專(zhuān)利名稱(chēng)：聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其中所述溫血?jiǎng)游锶芜x地正在進(jìn)行電離輻射的治療，本發(fā)明尤其涉及治療癌癥，尤其是包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，該方法包括選自ZD6474與5-FU的聯(lián)合施用；ZD6474與CPT-11的聯(lián)合施用；以及ZD6474與5-FU和CPT-11的聯(lián)合施用之一；本發(fā)明還涉及包括選自ZD6474和5-FU；ZD6474和CPT-11；以及ZD6474和5-FU和CPT-11之一的藥物組合物；還涉及包括選自ZD6474和5-FU；ZD6474和CPT-11；以及ZD6474和5-FU和CPT-11之一的組合產(chǎn)品，用于通過(guò)特定療法治療人體或動(dòng)物體的方法；本發(fā)明還涉及包括選自ZD6474和5-FU；ZD6474和CPT-11；以及ZD6474和5-FU和CPT-11之一的試劑盒；還涉及選自ZD6474和5-FU；ZD6474和CPT-11；以及ZD6474和5-FU和CPT-11之一的組合在制備用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途，其中所述溫血?jiǎng)游锶芜x地正在進(jìn)行電離輻射的治療。
正常的血管生成在包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和女性生殖功能的若干成分在內(nèi)的多個(gè)過(guò)程中具有重要作用。不良或病理性的血管生成與包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、癌癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、卡波西肉瘤和血管瘤在內(nèi)的疾病狀態(tài)有關(guān)(Fan et al.，1995，Trends Pharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，NatureMedicine 127-31)。血管通透性的改變被認(rèn)為在正常和病理性生理過(guò)程中均具有作用(Cullinan-Bove et al.，1993，Endocrinology133829-837；Senger et al.，1993，Cancer and MetastasisReviews，12303-324)。業(yè)已鑒定了若干種具有體外內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)活性的多肽，包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF & bFGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。與FGFs的生長(zhǎng)因子活性相比，由于受體的表達(dá)有限，VEGF的生長(zhǎng)因子活性相對(duì)地對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有特異性。最近，有證據(jù)表明VEGF是正常和病理性?xún)煞N血管生成(Jakeman et al.，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch et al.，1995，BreastCancer Research and Treatment，36139-155)和血管通透性(Connolly et al.，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激物。通過(guò)利用抗體隔離VEGF對(duì)VEGF作用的拮抗可使腫瘤生長(zhǎng)受到抑制(Kim et al.，1993，Nature 362841-844)。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在使生化信號(hào)傳輸通過(guò)細(xì)胞的質(zhì)膜方面具有重要作用。這些跨膜分子特有地包括通過(guò)質(zhì)膜中的一個(gè)區(qū)段與胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域相連的胞外配體-結(jié)合結(jié)構(gòu)域。配體與所述受體的結(jié)合刺激了與該受體關(guān)聯(lián)的酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致該受體及其它胞內(nèi)分子上的酪氨酸殘基被磷酸化。在酪氨酸磷酸化方面的這些變化起動(dòng)了一個(gè)可導(dǎo)致多種細(xì)胞反應(yīng)的信號(hào)級(jí)聯(lián)。迄今，業(yè)已根據(jù)氨基酸序列同源性定義鑒定了至少19個(gè)獨(dú)特的RTK亞家族。其中一個(gè)亞家族目前包括類(lèi)fms酪氨酸激酶受體Flt-1、含有激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體KDR(也被稱(chēng)為Flk-1)和另一種類(lèi)fms酪氨酸激酶受體Flt-4。在這些相關(guān)的RTKs中，有2種RTK，即Flt-1和KDR已被證實(shí)可與VEGF以高親和力結(jié)合(De Vries et al.，1992，Science 255989-991；Termanet al.，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF與這些表達(dá)在異源細(xì)胞中的受體的結(jié)合與細(xì)胞蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化狀態(tài)的變化以及鈣通量的變化有關(guān)。
VEGF是維管生成和血管生成的關(guān)鍵刺激物。該細(xì)胞因子通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、蛋白酶表達(dá)和遷移，以及細(xì)胞形成毛細(xì)管的后續(xù)組織，誘導(dǎo)了血管萌發(fā)表型(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，F(xiàn)eder，J.，and Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，F(xiàn)itzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，and Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.and Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49138-162，1996)。此外，VEGF可誘導(dǎo)顯著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，and Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F(xiàn).E.and Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促進(jìn)了病理性血管生成的特征，即形成了具有高的可通透性且不完全的脈管網(wǎng)。
業(yè)已證實(shí)，單獨(dú)活化KDR足以促進(jìn)所有針對(duì)VEGF的主要表型反應(yīng)，包括內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和存活，以及血管通透性的誘導(dǎo)(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，and Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.and Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.and Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO 98/13354和WO 01/32651描述了VEGF受體酪氨酸激酶的若干種抑制劑，即喹唑啉衍生物。WO 98/13354和WO 01/32651中描述的化合物具有抗VEGF受體酪氨酸激酶的活性，同時(shí)還具有一定的抗EGF受體酪氨酸激酶的活性。本發(fā)明化合物ZD6474屬于WO 98/13354的廣泛一般性公開(kāi)內(nèi)容，并在WO 01/32651中得到例證。
WO 01/32651對(duì)其發(fā)明化合物的描述是“可以單獨(dú)治療的形式應(yīng)用，或者可以在包括本發(fā)明化合物的基礎(chǔ)上另外包括一種或多種其它的物質(zhì)和/或治療。這種聯(lián)合治療可通過(guò)采用同時(shí)、序貫或分開(kāi)施用該治療各獨(dú)立成分的方式而得以實(shí)現(xiàn)”。WO 01/32651接著描述了這種聯(lián)合治療的實(shí)例，包括手術(shù)、放射治療和許多類(lèi)型的化療劑，包括5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康(CPT-11)。WO 01/32651中沒(méi)有內(nèi)容描述其發(fā)明的任何化合物與其它治療聯(lián)合施用時(shí)具有可產(chǎn)生令人驚訝的有利效果的用途。
出乎意料和令人驚訝的是，我們目前已發(fā)現(xiàn)，與特定選擇的聯(lián)合治療，即與選自5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11之一的聯(lián)合治療結(jié)合應(yīng)用的特定化合物ZD6474可顯著地產(chǎn)生比單獨(dú)應(yīng)用選自ZD6474、5-FU、CPT-11，以及5-FU和CPT-11中的任意一項(xiàng)時(shí)更好的抗血管生成和/或血管通透性降低效果。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，與選自5-FU、CPT-11以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)用的ZD6474可顯著地產(chǎn)生比單獨(dú)應(yīng)用選自ZD6474、5-FU、CPT-11，以及5-FU和CPT-11中的任意一項(xiàng)時(shí)更好的抗癌效果。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，與選自5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)用的ZD6474對(duì)實(shí)體瘤可顯著地產(chǎn)生比單獨(dú)應(yīng)用選自ZD6474、5-FU、CPT-11，以及5-FU和CPT-11中的任意一項(xiàng)時(shí)更好的效果。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，與選自5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)用的ZD6474對(duì)結(jié)直腸癌可顯著地產(chǎn)生比單獨(dú)應(yīng)用選自ZD6474、5-FU、CPT-11，以及5-FU和CPT-11中的任意一項(xiàng)時(shí)更好的效果。
本發(fā)明治療方法的抗癌效果包括，但不限于，抗腫瘤效果、反應(yīng)率、疾病進(jìn)展時(shí)間和存活率。本發(fā)明治療方法的抗腫瘤效果包括，但不限于，抑制腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤生長(zhǎng)延緩、腫瘤消退、腫瘤縮小、腫瘤在治療中斷時(shí)再生長(zhǎng)的時(shí)間增加、疾病進(jìn)展減慢。預(yù)期當(dāng)本發(fā)明治療方法被施用于有治療癌癥的需要，具有或不具有實(shí)體瘤的溫血?jiǎng)游铮T如人類(lèi)時(shí)，該治療方法將產(chǎn)生可通過(guò)測(cè)定例如下述一項(xiàng)或多項(xiàng)抗腫瘤效果的程度、反應(yīng)率、疾病進(jìn)展時(shí)間和存活率而得以確定的效果。
