專利名稱：治療或預防慢性創(chuàng)傷的方法及其中所使用的包含甘氨酸和/或亮氨酸的全營養(yǎng)組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療和預防慢性創(chuàng)傷例如靜脈潰瘍、糖尿病性潰瘍和褥瘡(pressure sore)的營養(yǎng)組合物。
背景技術：
長期完全或部分不動的患者，例如臥床不起的住院患者和坐輪椅的患者，經常遭受由于壓力和/或摩擦力導致的皮膚的變性性改變，即褥瘡(decubitus)。褥瘡患者的創(chuàng)傷為從皮膚局部變紅至骨頭可能穿透皮膚的深部創(chuàng)傷。
創(chuàng)傷愈合是一種細胞、細胞外基質(ECM)成分和細胞微環(huán)境參與的復雜、多因素過程。實質上所有的創(chuàng)傷愈合過程均包括損傷組織的修復或替代。
皮膚由多層組成，包括表皮和真皮。只要表皮受損，如在大多數小的損傷中，表皮細胞從傷口邊緣遷移并最終覆蓋傷口，修復表皮。如果全部皮膚層受損或破壞，新的組織，稱為肉芽組織，必然首先填充創(chuàng)傷空間。此組織通過遷移至創(chuàng)傷空間的成纖維細胞的ECM成分的沉積形成。目前認為這些ECM成分例如膠原的沉積對創(chuàng)傷的愈合是重要的。必須發(fā)生足夠的膠原沉積以給予愈合創(chuàng)傷強度和支撐。
為創(chuàng)傷的成功愈合必須完成完整的多步過程，否則不會發(fā)生愈合，皮膚不被修復，傷口仍然開放。這種開放的傷口可容易地受感染，進一步延遲愈合過程并導致慢性非愈合性創(chuàng)傷。創(chuàng)傷愈合的過程可進一步被復雜情況例如糖尿病、年老、失禁、慢性病和營養(yǎng)不良所抑制。
已經提出多種治療來加速創(chuàng)傷愈合過程，不過只提出了少數幾種方法，所述方法包括通過腸道給予包含創(chuàng)傷愈合刺激成分的全營養(yǎng)組合物來治療和/或預防慢性創(chuàng)傷。
US5733884描述了一種為患有急性或慢性創(chuàng)傷的患者提供營養(yǎng)支持的方法，其包括給予包含精氨酸和脯氨酸的營養(yǎng)制劑。
WO9958000描述了一種適于治療壓迫性潰瘍的組合物，其包含碳水化合物、脂肪、精氨酸、維生素C和生育酚。

發(fā)明內容
本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現目前已知的全營養(yǎng)制劑并不非常適于預防和/或治療慢性創(chuàng)傷。因此，本發(fā)明提供一種營養(yǎng)制劑，其能有利地用于治療和/或預防慢性創(chuàng)傷并滿足組織修復和愈合所需要的獨特營養(yǎng)要求。
發(fā)現患有慢性創(chuàng)傷的患者與氨?；彼岫拿溉狈颊呔哂蓄愃频谋硇?，尤其是尿排泄物甘氨酸-脯氨酸二肽。氨酰基脯氨酸二肽酶是消化甘氨酸-脯氨酸二肽的酶，其是膠原斷裂的終產物。通常地，甘氨酸-脯氨酸裂解形成的脯氨酸和/或甘氨酸分子被再循環(huán)進入膠原和其它蛋白質。本發(fā)明的發(fā)明人意料不到地發(fā)現可通過對抗受損的氨酰基脯氨酸二肽酶活性的作用和/或通過刺激氨?；彼岫拿富钚远碳谟线^程。
一方面本發(fā)明涉及通過腸道給予包含大量的甘氨酸，優(yōu)選與大量的脯氨酸和錳組合的全營養(yǎng)制劑來補充甘氨酸/脯氨酸庫(pool)。甘氨酸和任選的脯氨酸的給予補充了甘氨酸/脯氨酸庫，從而刺激膠原合成。錳刺激氨酰基脯氨酸二肽酶活性，因為它是氨酰基脯氨酸二肽酶的輔因子。從而，錳的給予進一步刺激甘氨酸/脯氨酸庫的補充。含有甘氨酸的營養(yǎng)物在創(chuàng)傷愈合過程中的重要功能以前還沒有認識到。
另一方面，本發(fā)明涉及高亮氨酸含量的組合物用于治療和/或預防慢性創(chuàng)傷的用途。令人驚奇地發(fā)現亮氨酸能夠刺激傷口中蛋白質的合成。這是尤其意想不到的，因為通常認為傷口中的蛋白質合成幾乎不受合成代謝因子的影響。盡管一些亮氨酸存在于已知的用于患者的營養(yǎng)組合物中，但本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現這一亮氨酸的含量用于治療慢性創(chuàng)傷是不夠的。本發(fā)明提供一種治療和/或預防慢性創(chuàng)傷的方法，其包括給予患者富含亮氨酸的組合物。而且，還發(fā)現富含亮氨酸和富含至少一種選自甘氨酸和脯氨酸的氨基酸的組合物可特別有效地用于治療和/或預防慢性創(chuàng)傷，尤其是褥瘡性潰瘍。
