專利名稱：一種含牡丹皮的組合物在抗阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種含牡丹皮的組合物在抗阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿司匹林(Aspirin)又稱阿司匹林或乙酰水楊酸，應(yīng)用于臨床已有80多年的歷史，是一種古老的解熱、鎮(zhèn)痛藥。近年來隨著前列腺素研究的深入，對阿司匹林又有了新的認識臨床上除了傳統(tǒng)上用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎外，還用于抗血小板聚集等。臨床試驗表明阿司匹林是心腦血管疾病高?；颊咭患夘A(yù)防有效的抗血小板藥物，對心肌梗死和缺血性血管事件的二級預(yù)防也有效。
但是目前在臨床上使用治療劑量的阿司匹林，仍然有部分心腦血管疾病患者發(fā)生了冠脈血栓和中風(fēng)，加大治療劑量，不僅未能達到治療及預(yù)防目的，而且不良反應(yīng)增加，這種現(xiàn)象稱為“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。
經(jīng)過長期隨訪，原因如下第一血小板被其它途徑激活，不能被阿司匹林阻斷[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modalitythe effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97350-355]；第二有些患者需要比常規(guī)劑量更大的劑量才能得到最佳抗栓效果，沒有證據(jù)表明阿司匹林抗栓作用與劑量相關(guān)[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirindifferent mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92S7-S12]；第三某些患者盡管應(yīng)用常規(guī)劑量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomyarandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Collaborators.Lancet，1999；3532179-2184]。
研究表明，AR的發(fā)生與下列機制有關(guān)。
紅細胞提高血小板反應(yīng)性血小板-紅細胞相互作用影響血小板反應(yīng)性，通過血小板釋放反應(yīng)、類花生酸類物質(zhì)合成和血小板募集導(dǎo)致阿司匹林抵抗。紅細胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP釋放，表明紅細胞調(diào)節(jié)血小板花生酸類物質(zhì)的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosinediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78154-162]。
花生四烯酸(PGF2)代謝花生四烯酸經(jīng)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生一系列有生物活性的PGF2見復(fù)合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的預(yù)測因子。不穩(wěn)定心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛、變異性心絞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d測量8-iso-PGF2(質(zhì)脂過氧化作用的標(biāo)志物)和11脫氫-TXA2(TXA2生物合成的標(biāo)志物)的研究表明，不穩(wěn)定心絞痛患者8-iso-PGF2尿排泄量明顯高于穩(wěn)定心絞痛患者和對照組；TXA2的排泄量明顯高于穩(wěn)定性心絞痛患者。不穩(wěn)定心絞痛患者氧化劑應(yīng)激增加，8-iso-PGF2增多，血小板對其他激動劑的反應(yīng)增強。
吸煙刺激吸煙是心血管疾病主要的危險因素。資料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of platelet functionlack ifprevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab Clin Med，1982；126637-639]。吸煙后血小板聚集率降低。不吸煙者和吸煙成癮者吸煙前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
兒茶酚胺水平增加血小板聚集增加體外血小板對腎上腺素的敏感性表明兒茶酚胺引起的血小板活化和急性冠脈綜合征之間存在聯(lián)系[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partlycounteracted by aspirin.Circulation，1994；891951-1957]。40個急性心肌梗死患者隨機分為華法林組和阿司匹林組。踏車試驗前后取血，比較兩組的基線特征，運動時間和最大心率。在基線時華法林組比阿司匹林組血小板聚集率明顯降低，說明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。運動時兩組的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲腎上腺素水平增加導(dǎo)致血小板活化。
血小板對膠原的敏感性增加膠原是生理性的重要的血小板聚集的激動劑。兩個試驗研究阿司匹林應(yīng)答和膠原之間的關(guān)系。一個試驗(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服藥2小時后測量出血時間，區(qū)分阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者。8個人中7個參與了第二個試驗，給予膠原0.15-4μg/ml確定阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者血小板對膠原的敏感性。第一個試驗8個患者中，5個阿司匹林應(yīng)答者，3個無應(yīng)答者。阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者服藥前出血時間無差別[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(720±225)和(330±52)秒]。第二個試驗7個患者中，4個阿司匹林應(yīng)答者，3個無應(yīng)答者。阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者服藥前出血時間無差別[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，el at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31591-595]。
環(huán)氧化酶-2(COX-2)(p900)Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多數(shù)細胞和組織中表達。Cox-2的mRNA和蛋白質(zhì)正常情況下在大多數(shù)組織中不能檢測到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353900]報道Cox-2的蛋白質(zhì)和mRNA在健康人的循環(huán)血小板中表達，這可能是阿司匹林抵抗的一個原因。
