專利名稱：以顆粒形式制備b/c型的核黃素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以顆粒形式制備B/C型的純核黃素(維生素B2)的改進(jìn)方法。此外，本發(fā)明涉及顆粒形式的純核黃素，其特征在于在高堆積密度下具有特別好的溶解率。
當(dāng)使用核黃素(維生素B2)作為食品或藥物的活性成分或添加劑時(shí)，必須滿足對產(chǎn)物純度的很高的要求。這構(gòu)成了對目前進(jìn)行的工業(yè)制備核黃素的合成或生物技術(shù)方法的主要要求之一。
一般來講，通過生物技術(shù)方法制備的核黃素以約75％的初始純度存在，這主要?dú)w因于生物技術(shù)制備方法通常所具有的雜質(zhì)，例如細(xì)胞殘留物、蛋白質(zhì)、肽或氨基酸。該類粗產(chǎn)物因此不適于在人類中的上述應(yīng)用且要求進(jìn)一步提純。
一段時(shí)間以來，對能夠制備具有令人滿意的溶解度性能的高純核黃素的經(jīng)濟(jì)方法一直存在需要。主要強(qiáng)調(diào)的是制備B和/或C型的核黃素，尤其是基本呈B型且可能包含少量難以檢測的C型核黃素的核黃素的方法(以下稱為B/C型的核黃素)。
EP-A 0 307 767描述了實(shí)現(xiàn)該目的的第一種方法為了制備具有改進(jìn)的處理和流動(dòng)性能的球晶形式的核黃素，將核黃素溶于溶劑中并使用第二溶劑沉淀，核黃素不溶于該第二溶劑中但該第二溶劑與第一溶劑混溶。
EP-A 0 457 075描述了一種由純核黃素制備自由流動(dòng)性非常高、無塵且無粘合劑的核黃素噴霧顆?；蛭⒘５姆椒?。在該方法中，將細(xì)碎的純核黃素的水懸浮液或含水懸浮液進(jìn)行噴霧流化床干燥、單材料噴嘴霧化干燥或盤式霧化干燥。
EP-A 0 995 749描述了核黃素的提純和結(jié)晶方法。在該方法中，將A型的核黃素溶于無機(jī)酸水溶液中并通過與活性炭混合而提純。在過濾之后，通過在EP-A 0 307 767所述的方法中加入水而沉淀有價(jià)值的物質(zhì)并分離。這得到B/C型的樹枝狀球晶。
EP-A 1 048 668描述了一種基于EP-A 0 457 075的教導(dǎo)并且制備具有良好的流動(dòng)性能的無塵且無粘合劑的核黃素顆粒的方法。在該方法中，如EP-A 0 995 749所述的核黃素首先通過活性炭提純，并在隨后的交叉流過濾之后在0-30℃的溫度下沉淀。之后將由此得到的核黃素含水懸浮液過濾并洗滌，并對由此分離的B/C型的核黃素進(jìn)行噴霧流化床干燥、單材料噴嘴霧化干燥或盤式霧化干燥。
例如如EP-A 1 048 668所述的顆粒通常具有顯著的良好溶解度性能，但具有低堆積密度，這顯著使其處理和進(jìn)一步加工變復(fù)雜。
因此，仍然需要一種制備純核黃素的方法，該核黃素除了對藥物和食品技術(shù)應(yīng)用具有足夠的良好溶解動(dòng)力學(xué)特性之外，還通常具有良好的處理性能以及尤其是具有高堆積密度。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種以顆粒形式制備B/C型的核黃素的方法，該方法包括a)將A型的核黃素溶于無機(jī)酸水溶液中，b)然后不首先用活性炭處理所得的無機(jī)酸中的核黃素溶液，而是直接沉淀，其中步驟a)和b)在5-15℃的溫度下進(jìn)行，和c)通過流化床噴霧造粒而干燥核黃素。
以這種方式制備的核黃素顆粒具有特別有利的溶解動(dòng)力學(xué)特性和高堆積密度。該顆粒的性能使它們甚至在壓制成片劑形式(壓片)之后仍然能夠快速溶于含水介質(zhì)中，盡管其密度高。