本發(fā)明提供了在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在施用有效量的選自a)5-FU；b)CPT-11；以及c)5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，也被稱(chēng)為ZD6474 或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的癌癥的方法，包括在施用有效量的選自5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)包括實(shí)體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，包括在施用有效量的選自5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的結(jié)直腸癌的方法，包括在施用有效量的選自5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在施用有效量的選自5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474、5-FU和CPT-11均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的癌癥的方法，包括在施用有效量的選自5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474、5-FU和CPT-11均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)包括實(shí)體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，包括在施用有效量的選自5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474、5-FU和CPT-11均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的結(jié)直腸癌的方法，包括在施用有效量的選自5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474、5-FU和CPT-11均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種藥物組合物，該組合物包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和5-FU，連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種藥物組合物，該組合物包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和CPT-11，連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種藥物組合物，該組合物包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，以及5-FU和CPT-11，連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種組合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和5-FU，用于通過(guò)特定療法治療人體或動(dòng)物體的方法。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種組合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和CPT-11，用于通過(guò)特定療法治療人體或動(dòng)物體的方法。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種組合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽以及5-FU和CPT-11，用于治療經(jīng)過(guò)特定治療的人體或動(dòng)物體的方法。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和5-FU的試劑盒。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和CPT-11的試劑盒。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽以及5-FU和CPT-11的試劑盒。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種試劑盒，包括a)第一個(gè)單位劑型中的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽；b)第二個(gè)單位劑型中的5-FU；和c)用于容納上述第一個(gè)和第二個(gè)劑型的容器。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種試劑盒，包括a)第一個(gè)單位劑型中的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽；b)第二個(gè)單位劑型中的CPT-11；和c)用于容納上述第一個(gè)和第二個(gè)劑型的容器。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種試劑盒，包括a)第一個(gè)單位劑型中的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽；b)第二個(gè)單位劑型中的5-FU；c)第三個(gè)單位劑型中的CPT-11；和d)用于容納上述第一、第二和第三個(gè)劑型的容器。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種試劑盒，包括a)在第一個(gè)單位劑型中，包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體；b)在第二個(gè)單位劑型中，包括5-FU連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體；和c)用于容納上述第一個(gè)和第二個(gè)劑型的容器。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種試劑盒，包括a)在第一個(gè)單位劑型中的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體；b)在第二個(gè)單位劑型中的CPT-11連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體；和c)用于容納上述第一個(gè)和第二個(gè)劑型的容器。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種試劑盒，包括a)在第一個(gè)單位劑型中的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體；b)在第二個(gè)單位劑型中的5-FU連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體；c)在第三個(gè)單位劑型中的CPT-11連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體；和d)用于容納上述第一、第二和第三個(gè)劑型的容器。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和選自a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)在制備用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和選自a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)在制備用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗癌癥效果的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和選自a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)在制備用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和選自a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)在制備用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗癌癥效果的藥物中的用途，其中該癌癥為結(jié)直腸癌。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種治療性的聯(lián)合療法，包括對(duì)需要這種治療性療法的溫血?jiǎng)游?，諸如人類(lèi)施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，并施用有效量的5-FU，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，其中ZD6474和5-FU可同時(shí)、序貫或以任意次序分開(kāi)施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種治療性的聯(lián)合療法，包括對(duì)需要這種治療性療法的溫血?jiǎng)游铮T如人類(lèi)施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，并施用有效量的CPT-11，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，其中ZD6474和CPT-11可同時(shí)、序貫或以任意次序分開(kāi)施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種治療性的聯(lián)合療法，包括對(duì)需要這種治療性療法的溫血?jiǎng)游?，諸如人類(lèi)施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，并施用有效量的5-FU，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，還施用有效量的CPT-11，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，其中ZD6474、5-FU和CPT-11可同時(shí)、序貫或以任意次序分開(kāi)施用。
本發(fā)明此處定義的聯(lián)合治療可通過(guò)同時(shí)、序貫或分開(kāi)施用該治療的獨(dú)立成分而得以實(shí)現(xiàn)。此處定義的聯(lián)合治療可以單獨(dú)治療形式應(yīng)用，或者可以在包括本發(fā)明聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上另外包括手術(shù)或放療或其它化療劑。手術(shù)可在利用此處所述的ZD6474施用所述的聯(lián)合治療之前、期間或之后，包括局部或完全的腫瘤切除步驟。
任選地與本發(fā)明的聯(lián)合治療一起應(yīng)用的其它化療劑包括被引入此處作為參考的WO 01/32651所述的那些化療劑。這種化療可能包括WO01/32651所述的5類(lèi)主要的治療劑(i)其它抗血管生成劑，包括血管導(dǎo)向劑；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑；(iii)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物(例如干擾素)；(iv)抗體(例如edrecolomab)；和(v)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中應(yīng)用的抗增殖/抗腫瘤藥及它們的組合；以及其它種類(lèi)的藥劑，包括(vi)反義治療；(vii)基因療法；和(ix)免疫療法。
ZD6474、5-FU與電離輻射或ZD6474、CPT-11與電離輻射或ZD6474、5-FU、CPT-11與電離輻射的多重組合的施用可產(chǎn)生若干效果，諸如抗腫瘤效果，且該效果比單獨(dú)應(yīng)用選自ZD6474、5-FU、CPT-11和電離輻射中任意一項(xiàng)時(shí)所獲得的效果顯著。ZD6474、5-FU與電離輻射或ZD6474、CPT-11與電離輻射或ZD6474、5-FU、CPT-11與電離輻射的多重組合的施用可產(chǎn)生若干效果，諸如抗腫瘤效果，且該效果比應(yīng)用ZD6474與5-FU的組合所獲得的效果顯著，比應(yīng)用ZD6474與CPT-11的組合所獲得的效果顯著，也比應(yīng)用ZD6474、5-FU與CPT-11的組合所獲得的效果顯著。ZD6474、5-FU與電離輻射或ZD6474、CPT-11與電離輻射或ZD6474、5-FU、CPT-11與電離輻射的多重組合的施用可產(chǎn)生若干效果，諸如抗腫瘤效果，且該效果比應(yīng)用ZD6474與電離輻射的組合所獲得的效果顯著，比應(yīng)用5-FU與電離輻射的組合所獲得的效果顯著，也比應(yīng)用CPT-11與電離輻射的組合所獲得的效果顯著，還比應(yīng)用5-FU、CPT-11與電離輻射的組合所獲得的效果顯著。
