專利名稱：穩(wěn)定化含兒茶素醫(yī)藥及化妝品用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥或化妝品組成物，尤指一種適用于兒茶素或其衍生物的穩(wěn)定化醫(yī)藥或化妝品組成物。
背景技術(shù)：
兒茶素或其衍生物為綠茶葉萃取物中的已知及有效的成分?，F(xiàn)在，兒茶素或其衍生物已經(jīng)應(yīng)用于醫(yī)藥的應(yīng)用中。例如，綠茶兒茶素顯示可用于預(yù)防包含皮膚癌在內(nèi)的數(shù)種癌癥。研究顯示綠茶兒茶素可于其起始期(initiation)及增殖(promotion stages)其時(shí)，抑制腫瘤的形成。將綠茶投藥于老鼠飲水中，可以抑制由UV誘發(fā)的癌癥(Wang et al，1991)。EGCG局部投藥于皮膚可以抑制先由DMBA起始，且殺魚(yú)菌素誘發(fā)(teleocidin-induced)的老鼠腫瘤增殖(Yoshizawa et al.，1987)。
另一方面，兒茶素也是抗氧化劑。兒茶素抑制腫瘤起始及增殖的機(jī)制可能部分來(lái)自于其抗氧化的活性。UV光輻射及化學(xué)致癌物產(chǎn)生反應(yīng)性化學(xué)物諸如超氧化物自由基，氫氧自由基，氫過(guò)氧化物自由基，焦亞硝化物(perosynitrite)或浣基自由基(alkyl radical)。這些自由基會(huì)由破壞或改變脂肪，脂蛋白，酵素，核酸或其它生化物質(zhì)而導(dǎo)致細(xì)胞傷害或細(xì)胞功能損壞。而兒茶素可以作為反應(yīng)性氧自由基的捕捉劑并避免自由基所致的損傷。
再者，綠茶兒茶素可以調(diào)變雄性素的作用。于許多的雄性素目標(biāo)器官，諸如皮膚，攝護(hù)腺，睪丸素(testosterone)轉(zhuǎn)化為更具活性的5-α-二氫睪丸素(5-α-dihydrotestosterone(DHT))。DHT是與雄性素受器(androgenreceptor)結(jié)合以調(diào)變基因表現(xiàn)(Hipakka and Liao，1998)。事實(shí)上，兒茶素衍生物諸如EGCG，ECG對(duì)于異構(gòu)酵素I(isozyme I)比對(duì)于異構(gòu)酵素II(isozyme II)具有較高活性。這EGCG的抑制效果，可于雄性素或DHT局部使用時(shí)觀察到。這表示EGCG的活性可能取決于5-α-還原酵素(5-α-reductase)抑制作用及其它機(jī)制。進(jìn)一步說(shuō)，男性前額皮脂的產(chǎn)生，在局部使用亞麻油酸(γ-linolenic acid)或EGCG于前額時(shí)也會(huì)受到抑制(Liao，Kao，and Hipakka，2001)。此外，也有報(bào)告指出兒茶素也具有抗發(fā)炎效果。兒茶素及其衍生物已經(jīng)證實(shí)對(duì)于某些發(fā)炎性皮膚病諸如皮脂溢皮膚炎(seborrheic dermatitis)，玫瑰疹(rosacea)，牛皮癬(psoriasis)有療效。
然而，兒茶素或其衍生物很容易被氧化。所以，即使兒茶素或其衍生物可以被應(yīng)用于許多醫(yī)藥性用途，兒茶素醫(yī)藥組成物，特別是皮膚科用兒茶素醫(yī)藥組成物無(wú)法長(zhǎng)期地儲(chǔ)存。簡(jiǎn)言之，因?yàn)榫G茶多元酚(諸如兒茶素或其衍生物)于暴露的空氣中容易被氧化，穩(wěn)定化的這類多元酚局部組成物或混合物并不存在。
因此目前需要一種穩(wěn)定化的兒茶素或其衍生物醫(yī)藥或化妝品組成物，以適應(yīng)需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種兒茶素或其衍生物的穩(wěn)定化醫(yī)藥或化妝品組成物，或一種穩(wěn)定化兒茶素或其衍生物組成物的方法。該組成物或該方法可以抑制兒茶素或其衍生物的氧化，并延長(zhǎng)其儲(chǔ)存期限，因而增加兒茶素或其衍生物組成物的應(yīng)用。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的兒茶素或其衍生物的穩(wěn)定化醫(yī)藥或化妝品組成物，包括0.01wt％至20wt％的抗氧化劑；0.01wt％至20wt％的金屬螯合劑；0.05wt％至5wt％的兒茶素或其衍生物；以及水。
其中該兒茶素或其衍生物為(-)-兒茶素((-)-catechin)，(+)-兒茶素((+)-catechin)，(-)-表兒茶素((-)-epicatechin(EC))，(-)-表沒(méi)食子兒茶素((-)-epigallocatechin(EGC))，(-)-表兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯((-)-epicatechin-3-gallate(ECG))，(-)-沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯((-)-gallocatechin-3-gallate(GCG))，(-)-表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯((-)-epigallocatechin-3-gallate(EGCG))，及其任意組合。
其中該抗氧化劑選自一由氨基酸及其衍生物，咪唑(imidazoles)及其衍生物，生肽(peptides)，綠原酸(chlorogenic acid)及其衍生物，硫辛酸(lipoic)及其衍生物組成，金硫葡糖(aurothioglucose)，丙基硫露(propyl-thioruacil)，及硫醇組成的群組。
其中至少一硫醇選自一由硫氧還蛋白(thioredoxin，Trx)，麩胱甘肽(glutathione)，半胱氨酸(cysteine)，胱氨酸(cystine)，胱胺(cystamine)，硫，氧化硫酸(oxygenated sulfur acid)，硫酸鹽，亞硫酸鹽，偏亞硫酸鹽(meta-bisulfite)，次亞硫酸鹽(thiosulfate)，雙十二烷硫雙丙酸鹽(dilaurylthiodipropionate)，雙硬脂硫雙丙酸鹽(disteary thiodipropionate)，硫雙丙酸(thiodipropionic)，硫菫砜(thionine sulfones)，朋滕亞砜胺(pentaandsulfoximine compound)，及前述諸化合物的衍生物組成的群組。