除了本發(fā)明制備方法的低溶解溫度外，這種特別有利的各種性能的組合還取決于核黃素與用作溶劑的無機(jī)酸介質(zhì)接觸多長時(shí)間?？s短接觸時(shí)間導(dǎo)致本發(fā)明產(chǎn)物性能的改進(jìn)。除了其他方法外，在本發(fā)明方法中尤其通過省略費(fèi)時(shí)的加入活性炭的提純步驟并在溶解程序之后立即進(jìn)行沉淀而縮短核黃素與無機(jī)酸介質(zhì)的接觸時(shí)間。在此系統(tǒng)中，立即是指在溶解程序和沉淀之間除了例如通過管道將該溶液從溶解釜輸送到第一沉淀釜的必要輸送之外，不進(jìn)行其他工藝步驟或不延長該溶液的壽命。也不必使用本身是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的其他吸附劑。
限制核黃素與無機(jī)酸溶解介質(zhì)的接觸時(shí)間導(dǎo)致在用酸處理時(shí)總是痕量形成的分解產(chǎn)物以較輕微的程度產(chǎn)生，這在沉淀和最終的流化床噴霧造粒之后導(dǎo)致本發(fā)明制備的顆粒狀核黃素具有特別有利的性能。因此是所示方法特征的組合導(dǎo)致本發(fā)明核黃素顆粒具有有利的性能。
本發(fā)明方法適于以顆粒形式制備B/C型的純核黃素。所用起始物質(zhì)是已經(jīng)通過合成或發(fā)酵，但優(yōu)選通過發(fā)酵制備且在制備之后任選已經(jīng)經(jīng)歷至少一個(gè)提純步驟，例如再沉淀并且純度通常為90-99％的核黃素。優(yōu)選的原料是純度為95-99％，更優(yōu)選純度為97-99％的核黃素。這通常完全或主要(即超過約90％)以A型存在，但原則上也可以以任何所需晶型使用。
根據(jù)本發(fā)明，將用作起始物質(zhì)的核黃素溶于無機(jī)酸水溶液，例如硝酸中，或優(yōu)選溶于鹽酸中。無機(jī)酸的濃度通常為約10-65重量％。優(yōu)選用作溶解介質(zhì)的鹽酸水溶液適當(dāng)?shù)鼐哂屑s18％至約28％(重量％)的濃度。
在本發(fā)明方法中的溶解程序在約5℃至約15℃的溶解介質(zhì)溫度下進(jìn)行。優(yōu)選溶解溫度范圍為5-12℃，最優(yōu)選6-9℃。這得到其中溶解至多約20重量％核黃素的溶液。通常而言，該溶解程序在30-150分鐘后完成。
應(yīng)選擇溶解程序的持續(xù)時(shí)間以使核黃素與無機(jī)酸溶劑接觸的總時(shí)間非常短。在此系統(tǒng)中，總接觸時(shí)間為溶解程序開始到核黃素從鹽酸水溶液溶解介質(zhì)中沉淀的時(shí)間，即核黃素溶解于鹽酸水溶液溶解介質(zhì)中的時(shí)間?？偨佑|時(shí)間至多為4小時(shí)的操作是有利的。特別優(yōu)選總接觸時(shí)間為約2.5至約3小時(shí)。因?yàn)楸景l(fā)明方法優(yōu)選還包括連續(xù)工藝步驟，因此所述接觸時(shí)間與所有其他時(shí)間數(shù)據(jù)(例如溶解或沉淀時(shí)間)一樣應(yīng)解釋為平均時(shí)間。
為了沉淀，將無機(jī)酸核黃素溶液與水混合，通常采用約5-10倍其量(v/v)。在根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選用作溶劑的鹽酸水溶液的情況下，優(yōu)選加入足夠的水以得到約1.5重量％至約4重量％，優(yōu)選約2重量％至約3重量％的鹽酸濃度。
核黃素可以在一個(gè)攪拌釜或多個(gè)串聯(lián)連接的攪拌釜中連續(xù)或分批沉淀，后者已知為攪拌釜組。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，在兩級攪拌釜組中連續(xù)進(jìn)行沉淀。
