專利名稱：制備常春藤葉提取物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及采用提取劑來制備常春藤葉提取物的方法，其中的干提取物包含α-常春藤素。
具體而言，由于常春藤葉提取物顯示出解痙、祛痰及抗阻塞的作用，因此目前該提取物已被成功地用于治療呼吸道疾病。這些作用特別歸因于常春藤葉提取物的重要治療成分，該成分屬于三萜皂草苷類。在本文中，主要的皂草苷為雙鏈(bidesmosidic)常春藤苷C(hederacoside C)和α-常春藤素，后者由前者通過酯水解而形成。已檢測出的另一種皂草苷為常春藤苷配基。
因?yàn)樘崛∥锟捎沙４禾偃~通過多種方法而得到，因此這些提取物經(jīng)常顯示出不同程度的效能。這源自如下事實(shí)成分的含量取決于制備提取物所用的具體方法。
在已進(jìn)行的研究的基礎(chǔ)上，申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)α-常春藤素特別有助于支氣管解痙。已發(fā)現(xiàn)α-常春藤素可以特異性地抑制β-腎上腺素能受體的內(nèi)化過程。配體與β-腎上腺素能受體的結(jié)合首先激活腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，通過這種方式，支氣管系統(tǒng)的平滑肌組織作為后續(xù)反應(yīng)例如被松弛。除了其它因素之外，該作用的任何過度調(diào)節(jié)都可通過位于膜上的受體而抵消，所述受體因內(nèi)化至細(xì)胞內(nèi)而下調(diào)。
在本文中，可能證明α-常春藤素不直接攻擊β-腎上腺素能受體，而是抑制受體/配體向細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)化。當(dāng)受體/配體復(fù)合物的內(nèi)化被抑制時(shí)，腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)不斷被激活，從而強(qiáng)化支氣管平滑肌組織的松弛(解痙)。
另一方面，物質(zhì)常春藤苷C和常春藤苷配基不能抑制內(nèi)化過程。因此，具有高含量α-常春藤素的提取物特別適合用作藥物。
大量制備植物材料干提取物的方法特別在藥學(xué)和藥物制劑領(lǐng)域中有描述。
一種制備植物材料干提取物的方法例如在DE 101 12 168 A1中有公開。使用該公開內(nèi)容中的方法，據(jù)說可能調(diào)節(jié)親脂和親水物質(zhì)的含量。在該文中，植物材料用不同親脂性的溶劑至少提取兩次，對(duì)這些提取所得的提取物分別進(jìn)行分離。將提取物彼此獨(dú)立地干燥，然后按所需比例混合。通過這種方法，可能調(diào)節(jié)親脂和親水物質(zhì)的含量。據(jù)說這種方法還適合于分離常春藤(Hedera helix)的干提取物。
但是，該方法的缺點(diǎn)是必須進(jìn)行兩次單獨(dú)的提取，因而使該方法總體而言非常復(fù)雜。
此外，DE 30 25 223 A1公開了基于常春藤提取物的藥物制劑以及制備它們的方法，在該方法中，采用丙酮和甲醇分別得到具有60％和90％含量的常春藤皂草苷C的常春藤提取物。為了將常春藤皂草苷C或常春藤苷C轉(zhuǎn)化為α-常春藤素，以及為了由此得到僅含有α-常春藤素的提取物，將在上述申請的90％提取物用氫氧化鈉或氫氧化鉀進(jìn)行水解。
但是，該方法的缺點(diǎn)是其具有復(fù)雜性，這是由得到常春藤苷C后將常春藤苷或常春藤皂草苷轉(zhuǎn)化為α-常春藤素所必需的額外步驟引起的。