創(chuàng)傷愈合的病理生理學是多種氨基酸、酶和輔因子發(fā)揮重要作用的復雜多因子過程。因此，僅一種或兩種創(chuàng)傷愈合過程中所需成分的補充會刺激創(chuàng)傷愈合，但是，由于隨后會發(fā)生其它氨基酸、酶或輔因子的缺乏，因此該刺激的效果將是有限的。因而，在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物包含多種對創(chuàng)傷愈合過程有正性作用的成分。
重要的是，所述全營養(yǎng)組合物除了提供甘氨酸和/或亮氨酸外，還提供足夠的碳水化合物和/或脂肪形式的能量以節(jié)約蛋白質，即防止蛋白質簡單地被“燒掉”。本發(fā)明的組合物有利地包含大量的谷氨酰胺。谷氨酰胺是膠原產生細胞中膠原生物合成的刺激物以及脯氨酸和精氨酸的前體。此外，本發(fā)明的組合物合適地包含大量的亮氨酸。亮氨酸刺激蛋白質合成，這對患有創(chuàng)傷的患者特別重要。本發(fā)明的組合物可以進一步包含大量的精氨酸，因為發(fā)現精氨酸增加NO產生和增加膠原沉積。
除了氨基酸，許多酶也參與創(chuàng)傷愈合過程。因此在特別有益的實施方案中，全營養(yǎng)制劑包含酶輔因子和其它進一步刺激創(chuàng)傷愈合過程的成分。本發(fā)明的組合物可合適地包含礦物質例如鋅和鐵。鋅支持細胞分裂、組織合成并在免疫中發(fā)揮作用。已經顯示當人缺乏鋅時，創(chuàng)傷愈合受到損害。鐵促進脯氨酸的羥基化。全營養(yǎng)制劑中另一重要的是抗壞血酸?？箟难岽呋彼嵯蚰z原的前體羥脯氨酸的轉化，并從而參與組織生長和創(chuàng)傷愈合。也報道維生素A對上皮細胞具有重要的影響。不過，維生素A優(yōu)選不以過多劑量給予，因為這可能抑制抗壞血酸誘導的膠原合成。
另一方面，本發(fā)明的組合物包含可溶性不消化纖維，其減少患者大便失禁的發(fā)生率。大便失禁可導致皮膚濕度增加，其增加褥瘡形成的風險和/或阻礙創(chuàng)傷愈合。
本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現優(yōu)選富含幾種特定氨基酸和任選地包含纖維的本發(fā)明的高蛋白質含量的組合物具有顯著低的粘度。低粘度是重要的，因為制劑經常通過吸管攝取或通過管子給予。
另一方面，本發(fā)明的腸道制劑在為患有慢性創(chuàng)傷的患者或易于發(fā)展成慢性創(chuàng)傷的患者提供能量和營養(yǎng)需求的同時具有相對低的重量克分子滲透濃度。低的重量克分子滲透濃度使得腹瀉和大便失禁的發(fā)生減少。
具體實施例方式
一方面，本發(fā)明提供一種用于治療和/或預防慢性創(chuàng)傷的方法，所述方法包括腸道給予患者一份組合物，其中蛋白質提供所述組合物總熱量的10-40％；碳水化合物提供所述組合物總熱量的15-90％；且其中每份中蛋白質提供1-5克亮氨酸，所述份優(yōu)選提供150-400千卡熱量。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療和/或預防慢性創(chuàng)傷的方法，所述方法包括腸道給予患者一種組合物，其中蛋白質提供所述組合物總熱量的10-40％；碳水化合物提供所述組合物總熱量的15-90％；且其中每份中蛋白質提供0.5-5克甘氨酸，所述份優(yōu)選提供150-400千卡熱量。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于腸道給予患者的組合物，其中蛋白質提供所述組合物總熱量的10-40％；脂肪提供所述組合物總熱量的10-50％；且碳水化合物提供所述組合物總熱量的15-80％，所述組合物包含(i)4-20mg亮氨酸/千卡；和(ii)2-32mg甘氨酸/千卡和/或3-32mg脯氨酸/千卡。
本發(fā)明還提供一種用于腸道給予患者的組合物，其中蛋白質提供所述組合物總熱量的10-40％；脂肪提供所述組合物總熱量的10-50％；且碳水化合物提供所述組合物總熱量的15-90％，每份所述組合物包含0.5-8克甘氨酸，任選與1.5-8克脯氨酸組合和1-250mg錳。