根據(jù)本發(fā)明，選擇沉淀過程中的溫度使其為約5℃至約15℃，尤其是約6℃至約12℃。特別優(yōu)選沉淀溫度為約7℃至約10℃。
在第一攪拌釜中的本發(fā)明優(yōu)選的核黃素連續(xù)沉淀中，核黃素溶液的平均停留時(shí)間為約1分鐘至約10分鐘，優(yōu)選約2.5分鐘至約5分鐘。在第二釜中的停留時(shí)間可以在更寬范圍內(nèi)變化，但適當(dāng)選擇為約5分鐘至約15分鐘，優(yōu)選約5分鐘至約10分鐘。
第一釜中的攪拌器輸出以及獨(dú)立的第二釜中的攪拌器輸出有利地為約0.02W/l至約1.0W/l。優(yōu)選對各釜獨(dú)立地選擇約0.05W/l至約0.3W/l的攪拌器輸出。
可以通過本發(fā)明方法步驟制備的核黃素為附聚體形式。這些附聚體具有高密度以及平滑的表面，并且與常規(guī)球形核黃素晶體相比具有顯著優(yōu)勢，尤其是對于通常必需的進(jìn)一步加工而言。常規(guī)的晶體有時(shí)具有刺狀表面(參見EP-A 0 995 749)且具有低剪切穩(wěn)定性。這種對工藝控制不利的性能促進(jìn)了針狀晶體的生長而且尤其導(dǎo)致不良工藝穩(wěn)定性以及不良過濾和處理性能。
沉淀的工藝控制可以用于影響附聚體形成。在具有兩個(gè)釜的連續(xù)操作情況下，必須注意精確地計(jì)量加入進(jìn)料流?；旌蠒r(shí)間應(yīng)短，以防止局部濃度過高。正如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的，后者可以通過適當(dāng)選擇攪拌器和計(jì)量加入點(diǎn)而實(shí)現(xiàn)。將水和核黃素溶液的進(jìn)料分開加入容器中可能是有利的。然而，不超過70％的水應(yīng)加入第二反應(yīng)器中。通過將懸浮液從第二沉淀容器再循環(huán)以及在過濾之后再循環(huán)母液以提供濃度調(diào)節(jié)的進(jìn)一步可能性。這表示可以自由選擇影響附聚動(dòng)力學(xué)的固體濃度。當(dāng)從反應(yīng)器中取出懸浮液時(shí)，應(yīng)注意這還可引起反應(yīng)器中的固體濃度的變化。這還可導(dǎo)致附聚動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化。附聚物的粒度隨管道中的分散而變化，這同樣影響可利用的表面積。
為了確保完全轉(zhuǎn)化，在第二攪拌釜的下游提供進(jìn)一步的停留時(shí)間可能是謹(jǐn)慎的做法。后者可以以攪拌釜的形式實(shí)現(xiàn)。
沉淀步驟的有利方案在中試裝置和操作規(guī)模之間可以不同。當(dāng)在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行本發(fā)明方法時(shí)，在串聯(lián)連接的工藝步驟為穩(wěn)態(tài)時(shí)特別顯著地產(chǎn)生與現(xiàn)有技術(shù)相比的有利的產(chǎn)物性能。通常在約10個(gè)循環(huán)后達(dá)到該狀態(tài)。在以較小規(guī)模進(jìn)行的方法中，例如以實(shí)驗(yàn)室或中試規(guī)模進(jìn)行時(shí)，進(jìn)一步減少核黃素與無機(jī)酸水溶液溶解介質(zhì)的總接觸時(shí)間可能是可能的和有利的。
隨后通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的過濾方法從含水沉淀介質(zhì)中取出沉淀的核黃素并洗滌。