G.Wulff的“Neuere Entwicklungen auf dem Saponingebiet”(皂草苷領(lǐng)域的近期發(fā)展，Deutsche Apotheker Zeitung[德國藥劑師雜志]，108(No.23)，1968，第797-808頁)一文中公開了如下內(nèi)容如果將新鮮的常春藤葉粉碎并在水中靜置過夜，則隨后僅發(fā)現(xiàn)有α-常春藤素。新鮮葉子中存在的酶被認(rèn)為引起這種作用。
但是，制藥工業(yè)使用干燥的藥物，因?yàn)楹笳叻€(wěn)定并且更易于操作。在這些干燥的藥物中不希望有酶的活性。
因此，本發(fā)明的目的是提供用于以為數(shù)不多的步驟且無需花費(fèi)任何大量時(shí)間來獲得提取物、特別是干提取物的方法，其中所述的提取物至少大量富含α-常春藤素。
根據(jù)在開始時(shí)所述的方法，通過包括以下步驟的方法可達(dá)到本發(fā)明的目的a)將一定量的干燥常春藤葉粉碎，b)加入水進(jìn)行發(fā)酵，使常春藤苷C轉(zhuǎn)化為α-常春藤素，c)加入提取劑進(jìn)行提取，以及
d)酌情將提取物干燥。
這樣可以完全達(dá)到本發(fā)明的目的。
因此，當(dāng)使用本發(fā)明的方法時(shí)，可能得到富含α-常春藤素作為活性物質(zhì)的提取物，或者在提取物的制備過程中，可使最初存在于常春藤葉中的大部分或全部(當(dāng)適當(dāng)時(shí))常春藤苷C轉(zhuǎn)化為α-常春藤素。
發(fā)明人在他們自己的實(shí)驗(yàn)中已證明當(dāng)使用干燥的常春藤葉時(shí)，發(fā)酵步驟可確保常春藤苷C真正完全地轉(zhuǎn)化為α-常春藤素。結(jié)果，在提取后不需要另外的步驟用于使已得到的成分接受任何進(jìn)一步的反應(yīng)。相反，正是由于加入了發(fā)酵步驟，對(duì)節(jié)省的時(shí)間及采用的材料而言，整個(gè)方法才可以更經(jīng)濟(jì)地進(jìn)行，這與現(xiàn)有技術(shù)中所述的方法相比構(gòu)成了主要的優(yōu)點(diǎn)。
在本發(fā)明中，“發(fā)酵”表示當(dāng)發(fā)酵介質(zhì)、例如液體加入初始物質(zhì)時(shí)，并且當(dāng)恰當(dāng)時(shí)具體參數(shù)如時(shí)間和溫度與發(fā)酵過程相匹配時(shí)，初始物質(zhì)中存在的成分分解或轉(zhuǎn)化為其它物質(zhì)。
發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)水特別適合用于發(fā)酵步驟。加入水可促進(jìn)常春藤苷C轉(zhuǎn)化為α-常春藤素的過程。
因此，可能使用本發(fā)明的方法來制備具有特別高含量的α-常春藤素的提取物。對(duì)治療呼吸道疾病而言，具有高含量α-常春藤素的提取物是特別希望的，因?yàn)樯暾埲诉M(jìn)行的研究當(dāng)然已經(jīng)證實(shí)在本文中起作用的因素是α-常春藤素。
如上文提到的，常春藤中存在的皂草苷中特別是α-常春藤素在支氣管中起解痙作用。由于存在高含量的α-常春藤素，因此，與仍然存在有相對(duì)高含量的常春藤苷C的提取物相比，該提取物的活性顯著改善。
在藥物制備中，干燥藥物具有以下優(yōu)點(diǎn)除了其它方面，就穩(wěn)定性而言，它們比新鮮藥物更易于操作。
在制藥工藝學(xué)領(lǐng)域，干燥的藥用植物和藥用植物部分被定義為“藥物”。在本文中，作為“藥物”存在的這些藥用植物以原形或粉碎形式使用。
對(duì)技術(shù)人員而言被認(rèn)為出人意料的是當(dāng)在制藥工業(yè)中采用干燥常春藤葉時(shí)，可通過加入水而簡單地轉(zhuǎn)化為α-常春藤素。
在開始提到的DE 30 25 223 A1中，對(duì)于水解，必須加入堿金屬氫氧化物以激活化學(xué)過程。
在步驟a)中，還優(yōu)選將常春藤葉粉碎至≤5×5mm，特別是≤2×2mm。