本發(fā)明提供了在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在施用有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明提供了在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在施用有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明提供了在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在施用有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)，以及在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的癌癥的方法，包括在施用有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的癌癥的方法，包括在施用有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的癌癥的方法，包括在施用有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量CPT-11之前、之后或同時(shí)，以及在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，包括在施用有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，包括在施用有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，包括在施用有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量CPT-11之前、之后或同時(shí)，以及在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
具體而言，所述包括實(shí)體瘤的癌癥為結(jié)直腸癌。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在施用有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474和5-FU均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起被施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在施用有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474和CPT-11均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起被施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，包括在施用有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量CPT-11之前、之后或同時(shí)，以及在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474、5-FU和CPT-11均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起被施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的癌癥的方法，包括在施用有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474和5-FU均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起被施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的癌癥的方法，包括在施用有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474和CPT-11均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起被施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的癌癥的方法，包括在施用有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)，以及在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474、5-FU和CPT-11均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起被施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，包括在施用有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474和5-FU均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起被施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，包括在施用有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474和CPT-11均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起被施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，包括在施用有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)，和在施用有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)，以及在施用有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，對(duì)該動(dòng)物施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，其中ZD6474、5-FU和CPT-11均可任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體一起被施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和5-FU在生產(chǎn)適用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途，其中所述溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和CPT-11在生產(chǎn)適用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途，其中所述溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽與5-FU和CPT-11在生產(chǎn)適用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途，其中所述溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和5-FU在生產(chǎn)適用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗癌癥效果的藥物中的用途，其中所述溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和CPT-11在生產(chǎn)適用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗癌癥效果的藥物中的用途，其中所述溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和5-FU和CPT-11在生產(chǎn)適用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗癌癥效果的藥物中的用途，其中所述溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療。
具體而言，諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游锘加薪Y(jié)直腸癌。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和5-FU在生產(chǎn)適用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤效果的藥物中的用途，其中所述溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和CPT-11在生產(chǎn)適用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤效果的藥物中的用途，其中所述溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和5-FU和CPT-11在生產(chǎn)適用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤效果的藥物中的用途，其中所述溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種治療性的聯(lián)合療法，包括對(duì)需要這種聯(lián)合治療的溫血?jiǎng)游铮T如人類(lèi)施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，和施用有效量的5-FU，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，以及施用有效量的電離輻射，其中ZD6474、5-FU和電離輻射可同時(shí)、序貫或以任意次序分開(kāi)施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種治療性的聯(lián)合療法，包括對(duì)需要這種聯(lián)合治療的溫血?jiǎng)游?，諸如人類(lèi)施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，和施用有效量的CPT-11，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，以及施用有效量的電離輻射，其中ZD6474、CPT-11和電離輻射可同時(shí)、序貫或以任意次序分開(kāi)施用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面提供了一種治療性的聯(lián)合療法，包括對(duì)需要這種聯(lián)合治療的溫血?jiǎng)游?，諸如人類(lèi)施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，和施用有效量的5-FU，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，還施用有效量的CPT-11，任選地連同藥學(xué)可接受賦形劑或載體，以及施用有效量的電離輻射，其中ZD6474、5-FU、CPT-11和電離輻射可同時(shí)、序貫或以任意次序分開(kāi)施用。
經(jīng)過(guò)電離輻射治療的諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游镏冈谑┯冒╖D6474和選自5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)的藥物或聯(lián)合治療之前、之后或同時(shí)經(jīng)過(guò)電離輻射治療的諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游?。例如，該電離輻射可在施用包括ZD6474和選自5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)的藥物或聯(lián)合治療之前一周到之后一周的時(shí)間段內(nèi)被施用于所述諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游?。這意味著ZD6474、5-FU、CPT-11和電離輻射可以任意次序分別或序貫地施用，或者同時(shí)施用。該溫血?jiǎng)游锟赏瑫r(shí)體驗(yàn)ZD6474、5-FU、CPT-11和電離輻射每一項(xiàng)所產(chǎn)生的效果。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，電離輻射是在施用ZD6474與選自5-FU、CPT-11，以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)的一種組合之前，或者在施用ZD6474與選自5-FU、CPT-11以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)的一種組合之后施用的。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，電離輻射是在施用ZD6474與選自5-FU、CPT-11，以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)的任意組合之前，或者在施用ZD6474與選自5-FU、CPT-11以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)的所有組合之后施用的。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，ZD6474是在溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療后被施用于該動(dòng)物的。