有利地通過加入水而懸浮可通過過濾得到的由B/C型的固體核黃素組成的濾餅。選擇加入的水量以得到固體含量為約5重量％至約15重量％，優(yōu)選約8重量％至約12重量％的核黃素懸浮液。然而，當(dāng)不具有太高熔點(diǎn)的溶劑包含水時(shí)，還可以使用在該溶劑中的懸浮液。此時(shí)該懸浮液中的水含量應(yīng)為至少10重量％。有用的溶劑尤其是與水溶混的溶劑，例如C1-C4鏈烷醇。
為了干燥，對核黃素懸浮液進(jìn)行流化床噴霧造粒。與其中通常借助雙材料噴嘴將核黃素溶液或懸浮液噴霧到干燥塔中的核黃素溶液或懸浮液的已知噴霧干燥相反的是，將本發(fā)明使用的流化床噴霧造粒中的懸浮液連續(xù)或分批噴霧到干燥反應(yīng)產(chǎn)物的流化床中。干燥單元帶有允許得到特定粒度級分并維持造粒工藝的設(shè)備(參見K.Kroll，Trocknungstechnik(干燥技術(shù))，第II卷，“Trockner und Trocknungsverfahren”(“干燥器和干燥工藝”)，Springer，Berlin，1978，221-223)。
在帶有整合的過濾器和噴嘴裝置的連續(xù)噴霧流化床中用操作是有利的(參見H.Uhlemann，“Wirbelschichtsprühgranulation”(“流化床噴霧造?！?，Springer，2000，219-244)，該整合裝置允許將核黃素懸浮液從上面噴霧到流化床之上或之中(已知為“頂部噴霧方法”)。
為了進(jìn)行本發(fā)明的流化床噴霧造粒，程序通常如下a)首先將核黃素以干燥粉末形式或噴霧形式或微粒形式加入流化床干燥器中，其中流化床加熱到20-100℃，優(yōu)選50-100℃，尤其是65-95℃，b)作為干燥速率的函數(shù)以噴霧形式向其中加入細(xì)碎核黃素的水或含水懸浮液，c)在合適的停留時(shí)間之后從流化床中取出核黃素顆粒并使用合適的設(shè)備將它們分離成顆粒級分，d)將粒度為約50μm至約450μm，優(yōu)選約80μm至約250μm的顆粒級分卸出，和e)將更細(xì)碎的顆粒和/或通過研磨較大顆粒得到的更細(xì)碎顆粒和/或一部分作為有用級分卸出的研磨或未研磨的級分再循環(huán)到噴霧流化床中。
噴霧流化床干燥可以連續(xù)或分批進(jìn)行。連續(xù)操作是特別有利的。
為了進(jìn)行該方法，核黃素產(chǎn)品首先必須由對應(yīng)于現(xiàn)有技術(shù)的適于形成流化床的干燥核黃素粉末制備。在分批程序中，可以首先將例如通過噴霧干燥或附聚噴霧干燥得到的足夠細(xì)碎的產(chǎn)物加入流化床中。根據(jù)顆粒在噴霧流化床中的停留時(shí)間，然后得到具有更小或更大粒度范圍的干燥產(chǎn)物。尺寸為約50-450μm的顆粒具有所需性能并因此作為有價(jià)值的產(chǎn)物得到。更小的顆粒以及通過研磨更大顆粒得到的核黃素用作其他批料的流化床材料。
為了進(jìn)行該連續(xù)方法，將細(xì)碎核黃素的水或含水懸浮液連續(xù)噴霧于流化床中。設(shè)定噴霧的引入速率以使流化床的溫度對應(yīng)于所需干燥度。該溫度由吹入干燥器中的流化氣體的入口溫度和出口溫度之間的差異確定。
在連續(xù)工藝控制中，當(dāng)流化床干燥器第一次啟動(dòng)時(shí)，流化床中的原料為細(xì)碎核黃素。之后，得到具有基本恒定的粒度分布的干燥產(chǎn)物。由此，連續(xù)或間歇取出特定量的所需粒度級分是有利的。作為有價(jià)值的產(chǎn)物卸出粒度范圍為約50μm至約450μm的顆粒級分且將細(xì)碎顆粒和/或通過研磨較大顆粒得到的細(xì)碎顆粒連續(xù)再循環(huán)到流化床中以維持造粒工藝。
為了獲得所需產(chǎn)物性能，研磨一部分取出的有用級分并將其再循環(huán)到該工藝中同樣可能是有利的。特別有利的是在約0至約8，優(yōu)選約0.5至約5，更優(yōu)選約1至約4的范圍內(nèi)選擇再循環(huán)到噴霧流化床中的料流與作為有價(jià)值的產(chǎn)物從該方法中取出的料流的比例。