將常春藤葉粉碎至上文提到的尺寸對(duì)于影響按照本發(fā)明制備的提取物中α-常春藤素的含量來說是特別有利的。在本文中，發(fā)現(xiàn)成分的提取和發(fā)酵隨著葉片尺寸的增大而變得越加困難。
在本發(fā)明的方法中，提取劑優(yōu)選是醇和水部分的混合物。
所使用的醇特別優(yōu)選是C2-C10-醇，特別是乙醇。
乙醇是一種已被證實(shí)的藥用溶劑，在制藥工藝學(xué)領(lǐng)域以多種不同方式作為提取劑使用。但是，當(dāng)然還可能使用其它醇，例如丙醇、異丙醇等，在藥物制劑的上下文中，這些醇是在提取中作為水/醇混合物采用的任何醇。
還優(yōu)選提取劑中的水/醇部分的比例(m/m)優(yōu)選為10/90至90/10，特別是水/醇比例為70/30。
在本發(fā)明的上下文中，多種醇/水比例適合用于成功地實(shí)施本發(fā)明的方法。在本文中，發(fā)現(xiàn)使用包含30％醇部分的提取劑是特別適合的。
還優(yōu)選常春藤葉和提取劑的比例為1∶1至1∶50，特別為1∶12。
在本發(fā)明的方法的上下文中，待加工常春藤葉和提取劑的具體定量比例的選擇可影響提取物中α-常春藤素的含量。當(dāng)確定定量比例時(shí)，一方面必須考慮常春藤苷C酌情必須完全轉(zhuǎn)化的事實(shí)。另一方面，所用提取劑的量應(yīng)當(dāng)與方法相匹配，以至當(dāng)所用提取劑的量處于最優(yōu)低水平時(shí)可確保提取成功。對(duì)技術(shù)人員而言清楚的是為了達(dá)到該目的，在本發(fā)明的方法中可能使用多種定量比例。
在本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選在步驟b)中加入提取劑中的水部分，特別優(yōu)選在開始時(shí)僅加入一半提取劑中的水部分。
在該實(shí)施方案中，提取劑中的醇部分以及其它提取劑(當(dāng)恰當(dāng)時(shí))僅在發(fā)酵后加入。從工藝工程的觀點(diǎn)來看，在用水部分發(fā)酵后加入提取劑中的醇部分是有利的，因?yàn)橛糜诓煌蔚奶崛┑牧吭诿糠N情形下可預(yù)先被精確且容易地計(jì)算并使用。然后，在步驟b)和c)中，可彼此獨(dú)立地或相互補(bǔ)充地加入水和醇的單獨(dú)的體積部分。
在本文中，對(duì)發(fā)酵而言，加入一半量的提取劑中所含的水是特別適宜的，這使得該方法更為可行。但是，不排除為了促進(jìn)發(fā)酵、從而為了影響常春藤苷C轉(zhuǎn)化為α-常春藤素的過程還可加入其它量的水的可能性。
此外，步驟b)優(yōu)選進(jìn)行1分鐘至120分鐘，優(yōu)選60分鐘。
通過改變發(fā)酵時(shí)間，可能進(jìn)一步控制與本發(fā)明的方法有關(guān)的提取物中α-常春藤素的含量。
在本文中，特別優(yōu)選發(fā)酵在10至40℃、特別是在30℃的溫度下進(jìn)行。
在本發(fā)明的方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選步驟c)中的提取通過預(yù)膨脹和滲濾進(jìn)行。
這兩種方法都是現(xiàn)有技術(shù)中、特別是來源于植物的藥物制劑領(lǐng)域中的常規(guī)方法。預(yù)膨脹和滲濾步驟可用于使常春藤葉提取完全。因此，在用水部分發(fā)酵后，向混合物中加入適宜的醇，然后進(jìn)行預(yù)膨脹。優(yōu)選加入提取劑的剩余部分用于滲濾，其中所述提取劑的特定部分在以前已經(jīng)用于發(fā)酵和其它提取步驟。
在本文中，優(yōu)選預(yù)膨脹進(jìn)行1小時(shí)至30小時(shí)，特別是6小時(shí)。
