專利名稱：：良性前列腺增生的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia)的治療和預(yù)防，應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和相關(guān)領(lǐng)域，包括化學(xué)領(lǐng)域、醫(yī)學(xué)化學(xué)領(lǐng)域、和分子生物學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia(BPH))，一種前列腺上皮細(xì)胞異常生長并且阻塞尿流的疾病，折磨著美國超過1千萬的成年男性，和遍及世界上其它地區(qū)的另外的數(shù)百萬成年男性。直到相對近期，外科干預(yù)(surgicalintervention)是該疾病的唯一治療方法，并且甚至在今天，手術(shù)是最后手段的治療；當(dāng)其它治療不是有效的，或者停止有效時(shí)，幾乎不可避免地依賴于手術(shù)。前列腺手術(shù)和其恢復(fù)是痛苦的，并且，手術(shù)本身可能不是有效的，并且構(gòu)成了產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)。對于近期的綜述，參見Barry，2001(完整的引用提供在下文中)。目前，僅兩類藥物是可以應(yīng)用于BPH癥狀的治療。一類藥物包括抑制睪酮的活性形式(雙氫睪酮或者DHT)的產(chǎn)生的化合物。應(yīng)用此類中的藥物能引起男性的性欲喪失、和肌肉塊喪失、以及音調(diào)的喪失，并且與高度前列腺癌(highgradeprostatecancer)的發(fā)生率增加相關(guān)。另外，這種療法受限于首次給予該藥物和患者的前列腺大小明顯降低之間的非常長的延遲(數(shù)月)。目前被用于BPH的第二類藥物，即α-腎上腺素能阻斷劑，通過松弛平滑肌起作用，從而允許尿液更通暢地通過尿道。雖然此類藥物比第一類藥物更加迅速地減輕癥狀，但是它不減少前列腺的大小，或者防止前列腺變得更大，這能夠?qū)е伦罱K的外科干預(yù)。因此，存在著對能夠治療BPH的基礎(chǔ)疾病狀態(tài)而沒有嚴(yán)重的副作用的藥物的明顯的、未滿足的需求。本發(fā)明滿足了這種需求。發(fā)明概述本發(fā)明提供了方法和組合物，用于在人類對象中治療BPH，通過向該對象給予氯尼達(dá)明(lonidamine)或者一種氯尼達(dá)明的類似物實(shí)施。也提供了對BPH治療有用的藥物組合物，包括緩釋制劑(sustainedreleaseformulations)。在一種實(shí)施方案中，該制劑是經(jīng)口被給予的，允許該化合物的治療有效劑量的每日一次服用方式。附圖簡述圖1顯示了氯尼達(dá)明(I，R＝Cl)、托尼達(dá)明(tolnidamine)(I，R＝CH3)、AF-2364(II)和AF-2785(III)的結(jié)構(gòu)。圖2顯示了在常氧和缺氧的情況下，和氯尼達(dá)明存在以及不存在時(shí)，LNCaP細(xì)胞中的HIF-1α的表達(dá)。圖2A顯示了采用細(xì)胞核提取物進(jìn)行的分析結(jié)果。圖2B和2C顯示了采用全細(xì)胞提取物的分析結(jié)果。圖3顯示了在常氧和缺氧的情況下，和氯尼達(dá)明存在以及不存在時(shí)，PC-3細(xì)胞中的HIF-1α的表達(dá)。圖3A顯示了應(yīng)用細(xì)胞核提取物的分析。圖3B和3C顯示了應(yīng)用全細(xì)胞提取物的分析。圖4顯示了在LNCaP細(xì)胞(圖4A)和PC-3細(xì)胞(圖4B)中，氯尼達(dá)明誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(或編程性細(xì)胞死亡，apoptosis)。圖5顯示了在前列腺上皮細(xì)胞中，氯尼達(dá)明誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。圖6顯示了在前列腺上皮細(xì)胞中(圖6A)和前列腺基質(zhì)細(xì)胞中(圖6B)，氯尼達(dá)明誘導(dǎo)的凋亡。圖7顯示了0-600μM的氯尼達(dá)明對HIE-1α和其它蛋白質(zhì)的表達(dá)的影響，以得自在缺氧環(huán)境下培養(yǎng)的LNCaP細(xì)胞的全細(xì)胞提取物進(jìn)行測定。圖8顯示了0-600μM的氯尼達(dá)明對HIF-1α和其它蛋白質(zhì)的表達(dá)的影響，以得自在缺氧環(huán)境下培養(yǎng)的LNCaP細(xì)胞的細(xì)胞核提取物進(jìn)行測定。