如上所述，本發(fā)明的聯(lián)合治療，即如此處所定義的，ZD6474任選地連同電離輻射與選自5-FU、CPT-11，以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)的組合，具有適合它們的抗血管生成和/或血管通透性效果的益處。血管生成和/或血管通透性提高存在于廣泛的疾病狀態(tài)中，包括癌癥(包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病變、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫病、急性炎癥、淋巴水腫、過(guò)度瘢痕形成和粘連、子宮內(nèi)膜異位、功能失調(diào)性子宮出血和與視網(wǎng)膜脈管增生有關(guān)的眼病(包括與年齡有關(guān)的黃斑變性)。本發(fā)明的聯(lián)合治療被認(rèn)為尤其適用于預(yù)防和治療諸如癌癥和卡波西肉瘤的疾病。具體而言，本發(fā)明的聯(lián)合治療被認(rèn)為可以有利地使例如結(jié)腸、乳房、前列腺、肺和皮膚的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的生長(zhǎng)減慢。更具體而言，本發(fā)明的這種聯(lián)合治療被認(rèn)為可以抑制與VEGF有關(guān)的任何形式的癌癥，包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤，也可例如，抑制那些與VEGF有關(guān)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，尤其是那些生長(zhǎng)和擴(kuò)散顯著依賴(lài)于VEGF的腫瘤，包括例如，結(jié)腸、乳房、前列腺、肺、外陰和皮膚的某些腫瘤。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明的這種聯(lián)合治療被認(rèn)為可以有利地使結(jié)直腸癌中的原發(fā)性和繼發(fā)性(復(fù)發(fā)性)腫瘤的生長(zhǎng)減慢。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，ZD6474，任選地連同電離輻射與選自5-FU、CPT-11，以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)被認(rèn)為可以抑制那些與VEGF有關(guān)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，尤其是那些生長(zhǎng)和擴(kuò)散顯著依賴(lài)于VEGF的腫瘤的生長(zhǎng)。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，ZD6474，任選地連同電離輻射與選自5-FU、CPT-11，以及5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)被認(rèn)為可以抑制那些與VEGF和EGF二者有關(guān)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，尤其是那些生長(zhǎng)和擴(kuò)散顯著依賴(lài)于VEGF和EGF的腫瘤的生長(zhǎng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明治療方法的效果被認(rèn)為至少等同于該治療的各組分，即ZD6474、5-FU、CPT-11和電離輻射單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的效果的加合。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明治療方法的效果被認(rèn)為比該治療的各組分，即ZD6474、5-FU、CPT-11和電離輻射單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的效果的加合更顯著。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明治療方法的效果被認(rèn)為是協(xié)同效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，如果通過(guò)測(cè)定例如反應(yīng)程度、反應(yīng)率、疾病進(jìn)展時(shí)間或存活期，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的效果在治療上比以常規(guī)劑量施用該聯(lián)合治療各組合中的一種或其它時(shí)可獲得的效果好，則將該聯(lián)合治療定義為提供了協(xié)同效應(yīng)。例如，如果該聯(lián)合治療的效果在治療上比單獨(dú)應(yīng)用ZD6474、5-FU、CPT-11、5-FU與CPT-11或電離輻射時(shí)可獲得的效果好，則該聯(lián)合治療的效果是協(xié)同性的。此外，如果在一組對(duì)單獨(dú)應(yīng)用ZD6474、5-FU、CPT-11、5-FU與CPT-11或電離輻射無(wú)反應(yīng)(或反應(yīng)弱)的患者中均獲得了有利效果，則該聯(lián)合治療的效果是協(xié)同性的。另外，如果上述組分中的一種以常規(guī)劑量施用，其它組分則以縮減劑量施用，且通過(guò)測(cè)定例如反應(yīng)程度、反應(yīng)率、疾病進(jìn)展時(shí)間或存活期，發(fā)現(xiàn)治療效果等同于以常規(guī)劑量施用該聯(lián)合治療各組分時(shí)可獲得的效果，則該聯(lián)合治療的效果被定義為提供了協(xié)同效應(yīng)。具體而言，如果ZD6474、5-FU、CPT-11、5-FU與CPT-11或電離輻射的常規(guī)劑量可以被縮減，而無(wú)損于反應(yīng)程度、反應(yīng)率、疾病進(jìn)展時(shí)間和存活期中的一項(xiàng)或幾項(xiàng)，尤其無(wú)損于反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，且副作用比施用常規(guī)劑量的各組分時(shí)發(fā)生的副作用少和/或較不麻煩，則協(xié)同作用被認(rèn)為是存在的。
此處所述的組合物可以是適合口服的形式，例如片劑或膠囊，也可以是適合鼻內(nèi)給藥或吸入給藥的形式，例如粉劑或溶液，也可以是適合腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的形式，例如無(wú)菌溶液、懸液或乳劑，也可以是適合局部給藥的形式，例如軟膏或乳膏，也可以是適合直腸給藥的形式，例如栓劑，或者其給藥途徑可能是直接注射進(jìn)腫瘤，或部位送遞或局部送遞。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，聯(lián)合治療的ZD6474可通過(guò)內(nèi)窺鏡、氣管內(nèi)、病變內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或腫瘤內(nèi)給藥方式實(shí)現(xiàn)送遞。通常，此處所述的組合物可以常規(guī)方式利用常規(guī)賦形劑制備。本發(fā)明組合物的單位劑型形式具有優(yōu)勢(shì)。
ZD6474通常被施用給溫血?jiǎng)游锏膯挝粍┝吭诿科椒矫讋?dòng)物體表面積施用10-500mg的范圍內(nèi)，例如對(duì)人體而言約為0.3-15mg/kg?？紤]的單位劑量在特定范圍內(nèi)，例如0.3-15mg/kg，優(yōu)選0.5-5mg/kg，即通常的治療有效劑量。諸如片劑或膠囊的單位劑型往往含有，例如25-500mg的有效成分。優(yōu)選地應(yīng)用0.5-5mg/kg范圍內(nèi)的日劑量。
CPT-11也被稱(chēng)為伊立替康?？筛鶕?jù)任何已知的給藥途徑和劑量施用CPT-11。例如，可通過(guò)每3周以350mg/m2的速率靜脈內(nèi)輸注30-90分鐘的方法施用CPT-11。
CPT-11是喜樹(shù)堿的半合成衍生物，在體內(nèi)代謝為活性代謝產(chǎn)物SN-38。
5-FU是5-氟尿嘧啶。可根據(jù)任何已知的給藥途徑和劑量施用5-FU。例如，可將5-FU稀釋在500m15％葡萄糖溶液或500m10.9％氯化鈉溶液中，通過(guò)靜脈內(nèi)輸注方式每日施用，劑量為15mg/kg以每分鐘40滴的速率輸注4小時(shí)；或輸注30-60分鐘；或每日連續(xù)輸注24小時(shí)。推薦的5-FU日劑量不超過(guò)1g。通常以上述方式中的一種每日施用5-FU，直到已施用12-15g為止，構(gòu)成一個(gè)5-FU療程。根據(jù)慣例，5-FU各療程之間的間隔為4-6周?？蛇x地，可通過(guò)連續(xù)三天靜脈內(nèi)注射的方式施用劑量為12mg/kg的5-FU，接著在第5、7和9天，即間隔幾天后的三天中施用劑量為6mg/kg的5-FU，之后是每周一次地通過(guò)靜脈內(nèi)注射施用5-15mg/kg的維持劑量?？蛇x地，可在該患者的治療期間，每周一次，通過(guò)靜脈內(nèi)注射施用劑量為15mg/kg的5-FU。也可通過(guò)24小時(shí)的連續(xù)輸注，動(dòng)脈內(nèi)局部灌注劑量為5-7.5mg/kg的5-FU。也可通過(guò)每周一次口服劑量為15mg/kg的5-FU，或連續(xù)6天施用劑量為15mg/kg的5-FU，之后每周一次施用的劑量則為15mg/kg。
5-FU通常連同甲酰四氫葉酸一起被施用。為消除顧慮，本發(fā)明的聯(lián)合治療包括5-FU連同或不連同甲酰四氫葉酸一起施用的用途。
甲酰四氫葉酸可根據(jù)任何已知的給藥途徑和劑量被施用。例如，可口服甲酰四氫葉酸。當(dāng)與5-FU組合應(yīng)用時(shí)，可方便地將甲酰四氫葉酸鈣形式的甲酰四氫葉酸通過(guò)靜脈內(nèi)方式施用。例如，可通過(guò)緩慢的靜脈內(nèi)注射劑量為200mg/m2的甲酰四氫葉酸鈣，接著立即通過(guò)靜脈內(nèi)注射初劑量為370mg/m2的5-FU?？紤]到溶液中的鈣含量，甲酰四氫葉酸的注射不應(yīng)短于3-5分鐘。連續(xù)5天，每日重復(fù)該治療。后續(xù)療程在21-28天無(wú)治療的時(shí)間間隔后進(jìn)行。
可選地，可采用下述方案連續(xù)6周，每周2小時(shí)輸注500mg/m2的甲酰四氫葉酸，并在這6周期間，中途通過(guò)靜脈內(nèi)濃注方式施用500mg/m2的5-FU。
可選地，也可采用下述方案連續(xù)2天，每天2小時(shí)靜脈內(nèi)輸注200mg/m2的甲酰四氫葉酸，隨后通過(guò)靜脈內(nèi)濃注方式施用400mg/m2的5-FU，再通過(guò)22小時(shí)靜脈內(nèi)輸注600mg/m2的5-FU。每2周重復(fù)一次。
可選地，可以口服方式施用卡培他濱(XelodaTM)、喃氟啶或TS-1形式的5-FU?？ㄅ嗨麨I是相對(duì)無(wú)細(xì)胞毒性的氟尿嘧啶氨基甲酸酯，可作為口服的5-FU前體發(fā)揮作用?？筛鶕?jù)任何已知?jiǎng)┝渴┯每ㄅ嗨麨I。例如，可連續(xù)14天，每天兩次口服劑量為1250mg/m2的卡培他濱(相當(dāng)于2500mg/m2的日劑量)，之后中斷7天。
本發(fā)明的聯(lián)合治療包括5-FU以任何形式(包括可系統(tǒng)地或在腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU的前體藥物和前體形式)施用時(shí)、通過(guò)任何途徑施用時(shí)，以及連同或不連同甲酰四氫葉酸一起施用時(shí)，5-FU的用途。
本發(fā)明的聯(lián)合治療包括CPT-11或SN-38以任何形式(包括可系統(tǒng)地或在腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)化為SN-38的前體藥物和前體形式，也包括脂質(zhì)體配方)施用時(shí)，和通過(guò)任何途徑施用時(shí)的用途。
放療可根據(jù)臨床放療中的已知經(jīng)驗(yàn)施用。電離輻射的劑量應(yīng)該是已知被應(yīng)用在臨床放療中的劑量。被采用的放射療法應(yīng)包括例如，γ-射線(xiàn)、X-射線(xiàn)的應(yīng)用和/或放射性同位素來(lái)源的輻射的直接送遞。其它形式的DNA損傷因子也被包括在本發(fā)明內(nèi)，諸如微波和UV-照射。例如，可持續(xù)5-6周，每周5天，每日施用劑量為1.8-2.0Gy的X-射線(xiàn)。通常，總分次劑量應(yīng)在45-60Gy的范圍內(nèi)。單次較大劑量，例如5-10Gy可作為放療療程的一部分施用。單次劑量可在手術(shù)期內(nèi)施用?？刹捎靡蝗斩啻畏暖?，以在一個(gè)時(shí)段內(nèi)定期施用小劑量的X-射線(xiàn)，例如連續(xù)很多天，每小時(shí)0.1Gy。放射性同位素的劑量范圍可大幅變動(dòng)，取決于該同位素的半衰期、所發(fā)射射線(xiàn)的強(qiáng)度和類(lèi)型，以及細(xì)胞的吸收情況。
