專(zhuān)利名稱(chēng)：仙人果(仙人掌屬(Opuntia))的植物部分和/或其提取物在治療抑郁癥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及仙人掌屬、其植物部分和/或由其產(chǎn)生的提取物或其它制劑在治療抑郁癥和抑郁疾病或其它情感障礙的發(fā)作以及所述疾病的初期階段中的用途，所述其它情感障礙可受抗抑郁劑影響，如焦慮和心理障礙、兩極型抑郁癥、軀體化障礙和經(jīng)前期綜合癥。
背景技術(shù)：
在西方工業(yè)國(guó)家，抑郁癥是最常見(jiàn)的疾病，一年流行率為約10％且終生流行率為約20％。由于因患病證明而增加初級(jí)醫(yī)療護(hù)理的利用并損失許多工作日，抑郁癥在私人和職業(yè)領(lǐng)域內(nèi)顯著影響患者、刺激患者的環(huán)境、極大的重壓我們的保健系統(tǒng)且在特殊情況下甚至?xí)旅，F(xiàn)今的估計(jì)假設(shè)在德國(guó)，每年約10,000個(gè)自殺者中超過(guò)三分之二的根源是抑郁癥。抑郁癥在臨床上如下分類(lèi)(H.-J.Mller，Der Internist41，70-79(2000))1.內(nèi)源性抑郁癥，單極和兩極型；2.抑郁性神經(jīng)癥；3.反應(yīng)性抑郁癥；4.分裂情感性精神病情況下的抑郁癥；5.器質(zhì)性抑郁癥；6.癡呆的抑郁癥狀。
此外，抑郁疾病以其嚴(yán)重程度為基礎(chǔ)，分為低度、中度或重度。
抑郁疾病的初期階段可表現(xiàn)為精神不振(abjectness)、精神萎靡、憂郁、無(wú)反應(yīng)力、易變或情緒悲傷或?qū)α己们榫w的限制。
盡管有多個(gè)不同的假說(shuō)，抑郁疾病的原因僅作不充分的闡明。例如，以下藥物組適于抑郁癥和其它情感障礙的藥物治療(H.-J.Mller，Der Internist 41，70-79(2000))1.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)；2.選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)；3.選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)；4.三環(huán)抗抑郁劑(TCA)；5.MAO-A抑制劑；6.其它合成制劑；7.植物藥。
上文提及的所有治療方法的普遍特征是如果確實(shí)有效，那么效果在10-14天的治療周期后產(chǎn)生。對(duì)于約20％的患者來(lái)說(shuō)，即使在不同制劑組合的情況下，藥物治療也是不充分的。此外，所提及的所有治療方法具有的缺點(diǎn)是引起不良的副作用，其常導(dǎo)致撤消治療。因此，顯著需要提供治療抑郁疾病和其它情感障礙和其初期階段的另外藥劑，特別是完全或部分克服上述缺點(diǎn)中的一個(gè)或一個(gè)以上的那些藥劑。
因而，本發(fā)明的目標(biāo)是提供所述藥劑。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)將仙人掌屬、其植物部分和/或由其產(chǎn)生的提取物或其它制劑用于治療抑郁癥和抑郁疾病或其它情感障礙的發(fā)作以及所述疾病的初期階段來(lái)解決此目標(biāo)，優(yōu)選來(lái)自仙人掌屬的花并且特別優(yōu)選來(lái)自梨果仙人掌(Opuntiaficus-indica)種的花，所述其它情感障礙可受抗抑郁劑影響，如焦慮和心理障礙、兩極型抑郁癥、軀體化障礙和經(jīng)前期綜合癥；也通過(guò)用于治療或用于支持治療抑郁癥和抑郁疾病或其它情感障礙的發(fā)作和其初期階段的藥物和飲食治療產(chǎn)品來(lái)解決此目標(biāo)，其特征在于某一含量的仙人掌屬、其植物部分和/或由其產(chǎn)生的提取物或其它制劑，其特征也在于進(jìn)一步含有合適的醫(yī)藥上可接受的佐劑的口服形式的醫(yī)藥制劑。