發(fā)明詳述1.定義提供下面的定義，以幫助讀者。如果沒有其它限定，在此應(yīng)用的所有技術(shù)術(shù)語、符號(hào)和其他的科學(xué)或醫(yī)學(xué)術(shù)語或?qū)Ｓ忻~，意圖具有化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所普遍理解的含義。在一些情形中，具有被普遍理解的含義的術(shù)語，在此被定義，用于明晰和/或用于方便參考，并且此處的這種定義所包含的內(nèi)容，不應(yīng)該一定被解釋為，與此領(lǐng)域中被普遍理解的該術(shù)語的定義相比，代表了一種實(shí)質(zhì)上的不同。如在此被應(yīng)用，“治療”一種狀態(tài)或者一個(gè)患者(“treating”aconditionorpatient)是指，采取步驟以獲得有益的或者希望的結(jié)果，包括臨床結(jié)果。對于本發(fā)明的目的，有益的或者希望的臨床結(jié)果包括，但不限于，BPH的一個(gè)或者多個(gè)癥狀的緩解或者改善，疾病程度的減輕，疾病進(jìn)程的延遲或者減慢，疾病狀態(tài)的改善、緩和或者穩(wěn)定，和在下面描述的其它有益的結(jié)果。如在此被應(yīng)用，一個(gè)癥狀或者多個(gè)癥狀的“減輕”(“reduction”ofasymptomorsymptoms)(和此短語的語法上的同等成分)意味著，該一個(gè)癥狀(多個(gè)癥狀)的嚴(yán)重程度或者發(fā)生頻率的降低，或者該一個(gè)癥狀(多個(gè)癥狀)的消除。如在此被應(yīng)用，向?qū)ο蟆敖o予”藥物或者藥物的“給予”(“administering”or“administrationof”adrugtoasubject)(和此短語的語法上的同等成分)，既包括直接給予，包含自給予，又包括間接給予，包含開藥的行為。例如，如在此被應(yīng)用，醫(yī)生指示患者自給予藥物和/或提供給患者藥物處方，是向該患者給予藥物。如在此被應(yīng)用，BPH的“表現(xiàn)(manifestation)”是指患有BPH的對象的癥狀、體征、解剖狀態(tài)(例如，前列腺的大小)、生理狀態(tài)(例如，PSA水平)或者報(bào)告(例如，AUASI評分)特征。如在此被應(yīng)用，藥物的“治療有效量”(a“therapeuticallyeffectiveamount”ofadrug)是指藥物的量，當(dāng)以此向患有BPH的受試者給予時(shí)，將具有意圖的治療效果，例如，在該受試者中，BPH的一個(gè)表現(xiàn)或者多個(gè)表現(xiàn)的緩解、改善、減輕或者消除。通過一個(gè)劑量的給予，全部的治療效果不一定發(fā)生，全部的治療效果可以在一系列劑量給予之后僅發(fā)生。因此，治療有效量可以經(jīng)一次或者多次給藥行為而被給予。如在此被應(yīng)用，藥物的“預(yù)防有效量”(a“prophylacticallyeffectiveamount”ofadrug)是指藥物的量，當(dāng)以此向受試者給予時(shí)，將具有意圖的預(yù)防效果，例如，防止或者延遲疾病或者癥狀的發(fā)生(或者再發(fā)生)，或者減小疾病或者癥狀發(fā)生(或者再發(fā)生)的可能性。通過一個(gè)劑量的給予，全部的預(yù)防效果不一定發(fā)生，全部的預(yù)防效果可以僅發(fā)生在一系列劑量給予之后。因此，預(yù)防有效量可以經(jīng)一次或者多次給藥被給予。如在此被應(yīng)用，“TID”和“QD”具有其通常的意義，分別為“每日三次(threetimeseaday)”和“每日一次(oncedaily)”。如在此被應(yīng)用，“烷基(alkyl)”是指單價(jià)的、由烷(碳?xì)浠衔?衍生的基，含有從1至15個(gè)碳原子。它可以是直鏈的、支鏈的或者是環(huán)狀的，可以是未被取代的或者被取代基團(tuán)取代的，取代基團(tuán)包括但不限于羥基、鹵化物、烷氧基和腈?？梢员粦?yīng)用的烷氧基基團(tuán)包括但不限于甲氧基。例證性的直鏈或者支鏈的烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基(t-butyl)。如在此被應(yīng)用，“芳基(aryl)”是指含有一個(gè)或者多個(gè)的單環(huán)芳香系統(tǒng)或者稠合環(huán)芳香系統(tǒng)的部分。