本文所用術語“蛋白質”指游離氨基酸和通過共價肽鍵連接在一起的氨基酸鏈(例如肽、寡肽和多肽)。優(yōu)選，本發(fā)明的組合物包含通過共價肽鍵連接在一起的氨基酸的形式的蛋白質。
本文所用術語“份”指在單次給藥事件中遞送給或準備遞送給個體的量。典型地，這種給藥事件在30分鐘內完成，優(yōu)選在15分鐘內完成。典型的份大小為一滿杯。作為總結，表I顯示了根據本發(fā)明的高甘氨酸含量的組合物的優(yōu)選實施方案的優(yōu)選熱量分布、氨基酸特征(profile)和其它成分的量。在一個優(yōu)選實施方案中，氨基酸特征和其它成分的量以每份250千卡表示。在另一個優(yōu)選實施方案中，氨基酸特征和其它成分的量以每份200ml表示。
表I高甘氨酸含量的制劑


氨基酸特征高甘氨酸含量的組合物每份本發(fā)明的含甘氨酸組合物優(yōu)選包含至少一種選自以下組的成員a.1.5-8克，更優(yōu)選2-5克，甚至更優(yōu)選至少2.5克，最優(yōu)選2.5-4克脯氨酸。
b.1.5-8克，更優(yōu)選1-5克，甚至更優(yōu)選至少2克，最優(yōu)選2-4克精氨酸。
c.1.5-8克，更優(yōu)選1-5克，甚至更優(yōu)選至少2.5克，最優(yōu)選2.5-4克谷氨酰胺。
d.1.5-8克，更優(yōu)選1-5克，甚至更優(yōu)選至少2.5克，最優(yōu)選2.5-4克亮氨酸；和e.0.05-8克，更優(yōu)選0.1-5克，甚至更優(yōu)選至少0.2克，最優(yōu)選0.2-2克肌肽和/或β-丙氨酸。
每份本發(fā)明的高甘氨酸含量的組合物優(yōu)選包含至少二種，更優(yōu)選包含至少三種，甚至更優(yōu)選包含上組的所有成員。本發(fā)明的高甘氨酸含量的組合物優(yōu)選至少包含上述量的甘氨酸和脯氨酸，更優(yōu)選至少包含上述量的甘氨酸、脯氨酸和精氨酸，甚至更優(yōu)選至少包含上述量的甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和谷氨酰胺，最優(yōu)選至少包含上述量的甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸。
氨基酸特征高亮氨酸含量的組合物每份本發(fā)明的含亮氨酸組合物優(yōu)選包含至少一種選自如下組的成員a.1.5-8克，更優(yōu)選2-5克，甚至更優(yōu)選至少2.5克，最優(yōu)選2.5-4克脯氨酸。
b.1.5-8克，更優(yōu)選1-5克，甚至更優(yōu)選至少2克，最優(yōu)選2-4克精氨酸。
c.1.5-8克，更優(yōu)選1-5克，甚至更優(yōu)選至少2.5克，最優(yōu)選2.5-4克谷氨酰胺。
d.1.5-8克，更優(yōu)選1-5克，甚至更優(yōu)選至少2.5克，最優(yōu)選2.5-4克甘氨酸，和e.0.05-8克，更優(yōu)選0.1-5克，甚至更優(yōu)選至少0.2克，最優(yōu)選0.2-2克肌肽和/或β-丙氨酸。
每份本發(fā)明的高亮氨酸含量的組合物優(yōu)選包含至少二種，更優(yōu)選包含至少三種，甚至更優(yōu)選包含上組的所有成員。本發(fā)明的高亮氨酸含量的組合物優(yōu)選至少包含上述量的甘氨酸和/或脯氨酸，更優(yōu)選至少包含上述量的甘氨酸和脯氨酸，甚至更優(yōu)選至少包含上述量的甘氨酸、脯氨酸和精氨酸，最優(yōu)選至少包含上述量的甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸。
作為總結，表II顯示了本發(fā)明的高亮氨酸含量的組合物的優(yōu)選實施方案的優(yōu)選熱量分布、氨基酸特征和其它成分的量。在一個優(yōu)選實施方案中，氨基酸特征和其它成分的量以每份250千卡表示。在一個更優(yōu)選實施方案中，氨基酸特征和其它成分的量表示以每份200ml表示。
表II高亮氨酸含量的制劑


