可將浸膏濃縮至相對(duì)密度定為1.25。
六、干燥工藝考察在生產(chǎn)中常用的干燥工藝有常壓干燥和減壓干燥。本試驗(yàn)對(duì)常壓干燥和減壓干燥兩種干燥方式進(jìn)行了比較，對(duì)所得浸膏粉中阿魏酸的含量、色澤、干燥時(shí)間作了考察，以此對(duì)干燥方式進(jìn)行了優(yōu)選，結(jié)果見表8。
表8 不同干燥方式考察表

上表試驗(yàn)結(jié)果表明，干燥方式和干燥條件對(duì)阿魏酸含量無明顯影響，常壓干燥浸膏粉顏色較深、干燥時(shí)間較長(zhǎng)，而減壓干燥浸膏粉顏色較淺，干燥時(shí)間較短，相比之下，在溫度60～70℃，壓力-0.08Mpa條件下干燥效果最理想。
七、制劑工藝研究(一)制劑處方研究由前面試驗(yàn)可知，本方藥材經(jīng)水提醇沉后，收膏率平均為7.3％，即每方收膏73g。
1.分散介質(zhì)選擇軟膠囊的分散介質(zhì)通常為聚乙烯類化合物或脂肪類物質(zhì)。常用的聚乙二醇雖應(yīng)用廣泛，但其不足越來越為人們所共知以其作分散介質(zhì)制成的軟膠囊干燥過程不易控制，時(shí)間過長(zhǎng)會(huì)使囊殼破裂，時(shí)間過短則會(huì)導(dǎo)致貯藏期間膠丸滲漏；囊殼和內(nèi)容物的水分會(huì)遷移，裝量差異不易控制。近年來以植物油為分散介質(zhì)，蜂蠟為助懸劑制備混懸型內(nèi)容物的方法得到了廣泛的應(yīng)用，此工藝的穩(wěn)定性亦得到了廣泛的認(rèn)同，所以本實(shí)驗(yàn)以此法作為內(nèi)容物制備方法。
2.內(nèi)容物處方的選擇
(1)因素水平確立分散介質(zhì)的用量及分散介質(zhì)的配比直接影響成品的服用量、裝量差異和穩(wěn)定性分散介質(zhì)的用量過低，則藥液的流動(dòng)性不好，裝量差異比較大；用量過大，則藥物服用量增大，服藥不方便；分散介質(zhì)的配比不當(dāng)則直接會(huì)導(dǎo)致內(nèi)容物分層等不穩(wěn)定現(xiàn)象的發(fā)生。另外，浸膏粉粒度也是影響內(nèi)容物穩(wěn)定性的主要因素之一，顆粒越大內(nèi)容物越易分層。故本試驗(yàn)對(duì)浸膏粉粒度、分散介質(zhì)用量和分散介質(zhì)配比三因素進(jìn)行考察，以內(nèi)容物的穩(wěn)定性，流動(dòng)性為指標(biāo)進(jìn)行正交試驗(yàn)，優(yōu)選最佳工藝條件。正交試驗(yàn)的因素水平表見表9。
(2)樣品制備按正交表12分別取浸膏粉73g，加入分散介質(zhì)后，用膠體磨研磨10分鐘，即得。
(3)內(nèi)容物穩(wěn)定性檢測(cè)取正交試驗(yàn)制得樣品各10ml，置離心機(jī)中以每分鐘500轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速離心3小時(shí)，測(cè)定沉降比F值(4)內(nèi)容物流動(dòng)性評(píng)價(jià)內(nèi)容物流動(dòng)性根據(jù)經(jīng)驗(yàn)采用打分法進(jìn)行評(píng)價(jià)滿分為50分，流動(dòng)性適中者為50分，流動(dòng)性過大或過小者為25分，介于之間者為50-25分。
表9 內(nèi)容物處方因素水平表

介質(zhì)加入量水平選擇說明本品每方制得浸膏粉73g，將其制成1000粒軟膠囊，則每粒含膏0.073g，為了生產(chǎn)時(shí)容易控制裝量，我們將每方分別加入127g、227g和327g分散介質(zhì)，將本品分別制成0.2g/粒、0.3g/粒和0.4g/粒。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其隨機(jī)分為以下10組(見表7)。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)放置，劑量為5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。
表7

注解(A)尼莫司汀，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)異環(huán)磷酰胺，為雙氯乙胺類烷化劑；(C)絲裂霉素C和(D)吡柔比星均為抗癌抗生素；和(E)氟他米特，為激素類抗癌藥。
試驗(yàn)八、按照試驗(yàn)一所述方法比較亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對(duì)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。結(jié)果見表8。
表8