在本發(fā)明的方法的一種發(fā)展方式中，優(yōu)選步驟d)中的干燥通過薄膜蒸發(fā)和隨后的噴霧干燥進(jìn)行。
這兩種方法都是常規(guī)的干燥方法，已發(fā)現(xiàn)薄膜蒸發(fā)正如噴霧干燥那樣是一種與制備藥物有關(guān)的溫和的蒸發(fā)方法，如經(jīng)驗(yàn)已表明的，它可用于干燥液體制劑以形成粉狀的終產(chǎn)品，該終產(chǎn)品特別由于它們例如易于與水再次混合以產(chǎn)生即用制劑的事實(shí)而不同。
還優(yōu)選用于控制常春藤葉提取物中α-常春藤素和常春藤苷的含量的本發(fā)明的方法。
此外，可能使用本發(fā)明的方法來以選擇性的方式調(diào)節(jié)提取物中α-常春藤素的含量。由此，本發(fā)明的方法可用于將常春藤葉提取物中的常春藤苷完全轉(zhuǎn)化為α-常春藤素，或者用于僅將常春藤苷部分轉(zhuǎn)化為α-常春藤素。
因此，可能例如最初僅將指定部分的藥物用水進(jìn)行發(fā)酵，然后在發(fā)酵結(jié)束后向提取物中加入剩余部分的藥物。通過這種方法，可能選擇性地制備其中并非所有常春藤苷C均轉(zhuǎn)化為α-常春藤素的干提取物。
這還使得以特定方式控制提取物中α-常春藤素的含量成為可能。這是所期望的，例如，當(dāng)提取物中α-常春藤素部分不應(yīng)太高而指定部分的常春藤苷C確實(shí)還應(yīng)當(dāng)仍然存在時(shí)。
本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的方法制備的常春藤葉提取物。
具有高含量α-常春藤素的提取物是有利的，例如，當(dāng)治療呼吸道疾病時(shí)，因?yàn)楫?dāng)α-常春藤素以高度濃縮的形式存在時(shí)，它是以高度濃縮形式存在的葉子中活性最強(qiáng)的成分。
本發(fā)明還涉及按照本發(fā)明制備的提取物、特別是干提取物在制備藥物、特別是在制備用于治療呼吸道疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及包含已經(jīng)使用本發(fā)明的方法制備的提取物的藥物。
在本文中，藥物可以以膠囊劑、片劑、糖包衣片劑、栓劑、顆粒劑、粉末、溶液劑、乳膏劑、乳劑、氣霧劑、軟膏劑及油的形式存在。在本文中，特別優(yōu)選口服施用的形式。在本文中，藥物可包含藥物制備中常規(guī)使用的輔助物質(zhì)。在例如A.Kibbe的“藥用輔料手冊”(Handbook ofPharmaceutical Excipients，第3版，2000，American PharmaceuticalAssociation and Pharmaceutical出版社)中可發(fā)現(xiàn)大量適宜的物質(zhì)。
由說明書及附圖可產(chǎn)生其它的優(yōu)點(diǎn)，其中

圖1a表明未經(jīng)過任何發(fā)酵的樣品的色譜圖，且圖1b表明經(jīng)過發(fā)酵的樣品的色譜圖。
可以理解上文提到的特征以及在下文中仍進(jìn)行解釋的特征不僅可用于各自詳細(xì)說明的組合，而且還可用于其它組合或它們本身，而不背離本實(shí)施例現(xiàn)有技術(shù)中先前已進(jìn)行的提取方法包括多步提取法，其中當(dāng)干燥藥物被切碎后立即向其中加入30％乙醇(m/m)。則干提取物中常春藤苷C/α-常春藤素的比例與藥物中的該比例大致相當(dāng)。對(duì)近年來已制備的提取物進(jìn)行的分析表明總提取物中常春藤苷C的含量為約5至20％，而α-常春藤素占總提取物的約1至5％。因此，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，應(yīng)當(dāng)提供常春藤苷C通過其向α-常春藤素的轉(zhuǎn)化被包括在提取方法中的方法?