藥物相互作用阿司匹林和其他非甾體類消炎藥(NSAIDS)的相互作用能夠削弱阿司匹林對血小板的作用。阿司匹林對絲氨酸殘基的乙酰化作用，需要首先與賴氨酸-120結(jié)合，賴氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位點。NSAIDS對賴氨酸-120的親和力較強，從而阻止了阿司匹林對血小板Cox-1的抑制作用。
以上闡述了阿司匹林抵抗的可能機制。明確血小板活化機制和可逆的危險因素，有助于減少阿司匹林抵抗的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。
阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對心腦血管系統(tǒng)的保護作用，這種現(xiàn)象被稱之為阿司匹林抵抗。對大多數(shù)患者來說，阿司匹林能使心血管危險降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應(yīng)用阿司匹林治療心血管疾病，不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，反而會增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發(fā)明當(dāng)中稱之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。本發(fā)明將對阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱之為抗阿司匹林抵抗作用。
目前，對于治療阿司匹林抵抗的報道還不是很多。Yusuf S等[Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary interventionthe PCI-CURE study.Lancet，2001]報道了在阿司匹林治療的基礎(chǔ)上加用氯毗格雷能減少急性冠脈綜合征患者包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者早期和長期的嚴重心血管事件的發(fā)生率。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫(yī)家所常用的藥物，本類藥物具有活血調(diào)經(jīng)、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)證實，理血藥具有擴展冠狀動脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，抑制血栓形成，增強纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統(tǒng)，改善微循環(huán)，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。理血藥中的川芎、丹參、益母草、桃仁、紅花、水蛭等的臨床作用不斷的拓展。
經(jīng)過長期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)認為冠心病的病因病理多由于“陰陽失調(diào)、氣機逆亂導(dǎo)致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”。根據(jù)上述原則，有人選取了牡丹皮、川芎、冰片制成制劑，該制劑具有涼血活血，寬胸止痛之功效，用于血熱瘀阻，輕、中度胸痹心痛，由于其療效確切，不良反應(yīng)少，是臨床治療血熱瘀阻，輕、中度胸痹心痛的常用中成藥。目前對該制劑的研究主要集中在輕、中度胸痹心痛的研究上，有關(guān)該制劑治療阿司匹林抵抗作用尚未見報道。為了減輕心腦血管患者使用阿司匹林藥物治療心腦血管疾病時會產(chǎn)生阿司匹林抵抗的現(xiàn)象，目前一些科研工作者正在尋找能夠替代或減輕阿司匹林抵抗現(xiàn)象的藥物，本發(fā)明正是在此基礎(chǔ)上對目前現(xiàn)在一些藥物進行試驗，以求發(fā)現(xiàn)其藥物新用途，以解決目前阿司匹林用藥易產(chǎn)生阿司匹林抵抗現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用。
所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成牡丹皮、川芎、冰片；優(yōu)選的所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成牡丹皮50～90份、川芎10～90份、冰片0.1～15份；進一步優(yōu)選的所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成牡丹皮60～80份、川芎15～55份、冰片0.5～10份；更進一步優(yōu)選的所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成牡丹皮65～70份、川芎20～35份、冰片0.8～5份；最佳的所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成牡丹皮68份、川芎28份、冰片4份。
所述的中藥組合物可以制成滴丸、顆粒劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液制劑形式。
所述的中藥組合物的有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選對原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護范圍。
所述的中藥組合物的制備方法可以采用如下步驟取牡丹皮、川芎、冰片備用；以上三味，川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集。藥渣加水煎煮二次，第一次為2.5小時，第二次為2小時，合并煎液，濃縮至相對密度為1.20～1.25(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。取牡丹皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(附錄IO)，用90％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液約2200ml，與川芎濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml。取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80制成增溶液；取500g聚乙二醇-6000，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油的增溶液，攪拌均勻，保持溫度在60～90℃，滴入液體石蠟中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
以上組成在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
為了更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)，下面通過臨床觀察本藥物組合物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗結(jié)果，說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
本發(fā)明采用目前常用的對阿司匹林抵抗的研究方法，通過測定血小板聚集率，判斷患者在服用本發(fā)明藥物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發(fā)明通過臨床研究觀察，證明了本發(fā)明藥物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明藥物具有抗阿司匹林抵抗的作用，為了更好地理解本發(fā)明，下面用本發(fā)明藥物組合物的臨床試驗結(jié)果說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