注解(A)薩莫司汀，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)4H-過氧環(huán)磷酰胺，為雙氯乙胺類烷化劑；(C)米托蒽醌和(D)吡柔比星均為抗癌抗生素；和(E)氟他米特，為激素類抗癌藥。
試驗(yàn)6到8的試驗(yàn)結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，上述各類抗癌藥物單獨(dú)應(yīng)用對(duì)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)均有明顯抑制作用(P＜0.05)。而亞硝脲類抗癌藥物與雙氯乙胺類烷化劑、抗癌抗生素或激素類抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
總之，本發(fā)明中的亞硝脲類抗癌藥物與雙氯乙胺類烷化劑、抗癌抗生素或激素類抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)具有明顯的增效作用，且具有普遍意義。這一意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要技<p>由于優(yōu)選的最佳工藝未包括在正交設(shè)計(jì)表的9次試驗(yàn)中，故對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。取過120目浸膏粉適量，按A2B3C2進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，共驗(yàn)證3批，驗(yàn)證結(jié)果見表12表12 煎煮最佳工藝驗(yàn)證結(jié)果

驗(yàn)證結(jié)果表明，由該內(nèi)容物處方配制而成的內(nèi)容物穩(wěn)定較好、流動(dòng)性適中，可作為內(nèi)容物的配制處方。
3.膠皮處方的優(yōu)選據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，軟膠囊殼中明膠、甘油和水的比例一般為1∶0.3～0.5∶1。固定明膠和水的比例，改變甘油的比例，以檸檬黃作膠皮溶解速率指示劑，以膠皮的溶解時(shí)間為指標(biāo)對(duì)甘油加入量進(jìn)行考察。
(1)膠皮制備按表13中處方比例量取檸檬黃，加水溶解，加入甘油攪勻，將明膠小顆粒置檸檬黃水溶液中浸泡36h，70℃下加熱，使之溶解(為了使膠皮能遮光和防腐，分別加入2‰鈦白粉和1‰泥泊金乙酯)，真空除氣泡后，充分?jǐn)嚢?，均勻鋪于玻板?厚度約2mm)，置25℃干燥2小時(shí)，刀片切制成2cm×2cm的膠皮塊，備用。
表13 膠皮處方比例

(2)膠皮溶解速率測(cè)定精密取上述各膠皮適量，按《中國藥典》2000年版二部附錄溶出度測(cè)定法中轉(zhuǎn)籃法測(cè)定，以500ml蒸餾水為溶出介質(zhì)，溫度為37±0.5℃，轉(zhuǎn)速為30rpm，待無明顯膠皮顆粒后，每分鐘取樣1次，每次取樣5ml(并加入等量蒸餾水補(bǔ)充)，直至完全溶解，于波長(zhǎng)427nm處測(cè)定吸光度，確定檸檬黃的含量，以測(cè)得膠皮完全溶解所需時(shí)間。結(jié)果見表14表14 膠皮溶解速率測(cè)定結(jié)果

(3)膠皮穩(wěn)定性考察將上述1～3號(hào)處方樣品在40℃下保存30天，同上方法測(cè)各樣每克膠皮溶解所需的時(shí)間，結(jié)果見表15表15 不同處方膠皮溶解性能穩(wěn)定性考查

(2)、(3)試驗(yàn)結(jié)果表明，不同處方膠皮都能在30分鐘內(nèi)完全溶解，說明以這些配方制得的軟膠囊殼溶解性都較好，在明膠和水量相同的條件下，1、2號(hào)處方膠皮的溶解性能更穩(wěn)定，為節(jié)約生產(chǎn)成本可選1號(hào)處方，即明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。
(二)制劑成型工藝研究1.內(nèi)容物混合時(shí)間的選擇軟膠囊的內(nèi)容物要充分的混合均勻，否則在壓制或放置過程中容易分層，影響藥物裝量的精確性。一般的混合設(shè)備采用膠體磨或乳勻機(jī)。結(jié)合本廠實(shí)際，采用膠體磨研磨法，磨盤間距為5um，比較了不同研磨時(shí)間物料的情況。結(jié)果見表16。
表16 混合時(shí)間的的選擇試驗(yàn)結(jié)果