熱量分布本發(fā)明組合物中的蛋白質優(yōu)選提供所述組合物總熱量的10-40％，更優(yōu)選20-40％，甚至更優(yōu)選至少25％，最優(yōu)選25-35％。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含酪蛋白和/或乳清蛋白。
本發(fā)明組合物中的脂肪優(yōu)選提供所述組合物總熱量的10-50％，更優(yōu)選15-40％，甚至更優(yōu)選至少20％，最優(yōu)選20-30％。
本發(fā)明組合物中的碳水化合物優(yōu)選提供所述組合物總熱量的15-90％，優(yōu)選15-80％，更優(yōu)選至少20％，甚至更優(yōu)選20-50％，最優(yōu)選25-40％。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選具有0.75-2.5千卡/ml，更優(yōu)選至少1千卡/ml，甚至更優(yōu)選1.1-1.5千卡/ml，最優(yōu)選1.2-1.4千卡/ml的熱量密度。
本發(fā)明中所用術語熱量指由營養(yǎng)成分提供并可被人體利用的熱量。因而，不消化纖維的熱量最好極低。
纖維本發(fā)明的另一方面涉及預防或治療慢性創(chuàng)傷例如壓迫性潰瘍的方法，所述方法包括給予患者可溶性不消化(或少量可消化)纖維?？扇苄岳w維減少大便失禁和/或腹瀉的發(fā)生率和嚴重程度。大便失禁和腹瀉減少隨后使得皮膚的濕度降低和傷口附近的細菌濃度降低。因而，降低了創(chuàng)傷的存在和感染。
每份本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含0.01-25克，更優(yōu)選0.02-15克，甚至更優(yōu)選至少1克，最優(yōu)選1-15克可溶性不消化纖維。
輔因子本發(fā)明的營養(yǎng)制劑優(yōu)選包含進一步刺激創(chuàng)傷愈合過程的酶輔因子和其它成分。在一個優(yōu)選實施方案中，每份本發(fā)明的高甘氨酸含量的制劑包含1-250mg，優(yōu)選1.5-100mg，甚至更優(yōu)選至少2mg，最優(yōu)選3-50mg錳。
鋅支持細胞分裂、組織合成并在免疫中發(fā)揮作用，優(yōu)選每份加入相當于2-100mg，更優(yōu)選至少5mg，甚至更優(yōu)選5-30mg，最優(yōu)選7.5-15mg量的鋅。
鐵促進脯氨酸的羥基化。因而，優(yōu)選每份加入相當于2-100mg，更優(yōu)選至少5mg，甚至更優(yōu)選5-30mg，最優(yōu)選6-10mg量的鐵。
本發(fā)明的全營養(yǎng)制劑中另一個特別重要的為抗壞血酸。抗壞血酸催化脯氨酸轉化為膠原的前體羥脯氨酸，并從而參與組織生長和創(chuàng)傷愈合。如本發(fā)明所用的，術語抗壞血酸包括維生素C(抗壞血酸)和抗壞血酸等價物，后者是在體內可轉化為抗壞血酸的化合物，例如脫氫抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯和其它抗壞血酸酯。每份本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含10-2000mg，更優(yōu)選30-1000mg，甚至更優(yōu)選至少200mg，最優(yōu)選200-750mg抗壞血酸。
也報道維生素A對上皮細胞具有重要的作用。因而，本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含50-2000mcg視黃醇等價物(RE)維生素A，更優(yōu)選100-1000mcg RE，最優(yōu)選200-500mcg RE。
治療和預防本發(fā)明涉及治療和預防慢性創(chuàng)傷，特別是治療和/或預防壓迫性潰瘍、靜脈性下肢潰瘍、糖尿病性足潰瘍和燒傷的方法。該組合物也可有利地用于由使用化療藥所導致的創(chuàng)傷愈合損害的患者。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法涉及患有慢性病的患者，甚至更優(yōu)選患有慢性創(chuàng)傷的患者和/或易于發(fā)展成慢性創(chuàng)傷的患者，特別是患有壓迫性潰瘍、褥瘡、褥瘡性潰瘍和/或糖尿病性足潰瘍的患者的治療。本發(fā)明特別涉及刺激創(chuàng)傷愈合的方法。另外，本發(fā)明提供預防或治療皮膚特別是受損皮膚的蛋白質和/或膠原合成減少和刺激皮膚特別是受損皮膚的蛋白質和/或膠原合成的方法。