實驗例本發(fā)明藥物組合物(按照實施例15方法制備)減少阿司匹林抵抗作用實驗我們從門診中共篩選出阿司匹林抵抗患者86名(男56名，女30名，年齡73.65±8.97歲)，發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗發(fā)生率約為15.6％。將阿司匹林抵抗患者分成合用組(55名；聯(lián)合使用阿司匹林及本發(fā)明藥物組合物)、單用本發(fā)明藥物組合物組(31名，停用阿司匹林，單用本發(fā)明藥物組合物)，治療2周后再次測定血小板最大聚集率。
方法一.入選標(biāo)準(zhǔn)1.連續(xù)服用小劑量阿司匹林超過2周者2.應(yīng)用美國CHRON-LOG AGGREGOMETER 540VS檢測其花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板最大聚集率大于30％同時符合上述兩條者可入選二.排除標(biāo)準(zhǔn)1.血液系統(tǒng)疾病尤其是出血性疾??；2.癌癥3.慢性阻塞性肺疾病符合其一者即被排除三.分組；合用組隨機選擇55名阿司匹林抵抗患者，繼續(xù)使用阿司匹林，同時加用2周本發(fā)明藥物組合物，口服，30粒/日。
單用丹參組隨機選擇31名阿司匹林抵抗患者，停用阿司匹林，改用本發(fā)明藥物組合物，口服，30粒/日，2周。
四.療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效血小板最大聚集率小于30％(效果等同于正常阿司匹林效果)有效血小板最大聚集率大于30％，但低于80％(血小板活化值在正常范圍內(nèi)，但低于阿司匹林正常抑制效果)無效治療前后最大聚集率變化范圍在±10％升高治療后血小板聚集率升高10％以上有效率＝(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)結(jié)果一、阿司匹林抵抗 阿司匹林和本發(fā)明藥物組合物聯(lián)合使用1.治療有效率

阿司匹林和本發(fā)明藥物組合物聯(lián)合使用的總有效率達到80％(44/55)2.血小板最大聚集率前后比較治療前(70.1±26.8)，治療2周后(29.8±27.5)，經(jīng)配對t檢驗p＜0.01；血小板聚集率平均降幅為50.10％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥后值)/用藥前值二.阿司匹林抵抗 停阿司匹林，單用本發(fā)明藥物組合物1.治療有效率

停阿司匹林，單用本發(fā)明藥物組合物，對阿司匹林抵抗治療的總有效率達到45％(14/31)2.血小板最大聚集率前后比較治療前(81.6±26.3)，治療2周后(65.5±29.1)，經(jīng)配對t檢驗p＜0.05；血小板聚集率平均降幅為16.49％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥后值)/用藥前值結(jié)論對阿司匹林抵抗者，同時使用阿司匹林和本發(fā)明藥物組合物治療能明顯減低血小板聚集率，有效率為80％，平均降幅為50.11％；單用本發(fā)明藥物組合物治療阿司匹林抵抗，其有效率為45％，平均降幅為16.49％。結(jié)果說明對單獨使用阿司匹林治療無效的心血管病患者，本發(fā)明藥物組合物合用阿司匹林具有良好的治療阿司匹林抵抗作用，單獨使用本發(fā)明藥物組合物治療阿司匹林抵抗也有較好的效果，但作用不及與阿司匹林合用組，本發(fā)明藥物組合物是否通過其它作用機制減少阿司匹林抵抗，尚需進一步研究。
本發(fā)明藥物是通過以下實施例制備而成，以下具體實施例是對本發(fā)明的解釋，并不能限制本發(fā)明。
具體實施例方式
實施例1(a)取各原料藥牡丹皮90g、川芎80g、冰片2g、木糖醇400g、淀粉100g備用；(b)川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為5小時，第二次為4小時，合并煎液，濃縮至在30℃時相對密度為1.10～1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，慮液備用；取牡丹皮粗粉，照中國藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項下的滲漉法制備其活性成分，用80～95％乙醇作溶劑，浸漬36小時后進行滲漉，收集滲漉液，與川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(c)向木糖醇和淀粉混合物輔料中加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油，充分混合，混合物在100～105℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10分鐘，保溫，在95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～3.0毫米，滴入-10～5℃的液體甲基硅油中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例2(a)取各原料藥牡丹皮50g、川芎80g、冰片1g、木糖醇480g、淀粉20g備用；(b)川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為3小時，第二次為2小時，合并煎液，濃縮至在25℃時相對密度為1.15～1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，慮液備用；取牡丹皮粗粉，照中國藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項下的滲漉法制備其活性成分，用80～85％乙醇作溶劑，浸漬18小時后進行滲漉，收集滲漉液，與川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(c)向木糖醇、淀粉輔料中加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油，充分混合，混合物在90～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.20～2.5毫米，滴入8～15℃的液體石蠟中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例3(a)取各原料藥牡丹皮75g、川芎55g、冰片8g、木糖醇312.5g、阿拉伯膠187.5g備用；(b)川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2小時，第二次為2小時，合并煎液，濃縮至在30～40℃時相對密度為1.20～1.35，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，慮液備用；取牡丹皮粗粉，照中國藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項下的滲漉法制備其活性成分，用80～85％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液，與川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(c)向木糖醇、阿拉伯膠混和物中加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油，充分混合，混合物在75～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為20分鐘，保溫，在60～70℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～3.0毫米，滴入0～15℃的甲基硅油中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例4(a)取各原料藥牡丹皮80g、川芎15g、冰片0.5g、乳糖醇385g、淀粉95g、黃原膠20g備用；(b)川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為4小時，第二次為3小時，合并煎液，濃縮至在60℃時相對密度為1.25～1.30，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，慮液備用；取牡丹皮粗粉，照中國藥典95版附錄I