；谠撃康模紫冗M(jìn)行一些預(yù)實(shí)驗(yàn)1.新鮮、仍未干燥葉子的粗粉碎及細(xì)粉碎，以及隨后的藥物干燥為了研究采集后的加工對(duì)藥物及隨后的提取物的影響，手工新近并小心地采集常春藤葉。所有葉子在相同時(shí)間和相同地點(diǎn)收集，在采集后接受不同方法加工。然后如下分析樣品將相當(dāng)于約200mg干燥藥物的一定量樣品在磨機(jī)中進(jìn)行粉碎，用30ml45％(v/v)乙醇一起振搖1小時(shí)。在混合物轉(zhuǎn)移至色譜管中后，將其用最多100ml體積的新鮮45％(v/v)乙醇進(jìn)行滲濾。為了得到不同樣品，改變粉碎和干燥的時(shí)間樣品1將新鮮葉子切成3×3mm大小的碎片，僅貯藏12小時(shí)后干燥。
樣品2將新鮮葉子切成3×3mm大小的碎片，然后立即干燥。
樣品3采集后將未切過的葉子于50℃干燥，僅在提取過程之前不久粉碎至約3×3mm大小的碎片。
下表記錄了關(guān)于α-常春藤素和常春藤苷C含量的色譜研究表1
結(jié)果彼此相當(dāng)，彼此之間沒有顯著差異，即使對(duì)于在新鮮狀態(tài)下被切碎的葉子而言，出現(xiàn)常春藤苷C/α-常春藤素的比例向有利于α-常春藤素的方向輕微地移動(dòng)時(shí)，情況也是如此。
在進(jìn)一步的研究中，改變常春藤葉被粉碎的程度以及含量測定的時(shí)間樣品1將新鮮葉子研細(xì)，立即用45％(v/v)乙醇提取。
樣品2將新鮮葉子研細(xì)，45分鐘后用45％(v/v)乙醇提取。
樣品3采集后將未切過的葉子于50℃干燥，在提取過程之前不久進(jìn)行粉碎。
在下表2中記錄了關(guān)于α-常春藤素和常春藤苷C含量的色譜研究結(jié)果
表2
從表中可以看出細(xì)粉碎使幾乎所有的常春藤苷C轉(zhuǎn)化為α-常春藤素。
2.提取之前干燥并粉碎的藥物的發(fā)酵為了破壞細(xì)胞的完整性，通過粗粉碎和加入水來促進(jìn)常春藤苷C轉(zhuǎn)化為α-常春藤素的過程。這可通過以下實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證將預(yù)先測定常春藤苷C含量為7.94％和α-常春藤素含量為0.59％的完整干燥常春藤葉如下處理樣品1向200mg粗粉碎的葉子中加入20ml水。真空蒸除水后，將混合物用45％(v/v)乙醇照常法提取。
樣品2藥物如樣品1處理，但使用30％(m/m)乙醇代替水。
在下表3中記錄了關(guān)于α-常春藤素和常春藤苷C含量的色譜結(jié)果表3
從數(shù)據(jù)可以看出通過向粉碎的藥物中加入水，常春藤苷C完全轉(zhuǎn)化為α-常春藤素。
圖1顯示了由HPLC得到的樣品1(圖1b)和樣品2(圖1a)的色譜圖。在各圖中，物質(zhì)常春藤苷C所得的峰標(biāo)為“HC”，而α-常春藤素所得的峰標(biāo)為“α-H”。通過比較圖1a和1b中的峰可以看出常春藤苷C的含量幾乎全部減少為α-常春藤素的含量，這表明所有的常春藤苷C均被轉(zhuǎn)化。
雖然在30％(m/m)乙醇中發(fā)酵還導(dǎo)致常春藤苷C分解，但是分解的程度顯然是較低的。
在其它研究中表明，藥物的粉碎程度和水的用量對(duì)轉(zhuǎn)化程度而言是至關(guān)重要的雖然采用約5×5mm大小的葉片在水中進(jìn)行所述發(fā)酵的提取實(shí)驗(yàn)表明常春藤苷C的含量減少而α-常春藤素的含量豐富，但是由于大多數(shù)細(xì)胞未被破壞因而轉(zhuǎn)化是不完全的。僅用水輕輕噴灑被粉碎細(xì)的葉子的實(shí)驗(yàn)也可導(dǎo)致常春藤苷C的轉(zhuǎn)化不完全。