仙人掌屬的花提取物是用于治療腹瀉、前列腺增生和結(jié)腸炎(British HerbalPharmacopoiea，1983，the British Herbal Medicine Association′s出版，第151-152頁(yè))。葉和葉芽(稱(chēng)作Nopal)的提取物具有降低人類(lèi)血糖的作用(A.C.Frati-Munari等人，Diabetis Care，63-66(1988)和A.C.Frati-Munari等人，Gac.Med.Mex.128，431-436(1992))。在藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)中，也已發(fā)現(xiàn)以不同方式產(chǎn)生的植物制劑的作用。特別是樹(shù)干的醇提取物展示抗炎、止痛和抗氧化作用(Park等人，Arch.Pharm.Res.21，30-34(1998)；和Fitoterapia 72，288-290(2001)；和Lee等人，J.Agric.Food Chem.50，6490-6496(2002))。此外，在大鼠中證明了利尿和抗?jié)冏饔?E.M.Galati等人，J.Ethnopharmacol.79，17-21(2002)；和E.M.Galati等人，J.Ethnopharmacol.76，1-9(2001))。梨果仙人掌(Opuntia ficus-indica var.saboten)的果實(shí)顯示MAO-B抑制作用(Han等人，Arch.Pharm.Res.24，51-54(2001))。此外，描述了梨果仙人掌提取物的神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)(Y.S.Lee等人，Korea Institute of Science and Technology，WO 03/037324)。
已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)仙人掌屬在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展示顯著的抗抑郁作用。迄今為止，尚未描述仙人掌屬的所述作用并且此作用不可基于目前已知的藥理學(xué)和臨床作用來(lái)預(yù)期。此外，已令人驚奇地注意到仙人掌屬加強(qiáng)文拉法新(venlafaxine)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的抗抑郁功效。文拉法新代表上一代抗抑郁劑(所謂的SSNRI)的原型。
仙人掌屬的提取物可根據(jù)已知制備方法以可變組合物形式獲得，使用溶劑(例如水、甲醇、丙酮及其類(lèi)似物以及其混合物)，在室溫至100℃的溫度下，在輕微至劇烈混合情況下，在10分鐘至24小時(shí)內(nèi)，在常壓至高達(dá)200巴的壓力下。為富集活性成分，可進(jìn)行進(jìn)一步的濃縮步驟，例如使用(例如)1-丁醇/水或乙酸乙酯/水進(jìn)行液-液分配、在離子交換器、LH20、HP20和其它樹(shù)脂上進(jìn)行吸附-解吸附或經(jīng)由RP18、硅膠及其類(lèi)似物進(jìn)行色譜分離。如果需要進(jìn)一步處理來(lái)干燥提取物，那么根據(jù)本身已知的方法通過(guò)在高溫和/或減壓下移除溶劑來(lái)進(jìn)行處理。
根據(jù)本發(fā)明的植物物質(zhì)和由其產(chǎn)生的提取物可以粉劑、顆粒、片劑、糖衣丸(包衣片劑)或膠囊形式投與，或者也可作為溶液(如茶、煎劑)投與，優(yōu)選經(jīng)口投與。
對(duì)于片劑產(chǎn)生來(lái)說(shuō)，將提取物和合適的醫(yī)藥上可接受的佐劑(例如乳糖、纖維素、二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素和硬脂酸鎂)混合并壓入視情況提供合適包衣的片劑中，例如由羥甲基丙基纖維素、聚乙二醇、染料(如二氧化鈦和氧化鐵)和滑石制成的包衣。
也可將根據(jù)本發(fā)明的植物物質(zhì)和由其產(chǎn)生的提取物填充入膠囊中，并視情況添加佐劑，例如穩(wěn)定劑、填充劑及其類(lèi)似物。進(jìn)行給藥的方式是每日投與5-2,000mg、優(yōu)選10-1,000mg并特別優(yōu)選50-500mg提取物，或每日投與50mg-10g、優(yōu)選0.5-5g干燥植物物質(zhì)。
在新鮮(未干燥或部分干燥)植物物質(zhì)情況下，以上指示的量是以干燥部分計(jì)。
具體實(shí)施例方式