O流浸膏與浸膏項下的滲漉法制備其活性成分，用85～90％乙醇作溶劑，浸漬30小時后進行滲漉，收集滲漉液約3000ml，與川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(c)向乳糖醇、淀粉和黃原膠混合物中加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油，充分混合，混合物在70～75℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～65℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21～2.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例5(a)稱取各原料藥牡丹皮60g、川芎55g、冰片10g、乳糖醇365g、紅藻膠75g、羧甲基淀粉60g備用；(b)川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為3.5小時，第二次為2.5小時，合并煎液，濃縮至在55℃時相對密度為1.15～1.20，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，慮液備用；取牡丹皮粗粉，照中國藥典95版附錄I O流浸膏與浸膏項下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬18小時后進行滲漉，收集滲漉液約1000ml，與川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至50ml；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(c)向乳糖醇、紅藻膠和羧甲基淀粉混合物中加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油，充分混合，混合物在60～70℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為15分鐘，保溫，在60～70℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入-10～10℃的甲基硅油中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例6(a)稱取各原料藥牡丹皮75g、川芎5g、冰片3g、木糖醇333g、印度膠169g備用；(b)川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2小時，第二次為2小時，合并煎液，濃縮至在40～45℃時相對密度為1.25～1.30，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，慮液備用；取牡丹皮粗粉，照中國藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項下的滲漉法制備其活性成分，用75～80％乙醇作溶劑，浸漬20小時后進行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至100ml；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(c)向木糖醇和印度膠混合物中加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油，充分混合，混合物在75～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為15分鐘，保溫，在60～65℃溫度下滴制、滴管口徑為2.2～3.5毫米，滴入0～18℃的液體植物油中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例7(a)稱取各原料藥牡丹皮60～80g、川芎15～55g、冰片0.5～10g備用；(b)川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為1～4小時，第二次為1～3小時，合并煎液，濃縮至在40～60℃時相對密度為115～1.30，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，慮液備用；取牡丹皮粗粉，照中國藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項下的滲漉法制備其活性成分，用75～90％乙醇作溶劑，浸漬18～30小時后進行滲漉，收集滲漉液約1000～3000ml，與川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至50～150ml；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(c)向適量輔料中加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例8(a)稱取各原料藥牡丹皮65g、川芎65g、冰片1g、山梨醇425g、淀粉65g、西黃蓍膠10g備用；(b)川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為3小時，第二次為2小時，合并煎液，濃縮至在40～60℃時相對密度為1.15～1.20，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，慮液備用；取牡丹皮粗粉，照中國藥典95版附錄I O流浸膏與浸膏項下的滲漉法制備其活性成分，用85～90％乙醇作溶劑，浸漬18小時后進行滲漉，收集滲漉液約1000ml，與川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至120ml；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(c)向山梨醇、淀粉、西黃蓍膠中混合物加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油，充分混合，混合物在60～65℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10分鐘，保溫，在60℃溫度下滴制、滴管口徑為1.5～2.5毫米，滴入0℃的液體石蠟中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例9(a)取各原料藥65g、川芎35g、冰片0.8g、木糖醇400g、淀粉100g備用；