以細(xì)碎核黃素的水懸浮液形式將用量對應(yīng)于作為有價(jià)值產(chǎn)物而取出的量的核黃素連續(xù)噴霧于流化床中，由此保持流化床中的核黃素量恒定。
吹入干燥器中以形成流化床的流化氣體通常具有60-250℃，優(yōu)選140-185℃的入口溫度和40-140℃，優(yōu)選60-95℃的出口溫度。這導(dǎo)致流化床溫度為約40-140℃，優(yōu)選60-95℃，更優(yōu)選65-95℃。
隨核黃素水懸浮液引入流化床中的液體量的蒸發(fā)可要求供入另外的能量。為此，例如可以將加熱表面浸入流化床中。加熱表面的溫度通常為100-250℃，優(yōu)選140-180℃。
在本發(fā)明方法的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，使用構(gòu)造為設(shè)置在流化床之上的一個(gè)或多個(gè)噴嘴的干燥器，該構(gòu)造已知為頂部噴霧構(gòu)造?？刂茋婌F引入程序以使噴嘴空氣與通過噴霧引入的懸浮液之比基于質(zhì)量為小于約1.5，優(yōu)選小于約1。
所述方法適于以顆粒形式制備B/C型的純核黃素。在本發(fā)明的系統(tǒng)中，純核黃素為純度大于96％，優(yōu)選大于98％，更優(yōu)選大于99％且沒有與粘合劑助劑或造粒助劑或其他添加劑混合的核黃素。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及顆粒形式的純核黃素，其堆積密度為0.45-0.7g/ml且在壓片之后的溶解率為至少80％。本發(fā)明優(yōu)選涉及顆粒形式的純核黃素，其堆積密度為0.5-0.65g/ml且在壓片之后的溶解率為至少80％。本發(fā)明更優(yōu)選涉及顆粒形式的純核黃素，其堆積密度為0.5-0.65g/ml且在壓片之后的溶解率為至少85％。
在本發(fā)明的系統(tǒng)中，堆積密度是質(zhì)量與材料所占據(jù)的體積的商，所述材料可呈特定形狀(此時(shí)為顆粒形式的核黃素)并且以特定方式傾倒。
本發(fā)明顆粒形式的核黃素，以及以不同方式得到且與其相比較的核黃素產(chǎn)品或核黃素給藥形式的堆積密度的測定按照DIN 53468(1960年11月)進(jìn)行。
溶于水的本體材料的堆積密度通常與溶解動(dòng)力學(xué)相關(guān)，即與該本體材料溶于水或含水溶解介質(zhì)的速率相關(guān)，這種相關(guān)使本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以從增加的堆積密度預(yù)計(jì)降低的溶解速率。
意外的是，本發(fā)明的顆粒形式的核黃素即使在壓片之后，即在壓縮成片劑形式之后也表現(xiàn)出意外好的溶解動(dòng)力學(xué)特性。
為了將顆粒形式的本發(fā)明核黃素以及以其他方式得到并與其相比較的核黃素產(chǎn)品壓片，首先制備由16.66重量％核黃素、53.34重量％Tablettose(Meggle AG)、26.84重量％AvicelPH 102(FMC Corp.)、0.5重量％Ac-Di-Sol(FMC Corp.)、2.0重量％Aerosil200(Degussa AG)和0.66重量％硬脂酸鎂(Brlocher GmbH)組成的粉末混合物。為此，將除核黃素和硬脂酸鎂以外的所有成分在Turbula混合器中均勻混合10分鐘并通過篩目寬度為0.8mm的篩子強(qiáng)制篩分，加入核黃素和硬脂酸鎂，并將混合物在Turbula混合器中再混合10分鐘。以此方式制備的粉末混合物用KorschPH 106壓片機(jī)以20轉(zhuǎn)/分鐘的壓片速率和10kN的壓縮力壓縮，得到直徑為8mm、重量為300mg且核黃素含量為50mg的傾斜的雙平面片劑。