這樣的部分包括含有一個(gè)或者多個(gè)的單環(huán)芳香系統(tǒng)或者雙環(huán)稠合環(huán)芳香系統(tǒng)的任何部分，包括，但不限于苯基和萘基。芳基基團(tuán)可以是未被取代的，或者是用取代基團(tuán)取代的，正如被針對特定的取代芳基所列出的取代基團(tuán)所取代。如在此被應(yīng)用，“雜芳基(heteroaryl)”是指具有5個(gè)或者6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳香基團(tuán)，或者具有8個(gè)至10個(gè)原子的稠合環(huán)雙環(huán)芳香基團(tuán)，在其中，環(huán)原子是C、O、S、SO、SO2或者N，并且環(huán)原子中的至少一個(gè)是雜原子，即O、S、SO、SO2或者N。雜芳基基團(tuán)可以是未被取代的，或者對于特殊的取代的雜芳基，是被如所列出的取代基團(tuán)取代的。單環(huán)的芳香族雜芳基基團(tuán)的例子包括但不限于吡啶基。雙環(huán)稠合環(huán)的雜芳基基團(tuán)的例子包括但不限于吲哚基、吡咯并嘧啶基(pyrrolopyrymidinyl)、中氮茚基、吡唑啉吡啶基、三吡咯啉吡啶基、吡唑啉嘧啶基、三吡咯啉嘧啶基、吡咯并三嗪基、吡唑啉三嗪基、三吡咯啉三嗪基、吡唑啉四嗪基、六氮雜茚基和七氮雜茚基。如無另外說明，雜原子在環(huán)中的排列可以是任何排列，其被組成環(huán)原子的鍵合特性所允許。如在此被應(yīng)用，術(shù)語“雜環(huán)烷基(heterocycloalkyl)”和“雜環(huán)基(heterocyclyl)”是指單環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)或者稠合環(huán)多環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)，其中的至少一部分不是芳香族的，并且在其中，在環(huán)狀系統(tǒng)中，碳原子的一個(gè)或者多個(gè)被選自O(shè)、S、SO、SO2或者N的雜原子所替代。雜環(huán)基基團(tuán)的例子包括但不限于，哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫咪唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑啉基、哌嗪基、吡咯烷-2-酮基，和哌啶-2-酮基。如在此被應(yīng)用，“環(huán)烷基(cycloalkyl)”是指單環(huán)基團(tuán)或者稠合環(huán)多環(huán)基團(tuán)，其至少一部分不是芳香族的；并且在其中，環(huán)原子是碳。如在此被應(yīng)用“雜環(huán)烯基(heterocycloalkenyl)”是指單環(huán)基團(tuán)或者稠合環(huán)多環(huán)基團(tuán)，其中碳環(huán)原子中的一個(gè)或者多個(gè)被雜原子替代，環(huán)系統(tǒng)至少部分地不是芳香族的，并且環(huán)系統(tǒng)含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。2.良性前列腺增生和氯尼達(dá)明以及氯尼達(dá)明類似物的效果本發(fā)明提供了在良性前列腺增生(BPH)的治療中有用的組合物和方法。具體地，本發(fā)明涉及氯尼達(dá)明(lonidamine(LND))的應(yīng)用，用于BPH的治療或者預(yù)防。此外，本發(fā)明涉及氯尼達(dá)明類似物的應(yīng)用，用于BPH的治療或者預(yù)防。為了有助于理解本發(fā)明，對BPH(也稱為良性前列腺增生)和氯尼達(dá)明及其生物活性類似物的性質(zhì)的簡短討論，被提供如下。BPH涉及前列腺中的細(xì)胞的過度生長(增生)，導(dǎo)致前列腺的增大，并且導(dǎo)致下尿道癥狀和疾病。前列腺含有分泌上皮細(xì)胞，位于結(jié)締組織和平滑肌的基質(zhì)中(對于前列腺解剖的更詳細(xì)描述，參見Barry，2003)，并且BPH涉及上皮成分的增生。在正常的前列腺中，分泌性的上皮成分是顯著的，原因在于，與其它正常組織相比，該組織中的鋅的水平是非常高的。高的鋅水平的一個(gè)后果是，通過涉及m-順烏頭酸酶(線粒體-順烏頭酸酶，m-aconitase)的鋅抑制機(jī)制，在分泌上皮中，經(jīng)由三羧酸循環(huán)(TCA)和氧化磷酸化的能量生成被明顯地降低，致使此組織與其它器官和組織相比，更多地依賴糖酵解作為能量來源。