(b)川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時，第二次為2小時，合并煎液，濃縮至在50℃時相對密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，慮液備用；取牡丹皮粗粉，照中國藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液約2200ml，與川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(c)取上述木糖醇和淀粉混合均勻，加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例10(a)取各原料藥70g、川芎25g、冰片5g、木糖醇416.6g、淀粉83.4備用；(b)川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時，第二次為2小時，合并煎液，濃縮至在50℃時相對密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，慮液備用；取牡丹皮粗粉，照中國藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液約2200ml，與川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(c)取上述木糖醇和淀粉混和均勻，加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～5℃的液體石蠟中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例11(a)取各原料藥65g、川芎33g、冰片1g、乳糖醇476g、海藻酸24g備用；(b)川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時，第二次為2小時，合并煎液，濃縮至在50℃時相對密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，慮液備用；取牡丹皮粗粉，照中國藥典95版附錄I O流浸膏與浸膏項下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液約2200ml，與川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(c)取乳糖醇和海藻酸混和均勻，加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油，充分混合，混合物在65℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例12按藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑19冊本發(fā)明藥物組合物的方法制備揮發(fā)油及牡丹皮、川芎浸膏；取浸膏87.5g、揮發(fā)油5ml/木糖醇233g、淀粉59g；取木糖醇、淀粉混和均勻，加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油，充分混合，混合物在加熱熔融，攪拌均勻，保溫，在60～90℃溫度下滴制、滴入0～5℃的液體石蠟中，滴制成丸，即得。
實施例13(a)取牡丹皮79g、川芎20g、冰片1g、木糖醇370g、羥乙基甲基纖維素50g、淀粉75g備用；(b)川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時，第二次為2小時，合并煎液，濃縮至在50℃時相對密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，慮液備用；取牡丹皮粗粉，照中國藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液約2200ml，與川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(c)取木糖醇、羥乙基甲基纖維素和淀粉混和均勻，加入上述清膏、冰片及揮發(fā)油充分混合，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入10℃的甲基硅油中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。
實施例14(a)取各原料藥牡丹皮90g、川芎80g、冰片2g、聚乙二醇-6000 500gg備用；(b)以上三味，川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集。藥渣加水煎煮二次，第一次為2.5小時，第二次為2小時，合并煎液，濃縮至相對密度為1.20～1.25(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。取牡丹皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(附錄I O)，用90％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液約2200ml，與川芎濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml。取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80制成增溶液；取500g聚乙二醇-6000，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油的增溶液，攪拌均勻，保持溫度在60～90℃，滴入液體石蠟中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
實施例15(a)取各原料藥牡丹皮50g、川芎80g、冰片1g、聚乙二醇-6000 500g備用；(b)以上三味，川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集。藥渣加水煎煮二次，第一次為2.5小時，第二次為2小時，合并煎液，濃縮至相對密度為1.20～1.25(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。取牡丹皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(附錄I O)，用90％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液約2200ml，與川芎濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml。取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80制成增溶液；取500g聚乙二醇-6000，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油的增溶液，攪拌均勻，保持溫度在60～90℃，滴入液體石蠟中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
實施例16(a)取各原料藥牡丹皮50g、川芎90g、冰片5g、聚乙二醇-4000 400g備用；(b)以上三味，川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集。藥渣加水煎煮二次，第一次為3.5小時，第二次為1小時，合并煎液，濃縮至相對密度為1.10～1.25(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。取牡丹皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(附錄I O)，用80％乙醇作溶劑，浸漬20小時后進行滲漉，收集滲漉液約2200ml，與川芎濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml。取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80制成增溶液；取400g聚乙二醇-4000，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油的增溶液，攪拌均勻，保持溫度在60～90℃，滴入液體植物油中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