其中該抗氧化劑選自一由葉酸(folic acid)及其衍生物，泛醌(ubiquinone)及其衍生物，泛醇(ubiquinol)及其衍生物，維他命C及其衍生物，生育醇(tocopherols)及其衍生物，松柏苯甲酸鹽(coniferyl benzoate)及其衍生物，松柏安息香(coniferyl benzoin)及其衍生物，路丁酸(rutinicacid)，醣基路丁(alpha.-glycosylrutin)，阿魏酸(ferulic acid)；呋喃亞甲基山梨醇(furfurylideneglucitol)，肌肽(carnosine)，丁基氫氧甲苯butylhydroxytoluene，丁基氫氧茴香醚(butylhydroxyanisole)，若二氫胍酸(nordihydroguaiacic acid)，若二氫胍瑞酸(nordihydroguaiaretic acid)，三氫氧苯丁酮(trihydroxybutyrophenone)，苯丁酮(butyrophenone)，尿酸(uric acid)，甘露醇(mannose)。
其中該抗氧化劑為抗壞血酸-棕櫚酸鹽(ascorbyl palmitate)，抗壞血酸磷酸鎂(Mg ascorbyl phosphate)，抗壞血酸醋酸鹽(ascorbyl acetate)，維他命E醋酸鹽(vitamin E acetate)，維他命A棕櫚酸鹽(vitamin A palmitate)，氧化鋅，硫酸鋅，蛋氨酸硒(selenomethionine)，二苯乙烯氧化物(stilbeneoxide)，或其任意組合。
其中該金屬螯合劑選自一由α-氫氧基脂肪酸，棕櫚酸(palmitic acid)，植酸(phytic Acid)，lactofreein，α-氫氧酸.(α-hydroxy acids)，腐植酸(humicacid)，膽酸(bile acid)，膽萃取液(bile extracts)，EDTA及其衍生物，EGTA及其衍生物，不飽和脂肪酸及其衍生物，維他命C及其衍生物，生育醇(tocopherols)及其衍生物，以及維他命A及其衍生物組成的群組。
其中α-氫氧基脂肪酸為檸檬酸，乳酸，蘋(píng)果酸(malic acid)或其任意組合。
其中還包含礦物油(mineral oils)，礦物蠟(mineral waxes)，脂肪蠟(fatwaxes)，硅油(silicone oils)，油凝膠(oleogels)，乳化界面活性劑(surfactantsfor emulsion)，或其任意組合。
其中還包含沒(méi)食子酸酯或其衍生物。
其中該接口活性劑為羥基不飽和脂肪酸。
其中還包含一UV吸收劑。
其中該兒茶素或其衍生物是萃取自茶萃取液。
所述的組成物，其特征在于，其pH為1.8至6.4。
所述的組成物應(yīng)用于治療皮膚病。
本發(fā)明的兒茶素可為任何公知的兒茶素或其衍生物。兒茶素或其衍生物較佳為(-)-兒茶素((-)-catechin)，(+)-兒茶素((+)-catechin)，(-)-表兒茶素((-)-epicatechin(EC))，(-)-表沒(méi)食子兒茶素((-)-epigallocatechin(EGC))，(-)-表兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯((-)-epicatechin-3-gallate(ECG))，(-)-沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯((-)-gallocatechin-3-gallate(GCG))，(-)-表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯((-)-epigallocatechin-3-gallate(EGCG))，及其任意組合。更佳者，兒茶素或其衍生物為萃取自茶萃取物的(-)-兒茶素((-)-catechin)，(+)-兒茶素((+)-catechin)，(-)-表兒茶素((-)-epicatechin(EC))，(-)-表沒(méi)食子兒茶素((-)-epigallocatechin(EGC))，(-)-表兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯((-)-epicatechin-3-gallate(ECG))，(-)-沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯((-)-gallocatechin-3-gallate(GCG))，(-)-表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯((-)-epigallocatechin-3-gallate(EGCG))，及其任意組合。本發(fā)明的組成物并可以選擇性地更凹含特定的成分以增強(qiáng)其醫(yī)藥效果。較佳地，可添加沒(méi)食子酸酯，沒(méi)食子酸酯衍生物，遮除UV光的UV吸收劑，或前述的組合。
本發(fā)明用的抗氧化劑可為任何應(yīng)用于化妝品或醫(yī)藥品的常用抗氧化劑，甚且一種或多種抗氧化劑的組合皆可以應(yīng)用于本發(fā)明的組成物中。較佳地，本發(fā)明的抗氧化劑選自一由氨基酸及其衍生物，咪唑(imidazoles)及其衍生物，生月太(peptides)，綠原酸(chlorogenic acid)及其衍生物，硫辛酸(lipoic)及其衍生物，金硫葡糖(aurothioglucose)，丙基硫露(propyl-thioruacil)，硫醇，葉酸(folic acid)及其衍生物，泛醌(ubiquinone)及其衍生物，泛醇(ubiquinol)及其衍生物，維他命C及其衍生物，生育醇(tocopherols)及其衍生物，松柏苯甲酸鹽(coniferyl benzoate)及其衍生物，松柏安息香(coniferyl benzoin)及其衍生物，路丁酸(rutinic acid)，醣基路丁(α-glycosylrutin)，阿魏酸(ferulic acid)，呋喃亞甲基山梨醇(furfurylideneglucitol)，肌肽(carnosine)，丁基氫氧甲苯(butylhydroxytoluene)，丁基氫氧茴香醚(butylhydroxyanisole)，若二氫胍酸(nordihydroguaiacic acid)，若二氫胍瑞酸(nordihydroguaiareticacid)，三氫氧苯丁酮(trihydroxybutyrophenone)，苯丁酮(butyrophenone)，尿酸(uric acid)及其衍生物，甘露醇(mannose)，鋅及其衍生物，硒及其衍生物，二苯乙烯氧化物(stilbene oxide)及其衍生物，以及前述活性物的衍生物(鹽，酯，醣，核甘酸，脫氧核甘酸，生肽及脂質(zhì))組成的群組。