在進(jìn)行如上所述的壓片之后測定本發(fā)明的核黃素顆粒的溶解動(dòng)力學(xué)特性的合適方法是溶解。
為了測定壓片的核黃素的溶解，使用根據(jù)U.S.P.26(Physical Tests/711Dissolution，第2155頁)的全自動(dòng)釋放儀器。在1升量筒中進(jìn)行測量，該量筒裝有900ml的0.1M鹽酸。測量溶液在水浴中加熱到36.5-37.5℃并使用槳式攪拌器在75轉(zhuǎn)/分鐘下攪拌。加入如上所述制備的核黃素片劑30分鐘后，對測量溶液取樣，任選在進(jìn)一步稀釋后通過UV光譜法在267nm的波長下測定其核黃素含量。30分鐘后由該片劑釋放的核黃素量的比例以溶解率[％]報(bào)告。
迄今為止尚未實(shí)現(xiàn)的上述性能的結(jié)合使本發(fā)明的核黃素顆粒優(yōu)于迄今為止已知的核黃素給藥形式。同時(shí)，本發(fā)明的顆粒具有很好的自由流動(dòng)性、無塵且不含粘合劑。它們優(yōu)選在不加入造粒助劑下得到。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明方法，但不限制本發(fā)明方法實(shí)施例實(shí)施例1以顆粒形式制備核黃素的一般方法將在溶解溫度X(見表1)下制備且包含10重量％核黃素和22重量％HCl的100kg水溶液以48kg/h的速率與360l/h水一起連續(xù)引入攪拌釜中。該溶液在8℃的溫度、約0.12W/l的攪拌器輸出和4:30分鐘的平均停留時(shí)間下保持在攪拌釜中以進(jìn)行沉淀。在下游攪拌釜中另外停留約6分鐘的時(shí)間后，將所得懸浮液濾過帶式過濾器并用水洗滌殘余物。以此方式使核黃素與鹽酸溶解介質(zhì)的總接觸時(shí)間達(dá)到約2:30小時(shí)。
借助雙材料噴嘴以4kg/h的速率和180℃的空氣進(jìn)料溫度將包含約10重量％該殘余物的水懸浮液從上面噴霧到流化床干燥器的流化初始料上。在該實(shí)驗(yàn)期間，從產(chǎn)物室中取出顆粒，從而使流化床的內(nèi)容物保持恒定。流出物用篩子(250μm)分級。粗材料使用通用磨機(jī)粉碎并再引入流化床中，其中再循環(huán)產(chǎn)物與卸出產(chǎn)物之比為1∶1。
表1
*不能造粒的強(qiáng)粉塵產(chǎn)物實(shí)施例2以工業(yè)規(guī)模干燥根據(jù)實(shí)施例1制備的核黃素懸浮液在進(jìn)入流表面積為0.07m2的流化床設(shè)備中進(jìn)行噴霧造粒。噴入的懸浮液的流速為約12-20kg/h。流化床設(shè)備的產(chǎn)物室裝有加熱到160℃的加熱表面。以166℃的溫度吹入流化氣體。為了控制粒度，將一部分流化材料取出并用篩分機(jī)分離成兩種級分(有用的級分＜250μm，粗級分＞250μm)。將粗級分以及需要的話還有一部分有用的級分研磨并再循環(huán)到流化床中。再循環(huán)的產(chǎn)物與卸出的產(chǎn)物之比在表2中以“再循環(huán)”下的值給出。
表2
實(shí)施例3核黃素顆粒的堆積密度和溶解值表權(quán)利要求
1.一種以顆粒形式制備B/C型的核黃素的方法，該方法包括a)將A型的核黃素溶于無機(jī)酸水溶液中，b)然后不首先用活性炭處理所得的在無機(jī)酸中的核黃素溶液，而是直接沉淀，其中步驟a)和b)在5-15℃的溫度下進(jìn)行，和c)通過流化床噴霧造粒而干燥核黃素。