為了將上文提到的先前所得的關(guān)于將常春藤苷C轉(zhuǎn)化為α-常春藤素的結(jié)果轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒Φ奶崛》桨?，?duì)提取方法進(jìn)行以下改變提取物1將3.0g粉碎的常春藤葉(5×5mm)用12倍量的30％(m/m)乙醇提取(正常提取)。
提取物2將3.0g粉碎的常春藤葉(5×5mm)在色譜柱中用水覆蓋。1小時(shí)后通過泄放塞排掉水，然后將葉子用12倍量的30％(m/m)乙醇提取。
提取物3向3.0g粉碎的常春藤葉(5×5mm)中加入12份提取劑(30％(m/m)乙醇)中的水。發(fā)酵1小時(shí)后，加入12份提取劑中的乙醇部分以提取葉子。
色譜分析給出了下表4中顯示的結(jié)果表4
因?yàn)樵谶@些提取中藥物僅被粉碎至5×5mm，所以轉(zhuǎn)化是不完全的。從表中可以清楚地看出排出發(fā)酵用水(提取物2)導(dǎo)致成分損失。
結(jié)合上述預(yù)實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致產(chǎn)生另一種提取方法，該方法可用于控制常春藤葉干提取物中α-常春藤素的含量。
3.制備具有可控制的α-常春藤素含量的常春藤葉干提取物的提取方法使用質(zhì)量評(píng)價(jià)來檢驗(yàn)質(zhì)量和釋放后，將一部分藥物(DAC常春藤葉)在配有確保碎片大小至多為2×2mm的防護(hù)篩的磨機(jī)中進(jìn)行粗粉碎。此外，目測過篩材料中的較大顆粒及雜質(zhì)。
向粉碎的樣品中加入6份提取劑(30％(m/m)乙醇)中的水部分。在偶爾混合/攪拌下，將該混合物于30℃發(fā)酵60分鐘。
然后加入6份提取劑中的96％乙醇部分，通過攪拌將混合物勻化。
預(yù)膨脹6小時(shí)后，分離出洗脫液，將殘留下來的藥物用剩余的6份提取劑進(jìn)行滲濾。
將所合并的洗脫液再次過濾以排除藥物小顆粒，使之勻化后，于55℃和150mbar下通過薄膜蒸發(fā)將其干燥至稠糊狀物。將該糊狀物勻化，然后于45至60℃通過噴霧干燥進(jìn)行干燥，產(chǎn)生干燥的常春藤葉提取物。
為了檢查該制備方法，制備以下提取物從常春藤苷C含量為3.91％和α-常春藤素含量為0.20％的常春藤葉開始進(jìn)行，一方面按照常規(guī)方法(粉碎干燥樣品，隨后直接加入30％(m/m)乙醇，并提取)制備提取物，另一方面按照新方法制備提取物。在下表5中記錄了關(guān)于α-常春藤素和常春藤苷含量的色譜結(jié)果表5
從表中可以看出新提取方法能夠使葉子中存在的常春藤苷C完全轉(zhuǎn)化為α-常春藤素。
因?yàn)榘闯４禾佘誄計(jì)算的總皂草苷的含量還具有相同的大小級(jí)別，因此在已知藥物中相應(yīng)的皂草苷濃度并考慮約2至3的富集因子的情形下可能估計(jì)提取物中α-常春藤素的最終含量。
因此，為了僅使藥物中存在的部分常春藤苷C轉(zhuǎn)化為α-常春藤素，可能僅將規(guī)定部分的藥物用水進(jìn)行發(fā)酵，而同時(shí)保持所有其它參數(shù)不變。在60分鐘的發(fā)酵結(jié)束后，加入剩余的藥物和乙醇預(yù)膨脹6小時(shí)。
因此，可能使用本發(fā)明的方法通過采用發(fā)酵來顯著改變常春藤葉干提取物中成分的范圍，而無需投入任何大量的時(shí)間和資源。特別如大量關(guān)于α-常春藤素活性的文獻(xiàn)所證實(shí)的那樣選擇性地影響干提取物或藥物中α-常春藤素的含量對(duì)提取物的活性具有積極作用。
權(quán)利要求
1.采用提取劑來制備常春藤葉提取物的方法，其中所述的提取物包含α-常春藤素，其特征在于該方法包括以下步驟a)將一定量的干燥常春藤葉粉碎，b)加入水進(jìn)行發(fā)酵，使常春藤苷C轉(zhuǎn)化為α-常春藤素，c)加入提取劑進(jìn)行提取，以及d)酌情將提取物干燥。
2.如權(quán)利要求1所要求的方法，其特征在于在步驟a)中常春藤葉被粉碎至≤5×5mm。