較佳地，至少一硫醇系選自一由硫氧還蛋白(thioredoxin，Trx)，麩胱甘肽(glutathione)，半胱氨酸(cysteine)，胱氨酸(cystine)，胱胺(cystamine)，硫，氧化硫酸(oxygenated sulfur acid)，硫酸鹽，亞硫酸鹽，偏亞硫酸鹽(meta-bisulfite)，次亞硫酸鹽(thiosulfate)，雙十二烷硫雙丙酸鹽(dilaurylthiodipropionate)，雙硬脂硫雙丙酸鹽(disteary thiodipropionate)，硫雙丙酸(thiodipropionic)，硫菫砜(thionine sulfones)，朋滕亞砜胺(pentaandsulfoximine compound)，及前述諸化合物的衍生物組成的群組。亞砜胺可為常用的抗氧化亞砜胺化合物。較佳地，亞砜胺可為丁基硫菫亞胺s(buthionine sulfoximine)，半同胱氨酸硫菫亞胺(homocysteinesulfoximine)，丁基硫菫砜(buthionine sulfones)，戊基己基硫菫亞胺(penta-heptathioninesulfoximines)，己基庚基硫菫亞胺(hexa-heptathioninesulfoximines)，或其組合。前述的氨基酸可為公知抗氧化劑用的氨基酸。較佳地，氨基酸為甘氨酸.(glycine)，組氨酸(histidine)，酪氨酸(tyrosine)，色氨基酸(tryptophan)，或其組合。前述的硫辛酸(lipoic)可為公知抗氧化劑用的硫辛酸。較佳地，硫辛酸為二氫硫辛酸dihydrolipoicacid。前述的維他命C衍生物可為公知抗氧化劑用的維他命C或其衍生物。較佳地，維他命C衍生物為抗壞血酸-棕櫚酸鹽(ascorbyl palmitate)，抗壞血酸磷酸鎂(Mg ascorbyl phosphate)，抗壞血酸醋酸鹽(ascorbyl acetate)，或其組合。前述的維他命E或其衍生物可為公知抗氧化劑用的維他命E或其衍生物。較佳地，維他命E衍生物為維他命E醋酸鹽(vitamin E acetate)。前述的維他命A衍生物可為公知抗氧化劑用的維他命A衍生物。較佳地，維他命A衍生物為維他命A棕櫚酸鹽(vitamin A palmitate)。前述的鋅或其衍生物可為公知抗氧化劑用的鋅或其衍生物。較佳地，鋅衍生物為ZnO，ZnSO4，或其組合。前述的硒或其衍生物可為公知抗氧化劑用的硒或其衍生物。較佳地，硒衍生物為蛋氨酸硒(selenomethionine)。前述的二苯乙烯(stilbene)或其衍生物可為公知抗氧化劑用的二苯乙烯(stilbene)或其衍生物。較佳地，二苯乙烯(stilbene)衍生物為二苯乙烯氧化物(stilbene oxide)，且更佳地，為反-二苯乙烯氧化物(trans-stilbene oxide)。
前述的抗氧化劑于本發(fā)明組成物量較佳為組成物總重量的0.01wt％至20wt，更佳為組成物總重量的0.05wt％至10wt％。如果抗氧化劑為維他命E或其衍生物，其濃度較佳為組成物總重量0.01wt％至10wt％。同樣地，如果抗氧化劑為維他命A或其衍生物，其濃度較佳為組成物總重量0.01wt％至10wt％。
本發(fā)明的醫(yī)藥組成物的金屬螯合劑可為任何常用于化妝品組合物或醫(yī)藥組合物的金屬螯合劑。且一種或多種金屬螯合劑均可以添加于本發(fā)明的組成物中。較佳地，本發(fā)明的醫(yī)藥組成物的金屬螯合劑為一由α-氫氧基脂肪酸，棕櫚酸(palmitic acid)，植酸(phytic Acid)，lactofreein，α-氫氧酸.(α-hydroxy acids)，腐植酸(humic acid)，膽酸(bile acid)，膽萃取液(bileextracts)，EDTA及其衍生物，EGTA及其衍生物，不飽和脂肪酸及其衍生物，維他命C及其衍生物，生育醇(tocopherols)及其衍生物，以及維他命A及其衍生物組成的群組。較佳地，其中α-氫氧基脂肪酸為檸檬酸，乳酸，蘋(píng)果酸(malic acid)或其任意組合。
本發(fā)明的組成物尚可以于制備時(shí)還包含常用的化妝品輔助添加劑諸如保存劑(preservatives)。香味劑，具有顏色效果的防泡劑，增稠劑，保濕劑(moisturizer)，潤(rùn)濕劑(humectant)，脂肪，油，蠟或其它常用化妝品配方或皮膚藥配方常用的成分，諸如醇，多元醇，聚合物，泡沫穩(wěn)定劑有機(jī)溶劑或硅油。
前述的油可為任何常用的呈脂相的油。較佳地，本發(fā)明的油為礦物油(mineral oils)，礦物蠟(mineral waxes)，癸酸三甘油酯(triglycerides of capricacid)，己酸三甘油酯(triglycerides of caprylic acid)或其任意組合。更佳地，油可為分支或未分支碳?xì)浠衔?hydrocarbons)，碳?xì)浠衔锵?hydrocarbon wax)，雙涇基醚(dialkyl ether)，飽和醇(saturated alcohol)，不飽和醇(unsaturated alcohol)，分支醇(branched alcohol)，未分支醇(unbranched alcohol)，多元山梨酸(polysorbate)，或脂肪酸三甘油酯(fattyacid trigylcerides)。脂肪酸三甘油酯(fatty acid trigylcerides)即鏈長(zhǎng)8至24的飽和及/或不飽和，分支及/或未分支羰酸的三甘油酯。最佳地，本發(fā)明組成物的油為蓖麻油。前述的脂肪可為任何的天然蠟或呈脂相的合成脂肪蠟。較佳地，本發(fā)明組成物的脂肪為低碳數(shù)醇及脂肪酸的酯。更佳地，本發(fā)明組成物的脂肪為異丙醇，丙二醇(propylene glycol)，甘油(glycerol)。
前述的硅油(silicone oils)可為任何常用呈脂相或增稠劑的硅油。較佳地，本發(fā)明的組成物的硅油(silicone oils)為雙甲基多硅氧浣(dimethylpolysiloxane)，雙乙基多硅氧浣(diethylpolysiloxane)，雙苯基多硅氧浣(diphenyl-polysiloxane)，環(huán)硅酮(八甲基環(huán)四硅氧浣)(cyclmethicone(octamethylcyclo-tetrasiloxane)，六甲基環(huán)三硅氧浣(hexamethylcyclotrisiloxane)，多甲基環(huán)硅氧浣(polydimethylsiloxane)，多(甲基苯基環(huán)硅氧浣)(poly(methylphenylsiloxane))或其任意組合。