TCA循環(huán)中的一個(gè)關(guān)鍵酶，m-順烏頭酸酶的鋅抑制作用，導(dǎo)致前列腺上皮細(xì)胞中的TCA循環(huán)的至少實(shí)質(zhì)上的降低，或者一個(gè)近乎完全的阻斷。m-順烏頭酸酶的基于鋅的抑制作用的另一個(gè)生理后果是使檸檬酸偏離TCA循環(huán)，這使前列腺能夠分泌大量的檸檬酸入精液中，檸檬酸被精子作為能量來源而應(yīng)用。參見，一般地，Costello，1999；Costelloetal.，2000；CostelloandFranklin，2000。由于體內(nèi)的其它正常細(xì)胞不積累達(dá)到抑制檸檬酸代謝的水平的鋅，前列腺上皮細(xì)胞是唯一地依賴于糖酵解(無氧代謝)的。本發(fā)明部分地涉及發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞對藥物氯尼達(dá)明的敏感性，這允許給予氯尼達(dá)明，如在此所描述的，以便在人類中治療或者預(yù)防BPH。氯尼達(dá)明是1-(2，4-二氯苯基)-1H-吲哚-3-羧酸的通稱，并且在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中也已經(jīng)被稱為1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-羧酸，AF1890，diclondazolicacid(DICA)和DoridaminaTM。參見圖1。氯尼達(dá)明首先被確定為抗精子生成劑(antispermatogenicagent)，并隨后在歐洲的幾個(gè)國家，被用于治療乳腺癌、宮頸癌、肺癌和前列腺癌。參見Silvestrini，1981；Gattoetal.，2002。氯尼達(dá)明在抗精子發(fā)生和癌癥中的作用機(jī)制可能沒有被完全了解。然而，已經(jīng)提議，氯尼達(dá)明的抗癌性質(zhì)至少部分是由于氯尼達(dá)明介導(dǎo)的線粒體膜的崩解導(dǎo)致線粒體結(jié)合的己糖激酶活性降低，以及干擾通過糖酵解途徑和氧化磷酸化途徑進(jìn)行的ATP產(chǎn)生。參見，F(xiàn)loridietal.，1981，F(xiàn)anciullietal.，1996，和本文中編號(hào)為15-22的參考文獻(xiàn)；和Gatto，2002。也參見Kaplan，2000。對于良性前列腺增生中氯尼達(dá)明的效應(yīng)，不意圖受限于特殊機(jī)理，據(jù)信氯尼達(dá)明抑制前列腺上皮細(xì)胞中的糖酵解和/或損害業(yè)已降低的線粒體功能，從而，相對于體內(nèi)的其它正常細(xì)胞，使這些細(xì)胞發(fā)生能量饑餓。不意圖受限于特殊機(jī)理，認(rèn)為，由于能量的缺乏，足夠的增生性上皮細(xì)胞被破壞，或者要不然由于細(xì)胞大小被減少以致減少了前列腺的大小，從而緩解了疾狀和它的臨床后果。因此，向被診斷為BPH或者顯示了BPH癥狀的人類患者給予氯尼達(dá)明，提供了下述益處，如一個(gè)或者多個(gè)癥狀的嚴(yán)重程度或者發(fā)生頻率的減少，前列腺的大小或者增大速率的減少，可察覺的生活質(zhì)量的提高，和BPH的其它表現(xiàn)向更正常狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。進(jìn)一步地，向需要預(yù)防BPH的人類受試者給予氯尼達(dá)明，提供了下述益處，如在受試者中，BPH的出現(xiàn)、再出現(xiàn)或者進(jìn)展的可能性的降低。更進(jìn)一步地，向人類受試者給予氯尼達(dá)明的類似物，對于BPH的治療和預(yù)防，也是相似地有效的。在另一種實(shí)施方案中，向人類受試者給予氯尼達(dá)明或者其類似物，如在此描述的，在急性尿潴留的治療中可以是有效的。本發(fā)明的這些方面和其它方面，在下面更詳細(xì)地被描述。下面的第3節(jié)，描述了一些氯尼達(dá)明類似物，用于BPH的治療和預(yù)防。第4節(jié)涉及氯尼達(dá)明及其類似物的合成和形式。第5節(jié)描述了患者群，對該患者群，氯尼達(dá)明和氯尼達(dá)明類似物的給予提供了益處。第6節(jié)描述了氯尼達(dá)明給予的方法(例如，施用的劑量、途徑、給藥方案和持續(xù)時(shí)間)。第7節(jié)描述了聯(lián)合療法，在其中，氯尼達(dá)明或者一種類似物的給予是與另一種藥物或者療法聯(lián)合應(yīng)用的。