由以上結(jié)果可知，以膠體磨研磨法，研磨15分鐘內(nèi)容物手感細(xì)膩，物料混合均勻。故確定以膠體磨研磨15分鐘。
2.膠皮固化溫度選擇按膠皮處方配制膠液，制成膠皮后，平均分成3份，分別在10℃，4℃，0℃三種溫度下冷卻10min。都在室溫25℃下平衡，觀察膠皮性質(zhì)并按前法法測(cè)定各樣號(hào)膠皮的溶解性，結(jié)果見表179表17 膠皮固化溫度考察

試驗(yàn)結(jié)果表明，膠皮的溶解性隨著膠皮冷卻固化溫度的降低而增加。在0℃以下膠皮中的水結(jié)冰而致膠皮疏松多孔，雖利于溶解，但對(duì)于膠囊的密封性卻不利，易滲油；10℃冷卻固化膠皮過于柔軟，可塑性差，相比之下選4℃冷卻固化為宜。
3.噴體溫度的選擇在軟膠囊的壓制過程中，噴體溫度是影響軟膠囊裝量差異及成品率的重要因素。噴體溫度過低，膠囊壓合不好，容易漏液；噴體溫度過高，會(huì)影響軟膠囊的外觀，易出現(xiàn)異形丸。為此考察了不同溫度下軟膠囊的壓合情況和成品率，結(jié)果見表18。
表18 噴體溫度的選擇試驗(yàn)結(jié)果

由試驗(yàn)結(jié)果可知，噴體溫度應(yīng)控制在42～44℃為宜。
4.定形和干燥工藝條件選擇(1)軟膠囊定形溫度的選擇取未定形的軟膠囊分別在15℃、20℃、25℃下定形(根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，定形時(shí)環(huán)境相對(duì)濕度控制在30％左右)，以定形時(shí)間、異形丸率為指標(biāo)對(duì)定形溫度進(jìn)行優(yōu)選。結(jié)果見表19。
表19 軟膠囊殼定形溫度選擇結(jié)果表

從試驗(yàn)結(jié)果可知，定形時(shí)間隨著定形溫度的增高而縮短，但溫度越高，異形丸率也隨之而增加，不利于軟膠囊殼定形，相比之下，20℃下定形具有時(shí)間短，異形丸率低的優(yōu)點(diǎn)，故選擇此溫度為定形溫度。
(2)軟膠囊干燥溫度的選擇按上述工藝考察優(yōu)選出的工藝條件壓制軟膠囊，定形后，以95％乙醇洗去囊殼表面的油漬，將其分成3份，分別在15℃、20℃、25℃下干燥(相對(duì)濕度為30％)至軟硬適中，記錄干燥時(shí)間并測(cè)定崩解時(shí)間。結(jié)果見表20。
表20 軟膠囊殼定形溫度選擇結(jié)果表