前述的醇可為任何常用做輔助劑的油。較佳地，醇為單醇，雙醇或低碳數(shù)多元醇。更佳地，醇為異丙醇，丙二醇，甘油，乙二醇(ethylene glycol)，乙二醇單乙醚(ethylene glycol monoethyll ether)，乙二醇單丁醚(ethyleneglycol monobutyl l ether)，丙二醇單甲醚(propylene glycol monomethylether)，丙二醇單乙醚(propylene glycol monoethyl ether)，丙二醇單丁醚(propylene glycol monobutyl ether)，二乙二醇單甲醚(diethylene glycolmonomethyl ether)，單丁醚(propylene glycol monobutyl ether)，二乙二醇單乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)，及其類似物。
前述的增稠劑(thickeners)可為任何輔助劑的常用增稠劑。較佳地，增稠劑為二氧化硅，十二浣基硫酸鹽(dodecylsulfate)，十二浣基硫酸鈉(sodium dodecylsulfate)。硅酸鋁(aluminum silicate)，質(zhì)酸(hyaluronicacid)，黃原膠(xanthan gum)，多醣(polysaccharide)，或其任意組合。
為了乳化本發(fā)明的組成物，可以選擇性地加入油凝膠(oleogels)，乳化接口活性劑(surfactants for emulsion)于本發(fā)明的組成物。較佳地，油凝膠(oleogels)為飽和及/或不飽和，分支或未分支的3至30碳的浣羰酸(alkanecarboxylic acid)以及的飽和及/或不飽和，分支或未分支的3至30碳的醇形成的酯。較佳地，油凝膠(oleogels)選自一由蔻酸異丙酯(isopropylmyristate)，棕櫚酸異丙酯(isopropyl palmitae)，硬脂酸異丙酯(isopropylstearate)，油酸異丙酯(isopropyl oleate)，硬脂酸正丁酯(n-butyl stearate)，月桂酸正己酯(n-hexyl laurate)，月桂酸乙正己酯(n-ethylhexyl laurate)，硬脂酸2-己基揆酯(2-hexyldecyl stearate)，棕櫚酸2-辛基十二浣酯(2-octyldodecyl palmitate)，油酸油烯酯(oleyl oleate)，芥酸油烯酯(oleylerucate)，油酸芥酯(erucyl oleate)，芥酸芥酯(erucyl erucate)，及菏菏巴油酯(esters of jojoba oil)組成的群組。
于膠體制備時(shí)，醇的用量介于基于組成物總重量的30至85％。于化妝品制備時(shí)，醇的用量介于基于組成物總重量的10至50％。EGCG的用量介于基于組成物總重量的0.01至20％。
本發(fā)明的組成物的pH需要小心地控制以穩(wěn)定化兒茶素及其衍生物。一般而言，pH控制在小于7.4。較佳地，本發(fā)明的組成物的pH控制于1.8至6.4的范圍。
本發(fā)明的組成物可以應(yīng)用于任何公知的化妝品或醫(yī)藥的用途。較佳地，本發(fā)明的組成物系應(yīng)用于皮膚疾病或皮膚異常的治療。更佳地，本發(fā)明的組成物應(yīng)用于治療粉刺(acne)，皮脂億皮膚炎(seborrheic dematitis)，玫瑰疹(rosacea)，牛皮癬(psoriasis)，雄性素禿頭癥(男性禿頭)(androgeneticalopecia(male pattem baldness))，多毛癥(hirsutism)，光化性角化癥(actinickeratosis)，以及皮膚癌。
具體實(shí)施例方式
因?yàn)镋GCG容易被氧化，所以我們多以EGCG做為例子。實(shí)施例中顯示EGCG可以于商用的乳劑或乳霜中穩(wěn)定。一般而言，市面上多是將EGCG溶解于乙醇再加入于一般的乳劑，乳霜，或軟膏中。而后，市場(chǎng)上再將其加入皮膚保養(yǎng)產(chǎn)品或醫(yī)藥處方中。這些市面上的產(chǎn)品成均勻狀且儲(chǔ)存于室溫中。然而，所有的市面上產(chǎn)品于數(shù)天或數(shù)周后都準(zhǔn)為棕色。棕色是由于EGCG的氧化而導(dǎo)致。是以EGCG的穩(wěn)定化變得非常重要。
實(shí)施例僅為了方便說(shuō)明而舉例而已，但非對(duì)本發(fā)明有所限制。于以下實(shí)施例中，除非特別說(shuō)明，所有的用量，份量或百分比皆是基于總重量或總量而計(jì)算。一般步驟中，有機(jī)試劑是于65至70℃混合或攪拌30分鐘。水性溶液先混合后，于65至70℃再加入有機(jī)相并攪拌15分鐘。EGCG(98％)于該溫度而后被加入并攪拌15分鐘。
再者，為了后續(xù)分析所用，EGCG是由100mg配方及2ml蒸餾水經(jīng)搖晃后萃取而得。使用一過(guò)濾膜過(guò)濾一整數(shù)量溶液于HPLC瓶并注射20ml至HPLC系統(tǒng)。該系統(tǒng)的校正，整合以及計(jì)算是以軟件自動(dòng)地進(jìn)行，且EGCG的滯留時(shí)間(retention time)及其校正是以1％EGCG水溶液每次同時(shí)注射而完成。
比較例1 EGCG皮膚乳霜的制備水相黃原膠(xanthan gum) 0.12g蒸餾水 26.4ml有機(jī)相1-己基揆浣(1-hexadecanol) 1.2g1-辛基揆浣(1-octadecanol) 0.4g山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate) 1.2g聚乙烯乙二醇雙硬脂酸0.8g(polyethylene glycol distearate)棕櫚酸 0.6g十二浣硫酸鹽，十二浣硫酸鈉(SDS) 0.12g環(huán)硅酮(cyclmethicone) 3.2ml雙硅酮-350(dimethicone) 1.38ml甘油3.2ml多元山梨酸-20(polysorbate-20) 1.38ml水相溶液攪拌加入至70℃。加熱1小時(shí)并使用均勻器以加強(qiáng)黃原膠的溶解。這些混合物冷卻至室溫24小時(shí)后，再加熱至70℃并攪拌1小時(shí)。