第8節(jié)描述了示范性的劑量形式。第9節(jié)提供了氯尼達(dá)明的應(yīng)用和效果的實(shí)施例。僅僅是為了方便的目的，以下的描述按小節(jié)進(jìn)行組織；在任何一個(gè)編制的小節(jié)中，所見的公開內(nèi)容是適用于本發(fā)明的任何一個(gè)方面的。3.氯尼達(dá)明類似物如在上面所記載的，除了氯尼達(dá)明，與氯尼達(dá)明相關(guān)的各種各樣化合物，對于BPH的治療和預(yù)防，是有用的。有用的化合物通常是在結(jié)構(gòu)上與氯尼達(dá)明相似的，或者是氯尼達(dá)明的生物等排物(bioisosteres)，或者是氯尼達(dá)明的藥效基團(tuán)(pharmacophores)，如在下面所描述的，并且具有與氯尼達(dá)明的生物活性相似的生物活性，也如在下面所討論的。這類化合物可以被稱為“生物活性的氯尼達(dá)明類似物(bioactivelonidamineanalogs)”，“氯尼達(dá)明類似物(lonidamineanalogs)”，或者，在一些情況下，簡單地被稱為“類似物(analogs)”。氯尼達(dá)明類似物的結(jié)構(gòu)特性。部分地，基于氯尼達(dá)明和已知具有與氯尼達(dá)明的藥學(xué)活性相似的藥學(xué)活性的相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)，一定的氯尼達(dá)明類似物，包括由本發(fā)明所提供的新穎類似物，適合應(yīng)用在BPH的治療(treatment)或者預(yù)防(prophalaxis)中，是通過下式描述的，其中R1，R2，X，Y，n和被定義如下R1代表-COOH，或者-COOH基團(tuán)的衍生物或者生物等排物。R1通常選自式-COOH的酸性基團(tuán)；式-CONR3R4的酰胺，其中R3和R4可以獨(dú)立地是烷基或者氫，優(yōu)選為氫；式-CONHNR6R7的酰肼，其中R6和R7通常是-H或者-CH3；式-COOR5的取代酯，R5是一個(gè)在給藥后容易在受試者中被水解的殘基，并且通常是直鏈或者支鏈的烷基基團(tuán)，被一個(gè)或者多個(gè)羥基基團(tuán)取代，更經(jīng)常地，是直鏈或者支鏈的甲基、乙基、或者丙基基團(tuán)，被一個(gè)或者多個(gè)羥基基團(tuán)取代，進(jìn)一步更經(jīng)常地，是乙基基團(tuán)，被一個(gè)羥基基團(tuán)取代，或者是直鏈或者支鏈的丙基基團(tuán)，被兩個(gè)羥基基團(tuán)取代，以及最經(jīng)常地，是-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH，或者-CH2(CH2OH)2。R1也可以是式-COO-的羧酸鹽陰離子，在此情況下，氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物將與抗衡離子Z+結(jié)合，其中Z+是藥學(xué)上可接受的陽離子。R2代表被取代的或者未被取代的芳基基團(tuán)或者雜芳基基團(tuán)。通常地，R2是取代的芳基基團(tuán)，更經(jīng)常地，是取代的苯基基團(tuán)，進(jìn)一步更經(jīng)常地，是被一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基取代的苯基基團(tuán)，所述取代基獨(dú)立地選自鹵取代基和烷基取代基，特別地是-Cl、-Br、-I、CF3和-CH3取代基。當(dāng)R2是取代的苯基基團(tuán)時(shí)，R2通常是-Cl、-Br、-I、CF3或者-CH3，單基取代的苯基，在2、3、或者4位被取代；二氯、二溴、二甲基、或者氯和甲基雙基取代的苯基，在位2和3位，或者2位和4位被取代；或者2，4，5三氯苯基。當(dāng)R2是取代的苯基基團(tuán)時(shí)，R2更經(jīng)常是2，4-二氯苯基或者4-氯-2-甲基苯基。X代表直鏈或者支鏈，飽和的或者未飽和的烴連接基團(tuán)。當(dāng)X是飽和的烴連接基團(tuán)時(shí)，X通常是直鏈的連接基團(tuán)，且通常地，X具有式-(CH2)p-，p等于1、2或者3。當(dāng)X是飽和的烴連接基團(tuán)時(shí)，X最經(jīng)常地是亞甲基基團(tuán)，-(CH2)-。當(dāng)X是未飽和的烴連接基團(tuán)時(shí)，X經(jīng)常是直鏈的連接基團(tuán)，最經(jīng)常地是-(CH＝CH)-。