仙人掌屬對(duì)抗抑郁疾病的功效由以下所述的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)已借助于所謂“強(qiáng)迫游泳測(cè)試”在大鼠中測(cè)試抗抑郁功效。在此測(cè)試中，在5分鐘的規(guī)定時(shí)間內(nèi)將大鼠帶入死路中(充滿(mǎn)水的玻璃杯)。在此測(cè)試中，使大鼠在嚴(yán)格稱(chēng)為不動(dòng)時(shí)間的時(shí)間內(nèi)反應(yīng)，將此不動(dòng)時(shí)間理解為符合抑郁癥。如果在測(cè)試之前用抗抑郁有效的藥物處理大鼠，那么不動(dòng)時(shí)間減少。由于其它精神病藥(如抗焦慮藥或精神抑制藥)在此測(cè)試中無(wú)效，此測(cè)試系統(tǒng)良好地適于偵測(cè)抗抑郁作用(R.D.Porsolt等人，Eur.J.Pharmacol.47，379-391(1978)；R.D.Porsolt等人，Adv.Pharmacol.Sci.，137-159(1991))。為了達(dá)到有效目的，在此測(cè)試中每一種此前已知的抗抑郁劑必須歷經(jīng)若干天的周期來(lái)投與，如同投與患者一樣。為比較功效，用測(cè)試物質(zhì)或僅用于達(dá)成對(duì)照目的的溶劑或三環(huán)抗抑郁劑丙咪嗪(Imipramine)來(lái)處理測(cè)試動(dòng)物。選擇丙咪嗪作為標(biāo)準(zhǔn)比較物質(zhì)，因?yàn)槠錇榫癫W(xué)實(shí)踐和動(dòng)物模型中最強(qiáng)的抗抑郁劑之一。
表1至3示范性地顯示9天的處理周期之后測(cè)定的三種不同的仙人掌屬提取物與三環(huán)抗抑郁劑丙咪嗪相比的功效。此外，仙人掌屬提取物的文拉法新加強(qiáng)作用在表4中得以證明。在此情況下，已在3天的處理周期后測(cè)定抑制作用。為達(dá)成比較的目的，在每一表中將不動(dòng)的抑制作用表現(xiàn)為與對(duì)照組相比的抑制百分比。
表1

表2


表3

表4

實(shí)例1來(lái)自梨果仙人掌的花的干燥提取物(提取溶劑60重量％的EtOH)在60℃下，分別使用1400g 60重量％的EtOH將200g精細(xì)研磨的藥物攪拌2次，歷時(shí)1h。隨后，經(jīng)由玻璃粉P4抽吸來(lái)過(guò)濾懸浮液，在40℃真空下使合并的濾出液從EtOH中分離，冷凍剩余水性殘余物并將其冷凍干燥。在40℃真空下使所獲得的固體經(jīng)由P2O5和KOH干燥30.2g(15.1％)干燥提取物。
實(shí)例2來(lái)自梨果仙人掌的花的干燥提取物(水提取物)(煎劑)將200g經(jīng)研磨的花浸泡于1.51沸水中，短時(shí)間攪拌并放置10分鐘。隨后經(jīng)由玻璃粉P4過(guò)濾體積大的團(tuán)塊，再次將固體浸泡于11沸水中，10分鐘后經(jīng)由玻璃粉P4抽吸來(lái)過(guò)濾團(tuán)塊，將剩余的大體積殘余物離心，將傾析溶液與濾出液合并及冷凍干燥。隨后，研磨殘余物并真空干燥24h23.4g(11.7％)。
實(shí)例3來(lái)自梨果仙人掌的嫩葉芽的干燥提取物(提取溶劑96重量％EtOH)將梨果仙人掌的12.0kg新鮮嫩葉芽碾碎為小片并和16kg96％乙醇一起添加。在室溫下，使用超特拉斯(ultraturrax)將混合物均質(zhì)化，使用抽吸過(guò)濾器使混合物從粗植物物質(zhì)中分離并經(jīng)由Seitz過(guò)濾器1500過(guò)濾渾濁的濾出液。接著，在40℃真空下濃縮此澄清溶液以得到spissum提取物并在40℃真空下的干燥箱中干燥粘性團(tuán)塊248g(2.1％，相當(dāng)于以植物物質(zhì)的15％干燥含量為基礎(chǔ)來(lái)計(jì)算的13.8％)。
實(shí)例4表將梨果仙人掌的干燥提取物(實(shí)例1)和佐劑混合并壓入片劑中(片劑核心＝位置1-6)。所述片劑具有羥丙基甲基纖維素包衣(位置7-10)。

權(quán)利要求
1.一種仙人掌屬(Opuntia)、其植物部分和/或由其產(chǎn)生的提取物或其它制劑在治療抑郁癥和抑郁疾病或可受抗抑郁劑影響的其它情感障礙的發(fā)作以及所述疾病的初期階段中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中可受抗抑郁劑影響的所述其它情感障礙是選自焦慮和心理障礙、兩極型抑郁癥、軀體化障礙和經(jīng)前期綜合癥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述疾病的所述初期階段是選自精神不振(abjectness)、精神萎靡、憂郁、無(wú)反應(yīng)力、易變或情緒悲傷或?qū)α己们榫w的限制。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述植物部分是仙人掌屬的花和/或葉芽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述仙人掌屬屬于梨果仙人掌(Opuntia ficus-indica)種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的用途，其中使用仙人掌屬或其植物部分的提取物。