此外，0.2g的95EGCG％加入于0.08g的硫代硫酸鹽(thiosulfate)，并加熱攪拌15分鐘。
繼而將有機(jī)相混合，加熱至70℃并攪拌1小時(shí)。水相倒入有機(jī)相中并以均勻器(homogenizer)均勻化15分鐘。再者，比較例中無(wú)檸檬酸。
該制備好的組成物置于室溫中一星期，然后以HPLC進(jìn)行分析以鑒定留存的EGCG的量。HPLC使用UV(274nm)偵測(cè)器已偵測(cè)EGCG的含量(Leeet.al.，2000，Liao 2001)。
HPLC結(jié)果顯示一星期后只有13.3百分比的EGCG存留。
實(shí)施例1組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)硬脂酸(stearic acid) 2.7棕櫚酸2.71-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 5.41-辛基揆浣醇(1-octadecanol) 2.7山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate) 3.1丙烯二醇 18(propylene glycol)甘油 9triton x-100 18蒸餾水37.5檸檬酸0.4EGCG 0.5HPLC結(jié)果顯示一星期后EGCG的量(高于78面積百分比)沒(méi)有改變。
實(shí)施例2組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)硬脂酸(stearic acid) 2.6棕櫚酸 2.61-己基揆浣醇(1-hexadecanol)5.2
1-辛基揆浣醇(1-octadecanol) 2.6山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate) 0.3丙烯二醇 17.7(propylene glycol)甘油 9triton x-100 18蒸餾水 38.5檸檬酸 0.44EGCG 0.5PEG-40 3HPLC結(jié)果顯示一星期后EGCG的量沒(méi)有改變。
實(shí)施例3組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol)5.951-辛基揆浣醇(1-octadecanol)2山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate)4聚乙烯二醇雙硬脂酸 4(polyethylene glycol distearate)棕櫚酸 2十二浣硫酸鹽，鈉鹽 0.4檸檬酸 0.2環(huán)硅酮(cyclmethicone) 10多元山梨酸-20(polysorbate-20) 4
甘油 10蒸餾水53.2EGCG 0.5HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例4組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)甲基4-氫氧基苯甲酸0.11-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 41-辛基揆浣醇(1-octadecanol) 1.5山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate) 4聚乙烯乙二醇雙硬脂酸 3(polyethylene glycol distearate)棕櫚酸1.5十二浣硫酸鹽，鈉鹽0.25黃原膠(xanthan gum) 0.2檸檬酸0.1環(huán)硅酮(cyclmethicone) 6.5雙硅酮-350(dimethicone-350) 3多元山梨酸-20(polysorbate-20) 3甘油 6.5蒸餾水66.3EGCG 0.5HPLC結(jié)果顯示一星期大部分后EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例5組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol)41-辛基揆浣醇(1-octadecanol)1.5山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate)4聚乙烯乙二醇雙硬脂酸 4(polyethylene glycol distearate)棕櫚酸 0.1十二浣硫酸鹽，鈉鹽 0.4環(huán)硅酮(cyclmethicone) 10雙硅酮-350(dimethicone-350)4多元山梨酸-20(polysorbate-20) 4甘油 10蒸餾水 53次亞硫酸鈉(sodium thiosulfate) 0.5榭黃素(quercetin) 0.5EGCG 0.5HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例6組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 3.5棕櫚酸2.3
1-辛基揆浣醇(1-octadecanol) 2.5硬脂酸(stearic acid) 0.12環(huán)硅酮(cyclmethicone) 14甘油 5.8十二浣硫酸鹽，鈉鹽2檸檬酸1山梨醇(sorbitol) 2卡波母(carbomer) 0.5亞佛苯(avobenzene)3.3蒸餾水62EGCG 0.5HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例7組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)芝麻油 10.9乙烯二醇甲醚2.2(ethylene glycol methyl ether)三乙醇胺(triethanol amine) 2.2硬脂酸鋁(aluminum stearate) 0.3抗壞血酸-6-棕櫚酸鹽 0.3(ascorbic acid-6-palmitate)棕櫚酸異丙酯2.2(isopropyl palmitate)硬脂酸(stearic acid)0.81-辛基揆浣醇(1-octadecanol) 1.3