Y代表式-CHR7-所示的部分，其中R7是氫或者直鏈的烷基基團(tuán)或者支鏈的烷基基團(tuán)，更經(jīng)常地，R7是氫或者直鏈的烷基基團(tuán)，更進(jìn)一步經(jīng)常地，R7是氫、甲基、乙基或者正丙基，更進(jìn)一步經(jīng)常地，R7是氫或者甲基，和最經(jīng)常地，R7是氫(即，Y最經(jīng)常地是-CH2-)。n是0，或者最經(jīng)常地，是1。是核心環(huán)系統(tǒng)(coreringsystem)，通常可以是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)。Ar核心環(huán)系統(tǒng)通常含有2個(gè)稠合的環(huán)。稠合的環(huán)通?？梢允?-、5-、6-、7-，或者8-元環(huán)，更經(jīng)常是5-或者6-元環(huán)。核心環(huán)最經(jīng)常地是稠合的5-元環(huán)和稠合的6-元環(huán)。稠合的環(huán)原子通?？梢允侨魏卧樱?jīng)常是碳原子或者雜原子，更經(jīng)常地是碳和氮族原子，和更進(jìn)一步經(jīng)常地，是碳和氮。核心環(huán)系統(tǒng)中的碳原子的數(shù)目通常是7。核心環(huán)系統(tǒng)通常含有2個(gè)雜原子，其中優(yōu)選的雜原子是氮。通常地，稠合環(huán)中的一個(gè)或者更多個(gè)可以是芳香族的。當(dāng)核心環(huán)系統(tǒng)是稠合的5元環(huán)和稠合的6元環(huán)時(shí)，核心環(huán)系統(tǒng)在兩個(gè)稠合環(huán)上通常均是芳香族的。稠合的5元環(huán)和稠合的6元環(huán)系統(tǒng)最通常是吲哚。更具體地，根據(jù)本發(fā)明的方法應(yīng)用的氯尼達(dá)明類似物，和由本發(fā)明提供的一些新穎的類似物，包括如下結(jié)構(gòu)式所示的類似物其中R1，R2，X，Y，和n通常如上所述，或者，在一種優(yōu)選的型式中，R2是-Cl，-Br，-I或者-CH3，單基取代的苯基，在2、3、或者4位被取代；二氯，二溴，二甲基，或者氯和甲基雙基取代的苯基，在2位和3位被取代，和在2位和4位被取代；或者2，4，5三氯苯基；Y是-(CH2)-；和n是0，和R1是-COOH，-CONH2，-CONHNH2，-CONHN(CH3)2，-CH2CH2OH，-CH2CH(OH)CH2OH，或者CH2(CH2OH)2；或者n是1，R1是-COOH，和X是-CH＝CH-。在一種實(shí)施方案中，氯尼達(dá)明類似物是1，3-取代的吲哚，如1-鹵代苯基-1H-吲哚。在另一種實(shí)施方案中，氯尼達(dá)明類似物是3-取代的1-苯基-1H-吲哚。在另一種實(shí)施方案中，氯尼達(dá)明類似物是1-取代-吲哚-3-羧酸，如1-鹵代苯基-1H-吲哚-3-羧酸。生物等排物另外，可以在本發(fā)明的治療方法中應(yīng)用的氯尼達(dá)明類似物，包括在此描述的氯尼達(dá)明和類似物的生物等排物和藥效基團(tuán)。生物電子等排原理是預(yù)測化合物的生物活性的有用工具，其基于下列前提具有相似大小、形狀和電子密度的化合物能夠具有相似的生物活性。為了形成給定分子的生物等排物，人們用針對一個(gè)原子或者基團(tuán)的已知生物等排替換物，替換該一個(gè)或者多個(gè)的原子或者基團(tuán)。已知的生物等排替換物包括，例如，-F、-OH、-NH2、-Cl、和-CH3的可互換性；-Br和-i-C3H7的可互換性；-I和-t-C4H9的可互換性；-O-、-S-、-NH-、-CH2、和-Se-的可互換性；-N＝、-CH＝、和-P＝(在環(huán)狀的或者非環(huán)狀的部分中)的可互換性；苯基和吡啶基基團(tuán)的可互換性；-C＝C-和-S-的可互換性(例如，苯和噻吩)；芳香族的氮(R1-N(R3)-R2)對不飽和的碳(R1-C(＝R3)-R2)的可互換性；和-CO-、-SO-、和-SO2-的可互換性。這些例子不是限制生物等排等價(jià)物的范圍，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠確定在此領(lǐng)域中已知的其它生物等排替換物。參見，例如，PataniandLaVoie，1996；和Burger，1991。藥效基團(tuán)。除了此處描述的氯尼達(dá)明類似物，可以應(yīng)用在本發(fā)明的方法中的氯尼達(dá)明類似物，通常可以是上面描述的氯尼達(dá)明和氯尼達(dá)明類似物的任意藥效基團(tuán)。