粘度希望本發(fā)明的組合物在環(huán)境條件下表現低粘度，因為該組合物主要通過吸管攝取或通過管子腸道給予。低粘度將有利于簡單的給藥。粘度可通過加入至少一部分為氨基酸、二肽或三肽形式的蛋白質而適當降低。因而，蛋白質部分優(yōu)選包含以蛋白質部分干重計至少20wt.％，更優(yōu)選至少40wt.％，甚至更優(yōu)選至少60wt.％的選自氨基酸、二肽和/或三肽的低分子蛋白質。更優(yōu)選蛋白質部分包含以蛋白質部分總干重計至少10wt.％，甚至更優(yōu)選至少25wt.％，最優(yōu)選至少40wt.％的氨基酸。
在本發(fā)明的組合物中優(yōu)選至少10％，更優(yōu)選至少25％，最優(yōu)選至少40％的甘氨酸以氨基酸、二肽或三肽，優(yōu)選氨基酸的形式提供。類似地，在本發(fā)明的組合物中脯氨酸、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸也以低分子成分的形式提供。
本發(fā)明的全營養(yǎng)制劑優(yōu)選具有有限的粘度。因而，根據一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的組合物在100s-1剪切速率和20℃下具有小于50mPas的粘度，更優(yōu)選在100s-1剪切速率和20℃下小于25mPas，甚至更優(yōu)選在100s-1剪切速率和20℃下小于20mPas，最優(yōu)選在100s-1剪切速率和20℃下小于15mPas。
本文中所用術語粘度均指可使用Carri-Med CSL流變儀合適確定的物理參數。使用的幾何形狀為圓錐形(6cm 2deg丙烯酸錐形物)，板與幾何形狀之間的間距設定為55μm。線性連續(xù)傾斜(ramp)剪切速率使用20秒內0-150s-1。流變儀的恒溫器設定為適當的溫度(例如20℃)。
重量克分子滲透濃度另一方面，可通過給予低重量克分子滲透濃度的腸道制劑使慢性創(chuàng)傷的存在和發(fā)生率減少。高重量克分子滲透濃度增加腹瀉和大便失禁。因而，本發(fā)明的制劑優(yōu)選具有小于800mOsm/kg，優(yōu)選小于700mOsm/kg，甚至更優(yōu)選小于650mOsm/kg，最優(yōu)選小于600mOsm/kg的重量克分子滲透濃度。
份一份本發(fā)明的組合物優(yōu)選具有50-1100ml，更優(yōu)選100-500ml，甚至更優(yōu)選l50-400ml，最優(yōu)選150-300ml的體積。給予患者的體積優(yōu)選在上述限度內。當將組合物以非常濃縮的形式或大體積給予時患者可能難以攝取。一份本發(fā)明的組合物優(yōu)選提供150-400千卡，更優(yōu)選175-325千卡，甚至更優(yōu)選至少200千卡，甚至更優(yōu)選225-275千卡，最優(yōu)選250千卡熱量。每份給予患者的卡量優(yōu)選在上述限度內，因為否則患者可能變得超重，超重可能刺激慢性創(chuàng)傷的形成。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物以份成批包裝。
如從上述直接明顯可見的，本發(fā)明的組合物也可以以每千卡其氨基酸和其它成分的含量適當地定義。優(yōu)選的實施方案可由上述給出的值簡單地計算得到，例如本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含4-20mg亮氨酸/千卡(1-5克/250千卡)；2-32mg甘氨酸/千卡，和/或3-32mg脯氨酸/千卡(1.5-8克/250千卡)。
