專利名稱：用于非經(jīng)腸胃給藥的長(zhǎng)春氟寧醫(yī)藥組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于非經(jīng)腸胃給藥的長(zhǎng)春氟寧(vinflunine)醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
對(duì)長(zhǎng)春花(夾竹桃料)生物堿抗腫瘤活性的研究已證實(shí)吲哚結(jié)構(gòu)的化合物具有這方面優(yōu)異的特性，例如長(zhǎng)春新堿(vincristine)、長(zhǎng)春堿(vinblastine)或其衍生物，如下式(a)所示的長(zhǎng)春氟寧20′20′-，二氟-3′4′，二氫長(zhǎng)春瑞賓。
在專利EP 0 710 240中對(duì)其進(jìn)行了說(shuō)明。
然而，上述活性成分的可注射制劑的發(fā)展通常會(huì)遇到在水溶液中不穩(wěn)定的問(wèn)題。
多年來(lái)，僅有冷凍干燥的產(chǎn)品上市。由于給藥前需與溶劑瓶?jī)?nèi)的內(nèi)容物臨時(shí)配制，因此冷凍干燥劑在此處理過(guò)程中所產(chǎn)生的主要問(wèn)題為-配制過(guò)程中操作錯(cuò)誤所造成的危險(xiǎn)，在配制過(guò)程中藥物細(xì)液滴的形成可能污染操作人員，或環(huán)境；-若將藥物置于對(duì)應(yīng)不同單位劑量的不同瓶?jī)?nèi)時(shí)，操作中常會(huì)造成溶劑量不足或活性成分劑量不當(dāng)。
后一問(wèn)題特別重要。它說(shuō)明可能發(fā)生對(duì)病人給藥過(guò)低的治療劑量或使病人暴露于過(guò)量藥物下。
美國(guó)專利4 619 935中提供一種配制可立即使用的長(zhǎng)春花生物堿注射溶液的方法。然而，其所使用的制劑極為復(fù)雜。除活性成分之外其另外還含有-糖或糖基多元醇，如甘露糖醇；-使溶液維持在pH 3.0-5.0特別是在4.4-4.8范圍內(nèi)的醋酸緩沖液。其摩爾濃度介于0.02到0.0005M之間以及特別是介于0.01到0.002M之間；-抗微生物保存劑。
應(yīng)當(dāng)注意的是，盡管醋酸緩沖液能帶來(lái)穩(wěn)定效果，從而可避免因生物堿分解所造成的pH改變而導(dǎo)致的降解，本發(fā)明的制劑在5℃下僅能維持一年的穩(wěn)定性。
已發(fā)明的配制物的復(fù)雜度有日益增加的趨勢(shì)專利FR 2 653 998提出一種非經(jīng)腸胃給藥的醫(yī)藥組合物，其含有雙吲哚型(bis-indole)生物堿如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或5′-去甲-脫水長(zhǎng)春花堿。其特點(diǎn)為水溶液內(nèi)含有雙吲哚型生物堿鹽的鋅絡(luò)合物、葡萄糖酸二價(jià)金屬鹽以及溶于一元醇或多元醇的保存劑。
這些組合物的穩(wěn)定性為當(dāng)存于冰箱內(nèi)時(shí)可維持至少24個(gè)月。
歐洲專利EP 0 298 192述及了乙二胺四乙酸(ethylene diaminetetraacetic acid)鹽，特別是其鈉鹽對(duì)二聚體長(zhǎng)春堿在水溶液內(nèi)穩(wěn)定性的有利效果。這些水溶液用醋酸鹽緩沖劑緩沖從而將pH維持在3.0到5.5之間以及優(yōu)選為4.0到5.0之間。
在這些條件下，根據(jù)說(shuō)明書采用的規(guī)格(生物堿的含量為理論含量的90％到110％之間)，此溶液在2至8℃的溫度下可穩(wěn)定保存30個(gè)月。
加拿大專利2001643提及一種長(zhǎng)春新堿的可注射溶液，其也強(qiáng)調(diào)使用醋酸/醋酸鈉緩沖液使溶液pH維持在3.5到5.5特別是4.0到4.5之間的必要性。該發(fā)明的制劑在5℃時(shí)可穩(wěn)定保存18個(gè)月，甚至在5℃時(shí)可穩(wěn)定保存24個(gè)月。
長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽或20′20′-，二氟-3′，4′-二氫長(zhǎng)春瑞賓L(+)-酒石酸鹽為一種必需保存在零下的(低于-15℃)、在如氮或氫的惰性氣體中的白色粉末。
已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽溶于水中時(shí)比其粉末態(tài)更為穩(wěn)定。
具體地說(shuō)，所述可注射水溶液可保存在+2℃到+8℃之間。由于已知其在液態(tài)媒體內(nèi)較固態(tài)更易發(fā)生化學(xué)裂解反應(yīng)，因此該發(fā)現(xiàn)非常令人意外。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明涉及長(zhǎng)春氟寧醫(yī)藥組合物，其特點(diǎn)為在pH3到4之間采用穩(wěn)定的水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽的滅菌水溶液。
本發(fā)明和先前專利所述的組合物相比為極為簡(jiǎn)單的制劑。
有利地，所述長(zhǎng)春氟寧鹽為長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽。
有利地，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物采用穩(wěn)定的、滅菌和無(wú)熱原性、即用型的可注射水溶液。