經(jīng)常地，可以進(jìn)行一個(gè)已知分子的結(jié)合能力的合理定量預(yù)測，是基于該分子中的少量原子或者功能基團(tuán)的空間排列而進(jìn)行。此排列被稱為一個(gè)藥效基團(tuán)，并且一旦分子中的一個(gè)藥效基團(tuán)或者多個(gè)藥效基團(tuán)被鑒定，此信息可以用于鑒定含有相同或者相似藥效基團(tuán)的其它分子。此方法對藥物化學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員來說是熟知的，并且，由于此申請中所描述的結(jié)構(gòu)信息鑒別出了有關(guān)BPH治療的氯尼達(dá)明和氯尼達(dá)明類似物的藥效基團(tuán)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以鑒定其它含有藥效基團(tuán)的LND類似物，也因此用于治療BPH中。一個(gè)進(jìn)行相關(guān)藥效基團(tuán)搜索的可以獲得的程序的例子是3D藥效基團(tuán)程序(3DPharmacophoresearch)，來自theChemicalComputingGroup(參見http//www.chemcomp.com/fdept/prodinfo.htm)。特別有價(jià)值的一種氯尼達(dá)明類似物是托尼達(dá)明(tolnidamine)(1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吲哚-3-羧酸，AF1923)；參見Ansarietal.，1998；Corsietal.，1976。托尼達(dá)明(TND)與氯尼達(dá)明不同，在于在苯基基團(tuán)的2位上存在甲基取代基，而不是氯取代基。具有生物活性的其它氯尼達(dá)明類似物，已經(jīng)在下列出版物中被描述美國專利3,895,026號(hào)，題目是“Substituted1-Benzyl-1H-Indazole-3-CarboxylicAcidsandDerivativesThereof；”Corsietal.，1976，“1-Halobenzyl-1H-Indazole-3-CarboxylicAcids.ANewClassofAntispermatogenicAgents，”JournalofMedicinalChemistry19778-83；Silvestrini，1981，“BasicandAppliedResearchntheStudyofIndazoleCarboxylicAcids，”Chemotherapy279-20；Lobletal.，1981，“EffectsofLonidamine(AF1890)anditsanaloguesonfollicle-stimulatinghormone，luteinizinghormone，testosteroneandratandrogenbindingproteinconcentrationsintheratandrhesusmonkey，”Chemotherapy2761-76；美國專利6,001,865號(hào)，題目是“3-Substituted1-Benzyl-1H-IndazoleDerivativesAsAntifertilityAgents”；和Chengetal.，2001，“Twonewmalecontraceptivesexerttheireffectsbydepletinggermcellsprematurelyfromthetestis，”BiolReprod.65449-61，其描述了AF-2364和AF-2785和其它化合物(參見圖1)。氯尼達(dá)明類似物的功能特性。適合于在本發(fā)明中應(yīng)用的氯尼達(dá)明類似物是這些物質(zhì)，當(dāng)向人類、非人類靈長動(dòng)物、或者其它哺乳動(dòng)物給予時(shí)，干擾前列腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞能量代謝。正如在藥學(xué)技術(shù)中的通常所見，不是一個(gè)化合物(例如，氯尼達(dá)明)的每一結(jié)構(gòu)類似物都具有藥理學(xué)活性。通過常規(guī)篩選類似物是否具有母體化合物的活性，可以鑒定活性形式?？