卡波母(carbomer) 0.28乙二醇苯醚 2.2(ethylene glycol phenyl ether)環(huán)硅酮(cyclmethicone) 10.9十二浣硫酸鹽，鈉鹽 0.22triton x-100 8聚乙烯二醇雙硬脂酸 2.2(polyethylene glycol distearate)蒸餾水 56HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例8組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)檸檬酸 0.1甲基4-氫氧基苯甲酸 0.1(methyl 4-hydroxybenzoate)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol)41-辛基揆浣醇(1-octadecanol)1.3山梨糖單硬脂酸 2.5(sorbitan monostearate)PEG-40氫化蓖麻油 2(PEG-40 hydrogenated caster oil)聚乙烯乙二醇雙硬脂酸 2.5(polyethylene glycol distearate)棕櫚酸 1.5
十二浣硫酸鹽，鈉鹽 0.25黃原膠(xanthan gum) 0.2丙烯二醇(propylene glycol) 5雙硅酮-350(dimethicone-350) 5多元山梨酸-20(polysorbate-20) 3甘油7蒸餾水 65.5EGCG0.5HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例9組成物以與比較例l相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)檸檬酸 0.1次亞硫酸鈉(sodium thiosulfate) 0.18甲基4-氫氧基苯甲酸 0.1(methyl 4-hydroxybenzoate)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 3.11-辛基揆浣醇(1-octadecanol) 1.5山梨糖單硬脂酸 2.6(sorbitan monostearate)聚乙烯乙二醇雙硬脂酸 2.6(polyethylene glycol distearate)棕櫚酸 1十二浣硫酸鹽，鈉鹽 0.25黃原膠(xanthan gum) 0.2環(huán)硅酮(cyclmethicone)1.15
雙硅酮-350(dimethicone-350) 1.15多元山梨酸-20(polysorbate-20)2.6甘油 6.7蒸餾水 75.7EGCG 0.5HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例10組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)硬脂酸(stearic acid) 2.7棕櫚酸 2.71-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 5.41-辛基揆浣醇(1-octadecanol) 2.7山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate) 3.1丙烯二醇 18(propylene glycol)甘油 9triton x-100 18蒸餾水 38檸檬酸 0.4EGCG 0.5卡波母(carbomer) 0.5HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例11組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)十二浣硫酸鹽，鈉鹽5.3檸檬酸0.1甲基4-氫氧基苯甲酸0.1(methyl 4-hydroxybenzoate)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 5.3山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate) 3.2聚乙烯乙二醇雙硬脂酸 2.1(polyethylene glycol distearate)次亞硫酸鈉(sodium thiosulfate)0.1PEG-405.2甘醇酸(glycolic acid) 0.5甘油 1.6蒸餾水55.5可酰胺甜菜堿 8.5(Cocamidopropylbetaine)EGCG 0.1HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例12組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)十二浣硫酸鹽，鈉鹽 3.8
檸檬酸 0.5甲基4-氫氧基苯甲酸 0.1(methyl 4-hydroxybenzoate)丙基4-氫氧基苯甲酸 0.1(propyl 4-hydroxybenzoate)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 5.3棕櫚酸 0.77山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate) 2.3聚乙烯乙二醇雙硬脂酸 1.5(polyethylene glycol distearate)PEG-40 2.3甘醇酸(glycolic acid)0.5丙烯二醇 3.8(propylene glycol)甘油 11.57蒸餾水 62.5可酰胺甜菜堿 6.2(Cocamidopropylbetaine)EGCG 0.05HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例13組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)檸檬酸 1甲基4-氫氧基苯甲酸 1