有利地，本發(fā)明的組合物不含任何的防腐劑。
在本發(fā)明的第一具體實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物采用長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的簡(jiǎn)單水溶液形式，其不需另外添加緩沖溶液。因此，該組合物由長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽和水的可注射制劑組成。有利地，此溶液的pH優(yōu)選等于3.5。
在本發(fā)明的第二具體實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物含有一種pH緩沖系統(tǒng)以將pH維持在3到4之間。更優(yōu)選地，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物由長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽、用于可注射制劑的水以及將pH維持在約3到4之間的pH緩沖液組成。有利地，pH緩沖系統(tǒng)的摩爾濃度優(yōu)選介于0.002M到0.2M之間。
有利地，此緩沖系統(tǒng)由醋酸/醋酸鈉緩沖液或檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液組成。
有利地，所述pH是從摩爾濃度介于0.05M到0.2M之間的醋酸/醋酸鈉緩沖液或檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液獲得的。
更有利地，所述pH緩沖物由醋酸/醋酸鈉緩沖液組成，則所述組合物的pH為3.5，或者pH緩沖物由檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液組成，則所述組合物的pH為4。
有利地，本發(fā)明組合物含有長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽，該長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽堿基長(zhǎng)春氟寧(base vinflunine)的濃度為介于1到50mg/ml之間，優(yōu)選為介于25到30mg/ml之間，特別優(yōu)選為25mg/ml或30mg/ml。因而此濃度表示為堿基長(zhǎng)春氟寧。給藥量視病人身體表面積而定。
在一優(yōu)選具體實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物相當(dāng)于下列制劑之一68.35mg長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽于2ml標(biāo)準(zhǔn)量(qs)的水中，或136.70mg長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽于4ml標(biāo)準(zhǔn)量的水中，或341.75mg長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽于10ml標(biāo)準(zhǔn)量的水中；長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的量在各制劑中分別相當(dāng)于50mg堿基長(zhǎng)春氟寧，100mg堿基長(zhǎng)春氟寧以及250mg堿基長(zhǎng)春氟寧。這些數(shù)據(jù)整理于下列表1中。
表1水溶液的單位組合物的實(shí)施例

上述表1顯示可通過(guò)將濃度為25mg/ml的表達(dá)為堿基長(zhǎng)春氟氣寧的同一長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽水溶液分散于不同體積的瓶?jī)?nèi)來(lái)配制3種單位劑量的長(zhǎng)春氟寧。
在本發(fā)明的另一具體實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物可穩(wěn)定保存在5℃±3℃下至少36個(gè)月。
在本發(fā)明一個(gè)特定具體實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物為在溶解于如0.9％氯化鈉或5％葡萄糖溶液的灌注溶液之后以靜脈灌注的方式給藥。
因此，由于本發(fā)明的組合物作為藥物產(chǎn)品使用，所以本發(fā)明還涉及醫(yī)藥組合物，特別指用于治療癌癥，優(yōu)選為非經(jīng)腸胃給藥，優(yōu)選為經(jīng)由靜脈灌注，以及更優(yōu)選為在化學(xué)治療中作為一種抗癌和抗腫瘤劑。
本發(fā)明也涉及利用本發(fā)明的組合物制造非經(jīng)腸胃給藥的藥物，所述藥物優(yōu)選為經(jīng)由靜脈灌注，且該藥物優(yōu)選用于治療癌癥。
本發(fā)明所述的非經(jīng)腸胃給藥，特別是可經(jīng)由靜脈給藥長(zhǎng)春氟寧醫(yī)藥組合物使對(duì)長(zhǎng)春氟寧作用敏感的癌癥進(jìn)行治療成為可能。
本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明組合物的方法，其包括下列連續(xù)的步驟-(a)將長(zhǎng)春氟寧鹽溶解于水中作為注射制劑；
-(b)視需要添加pH緩沖劑；-(c)通過(guò)過(guò)濾該散裝溶液來(lái)進(jìn)行滅菌。