3.如權(quán)利要求2所要求的方法，其特征在于常春藤葉被粉碎至≤2×2mm。
4.如權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)所要求的方法，其特征在于醇和水部分的混合物用作提取劑。
5.如權(quán)利要求1至4中的一項(xiàng)所要求的方法，其特征在于提取劑中所用的醇為C2-C10醇。
6.如權(quán)利要求5所要求的方法，其特征在于所用的醇為96％乙醇。
7.如權(quán)利要求1至6中的一項(xiàng)所要求的方法，其特征在于提取劑中水/醇部分的比例(m/m)為10/90至90/10。
8.如權(quán)利要求7所要求的方法，其特征在于水/醇比例為70/30。
9.如權(quán)利要求1至8中的一項(xiàng)所要求的方法，其特征在于常春藤葉與提取劑的比例為1∶1至1∶50。
10.如權(quán)利要求9所要求的方法，其特征在于常春藤葉與提取劑的比例為1∶12。
11.如權(quán)利要求1至9中的一項(xiàng)所要求的方法，其特征在于提取劑中的水部分在步驟b)中使用。
12.如權(quán)利要求11所要求的方法，其特征在于提取劑總量一半中的水部分在步驟b)中加入。
13.如權(quán)利要求10至12中的一項(xiàng)所要求的方法，其特征在于加入6份提取劑中的水部分。
14.如權(quán)利要求1至13中的一項(xiàng)所要求的方法，其特征在于步驟b)進(jìn)行1分鐘至120分鐘。
15.如權(quán)利要求14所要求的方法，其特征在于步驟b)進(jìn)行60分鐘。
16.如權(quán)利要求1至15中的一項(xiàng)所要求的方法，其特征在于步驟b)在10至40℃的溫度下進(jìn)行。
17.如權(quán)利要求16所要求的方法，其特征在于步驟b)在30℃的溫度下進(jìn)行。
18.如權(quán)利要求1至17中的一項(xiàng)所要求的方法，其特征在于步驟c)中的提取通過預(yù)膨脹和滲濾進(jìn)行。
19.如權(quán)利要求18所要求的方法，其特征在于預(yù)膨脹進(jìn)行1小時(shí)至30小時(shí)。
20.如權(quán)利要求19所要求的方法，其特征在于預(yù)膨脹進(jìn)行6小時(shí)。
21.如權(quán)利要求1至20中的一項(xiàng)所要求的方法，其特征在于步驟d)中的干燥通過薄膜蒸發(fā)和隨后的噴霧干燥進(jìn)行。
22.如權(quán)利要求1至21中的一項(xiàng)所要求的方法，用于控制常春藤葉提取物中α-常春藤素和常春藤苷的含量。
23.常春藤葉提取物，其特征在于該提取物采用如權(quán)利要求1至22中的一項(xiàng)所要求的方法來制備。
24.如權(quán)利要求23所要求的提取物在制備藥物中的用途。
25.如權(quán)利要求24所要求的用途，其特征在于所述藥物用于治療呼吸道疾病。
26.包含如權(quán)利要求25所要求的提取物的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及采用提取劑來制備常春藤葉提取物的方法，其中所述的提取物包含α－常春藤素。在該方法中，首先將一定量的干燥常春藤葉粉碎，然后加入水進(jìn)行發(fā)酵，隨后加入提取劑進(jìn)行提取，最后將提取物干燥。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1767842SQ200480008514
公開日2006年5月3日 申請日期2004年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月2日
發(fā)明者F·倫克爾, K－M·恩格爾哈德, G·M·恩格爾哈德 申請人:恩格哈德藥物有限及兩合公司