實施例17(a)取各原料藥牡丹皮90g、川芎90g、冰片15g、聚乙二醇-6000 250g、聚乙二醇-4000 150g備用；(b)以上三味，川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集。藥渣加水煎煮二次，第一次為4小時，第二次為3小時，合并煎液，濃縮至相對密度為1.02～1.25(40℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。取牡丹皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(附錄I O)，用75％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液約2200ml，與川芎濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml。取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80制成增溶液；取聚乙二醇-6000和聚乙二醇-4000混合，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油的增溶液，攪拌均勻，保持溫度在60～90℃，滴入甲基硅油中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
實施例18(a)取各原料藥牡丹皮60g、川芎55g、冰片10g、聚乙二醇-6000 350g、聚乙二醇-1500 150g備用；(b)以上三味，川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集。藥渣加水煎煮二次，第一次為4小時，第二次為3小時，合并煎液，濃縮至相對密度為1.05～1.25(60℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。取牡丹皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(附錄I O)，用75％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液約2200ml，與川芎濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml。取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加3ml吐溫-80制成增溶液；取聚乙二醇-6000和聚乙二醇-1500混合，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油的增溶液，攪拌均勻，保持溫度在60～90℃，滴入甲基硅油中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
實施例19(a)取各原料藥牡丹皮80g、川芎45g、冰片5g、聚乙二醇-4000 300g、聚乙二醇-1500300g備用；(b)以上三味，川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集。藥渣加水煎煮二次，第一次為4小時，第二次為3小時，合并煎液，濃縮至相對密度為1.05～1.25(60℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。取牡丹皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(附錄I O)，用75％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液約2200ml，與川芎濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約60ml，取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加3ml吐溫-80制成增溶液；取聚乙二醇-4000和聚乙二醇-1500混合，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油的增溶液，攪拌均勻，保持溫度在80～90℃，滴入甲基硅油中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
實施例20(a)取各原料藥65g、川芎20g、冰片0.8g、聚乙二醇-6000 200g備用；(b)以上三味，川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集。藥渣加水煎煮二次，第一次為2.5小時，第二次為1.5小時，合并煎液，濃縮至相對密度為1.10～1.15(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。取牡丹皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(附錄I O)，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液約2200ml，與川芎濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約60ml；取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80制成增溶液；取200g聚乙二醇-6000，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油的增溶液，攪拌均勻，保持溫度在60～90℃，滴入液體石蠟中(0～5℃)，滴制成丸，即得實施例21(a)取各原料藥牡丹皮68g、川芎28g、冰片4g、聚乙二醇-6000 500g備用；(b)按照實施例15制備方法制備，制成滴丸，即得。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物在制備抗阿司匹林低抗的藥物中的應(yīng)用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成牡丹皮、川芎、冰片。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成牡丹皮50～90份、川芎10～90份、冰片0.1～15份。
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成牡丹皮60～80份、川芎15～55份、冰片0.5～10份。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成牡丹皮65～70份、川芎20～35份、冰片0.8～5份。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成牡丹皮68份、川芎28份、冰片4份。
6.如權(quán)利要求1～5中任意一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物為滴丸、顆粒劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液制劑形式的一種。
7.如權(quán)利要求1～5中任意一項所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由牡丹皮、川芎、冰片等組成，通過臨床試驗證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質(zhì)，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應(yīng)用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質(zhì)量。
文檔編號A61K9/16GK1872173SQ20051001359
公開日2006年12月6日 申請日期2005年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月1日
發(fā)明者李永強, 鄭永鋒 申請人:天津天士力制藥股份有限公司