在本發(fā)明一特定具體實(shí)施例中，本發(fā)明的方法還另外包括在氮?dú)庀聦⒉襟E(c)得到的滅菌組合物無(wú)菌分裝到容器內(nèi)的步驟(d)。所述容器優(yōu)選自玻璃小藥瓶(phial)，其優(yōu)選為琥珀或無(wú)色類型I、玻璃瓶，優(yōu)選為帶有彈性塞和卷邊鋁制蓋或任何適用于即用系統(tǒng)的琥珀或無(wú)色類型I，例如預(yù)充填注射筒。
因此本發(fā)明也涉及一種含有本發(fā)明的組合物的包裝容器。
所述包裝容器可選自優(yōu)選為玻珀或無(wú)色類型I的玻璃小藥瓶或玻璃瓶，該玻璃瓶?jī)?yōu)選為帶有彈性塞和卷邊鋁制蓋或任何適用于即用系統(tǒng)的琥珀或無(wú)色類型I容器，例如預(yù)充填注射筒。
下列實(shí)施例為本發(fā)明的非限制性說(shuō)明。
實(shí)施例實(shí)施例1粉狀長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽和水溶液中的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽(本發(fā)明的組合物)的穩(wěn)定性比較下表2顯示了在25℃保存3個(gè)和6個(gè)月之后某批次粉狀冷凍干燥長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽(批次503)和一批由相同匹次長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽制備的含25mg/ml堿基長(zhǎng)春氟寧的水溶液(批次SB0222)的穩(wěn)定性比較結(jié)果。通過(guò)觀察呈現(xiàn)的長(zhǎng)春氟寧相對(duì)不純度的總量的變化來(lái)檢測(cè)其穩(wěn)定性。
表2長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽/水溶液的穩(wěn)定性比較結(jié)果

在25℃下保存6個(gè)月之后，長(zhǎng)春氟寧相對(duì)不純度的總量增加為-水溶性長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽溶液為62％；-粉狀長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽為197％。
實(shí)施例2以pH為函數(shù)的本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性研究在pH 2.5到5.0之間，特別是在3.0到4.0之間進(jìn)行水溶性長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽水溶液的穩(wěn)定性研究。所述pH是利用0.2摩爾醋酸/醋酸鈉或檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液獲得的。
下表3為所使用成分的百分比。它們相當(dāng)于30mg/ml的堿基長(zhǎng)春氟寧濃度。
表3緩沖水溶液的制劑

此結(jié)果和保存相同條件下的未添加緩沖劑的簡(jiǎn)單長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽水溶液相比較。該溶液的pH為3.5。
組合物和測(cè)試溶液的參考見(jiàn)下表4。
表4組合物和測(cè)試溶液的參考



圖1顯示表3中的各制劑利用HPLC在嚴(yán)格條件下(在60℃下45天)測(cè)定的以時(shí)間為函數(shù)的長(zhǎng)春氟寧總相對(duì)不純度的量的變化。
它們通過(guò)下表4的結(jié)果來(lái)補(bǔ)足，說(shuō)明了所述溶液在60℃下經(jīng)7天后的顏色變化。
這些溶液在410nm紫外線下監(jiān)測(cè)的吸光度顯示了無(wú)法以HPLC層析出的長(zhǎng)春氟寧氧化衍生物的存在。
表5吸光度的變化

僅pH＝3.5的無(wú)緩沖溶液在60℃下7天后具有低于0.200的吸光度。
此結(jié)果顯示長(zhǎng)春氟寧的穩(wěn)定性在pH值介于3.0到4.0之間時(shí)較優(yōu)選，但需視緩沖劑所含離子的性質(zhì)而定。在pH 3.5時(shí)，醋酸/醋酸鈉緩沖液可提供比檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液更好的穩(wěn)定性。對(duì)于后者，其在pH4時(shí)具有較好的結(jié)果。
已驚奇地發(fā)現(xiàn)，pH本身就為3.5的水溶性長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽溶液的穩(wěn)定性比緩沖至pH 3.5的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的水溶性溶液好。
這些好的結(jié)果經(jīng)下表6所列的長(zhǎng)期觀察結(jié)果證實(shí)，這些結(jié)果說(shuō)明本發(fā)明的可注射水溶性長(zhǎng)春氟寧醫(yī)藥組合物可在5℃±3℃下至少保存36個(gè)月而不產(chǎn)生任何實(shí)質(zhì)上的降解。