(methyl 4-hydroxybenzoate)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 41-辛基揆浣醇(1-octadecanol) 1山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate) 3聚乙烯乙二醇雙硬脂酸 3(polyethylene glycol distearate)棕櫚酸 1十二浣硫酸鹽，鈉鹽 0.5黃原膠(xanthan gum) 0.2環(huán)硅酮(cyclmethicone)3雙硅酮-350(dimethicone-350) 3多元山梨酸-20(polysorbate-20)6甘油 6蒸餾水 70.1EGCG 5HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例14組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)十二浣硫酸鹽，鈉鹽 3.8檸檬酸 0.1次亞硫酸鈉(sodium thiosulfate) 0.2甲基4-氫氧基苯甲酸 0.1(methyl 4-hydroxybenzoate)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 3.3
1-辛基揆浣醇(1-octadecanol) 1.3山梨糖單硬脂酸 2.6(sorbitan monostearate)聚乙烯乙二醇雙硬脂酸 2.6(polyethylene glycol distearate)棕櫚酸 1.3十二浣硫酸鹽，鈉鹽 0.5黃原膠(xanthan gum) 0.15環(huán)硅酮(cyclmethicone)4雙硅酮-350(dimethicone-350) 2.6多元山梨酸-20(polysorbate-20)2.6甘油 6.5蒸餾水 68.3triton x-100 2EGCG 2HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例15組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)檸檬酸 0.3黃原膠(xanthan gum) 0.15環(huán)硅酮(cyclmethicone) 2.4甘油6.5雙硅酮-350(dimethicone-350) 5丙烯二醇6.5(propylene glycol)
1-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 3.5棕櫚酸 1L-抗壞血酸-6-棕櫚酸鹽0.5(L-ascorbic acid-6-palmitate)山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate) 3十二浣硫酸鹽，鈉鹽 0.5硫酸鎂 0.2EGCG 0.5蒸餾水 70HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例16組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)檸檬酸 0.3黃原膠(xanthan gum) 0.15環(huán)硅酮(cyclmethicone) 2.4甘油6.5雙硅酮-350(dimethicone-350) 5丙烯二醇6.5(propylene glycol)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 3.5棕櫚酸 1L-抗壞血酸-6-棕櫚酸鹽 0.5(L-ascorbic acid-6-palmitate)山梨糖單硬脂酸
(sorbitan monostearate)3十二浣硫酸鹽，鈉鹽 0.5硫酸氫鈉 0.2EGCG 0.5蒸餾水 70HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例17組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)檸檬酸0.3黃原膠(xanthan gum) 0.15環(huán)硅酮(cyclmethicone) 2.4甘油 6.5雙硅酮-350(dimethicone-350) 5丙烯二醇 6.5(propylene glycol)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 3.5棕櫚酸1L-抗壞血酸-6-棕櫚酸鹽 0.5(L-ascorbic acid-6-palmitate)山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate) 3十二浣硫酸鹽，鈉鹽0.5焦雙亞硫酸氫鈉(sodium meta bisulfite) 0.2EGCG 0.5蒸餾水70
HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例18組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)檸檬酸 0.3黃原膠(xanthan gum)0.15環(huán)硅酮(cyclmethicone) 2.4甘油 6.5雙硅酮-350(dimethicone-350)5丙烯二醇 6.5(propylene glycol)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol)3.5棕櫚酸 1L-抗壞血酸-6-棕櫚酸鹽 0.5(L-ascorbic acid-6-palmitate)山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate)3十二浣硫酸鹽，鈉鹽 0.5焦雙亞硫酸氫鈉(sodium meta bisulfite) 0.2EGCG 0.5蒸餾水 70HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例19組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下
重量百分比(％)檸檬酸0.3黃原膠(xanthan gum) 0.15環(huán)硅酮(cyclmethicone) 2.4甘油 6.5雙硅酮-350(dimethicone-350) 5丙烯二醇 6.5(propylene glycol)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol) 3.5棕櫚酸1L-抗壞血酸-6-棕櫚酸鹽 0.5(L-ascorbic acid-6-palmitate)山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate) 3十二浣硫酸鹽，鈉鹽0.5次亞硫酸鈉(sodium thiosulfate)0.2EGCG 0.5蒸餾水70HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例20組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)檸檬酸 0.3黃原膠(xanthan gum) 0.15環(huán)硅酮(cyclmethicone)2.4甘油 6.5