如上所述，有必要根據(jù)被治療的宿主、施用途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度，對(duì)治療或預(yù)防性治療特定疾病狀態(tài)所需的各療法劑量的大小進(jìn)行改動(dòng)。相應(yīng)地，最適劑量可由治療任意特定患者的醫(yī)師確定。例如，為降低毒性，降低該述聯(lián)合治療各組分的上述劑量可能是必要或理想的。
本發(fā)明的聯(lián)合治療包括ZD6474和5-FU；ZD6474和CPT-11；ZD6474、5-FU和CPT-11；ZD6474、5-FU和電離輻射；ZD6474、CPT-11和電離輻射；ZD6474、5-FU、CPT-11和電離輻射。其中的各藥劑是以任意次序分別或序貫施用的，或者可能是同時(shí)施用。
本發(fā)明包括5-FU或CPT-11或5-FU與CPT-11連同ZD6474或連同ZD6474的鹽的幾種組合。適用在藥物組合物中的鹽應(yīng)為藥學(xué)可接受鹽，而不是可用于制備ZD6474及其藥學(xué)可接受鹽的其它鹽。這種鹽可能是可提供藥學(xué)可接受陽(yáng)離子的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的。由無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的這種鹽包括，例如，諸如鈉或鉀鹽的堿金屬鹽，諸如鈣或鎂鹽的堿土金屬鹽，銨鹽或例如，與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或tris-(2-羥乙基)胺形成的鹽。
如無(wú)另外指明，可根據(jù)例如，下述由實(shí)施例(a)-(c)例證的任意方法制備ZD6474
(i)通過(guò)真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)，并在通過(guò)過(guò)濾除去諸如干燥劑的殘留固體后進(jìn)行檢查操作；(ii)在環(huán)境溫度，即18-25℃的范圍內(nèi)，以及在諸如氬的惰性氣體氣氛下進(jìn)行操作；(iii)利用從E.Merck，Darmstadt，Germany獲得的MerckKieselgel硅石(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅石進(jìn)行柱層析(通過(guò)急驟操作)和中壓液相層析(MPLC)；(iv)獲得的產(chǎn)量?jī)H為例證，未必是可獲得的最大產(chǎn)量；(v)熔點(diǎn)未經(jīng)校正，是利用Mettler SP62自動(dòng)熔點(diǎn)測(cè)定裝置、油浴裝置或Koffler加熱板裝置確定的。
(vi)通過(guò)核(通常為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確定終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，如結(jié)構(gòu)式I所示；質(zhì)子核磁共振化學(xué)位移值是以Δ值為標(biāo)度測(cè)定的，峰的多重性如下所示s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；NMR圖譜是于24℃條件下在被設(shè)定為400MHz的機(jī)器上完成的。
(vii)中間產(chǎn)物通常不被完全表征，其純度是通過(guò)薄層層析(TLC)、高效液相層析(HPLC)、紅外線(xiàn)(IR)或NMR分析評(píng)估的；(viii)應(yīng)用到下列縮寫(xiě)詞DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜THF四氫呋喃TFA三氟乙酸NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮方法(a)在THF/甲醇混合物(1.4ml/1.4ml)中，將37％甲醛水溶液(50μl，0.6mmol)和氰基氫硼化鈉(23mg，0.36mmol)相繼加入4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉溶液(139mg，0.3mmol)中。環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，加入水，并于真空條件下除去揮發(fā)物。連同水一起研磨殘留物，過(guò)濾并采用水進(jìn)行洗滌，并于真空條件下干燥。通過(guò)在中性礬土上進(jìn)行層析，并相繼采用二氯甲烷、二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)、二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(50/45/5)進(jìn)行洗脫，以純化干燥后所獲的固體。在真空條件下使含有預(yù)期產(chǎn)物的組分蒸發(fā)干燥。將所獲的白色固體溶解在二氯甲烷/甲醇(3ml/3ml)中，并加入溶于醚中的3N氯化氫(0.5ml)。于真空條件下除去揮發(fā)物。連同醚一起研磨殘留固體，過(guò)濾并采用醚進(jìn)行洗滌，在真空條件下干燥后，獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(120mg，69％)。
MS-ESI475-477[MH]+質(zhì)子化形式的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽的NMR圖譜顯示存在A和B 2種形態(tài)，且A∶B的比率約為9∶1。
1H NMR圖譜(DMSOd6；CF3COOD)1.55-1.7(m，A 2H形態(tài))；1.85-2.0(m，B 4H形態(tài))；2.03(d，A 2H形態(tài))；2.08-2.14(brs，A 1H形態(tài))；2.31-2.38(br s，B 1H形態(tài))；2.79(s，A 3H形態(tài))；2.82(s，B 3H形態(tài))；3.03(t，A 2H形態(tài))；3.21(br s，B 2H形態(tài))；3.30(br s，B 2H形態(tài))；3.52(d，A 2H形態(tài))；4.02(s，3H形態(tài))；4.12(d，A 2H形態(tài))；4.30(d，B 2H形態(tài))；7.41(s，1H形態(tài))；7.5-7.65(m，2H形態(tài))；7.81(d，1H形態(tài))；8.20(s，1H形態(tài))；8.88(s，1H形態(tài))元素分析 發(fā)現(xiàn) C 46.0 H 5.2 N 9.6C22H24N4O2BrF 0.3H2O 2.65HCl 需要 C 45.8 H 4.8 N 9.7％初始材料的制備方法如下回流加熱由7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(8.35g，27.8mmol)(如WO 97/22596、實(shí)施例1所述方法制備)和4-溴-2-氟苯胺(5.65g，29.7mmol)在2-丙醇(200ml)中形成的溶液4小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集回流加熱所獲的沉淀，相繼采用2-丙醇和醚對(duì)其進(jìn)行洗滌，并于真空條件下干燥，獲得7-芐氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(9.46g，78％)。
1H NMR圖譜(DMSOd6；CF3COOD)4.0(s，3H)；5.37(s，2H)；7.35-7.5(m，4H)；7.52-7.62(m，4H)；7.8(d，1H)；8.14(9s，1H)；8.79(s，1H)MS-ESI456[MH]+元素分析 發(fā)現(xiàn) C 54.0 H 3.7 N 8.7C22H17N3O2BrF 0.9HCl需要 C 54.2 H 3.7 N 8.6％
回流加熱由7-芐氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(9.4g，19.1mmol)在TFA(90ml)中形成的溶液50分鐘。使該混合物冷卻，并傾倒在冰上。通過(guò)過(guò)濾收集冷卻后獲得的沉淀，并將其溶解在甲醇(70ml)中。利用濃縮的氨水溶液將該溶液調(diào)整為pH9-10。通過(guò)蒸發(fā)使該混合物體積濃縮為初始體積的一半。通過(guò)過(guò)濾收集濃縮所獲的沉淀，相繼采用水和醚對(duì)其進(jìn)行洗滌，并于真空條件下干燥，獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(5.66g，82％)。
1H NMR圖譜(DMSOd6；CD3COOD)3.95(s，3H)；7.09(s，1H)；7.48(s，1H)；7.54(t，1H)；7.64(d，1H)；7.79(s，1H)；8.31(s，1H)MS-ESI366[MH]+元素分析 發(fā)現(xiàn) C 49.5 H 3.1 N 11.3C15H11N3O2BrF需要 C 49.5 H 3.0 N 11.5％使溫度維持在0-5℃范圍內(nèi)，將二碳酸二叔丁酯(41.7g，0.19mol)在乙酸乙酯(75ml)中形成的溶液分次加入由4-哌啶羧酸乙酯(30g，0.19mol)在乙酸乙酯中形成并被冷卻至5℃的溶液中。環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)，將混合物傾倒在水(300ml)上。分離有機(jī)層，并相繼采用水(200ml)、0.1N鹽酸水溶液(200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)和鹽水(200ml)對(duì)其進(jìn)行洗滌，經(jīng)過(guò)干燥(MgSO4)和蒸發(fā)后，獲得4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶)羧酸乙酯(48g，98％)。
1H NMR圖譜(CDCl3)1.25(t，3H)；1.45(s，9H)；1.55-1.70(m，2H)；1.8-2.0(d，2H)；2.35-2.5(m，1H)；2.7-2.95(t，2H)；3.9-4.1(br s，2H)；4.15(q，2H)將1M氫化鋁鋰在THF(133ml，0.133mol)中形成的溶液分次加入由4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶)羧酸乙酯(48g，0.19mol)在干THF(180ml)中形成并冷卻至0℃的溶液中。0℃攪拌2小時(shí)后，相繼加入水(30ml)和2N氫氧化鈉(10ml)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去沉淀，并采用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行洗滌。相繼采用水、鹽水洗滌濾液，經(jīng)過(guò)干燥(MgSO4)和蒸發(fā)后，獲得1-(叔丁氧羰基)-4-羥甲基哌啶(36.3g，89％)。
1H NMR圖譜(CDCl3)1.05-1.2(m，2H)；1.35-1.55(m，10H)；1.6-1.8(m，2H)；2.6-2.8(t，2H)；3.4-3.6(t，2H)；4.0-4.2(br s，2H)將1，4-二疊氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷(42.4g，0.378mol)加入由1-(叔丁氧羰基)-4-羥甲基哌啶(52.5g，0.244mol)在叔丁基甲基醚(525ml)中形成的溶液中。環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，將該混合物冷卻至5℃，并在2小時(shí)內(nèi)分次加入由甲苯磺酰氯(62.8g，0.33mmol)在叔丁基甲基醚(525ml)中形成的溶液中，同時(shí)將溫度維持在0℃。環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，加入石油醚(11)。通過(guò)過(guò)濾除去沉淀。使濾液蒸發(fā)，獲得固體。將該固體溶解在醚中，并相繼采用0.5N鹽酸水溶液(2×500ml)、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌，經(jīng)過(guò)干燥(MgSO4)和蒸發(fā)后，獲得1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲基苯基磺?；u甲基)哌啶(76.7g，85％)。