表6本發(fā)明的水溶性醫(yī)藥組合物的穩(wěn)定性結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種長(zhǎng)春氟寧醫(yī)藥組合物，其特征在于其在pH3到4之間采用穩(wěn)定的水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽的滅菌水溶液形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述長(zhǎng)春氟寧鹽為長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述組合物由長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽和可注射制劑用的水組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于其含有pH緩沖系統(tǒng)以將pH維持在3到4之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于pH緩沖系統(tǒng)的摩爾濃度在0.002M到0.2M之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求4和5項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于所述pH緩沖系統(tǒng)由醋酸/醋酸鈉緩沖劑或檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖劑組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求2至6項(xiàng)中任一項(xiàng)所述組合物，其特征在于該組合物含有長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽，該長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的堿基長(zhǎng)春氟寧濃度介于1到50mg/ml之間，優(yōu)選介于25到30mg/ml之間，以及更優(yōu)選為25mg/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求2至7項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于其對(duì)應(yīng)于下列制劑之一68.35mg長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽于2毫升標(biāo)準(zhǔn)量的水中，或136.70mg長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽于4ml標(biāo)準(zhǔn)量的水中，或341.75mg長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽于10ml標(biāo)準(zhǔn)量的水中；所述長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽各自分別對(duì)應(yīng)于50mg堿基長(zhǎng)春氟寧，100mg堿基長(zhǎng)春氟寧以及250mg堿基長(zhǎng)春氟寧。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于其在5℃±3℃下至少保持36個(gè)月穩(wěn)定。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1至9項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物在制備非經(jīng)腸胃給藥，優(yōu)選經(jīng)由靜脈灌注的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于所述醫(yī)藥產(chǎn)品用于治療癌癥。
12.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至9項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物的方法，其包括下列連續(xù)的步驟-(a)將長(zhǎng)春氟寧鹽溶解于水中作為注射制劑；-(b)視需要添加pH緩沖劑；-(c)通過(guò)過(guò)濾散裝溶液進(jìn)行滅菌-(d)在氮?dú)庀聦⒉襟E(c)得到的滅菌組合物無(wú)菌分裝于容器內(nèi)，所述容器優(yōu)選自玻璃小藥瓶、玻璃瓶或預(yù)充填注射筒。
13.一種包裝容器，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至9項(xiàng)任一項(xiàng)所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種長(zhǎng)春氟寧醫(yī)藥組合物，其在pH 3到4之間采用穩(wěn)定的水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽的滅菌水溶液形式。本發(fā)明還涉及制備所述組合物的方法及其作為非經(jīng)腸胃給藥的醫(yī)藥產(chǎn)品在治療癌癥方面的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1897940SQ200480038007
公開(kāi)日2007年1月17日 申請(qǐng)日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者E·勒韋爾, J·布加雷, M-D·伊巴拉 申請(qǐng)人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司