濃度本發(fā)明還涉及含高濃度甘氨酸的液體形式的全營養(yǎng)組合物。這些組合物可合適地用于治療和/或預防慢性創(chuàng)傷的方法中。任選與其它有益成分組合的甘氨酸和/或亮氨酸的優(yōu)選濃度可通過用一份最優(yōu)選的體積即200ml除如上所述的每份給予的量而從所述的量計算得到。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種液體組合物，其中蛋白質提供該組合物總熱量的10-40％；碳水化合物提供該組合物總熱量的15-90％，且該組合物包含2.5-40克甘氨酸/升，優(yōu)選3.75-25克甘氨酸/升，最優(yōu)選4-12克甘氨酸/升(分別相應于每0.2升0.5-8克，0.75-5克和0.8-3克甘氨酸)。
類似地，表I中所示的和本文以上描述的每份中其它重量可轉換為合適的濃度范圍。優(yōu)選本發(fā)明的組合物既滿足根據本發(fā)明的每份重量要求又滿足濃度要求。
可復水制劑甚至在另一方面，本發(fā)明涉及可復水制劑，優(yōu)選可復水粉末，當將其與預定體積的液體混合時產生本文上述的液體營養(yǎng)產品，例如液體營養(yǎng)產品的蛋白質提供該組合物總熱量的10-40％，碳水化合物提供該組合物總熱量的15-90％，脂肪提供該組合物總熱量的10-50％，且每份含0.5-8克甘氨酸和/或每升含2-32克甘氨酸。一份本發(fā)明的液體營養(yǎng)產品優(yōu)選由可復水制劑通過將預定量的可復水粉末和預定體積的液體優(yōu)選(滅菌)水混合的方法而制備。液體的預定體積優(yōu)選為100-1000ml，更優(yōu)選150-500ml，甚至更優(yōu)選175-300ml。
實施例實施例1用于刺激創(chuàng)傷愈合的液體腸道制劑(一份為200ml)熱量250千卡的含水腸道制劑由下列成分制備蛋白質物質總熱量的25％(15.6克)；酪蛋白酸鹽；甘氨酸-谷氨酰胺二肽，游離氨基酸脯氨酸；游離氨基酸精氨酸；游離氨基酸亮氨酸和肌肽提供0.9克甘氨酸(4.5克/升)2克脯氨酸(10克/升)3克精氨酸(15克/升)3克亮氨酸(15克/升)1克肌肽(5克/升)碳水化合物總熱量的45％(28克)；玉米糖漿干粉，蔗糖脂肪 總熱量的30％(8.6克)14wt.％的玉米油；30wt.％的低芥酸菜子油(Canola Oil)；50wt.％的MCT(椰子油)；6wt.％的大豆卵磷脂。
礦物質Na 100mg，K 300mg，Cl 160mg，Ca 450mg，P 364mg，Mg 84mg，Fe 6mg，Zn 9mg，Cu 1350μg，Mn 2.5mg，F 0.38mg，Mo 38μg，Se64μg，Cr 26μg，I 50μg，維生素維生素A 238μg-RE；類胡蘿卜素1.5mg；維生素D 2.6μg，維生素E 37.6mg α-TE，維生素K 20mg，維生素B1 0.56mg，維生素B2 1.26mg，煙酸6.8mg NE，泛酸2.0mg，維生素B6 1.3mg，葉酸200μg，維生素B12 1.6μg，生物素15μg，維生素C 250mg，其它膽堿138mg重量克分子滲透濃度500mOsm(估計)熱量密度1.0千卡/ml實施例2亮氨酸、脯氨酸和甘氨酸對創(chuàng)傷愈合的作用介紹使用兔耳模型在給予不同的腸道飲食后定量表皮、真皮以及整個皮膚的蛋白質動力學。通過使用穩(wěn)定同位素以Zhang，X.J.等(Zhang，X.J.等，Metabolism of skin and muscle protein is regulated differently inresponse to nutrition.Am J Physiol，1998.274(3 Pt 1)p.E484-92)描述的方法測定部分合成速率(FSR)和部分分解速率(FBR)。合成速率是創(chuàng)傷區(qū)的蛋白質合成速率的量度，而分解速率是蛋白質降解的量度。在創(chuàng)傷愈合中合成蛋白質高于降解的速率。
方法本研究中使用一歲齡新西蘭雄性白兔，體重9-10磅，單獨飼養(yǎng)，喂以Lab Chow HF #5326(Purina Mill Inc.，St.louis，MO)以保持體重。第一天，在全身麻醉下在背部制造II度(partial thickness)供皮區(qū)創(chuàng)傷并將導管置于頸動脈和頸靜脈中。損傷后的前3天動物自由攝取標準的兔食和水。第3天下午5:00，在全身麻醉下將飼管置入胃中并將動物禁食過夜。第4天上午8:00，將兔子分為4組，然后每組接受不同腸道飲食(參見下文)。第1組接受高脯氨酸含量、高甘氨酸含量的腸道飲食(PG)；第2組接受高脯氨酸含量、高亮氨酸含量的腸道飲食(PL)；第3組接受高脯氨酸含量、高甘氨酸含量、高亮氨酸含量的腸道飲食(PGL)；而第4組接受對照飲食(Con)。PL、PG、PGL和對照飲食的組成在下面顯示。第1-4組的飲食區(qū)別僅在于腸道飲食的蛋白質組成(見表1)。附加氨基酸在酪蛋白部分中被等氮地抵消，即每克附加氨基酸通過減少酪蛋白的量而被抵消。