MS(ESI)392[MNa]+1H NMR圖譜(CDCl3)1.0-1.2(m，2H)；1.45(s，9H)；1.65(d，2H)；1.75-1.9(m，2H)；2.45(s，3H)；2.55-2.75(m，2H)；3.85(d，1H)；4.0-4.2(br s，2H)；7.35(d，2H)；7.8(d，2H)將碳酸鉀(414mg，3mmol)加入由4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(546ml，1.5mmol)在DMF(5ml)中形成的懸液中。環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，加入1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲基苯基磺酰基羥甲基)哌啶(636mg，1.72mmol)，并95℃加熱該混合物2小時(shí)。冷卻后，將混合物傾倒在冷卻水(20ml)上。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，并采用水對(duì)其進(jìn)行洗滌，真空條件下干燥后，獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基-6-甲氧基喹唑啉(665mg，79％)。
MS-ESI561-563[MH]+1H NMR圖譜(DMSOd6)1.15-1.3(m，2H)、1.46(s，9H)、1.8(d，2H)、2.0-2.1(m，1H)、2.65-2.9(m，2H)、3.95(s，3H)、4.02(br s，2H)、4.05(d，2H)、7.2(s，1H)、7.48(d，1H)、7.55(t，1H)、7.65(d，1H)、7.8(s，1H)、8.35(s，1H)、9.55(br s，1H)將TFA(3ml)加入由4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(673mg，1.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中形成的懸液中。環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，于真空條件下除去揮發(fā)物。連同水/醚混合物一起研磨殘留物。分離有機(jī)層。再次采用醚洗滌水層。采用2N氫氧化鈉水溶液將該水層調(diào)整至pH10。采用二氯甲烷對(duì)該水層進(jìn)行提取。使有機(jī)層干燥(MgSO4)，并在真空條件下除去溶劑。連同醚/石油醚的混合物(1/1)一起研磨干燥后所獲的固體，過(guò)濾后采用醚進(jìn)行洗滌，真空條件下干燥，獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(390mg，70.5％)。
MS-ESI461-463[MH]+1H NMR圖譜(DMSOd6)1.13-1.3(m，2H)、1.75(d，2H)、1.87-2.0(m，1H)、2.5(d，2H)、3.0(d，2H)、3.96(s，3H)、3.98(d，2H)、7.2(s，1H)、7.5(dd，1H)、7.55(t，1H)、7.68(dd，1H)、7.80(s，1H)、8.36(s，1H)、9.55(br s，1H)元素分析 發(fā)現(xiàn) C 54.5 H 4.9 N 12.1C21H22N4O2BrF需要 C 54.7 H 4.8 N 12.1％方法(b)將37％的甲醛水溶液(3.5ml，42mmol)加入由4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.49g，6.22mmol)(如上文方法(a)中有關(guān)初始材料所述的方法制備)在甲酸(35ml)中形成的溶液中。95℃加熱4小時(shí)后，真空條件下除去揮發(fā)物。將殘留物懸浮于水中，并通過(guò)緩慢加2N氫氧化鈉溶液將該混合物調(diào)整為pH10.5。采用乙酸乙酯對(duì)該懸液進(jìn)行提取。采用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)過(guò)MgSO4干燥和蒸發(fā)后，獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(2.61g，88％)。
MS-ESI475-477[MH]+1H NMR圖譜(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)、1.8(d，2H)、1.7-1.9(m，1H)、1.95(t，2H)、2.2(s，3H)、2.85(d，2H)、3.96(s，3H)、4.05(d，2H)、7.19(s，1H)、7.5(d，1H)、7.55(t，1H)、7.67(d，1H)、7.81(s，1H)、8.37(s，1H)、9.54(s，1H)元素分析 發(fā)現(xiàn) C 55.4 H 5.1 N 11.6C22H24N4O2BrF需要 C 55.6 H 5.1 N 11.8％
方法(c)回流加熱由4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(200mg，0.62mmol)和4-溴-2-氟苯胺基(142mg，0.74mmol)在含有6N氯化氫(110μl，0.68ml)的異丙醇(3ml)中形成的懸液1.5小時(shí)。冷卻后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，并相繼采用異丙醇和醚對(duì)其進(jìn)行洗滌，真空條件下干燥后獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(304mg，90％)。
元素分析 發(fā)現(xiàn) C 47.9 H 4.9 N 10.0C22H24N4O2BrF0.5H2O1.8HCl 需要 C 48.2 H 5.0 N 10.1％0.08異丙醇質(zhì)子化形式的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽的NMR圖譜顯示存在A和B 2種形態(tài)，且A∶B的比率約為9∶1。
1H NMR圖譜(DMSOd6)1.6-1.78(m，A 2H形態(tài))；1.81-1.93(br s，B 4H形態(tài))；1.94-2.07(d，A 2H形態(tài))；2.08-2.23(brs，A 1H形態(tài))；2.29-2.37(br s，B 1H形態(tài))；2.73(d，A 3H形態(tài))；2.77(d，B 3H形態(tài))；2.93-3.10(q，A 2H形態(tài))；3.21(br s，B 2H形態(tài))；3.27(br s，B 2H形態(tài))；3.42-3.48(d，A2H形態(tài))；4.04(s，3H形態(tài))；4.10(d，A 2H形態(tài))；4.29(d，B2H形態(tài))；7.49(s，1H)；7.53-7.61(m，2H)；7.78(d，1H)；8.47(s，1H)；8.81(s，1H)；10.48(br s，A 1H形態(tài))；10.79(br s，B 1H形態(tài))；11.90(br s，1H)為獲得另一種NMR讀數(shù)，如上所述，將一些固態(tài)碳酸鉀加入4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽的DMSO溶液中，以在NMR管中釋放游離的基質(zhì)。隨后再次記錄NMR圖譜，顯示僅存在如下所示的一種形態(tài)1H NMR圖譜(DMSOd6；固態(tài)碳酸鉀)1.3-1.45(m，2H)；1.75(d，2H)；1.7-1.9(m，1H)；1.89(t，2H)；2.18(s，3H)；2.8(d，2H)；3.98(s，3H)；4.0(d，2H)；7.2(s，1H)；7.48(d，1H)；7.55(t，1H)；7.68(d，1H)；7.8(s，1H)；8.35(s，1H)；9.75(s，1H)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(游離基質(zhì))的樣品由4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(如上所述方法制備)生成的，方法如下將4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(50mg)懸浮于二氯甲烷(2ml)中，并采用飽和碳酸氫鈉溶液對(duì)其進(jìn)行洗滌。使該二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)，并通過(guò)蒸發(fā)除去揮發(fā)物，獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(游離基質(zhì))。如此生成的游離基質(zhì)的NMR圖譜顯示僅存在如下所示的一種形態(tài)1H NMR圖譜(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)；1.76(d，2H)；1.7-1.9(m，1H)；1.9(t，2H)；2.19(s，3H)；2.8(d，2H)；3.95(s，3H)；4.02(d，2H)；7.2(s，1H)；7.48(d，1H)；7.55(t，1H)；7.68(dd，1H)；7.8(s，1H)；8.38(s，1H)；9.55(br s，1H)獲得另一種NMR讀數(shù)，將一些CF3COOD加入上述4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(游離基質(zhì))的NMR DMSO溶液中，并再次記錄NMR圖譜。如此獲得的質(zhì)子化形式的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉三氟乙酸鹽的圖譜顯示存在A和B2種形態(tài)，且A∶B的比率約為9∶1。
1H NMR圖譜(DMSOd6；CF3COOD)1.5-1.7(m，A 2H形態(tài))；1.93(br s，B 4H形態(tài))；2.0-2.1(d，A 2H形態(tài))；2.17(br s，A 1H形態(tài))；2.35(br s，B 1H形態(tài))；2.71(s，A 3H形態(tài))；2.73(s，B 3H形態(tài))；2.97-3.09(t，A 2H形態(tài))；3.23(br s，B 2H形態(tài))；3.34(br s，B 2H形態(tài))；3.47-3.57(d，A 2H形態(tài))；4.02(s，3H)；4.15(d，A 2H形態(tài))；4.30(d，B 2H形態(tài))；7.2(s，1H)；7.3-7.5(m，2H)；7.6(d，1H)；7.9(s，1H)；8.7(s，1H)初始材料的制備方法如下將1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲基苯基磺?；u甲基)哌啶(40g，0.11mol)(如上文方法(a)中有關(guān)初始材料所述方法制備)加入由4-羥基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(19.6g，0.1mol)和碳酸鉀(28g，0.2mol)在干DMF(200ml)中形成的懸液中。95℃條件下攪拌2.5小時(shí)后，將該混合物冷卻至環(huán)境溫度，并分配在水與乙酸乙酯/醚之間。采用水、鹽水對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，并經(jīng)過(guò)干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。所獲的油從石油醚中結(jié)晶出來(lái)，將該懸液于5℃條件下保存過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集固體，并采用石油醚對(duì)其進(jìn)行洗滌，真空條件下干燥后獲得4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(35g，89％)。
m.p.81-83℃MS(ESI)416[MNa]+1H NMR圖譜(CDCl3)1.2-1.35(m，2H)、1.4(t，3H)、1.48(s，9H)、1.8-1.9(d，2H)、2.0-2.15(m，2H)、2.75(t，2H)、3.9(d，2H)、3.95(s，3H)、4.05-4.25(br s，2H)、4.35(q，2H)、6.85(d，1H)、7.55(s，1H)、7.65(d，1H)元素分析發(fā)現(xiàn) C 63.4 H 8.0 N 3.5C21H31NO60.3H2O需要 C 63.2 H 8.0 N 3.5％將甲醛(12M，37％水溶液，35ml，420mmol)加入由4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(35g，89mmol)在甲酸(35ml)中形成的溶液中。95℃條件下攪拌3小時(shí)后，通過(guò)蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將殘留物溶解在二氯甲烷中，并加入由3M氯化氫在醚(40ml，120mmol)中形成的溶液。采用醚稀釋后，對(duì)混合物進(jìn)行研磨，直到形成固體。通過(guò)過(guò)濾收集該固體，采用醚對(duì)其進(jìn)行洗滌，真空條件干燥后，于50℃條件下過(guò)夜，獲得3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(30.6g，定量)。