試驗(yàn)結(jié)果表明，干燥時(shí)間隨著溫度的增高而縮短，相比之下，25℃下干燥效果好，故選擇此溫度為軟膠囊干燥溫度。
總結(jié)與常規(guī)軟膠囊制備工藝相比較本工藝的特點(diǎn)在于①本工藝參數(shù)是建立在大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，而切實(shí)可行，符合大生產(chǎn)要求的技術(shù)要求，為一般業(yè)內(nèi)人士未經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)考查，僅憑經(jīng)驗(yàn)難以獲得的技術(shù)參數(shù)；②本工藝的技術(shù)特征還在于所選用的材料均能符合大生產(chǎn)的要求，既能保證產(chǎn)品質(zhì)量又能節(jié)約生產(chǎn)成本；③按照本工藝提出技術(shù)參數(shù)及技術(shù)特征，可確保本產(chǎn)品在理論產(chǎn)量與實(shí)際產(chǎn)量的差距縮小，是本工藝的實(shí)用性的體現(xiàn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例1取地稔450g、兩面針170g、當(dāng)歸140g、五指毛桃100g、穿破石140g五味藥材，加8倍量水，煎煮二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，在-0.06～-0.08Mpa，80℃的條件下減壓濃縮至在60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.20的浸膏，加乙醇至含醇量達(dá)50％，靜置24小時(shí)，濾過，回收乙醇，在-0.06～-0.08Mpa，80℃的條件下減壓濃縮至在60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.25的浸膏，在-0.08Mpa，60-70℃的條件下減壓干燥，粉碎，過120目篩，得浸膏粉。另按982的比例取大豆油和蜂蠟制成分散基質(zhì)327g，于80℃加熱熔融，冷至室溫后，加入上述浸膏粉，混勻，經(jīng)膠體磨研磨15分鐘，以明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶1膠皮處方比例配制膠液，灌裝時(shí)室內(nèi)溫度為20℃、相對(duì)濕度為30％，膠皮固化溫度為4℃，軟膠囊機(jī)藥液噴體口溫度控制在42～44℃；壓制出的膠丸在轉(zhuǎn)籠中定形，溫度控制20℃，定形后，以95％乙醇洗去囊殼表面的油漬，在溫度為25℃、相對(duì)濕度為30％條件下干燥，即得宮炎平軟膠囊1000粒。
本發(fā)明的實(shí)施例2取地稔450g、兩面針170g、當(dāng)歸140g、五指毛桃100g、穿破石140g五味藥材，加8倍量水，煎煮二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，在-0.06～-0.08Mpa、80℃的條件下減壓濃縮至相對(duì)密度為60℃時(shí)測(cè)為1.20的浸膏，加乙醇至含醇量達(dá)50％，靜置24小時(shí)，濾過，回收乙醇，在-0.06-0.08Mpa、80℃的條件下減壓濃縮至相對(duì)密度為60℃時(shí)測(cè)為1.25的浸膏，在-0.08Mpa、60-70℃的條件下減壓干燥，粉碎，過120目篩，得浸膏粉；另按98∶2的比例取大豆油和蜂蠟制成分散基質(zhì)327g，加入上述浸膏粉，混勻，灌裝，定形，以乙醇洗去囊殼表面的油漬，干燥，即得宮炎平軟膠囊1000粒。
權(quán)利要求
1.宮炎平軟膠囊的制備方法，其特征在于取地稔450g、兩面針170g、當(dāng)歸140g、五指毛桃100g、穿破石140g五味藥材，加8倍量水，煎煮二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，在-0.06～-0.08Mpa、80℃的條件下減壓濃縮至相對(duì)密度為60℃時(shí)測(cè)為1.20的浸膏，加乙醇至含醇量達(dá)50％，靜置24小時(shí)，濾過，回收乙醇，在-0.06-0.08Mpa、80℃的條件下減壓濃縮至相對(duì)密度為60℃時(shí)測(cè)為1.25的浸膏，在-0.08Mpa、60-70℃的條件下減壓干燥，粉碎，過120目篩，得浸膏粉；另按98∶2的比例取大豆油和蜂蠟制成分散基質(zhì)327g，加入上述浸膏粉，混勻，灌裝，定形，以乙醇洗去囊殼表面的油漬，干燥，即得宮炎平軟膠囊1000粒。
2.按照權(quán)利要求1所述宮炎平軟膠囊的制備方法，其特征在于取地稔450g、兩面針170g、當(dāng)歸140g、五指毛桃100g、穿破石140g五味藥材，加8倍量水，煎煮二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，在-0.06～-0.08Mpa，80℃的條件下減壓濃縮至在60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.20的浸膏，加乙醇至含醇量達(dá)50％，靜置24小時(shí)，濾過，回收乙醇，在-0.06～-0.08Mpa，80℃的條件下減壓濃縮至在60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.25的浸膏，在-0.08Mpa，60-70℃的條件下減壓干燥，粉碎，過120目篩，得浸膏粉；另按98∶2的比例取大豆油和蜂蠟制成分散基質(zhì)327g，于80℃加熱熔融，冷至室溫后，加入上述浸膏粉，混勻，經(jīng)膠體磨研磨15分鐘，以明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶1膠皮處方比例配制膠液，灌裝時(shí)室內(nèi)溫度為20℃、相對(duì)濕度為30％，膠皮固化溫度為4℃，軟膠囊機(jī)藥液噴體口溫度控制在42～44℃；壓制出的膠丸在轉(zhuǎn)籠中定形，溫度控制20℃，定形后，以95％乙醇洗去囊殼表面的油漬，在溫度為25℃、相對(duì)濕度為30％條件下干燥，即得宮炎平軟膠囊1000粒。
全文摘要
本發(fā)明是一種宮炎平軟膠囊的制備方法，由地稔、兩面針、當(dāng)歸、五指毛桃、穿破石五味藥材制成，產(chǎn)品具有清熱利濕，祛瘀止痛，收斂止帶的功效，用于治療急、慢性盆腔炎見下腹脹痛、腰痛、帶下增多、月經(jīng)不調(diào)等癥屬于濕熱下注、瘀阻胞宮所致者的宮炎平軟膠囊及其制備方法；本發(fā)明生物利用度高、穩(wěn)定性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀、用藥方便，療效確切，以有效治療急、慢性盆腔炎這類疾病，提高病人生活質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1679878SQ20051020007
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月3日
發(fā)明者丁建強(qiáng) 申請(qǐng)人:貴州金宇藥業(yè)有限公司