同時將同位素示蹤劑注入靜脈8小時，期間將測試溶液持續(xù)注入飼管(見Zhang，X.J.等.Am J Physiol，1998.274(3 Pt 1)p.E484-92)。每小時從動脈收集血液。第8小時在全身麻醉下從創(chuàng)傷區(qū)取出組織樣本。初級數據分析為蛋白質合成和蛋白質分解的速率。在二級分析中分析了順應兔子的蛋白質合成和蛋白質分解。結果描述在表2中。亞組分析在沒有如下標準的兔中進行創(chuàng)傷感染或膿毒癥。采用多變量和成對方差分析(ANOVA)來計算統(tǒng)計學顯著性。本研究為隨機雙盲安慰劑對照試驗，如Zhang，X.J.等，Am J Physiol，1998.274(3 Pt 1)p.E484-92中建立的。
表1PL、PG、PLG和對照(Con)的蛋白質組成

對照(Con)、PL、PG和PGL成分每100ml對照品的平均組成能量125千卡/525kJ
蛋白質(30En％)＝10.0g(酪蛋白6.2g；乳清蛋白1.5g；精氨酸1.5g)。碳水化合物(45En％)＝14.2g(葡萄糖0.1g，乳糖1.7g，麥芽糖0.4g，蔗糖5.0g，多糖6.5g，其它0.5g)。脂肪(25En％)＝3.5g(飽和0.4g，單不飽和2.1g，多不飽和1.0g，亞油酸0.80g，α-亞油酸0.17g)。礦物質Na 50mg；K 150mg；Cl 80mg；Ca 225mg；P 182mg；Mg 42mg；痕量元素Fe 3.0mg；Zn 4.5mg；Cu 675μg；Mn 1.25mg；F0.19mg；Mo 19μg；Se 32μg；Cr 13μg；I 25μg；維生素維生素A 119μg RE；類胡蘿卜素0.75mg；維生素D 1.3μg；維生素E 18.8mg α-TE；維生素K 10.0μg；硫胺素0.28mg；核黃素0.63mg；煙酸3.4mg NE；泛酸1.0mg；維生素B6 0.65mg；葉酸100μg；維生素B12 0.79μg；生物素7.5μg；維生素C 125mg；其它膽堿69mg；重量克分子滲透濃度500mOsmol/L。
PG、PL和PGL產品的組成這些產品的能含量和組成與對照品相同，除了蛋白質成分(30En％)由7.7g酪蛋白、1.5g精氨酸和附加氨基酸(脯氨酸、甘氨酸和/或脯氨酸)組成，其中每克附加氨基酸通過減少酪蛋白的量而被等氮地抵消。
結果表2給出了FSR減去FBR的值。這些值表示皮膚的再生動力學。較高的值表示皮膚再生速度增加。因而FST-FBR值是預測腸道營養(yǎng)的創(chuàng)傷愈合能力的極好量度。
表2.蛋白質動力學估計的平均值±sem

1部分合成速率(FSR)，％/天2部分分解速率(FBR)，％/天*與對照相比具有顯著性差異(p＜0.1)給予增加量的脯氨酸和甘氨酸(PG)；脯氨酸和亮氨酸(PL)；或脯氨酸、甘氨酸和亮氨酸(PGL)改善了部分合成速率-部分分解速率(FSR-FBR)。這表示增加量的上述氨基酸的組合在治療和/或預防慢性創(chuàng)傷的方法中的有利影響，即表示了本發(fā)明的有利作用。
包含大約至少900mg脯氨酸/100ml(例如1000mg脯氨酸/100ml)和大約至少1250mg亮氨酸/100ml(例如約1400mg亮氨酸/100ml)的組合物對改善部分合成速率-部分分解速率特別有效。這些結果表示包含至少10克脯氨酸/升；和至少5克亮氨酸/升，優(yōu)選至少14克亮氨酸/升的組合物在治療和/或預防慢性創(chuàng)傷的方法中的有利用途。
富含脯氨酸、亮氨酸和甘氨酸的組合物(PGL組)產生了極好的結果(見表2)。與標準營養(yǎng)制劑(Con)相比，PGL組的凈蛋白質合成顯著增加。此結果表示包含至少1克甘氨酸/升，優(yōu)選至少4.5克甘氨酸/升；至少10克脯氨酸/升；和至少5克亮氨酸/升，優(yōu)選至少14克亮氨酸/升的組合物在治療和/或預防慢性創(chuàng)傷的方法中的有利影響。