MS(ESI)308[MH]+1H NMR圖譜(DMSOd6)1.29(t，3H)、1.5-1.7(m，2H)、1.95(d，2H)、2.0-2.15(br s，1H)、2.72(s，3H)、2.9-3.1(m，2H)、3.35-3.5(br s，2H)、3.85(s，3H)、3.9-4.05(br s，2H)、4.3(q，2H)、7.1(d，1H)、7.48(s，1H)、7.6(d，1H)將由3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(30.6g，89mmol)在二氯甲烷(75ml)中形成的溶液冷卻至0-5℃。加入TFA(37.5ml)后，在15分鐘內(nèi)逐滴加入由發(fā)煙的24N硝酸(7.42ml，178mmol)在二氯甲烷(15ml)中形成的溶液。完成添加后，使該溶液變熱，并于環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。在真空條件下除去揮發(fā)物，并將殘留物溶解在二氯甲烷(50ml)中。將該溶液冷卻至0-5℃，加入醚。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，并于50℃真空條件下使其干燥。將干燥后所獲的固體溶解在二氯甲烷(500ml)中，加入由3M氯化氫在醚(30ml)中形成的溶液后，再加入醚(500ml)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，并于50℃真空條件下干燥后，獲得3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(28.4g，82％)。
MS(ESI)353[MH]+1H NMR圖譜(DMSOd6)1.3(t，3H)、1.45-1.65(m，2H)、1.75-2.1(m，3H)、2.75(s，3H)、2.9-3.05(m，2H)、3.4-3.5(d，2H)、3.95(s，3H)、4.05(d，2H)、4.3(q，2H)、7.32(s，1H)、7.66(s，1H)在1.8個(gè)大氣壓下，使3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(3.89g，10mmol)在含有吸附于活性炭(50％濕度)(389mg)上的10％鉑的甲醇(80ml)中形成的懸液氫化，直到對(duì)氫的吸收停止。過(guò)濾該混合物，并使濾液蒸發(fā)。將殘留物溶解在水(30ml)中，采用飽和碳酸氫鈉溶液將其調(diào)整為pH10。采用乙酸乙酯/醚(1/1)稀釋該混合物，并分離有機(jī)層。采用乙酸乙酯/醚對(duì)水層進(jìn)一步提取，并將有機(jī)層合并。采用水、鹽水洗滌該有機(jī)層，并使其經(jīng)過(guò)干燥(MgSO4)、過(guò)濾和蒸發(fā)。在醚/石油醚的混合物中研磨由上獲得的固體，過(guò)濾后采用石油醚進(jìn)行洗滌，并于60℃真空條件下干燥后，獲得6-氨基-3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(2.58g，80％)。
m.p.111-112℃MS(ESI)323[MH]+1H NMR圖譜(CDCl3)1.35(t，3H)、1.4-1.5(m，2H)、1.85(m，3H)、1.95(t，2H)、2.29(s，3H)、2.9(d，2H)、3.8(s，3H)、3.85(d，2H)、4.3(q，2H)、5.55(br s，2H)、6.13(s，1H)、7.33(s，1H)元素分析 發(fā)現(xiàn) C 62.8 H 8.5 N 8.3C17H26N2O40.2H2O需要 C 62.6 H 8.2 N 8.6％115℃條件下，將6-氨基-3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(16.1g，50mmol)在含有乙酸甲脒(5.2g，50mmol)的2-甲氧基乙醇(160ml)中形成的溶液加熱2小時(shí)。在4小時(shí)內(nèi)每30分鐘一次地分次加入乙酸甲脒(10.4g，100mmol)。最后的添加完成后，延長(zhǎng)加熱30分鐘。冷卻后，在真空條件下除去揮發(fā)物。將所獲固體溶解在乙醇(100ml)和二氯甲烷(50ml)中。通過(guò)過(guò)濾除去沉淀，并將濾液濃縮至100ml的終體積。將懸液冷卻至5℃，并通過(guò)過(guò)濾收集冷卻后所獲的固體，相繼采用冷乙醇和醚對(duì)其進(jìn)行洗滌，于60℃真空條件下干燥過(guò)夜，獲得6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-3，4-二氫喹唑-4-酮(12.7g，70％)。
MS(ESI)304[MH]+1H NMR圖譜(DMSOd6)1.25-1.4(m，2H)、1.75(d，2H)、1.9(t，1H)、1.9(s，3H)、2.16(s，2H)、2.8(d，2H)、3.9(s，3H)、4.0(d，2H)、7.11(s，1H)、7.44(s，1H)、7.97(s，1H)85℃條件下回流加熱由6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-3，4-二氫喹唑-4-酮(2.8g，9.24mmol)在含有DMF(280μl)的亞硫酰氯(28ml)中形成的溶液1小時(shí)。冷卻后，通過(guò)蒸發(fā)除去揮發(fā)物。連同醚一起研磨蒸發(fā)后所獲的沉淀，過(guò)濾后，采用醚進(jìn)行洗滌，并于真空條件下干燥。將干燥后所獲固體溶解在二氯甲烷中，并加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。分離有機(jī)層，采用水、鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌后，經(jīng)過(guò)干燥(MgSO4)和蒸發(fā)，獲得4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(2.9g，98％)。
MS(ESI)322[MH]+1H NMR圖譜(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)、1.75-1.9(m，3H)、2.0(t，1H)、2.25(s，3H)、2.85(d，2H)、4.02(s，3H)、4.12(d，2H)、7.41(s，1H)、7.46(s，1H)、8.9(s，1H)可選地，可如下制備6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-3，4-二氫喹唑-4-酮在20分鐘內(nèi)，將氫化鈉(1.44g，在礦物油中形成60％懸液，36mmol)分次加入由7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑-4-酮(8.46g，30mmol)(如例如WO 97/22596、實(shí)施例1所述方法制備)在DMF(70ml)中形成的溶液中，并攪拌該混合物1.5小時(shí)。分次加入新戊酸氯甲酯(5.65g，37.5mmol)，并于環(huán)境溫度下攪拌該混合物2小時(shí)。采用乙酸乙酯(100ml)稀釋該混合物，并將其傾倒在冰/水(400ml)和2N鹽酸(4ml)上。分離有機(jī)層，并采用乙酸乙酯提取水層，采用鹽水洗滌合并后的提取物，干燥(MgSO4)并通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑。連同醚與石油醚的混合物一起研磨殘留物，通過(guò)過(guò)濾收集固體，并于真空條件下干燥后，獲得7-芐氧基-6-甲氧基-3-((新戊?；趸?甲基)-3，4-二氫喹唑-4-酮(10g，84％)。
1H NMR圖譜(DMSOd6)1.11(s，9H)、3.89(s，3H)、5.3(s，2H)、5.9(s，2H)、7.27(s，1H)、7.35(m，1H)、7.47(t，2H)、7.49(d，2H)、7.51(s，1H)、8.34(s，1H)在大氣壓和氫氣條件下，攪拌由7-芐氧基-6-甲氧基-3-((新戊?；趸?甲基)-3，4-二氫喹唑-4-酮(7g，17.7mmol)和10％吸附于木炭上的鉑催化劑(700mg)在乙酸乙酯(250ml)、DMF(50ml)、甲醇(50ml)和乙酸(0.7ml)中形成的混合物40分鐘。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，并通過(guò)蒸發(fā)從濾液中除去溶劑。連同醚一起研磨殘留物，通過(guò)過(guò)濾收集研磨后所獲的固體，并于真空條件下干燥后，獲得7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰基氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑-4-酮(4.36g，80％)。
1H NMR圖譜(DMSOd6)1.1(s，9H)、3.89(s，3H)、5.89(s，2H)、7.0(s，1H)、7.48(s，1H)、8.5(s，1H)在氮?dú)鈼l件下，將三苯基膦(1.7g，6.5mmol)加入由7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊?；趸?甲基)-3，4-二氫喹唑-4-酮(1.53g，5mmol)在二氯甲烷(20ml)中形成的懸液，接著相繼加入1-(叔丁氧羰基)-4-(羥甲基)哌啶(1.29g，6mmol)(如上文方法(a)中有關(guān)初始材料所述方法制備)和由偶氮二甲酸二乙酯(1.13g，6.5mmol)在二氯甲烷(5ml)中形成的溶液。環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾倒在硅石柱上，并采用乙酸乙酯/石油醚(1/1，接著是6/5、6/4和7/3)進(jìn)行洗脫。蒸發(fā)含有預(yù)期產(chǎn)物的洗脫組分，獲得可在連同戊烷一起研磨后結(jié)晶的油。通過(guò)過(guò)濾收集固體，并于真空條件下干燥后，獲得7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基-6-甲氧基-3-((新戊?；趸?甲基)-3，4-二氫喹唑-4-酮(232g，92％)。
MS-ESI526[MNa]+1H NMR圖譜(CDCl3)1.20(s，9H)、1.2-1.35(m，2H)、1.43(s，9H)、1.87(d，2H)、2.05-2.2(m，1H)、2.75(t，2H)、3.96(d，2H)、3.97(s，3H)、4.1-4.25(br s，2H)、5.95(s，2H)、7.07(s，1H)、7.63(s，1H)、8.17(s，1H)元素分析 發(fā)現(xiàn) C 61.8 H 7.5 N 8.3C26H37N3O7需要 C 62.0 H 7.4 N 8.3％在環(huán)境溫度下，攪拌由7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲氧基-6-甲氧基-3-((新戊?；趸?甲基)-3，4-二氫喹唑-4-酮(2.32g，4.6mmol)在含有TFA(5ml)的二氯甲烷(23ml)中形成的溶液1小時(shí)。真空條件下除去揮發(fā)物。殘留物分配在乙酸乙酯與碳酸氫鈉之間。真空條件下除去有機(jī)溶劑，并過(guò)濾殘留物。采用水洗滌沉淀，并于真空條件下使其干燥。使干燥后所獲固體與甲苯一起混合共沸，并于真空條件下干燥后，獲得6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基-3-((新戊?；趸?甲基)-3，4-二氫喹唑-4-酮(1.7g，92％)。
MS-ESI404[MH]+1H NMR圖譜(DMSOd6；CF3COOD)1.15(s，9H)、1.45-1.6(m，2H)、1.95(d，2H)、2.1-2.25(m，1H)、2.95(t，2H)、3.35(d，2H)、3.95(s，3H)、4.1(d，2H)、5.95(s，2H)、7.23(s，1H)、7.54(s，1H)、8.45(s，1H)將37％的甲醛水溶液(501μl，6mmol)和氰基氫硼化鈉(228mg，3.6mmol)相繼地分次加入由6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基-3-((新戊?；趸?甲基)-3，4-二氫喹唑-4-酮(1.21g，3mmol)在THF/甲醇(10ml/10ml)混合物中形成的溶液。環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，于真空條件下除去有機(jī)溶劑，殘留物分配在二氯甲烷和水之間。分離有機(jī)層，采用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并通過(guò)蒸發(fā)除去揮發(fā)物。連同醚一起研磨殘留物，并通過(guò)過(guò)濾收集研磨后所獲的固體，采用醚對(duì)其進(jìn)行洗滌，并于真空條件下干燥后，獲得6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基-3-((新戊酰基氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑-4-酮(1.02g，82％)。
MS-ESI418[MH]+1H NMR圖譜(CDCl3)1.19(s，9H)、1.4-1.55(m，2H)、1.9(d，2H)、2.0(t，2H)、1.85-2.1(m，1H)、2.3(s，3H)、2.92(d，2H)、3.96(s，3H)、3.99(d，2H)、5.94(s，2H)、7.08(s，1H)、7.63(s，1H)、8.17(s，1H)將氨在甲醇(14ml)中形成的飽和溶液加入由6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基-3-((新戊?；趸?-3，4-二氫喹唑-4-酮(1.38g，3.3mmol)在甲醇(5ml)中形成的溶液中。環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)后，采用二氯甲烷(10ml)稀釋該懸液。過(guò)濾溶液。于真空條件下蒸發(fā)濾液，并連同醚一起研磨殘留物，通過(guò)過(guò)濾收集研磨后所獲固體，并采用醚對(duì)其進(jìn)行洗滌，于真空條件下干燥后，獲得6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-3，4-二氫喹唑-4-酮(910mg，83％)。