7.一種藥物，其用于治療抑郁癥和抑郁疾病或可受抗抑郁劑影響的其它情感障礙的發(fā)作以及所述疾病的初期階段，其特征在于某一含量的仙人掌屬、其植物部分和/或由其產(chǎn)生的提取物或其它制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其特征在于額外含量的一種或一種以上選擇性5-羥色胺(serotonin)和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物，其中所述SSNRI為文拉法新(venlafaxine)。
10.一種飲食治療產(chǎn)品，其用于治療或用于支持治療抑郁癥和抑郁疾病或可受抗抑郁劑影響的其它情感障礙的發(fā)作以及所述疾病的初期階段，其特征在于某一含量的仙人掌屬、其植物部分和/或由其產(chǎn)生的提取物或其它制劑。
11.一種仙人掌屬、其植物部分和/或由其產(chǎn)生的提取物或其它制劑在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療抑郁癥和抑郁疾病或可受抗抑郁劑影響的其它情感障礙的發(fā)作以及所述疾病的初期階段。
12.一種仙人掌屬、其植物部分和/或由其產(chǎn)生的提取物或其它制劑在制造飲食治療產(chǎn)品中的用途，所述飲食治療產(chǎn)品用于治療或用于支持治療抑郁癥和抑郁疾病或可受抗抑郁劑影響的其它情感障礙的發(fā)作以及所述疾病的初期階段。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的用途，其中可受抗抑郁劑影響的所述其它情感障礙是選自焦慮和心理障礙、兩極型抑郁癥、軀體化障礙和經(jīng)前期綜合癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的用途，其中所述疾病的所述初期階段是選自精神不振、精神萎靡、憂郁、無(wú)反應(yīng)力、易變或情緒悲傷或?qū)α己们榫w的限制。
15.根據(jù)權(quán)利要求11至14中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述植物部分是仙人掌屬的花和/或葉芽。
16.根據(jù)權(quán)利要求11至15中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述仙人掌屬屬于梨果仙人掌種。
17.根據(jù)權(quán)利要求11至16中任一權(quán)利要求所述的用途，其中使用仙人掌屬或其植物部分的提取物。
18.一種醫(yī)藥制劑，其由仙人掌屬、其植物部分和/或由其產(chǎn)生的提取物或其它制劑和適合的佐劑組成，呈口服形式。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于額外含量的一種或一種以上選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的醫(yī)藥制劑，其中所述SSNRI為文拉法新。
21.一種活性成分的組合在治療抑郁癥和抑郁疾病或可受抗抑郁劑影響的其它情感障礙的發(fā)作以及所述疾病的初期階段中的用途，所述組合由仙人掌屬、其植物部分和/或由其產(chǎn)生的提取物或其它制劑和一種或一種以上選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)組成。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中所述SSNRI為文拉法新。
全文摘要
本發(fā)明涉及仙人掌屬(Opuntia)、其植物部分和/或由其產(chǎn)生的提取物或其它制劑在治療抑郁癥和抑郁疾病或其它情感障礙的發(fā)作以及所述疾病的初期階段中的用途，所述其它情感障礙可受抗抑郁劑影響，如焦慮或心理障礙、兩極型抑郁癥、軀體化障礙和經(jīng)前期綜合癥。
文檔編號(hào)A61K133/00GK1867346SQ200480030407
公開(kāi)日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2004年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月28日
發(fā)明者邁克·諾德?tīng)? 卡爾·受茲 申請(qǐng)人:德國(guó)生物植物阿資那嘧特兩合公司