權利要求
1.亮氨酸在制備用于治療和/或預防慢性創(chuàng)傷的方法的組合物中的用途，所述方法包括腸道給予患者一份組合物，其中蛋白質提供所述組合物總熱量的10-40％；碳水化合物提供所述組合物總熱量的15-90％；且其中每份中蛋白質提供1-5克亮氨酸，所述份提供150-400千卡熱量。
2.根據前述權利要求任一項的用途，其中每份所述組合物進一步包含0.5-5克甘氨酸。
3.甘氨酸在制備用于治療和/或預防慢性創(chuàng)傷的方法的組合物中的用途，所述方法包括腸道給予患者一份組合物，其中蛋白質提供所述組合物總熱量的10-40％；碳水化合物提供所述組合物總熱量的15-90％；且其中每份中蛋白質提供0.5-5克甘氨酸，所述份提供150-400千卡熱量。
4.根據前述權利要求任一項的用途，其中每份所述組合物進一步包含1-250mg錳。
5.根據前述權利要求任一項的用途，其中所述組合物進一步包含脂肪，所述脂肪提供所述組合物總熱量的10-50％。
6.根據前述權利要求任一項的用途，其中每份所述組合物進一步包含1.5-8克脯氨酸。
7.根據前述權利要求任一項的用途，其中每份所述組合物進一步包含(i)0.5-8克谷氨酰胺，優(yōu)選1-5克谷氨酰胺；(ii)0.5-8克亮氨酸，優(yōu)選1.5-5克亮氨酸；和(iii)0.5-8克精氨酸，優(yōu)選1-5克精氨酸。
8.根據前述權利要求任一項的用途，其中每份所述組合物進一步包含0.05-5克肌肽和/或β-丙氨酸，優(yōu)選0.1-2.5克肌肽和/或β-丙氨酸。
9.根據前述權利要求任一項的用途，其中每份所述組合物進一步包含(i)2-100mg鐵；(ii)2-100mg鋅；和(iii)10-2000mg抗壞血酸，優(yōu)選100-1000mg抗壞血酸。
10.根據前述權利要求任一項的用途，其中所述組合物為液體并在100s-1剪切速率和20℃下粘度小于25mPas，優(yōu)選在100s-1剪切速率和20℃下粘度小于20mPas。
11.根據前述權利要求任一項的用途，其中每份所述組合物進一步包含0.01-25克不消化可溶性纖維。
12.根據前述權利要求任一項的用途，其中所述組合物的重量克分子滲透濃度小于800mOsm/kg，優(yōu)選小于700mOsm/kg。
13.一種用于腸道給予患者的組合物，其中蛋白質提供所述組合物總熱量的10-40％；脂肪提供所述組合物總熱量的10-50％；且碳水化合物提供所述組合物總熱量的15-80％，所述組合物包含(i)4-20mg亮氨酸/千卡；和(ii)2-32mg甘氨酸/千卡和/或3-32mg脯氨酸/千卡。
14.一種用于腸道給予患者的組合物，其中蛋白質提供所述組合物總熱量的10-40％；脂肪提供所述組合物總熱量的10-50％；且碳水化合物提供所述組合物總熱量的15-90％，所述組合物包含(i)2-32mg甘氨酸/千卡；(ii)3-32mg脯氨酸/千卡；和(iii)0.004-1mg錳/千卡。
15.根據權利要求14的組合物，其進一步包含(i)2-32mg精氨酸/千卡；(ii)2-32mg谷氨酰胺/千卡；和(iii)2-32mg亮氨酸/千卡。
16.根據權利要求13-15任一項的組合物，其進一步包含(i)0.008-0.4mg鐵/千卡；(ii)0.008-0.4mg鋅/千卡；和(iii)0.04-8mg抗壞血酸/千卡。
17.根據權利要求1的用途，用于治療或預防皮膚中蛋白質或膠原合成減少或用于刺激皮膚中蛋白質和/或膠原合成。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療和/或預防慢性創(chuàng)傷的方法，所述的方法包括腸道給予患者一種組合物，其中蛋白質提供所述組合物的總熱量的10－40％；碳水化合物提供所述組合物的總熱量的15－90％；且其中每份中蛋白質提供0.5－5克甘氨酸和/或1－5克亮氨酸。本發(fā)明的其它方面涉及可有利地用于治療或預防慢性創(chuàng)傷的組合物。
文檔編號A61P3/02GK1809367SQ200480017507
公開日2006年7月26日 申請日期2004年5月19日 優(yōu)先權日2003年5月22日
發(fā)明者文德萊恩·烏特爾斯-韋塞林, 莉塞特·威廉明娜·瓦赫納爾 申請人:努特里奇亞有限公司