MS-ESI304[MH]+1H NMR圖譜(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)、1.75(d，2H)、1.7-1.85(m，1H)、1.9(t，2H)、2.2(s，3H)、2.8(d，2H)、3.9(s，3H)、4.0(d，2H)、7.13(s，1H)、7.45(s，1H)、7.99(s，1H)下述實(shí)驗(yàn)被用于證實(shí)ZD6474與5-FU和CPT-11一起應(yīng)用時(shí)的活性。
裸鼠體內(nèi)的人LS-174T結(jié)腸腫瘤異種移植物將0.2ml無(wú)血清Roswell Park Memorial Institute(RPMI)-1640培養(yǎng)基中的107個(gè)LS-174T腫瘤細(xì)胞皮下(s.c.)注射進(jìn)10只無(wú)胸腺(nu/nu基因型)小鼠的脅腹內(nèi)。當(dāng)腫瘤大小達(dá)700-1000mm3(3-4周)時(shí)，手術(shù)切除腫瘤，并將較小的腫瘤碎片(20-30mg)皮下移植進(jìn)120只裸鼠的右脅腹內(nèi)。當(dāng)腫瘤體積達(dá)100-200mm3(移植后14-16天)時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為若干組(每組13-15只)，開(kāi)始治療。
(a)5-FU+ZD6474□對(duì)照組(第1組)接受每日口服(p.o.)ZD6474載體，連續(xù)14天(第0-13天)，并在第0和7天接受2次靜脈內(nèi)(i.v.)注射鹽水(5-FU的載體)。
□第2組接受的治療包括，每日單獨(dú)口服劑量為25mg/kg/次的ZD6474，連續(xù)14天(第0-13天)，并在第0和7天接受2次靜脈內(nèi)注射鹽水(5-FU的載體)。ZD6474被制備為在1％的polysorbate 80(即聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯在去離子水中形成的1％(v/v)溶液)中形成的懸液形式。
□第3組接受的治療包括，在第0和7天接受2次靜脈內(nèi)注射劑量為75mg/kg/次的5-FU，并連續(xù)14天(第0-13天)每天口服ZD6474載體。
□第4組接受的治療包括，連續(xù)14天(第0-13天)每天口服劑量為25mg/kg/次的ZD6474，并于第0和7天接受2次靜脈內(nèi)注射劑量為75mg/kg/次的5-FU。
ZD6474的施用體積為10.0ml/kg(20g小鼠施用200μl)。5-FU的注射體積為10.0ml/kg(20g小鼠施用200μl)。
每周通過(guò)雙面游標(biāo)卡尺測(cè)定評(píng)估腫瘤體積(mm3)至少2次，取橫斷腫瘤的最長(zhǎng)直徑為長(zhǎng)度，以相應(yīng)的垂直線(xiàn)為寬度，利用公式(π/6)×(長(zhǎng)度×寬度)×((長(zhǎng)度×寬度)的平方根)計(jì)算體積。通過(guò)比較對(duì)照組與治療組之間腫瘤體積上的差異，評(píng)估治療開(kāi)始后的腫瘤生長(zhǎng)抑制情況。腫瘤體積達(dá)2,000mm3時(shí)，終止對(duì)所有小鼠的研究。切除所有小鼠的腫瘤，并在研究結(jié)束時(shí)記錄重量。
*與第0天時(shí)它們接受治療前的體積相比，第13天時(shí)體積消退≥10％的腫瘤數(shù)量。
5-FU與ZD6474的組合對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)產(chǎn)生了比單獨(dú)施用5-FU時(shí)顯著更大的抑制效果(第13天時(shí)，通過(guò)單尾雙樣本t檢驗(yàn)而得P＝0.018)。
5-FU與ZD6474的組合對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)產(chǎn)生了比單獨(dú)施用ZD6474時(shí)顯著更大的抑制效果(第13天時(shí)，通過(guò)單尾雙樣本t檢驗(yàn)而得P＝0.027)。
5-FU與ZD6474的組合使腫瘤的消退程度(62％)大于單獨(dú)施用ZD6474(33％)或5-FU(40％)時(shí)的情況。
(b)CPT-11+ZD6474□對(duì)照組(第1組)接受每日口服(p.o.)施用ZD6474載體連續(xù)14天(第0-13天)，并在第0和7天接受2次靜脈內(nèi)(i.v.)注射鹽水(CPT-11的載體)。該對(duì)照組沒(méi)有繼續(xù)至該治療階段的結(jié)束，因?yàn)橐徊糠帜[瘤的體積被認(rèn)為過(guò)大(約2cm3)。
□第2組接受的治療包括，每日單獨(dú)口服劑量為25mg/kg/次的ZD6474，連續(xù)21天(第0-20天)，并在第0、7和14天接受3次靜脈內(nèi)注射鹽水(CPT-11的載體)。ZD6474被制備為在1％的polysorbate80(即聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯在去離子水中形成的1％(v/v)溶液)中形成的懸液形式。
□第3組接受的治療包括，在第0、7和14天接受3次靜脈內(nèi)注射劑量為20mg/kg/次的CPT-11，并連續(xù)21天(第0-20天)每天口服ZD6474載體。
□第4組接受的治療包括，連續(xù)21天(第0-20天)每天口服劑量為25mg/kg/次的ZD6474，并在第0、7和14天接受3次靜脈內(nèi)注射劑量為20mg/kg/次的5-FU。
ZD6474的施用體積為10.0ml/kg(20g小鼠施用200μl)。CPT-11的注射體積為10.0ml/kg(20g小鼠施用200μl)。
每周通過(guò)雙面游標(biāo)卡尺測(cè)定評(píng)估腫瘤體積(mm3)至少2次，取橫斷腫瘤的最長(zhǎng)直徑為長(zhǎng)度，以相應(yīng)的垂直線(xiàn)為寬度，利用公式(π/6)×(長(zhǎng)度×寬度)×((長(zhǎng)度×寬度)的平方根)計(jì)算體積。通過(guò)比較對(duì)照組與治療組之間腫瘤體積上的差異，評(píng)估治療開(kāi)始后的腫瘤生長(zhǎng)抑制情況。腫瘤體積達(dá)2,000mm3時(shí)，終止對(duì)所有小鼠的研究。切除所有小鼠的腫瘤，并在研究結(jié)束時(shí)記錄重量。
對(duì)采用ZD6474(25mg/kg/天，口服，第0-20天)、CPT-11(20mg/kg，靜脈內(nèi)注射，第0、7和14天)或它們的組合治療的小鼠而言，平均腫瘤體積分別為475mm3、552mm3和336mm3。
類(lèi)似的試驗(yàn)可被用于觀察ZD6474、5-FU和CPT-11的組合在上述動(dòng)物模型中的情況。
類(lèi)似的試驗(yàn)可被用于觀察ZD6474、5-FU、CPT-11和電離輻射的組合在上述動(dòng)物模型中的情況。
權(quán)利要求
1.被稱(chēng)為ZD6474的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 或其藥學(xué)可接受鹽與選自a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)在制備用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
2.ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽與選自a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)在制備用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗癌癥效果的藥物中的用途。
3.ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽與選自a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)在制備用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
4.ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽與5-FU在制備用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗癌癥效果的藥物中的用途，其中該溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療。
5.ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽與CPT-11在制備用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗癌癥效果的藥物中的用途，其中該溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療。
6.ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽與5-FU和CPT-11在制備用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗癌癥效果的藥物中的用途，其中該溫血?jiǎng)游镎谶M(jìn)行電離輻射的治療。
7.權(quán)利要求2、4、5和6中任意一項(xiàng)的用途，其中所述癌癥為結(jié)直腸癌。
8.一種包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和5-FU，以及藥學(xué)可接受賦形劑或載體的藥物組合物。
9.一種包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和CPT-11，以及藥學(xué)可接受賦形劑或載體的藥物組合物。
10.一種包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和5-FU和CPT-11，以及藥學(xué)可接受賦形劑或載體的藥物組合物。
11.一種包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和5-FU的試劑盒。
12.一種包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和CPT-11的試劑盒。
13.一種包括ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽和5-FU和CPT-11的試劑盒。
14.一種治療諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的癌癥的方法，該方法包括在對(duì)該動(dòng)物施用有效量的選自a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中的一項(xiàng)之前、之后或同時(shí)，施用有效量的ZD6474或其藥學(xué)可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其中所述溫血?jiǎng)游锶芜x地正在進(jìn)行電離輻射的治療，本發(fā)明尤其涉及治療癌癥，尤其是包括實(shí)體瘤的癌癥的方法，該方法包括選自ZD6474與5－FU的聯(lián)合施用；ZD6474與CPT－11的聯(lián)合施用；以及ZD6474與5－FU和CPT－11的聯(lián)合施用之一；本發(fā)明還涉及包括選自ZD6474和5－FU；ZD6474和CPT－11；以及ZD6474和5－FU和CPT－11之一的藥物組合物；還涉及包括選自ZD6474和5－FU；ZD6474和CPT－11；以及ZD6474和5－FU和CPT－11之一的組合產(chǎn)品，用于通過(guò)特定療法治療人體或動(dòng)物體的方法；本發(fā)明還涉及包括選自ZD6474和5－FU；ZD6474和CPT－11；以及ZD6474和5－FU和CPT－11之一的試劑盒；還涉及選自ZD6474和5－FU；ZD6474和CPT－11；以及ZD6474和5－FU和CPT－11之一的組合在制備用于在諸如人類(lèi)的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途，其中所述溫血?jiǎng)游锶芜x地正在進(jìn)行電離輻射的治療。
文檔編號(hào)A61K31/513GK1774248SQ200480009817
公開(kāi)日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2004年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月13日
發(fā)明者S·R·韋奇, A·J·瑞安 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司