雙硅酮-350(dimethicone-350)5丙烯二醇 6.5(propylene glycol)1-己基揆浣醇(1-hexadecanol)3.5棕櫚酸 1L-抗壞血酸-6-棕櫚酸鹽 0.5(L-ascorbic acid-6-palmitate)山梨糖單硬脂酸(sorbitan monostearate)3十二浣硫酸鹽，鈉鹽 0.5雙亞硫酸鈉(sodium sulfite) 0.2EGCG 0.5蒸餾水 70HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變。
實(shí)施例21組成物以與比較例1相同方法制備及分析，但各組成及其含量列示如下重量百分比(％)甘油 10-20丙烯二醇 0-20(propylene glycol)丁酸化氫氧甲苯 0-0.1(butylated hydroxytoluene)抗壞血酸 0-0.2次亞硫酸鈉(sodium thiosulfate) 0-3EDTA 0-0.5檸檬酸緩沖液(10mM，pH3.0) 25-40
蒸餾水 10-50對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.2(methyl paraben)對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.04(propyl paraben)異丙醇 10-50HPC-HF 0-2總重 100HPLC結(jié)果顯示一星期后大部分EGCG沒(méi)有改變并留存。
由以上結(jié)果可以得知本發(fā)明組成物可以有效地穩(wěn)定化兒茶素及其衍生物。
上述實(shí)施例僅是為了方便說(shuō)明而舉例而已，本發(fā)明所主張的權(quán)利范圍自應(yīng)以申請(qǐng)專利范圍所述為準(zhǔn)，而非僅限于上述實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種兒茶素或其衍生物的穩(wěn)定化醫(yī)藥或化妝品組成物，包括0.01wt％至20wt％的抗氧化劑；0.01wt％至20wt％的金屬螯合劑；0.05wt％至5wt％的兒茶素或其衍生物；以及水。
2.如權(quán)利要求1所述的組成物，其特征在于，其中該兒茶素或其衍生物為(-)-兒茶素，(+)-兒茶素，(-)-表兒茶素，(-)-表沒(méi)食子兒茶素，(-)-表兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯，(-)-沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯，(-)-表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯及其任意組合。
3.如權(quán)利要求1所述的組成物，其特征在于，其中該抗氧化劑選自一由氨基酸及其衍生物，咪唑及其衍生物，生肽，綠原酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物組成，金硫葡糖，丙基硫露，及硫醇組成的群組。
4.如權(quán)利要求3所述的組成物，其特征在于，其中至少一硫醇選自一由硫氧還蛋白，麩胱甘肽，半胱氨酸，胱氨酸，胱胺，硫，氧化硫酸，硫酸鹽，亞硫酸鹽，偏亞硫酸鹽，次亞硫酸鹽，雙十二烷硫雙丙酸鹽，雙硬脂硫雙丙酸鹽，硫雙丙酸，硫董砜，朋滕亞砜胺，及前述諸化合物的衍生物組成的群組。
5.如權(quán)利要求1所述的組成物，其特征在于，其中該抗氧化劑選自一由葉酸及其衍生物，泛醌及其衍生物，泛醇及其衍生物，維他命C及其衍生物，生育醇及其衍生物，松柏苯甲酸鹽及其衍生物，松柏安息香及其衍生物，路丁酸，醣基路丁，阿魏酸；呋喃亞甲基山梨醇，肌肽，丁基氫氧甲苯，丁基氫氧茴香醚，若二氫胍酸，若二氫胍瑞酸，三氫氧苯丁酮，苯丁酮，尿酸，甘露醇。
6.如權(quán)利要求1所述的組成物，其特征在于，其中該抗氧化劑為抗壞血酸-棕櫚酸鹽，抗壞血酸磷酸鎂，抗壞血酸醋酸鹽，維他命E醋酸鹽，維他命A棕櫚酸鹽，氧化鋅，硫酸鋅，蛋氨酸硒，二苯乙烯氧化物，或其任意組合。
7.如權(quán)利要求1所述的組成物，其特征在于，其中該金屬螯合劑選自一由α-氫氧基脂肪酸，棕櫚酸，植酸，lactofreein，α-氫氧酸，腐植酸，膽酸，膽萃取液，EDTA及其衍生物，EGTA及其衍生物，不飽和脂肪酸及其衍生物，維他命C及其衍生物，生育醇及其衍生物，以及維他命A及其衍生物組成的群組。
8.如權(quán)利要求7所述的組成物，其特征在于，其中α-氫氧基脂肪酸為檸檬酸，乳酸，蘋(píng)果酸或其任意組合。
9.如權(quán)利要求1所述的組成物，其特征在于，其還包含礦物油，礦物蠟，脂肪蠟，硅油，油凝膠，乳化界面活性劑，或其任意組合。
10.如權(quán)利要求1所述的組成物，其特征在于，其還包含沒(méi)食子酸酯或其衍生物。
11.如權(quán)利要求1所述的組成物，其特征在于，其中該接口活性劑為羥基不飽和脂肪酸。
12.如權(quán)利要求1所述的組成物，其特征在于，其還包含一UV吸收劑。
13.如權(quán)利要求1所述的組成物，其特征在于，其中該兒茶素或其衍生物是萃取自茶萃取液。
14.如權(quán)利要求1所述的組成物，其特征在于，其應(yīng)用于治療皮膚病。
15.如權(quán)利要求1所述的組成物，其特征在于，其pH為1.8至6.4。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)于一種穩(wěn)定化兒茶素及其衍生物醫(yī)藥及化妝品組成物。穩(wěn)定化兒茶素及其衍生物醫(yī)藥及化妝品組成物，包括0.01wt％至20wt％的抗氧化劑；0.01wt％至20wt％的金屬螯合劑；0.05wt％至5wt％的兒茶素或其衍生物；以及水。
文檔編號(hào)A61P39/06GK1951383SQ200510113520
公開(kāi)日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2005年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月17日
發(fā)明者廖述宗, 梁德明, 梁基典 申請(qǐng)人:美國(guó)安乃仁生命科技公司