2.如權(quán)利要求1所要求的方法，其中在5-12℃的范圍內(nèi)選擇溶解溫度。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的方法，其中核黃素與含水無機(jī)酸溶劑的接觸時(shí)間不超過平均4小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所要求的方法，其中核黃素與含水無機(jī)酸溶劑的接觸時(shí)間不超過平均3小時(shí)。
5.如權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所要求的方法，其中在6-12℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行沉淀。
6.如權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所要求的方法，其中連續(xù)進(jìn)行沉淀。
7.如權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所要求的方法，其中在兩級攪拌釜組中進(jìn)行沉淀。
8.如權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所要求的方法，其中在所述兩級攪拌釜組的第一攪拌釜中進(jìn)行沉淀且核黃素溶液在第一攪拌釜中的平均停留時(shí)間為1-10分鐘。
9.如權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)所要求的方法，其中使用在頂部噴霧構(gòu)造中的連續(xù)或半連續(xù)流化床噴霧造粒進(jìn)行干燥。
10.如權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)所要求的方法，其中在流化床噴霧造粒中吹入干燥器中的干燥氣體的溫度為100-200℃。
11.如權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)所要求的方法，其中在流化床噴霧造粒中吹入干燥器中的干燥氣體的溫度為150-170℃。
12.如權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)所要求的方法，其中將在干燥之后得到的部分核黃素再循環(huán)返回到干燥工藝中，并且再循環(huán)到噴霧流化床中的料流與作為有價(jià)值的產(chǎn)物從該工藝中取出的料流之比為約1∶1-4∶1。
13.顆粒形式的核黃素，其堆積密度為0.45-0.7g/ml(DIN 53468)且在壓片后具有至少80％的溶解率。
14.如權(quán)利要求13所要求的核黃素，堆積密度為0.5-0.65g/ml。
15.如權(quán)利要求14所要求的核黃素，在壓片之后具有至少85％的溶解率。
16.如權(quán)利要求13-15中任何一項(xiàng)所要求的核黃素，不含粘合劑。
17.使用如權(quán)利要求13-16中任何一項(xiàng)所要求的核黃素生產(chǎn)的片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以顆粒形式制備B/C型的純核黃素(維生素B2)的改進(jìn)方法。還公開了顆粒形式的純核黃素，所述純核黃素具有按照DIN 53468測定的0.45－0.7g/ml的堆積密度，且在壓片之后具有至少80％的溶解動(dòng)力學(xué)特性。
文檔編號A61K31/525GK1774438SQ200480009764
公開日2006年5月17日 申請日期2004年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月11日
發(fā)明者D·弗蘭克, F·希爾, C·馬丁, T·克內(nèi)貝爾 申請人:巴斯福股份公司