梢詰?yīng)用各種分析和實(shí)驗(yàn)，以評定氯尼達(dá)明類似物的藥理學(xué)活性，包括體外分析，如本文的下文和其它地方所描述的那些體外分析，人類、非人類靈長動(dòng)物和其它哺乳動(dòng)物的前列腺功能(包括檸檬酸產(chǎn)生和ATP產(chǎn)生)的體內(nèi)分析，人類、非人類的靈長動(dòng)物和其它哺乳動(dòng)物的前列腺大小的體內(nèi)分析，和/或臨床研究。細(xì)胞系中的細(xì)胞凋亡研究。如在實(shí)施例3中所顯示，在源自人類前列腺細(xì)胞的細(xì)胞系中，氯尼達(dá)明誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡。與PC3細(xì)胞(ATCCNO.CLR-1435)相比，在LNCaP細(xì)胞(ATCCNO.CLR-1740)中的凋亡誘導(dǎo)明顯更多，這與產(chǎn)生檸檬酸的前列腺細(xì)胞對代謝抑制物如氯尼達(dá)明的易感性(susceptibility)一致，其中PC3細(xì)胞是一種氧化檸檬酸的前列腺衍生細(xì)胞系，LNCaP細(xì)胞是一種產(chǎn)生檸檬酸的前列腺衍生細(xì)胞系。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，其中一種氯尼達(dá)明類似物被用于BPH或者其表現(xiàn)的治療或者預(yù)防，一種具有相似的凋亡誘導(dǎo)活性的類似物被選擇出來。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，一種氯尼達(dá)明的類似物被給予以治療BPH，所述類似物在檸檬酸-產(chǎn)生的前列腺細(xì)胞如LNCaP細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(提高caspase-3(半胱氨酸蛋白酶-3)的活性)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，一種氯尼達(dá)明的類似物被給予以治療BPH，所述類似物在LNCaP細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的程度，較在PC3細(xì)胞中顯著增大。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在LNCaP細(xì)胞中由氯尼達(dá)明類似物誘導(dǎo)的凋亡，比在PC3細(xì)胞中的誘導(dǎo)凋亡，大至少大約2倍(以及，有時(shí)是大至少大約3倍，大至少大約4倍，或者大至少大約10倍)；在分析時(shí)，類似物的濃度是如此濃度，即在兩種細(xì)胞系中的凋亡水平的差異是最大的(只要在分析中應(yīng)用的類似物的濃度是不大于1mM)。原代細(xì)胞培養(yǎng)物中的細(xì)胞凋亡分析。如在實(shí)施例3中所示，氯尼達(dá)明在人前列腺上皮細(xì)胞的原代培養(yǎng)物中誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡。在前列腺上皮細(xì)胞的原代培養(yǎng)物中的凋亡誘導(dǎo)，較在人前列腺基質(zhì)細(xì)胞的原代培養(yǎng)物中的凋亡誘導(dǎo)顯著的大，這與檸檬酸產(chǎn)生細(xì)胞對代謝抑制物如氯尼達(dá)明的敏感性一致。在本發(fā)明的、應(yīng)用一種氯尼達(dá)明類似物經(jīng)過給予用于BPH或者其表現(xiàn)的治療或者預(yù)防的一些實(shí)施方案中，選擇出一種具有與氯尼達(dá)明相似的凋亡誘導(dǎo)活性的氯尼達(dá)明類似物。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，給予一種在前列腺上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的氯尼達(dá)明類似物，以治療BPH。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，應(yīng)用一種氯尼達(dá)明類似物，其在前列腺上皮細(xì)胞的原代培養(yǎng)物中誘導(dǎo)凋亡的程度，與在人前列腺基質(zhì)細(xì)胞的原代培養(yǎng)物中相比，達(dá)到了明顯更大的程度。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，氯尼達(dá)明類似物在基質(zhì)細(xì)胞中不顯著地誘導(dǎo)凋亡。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，與在基質(zhì)細(xì)胞中相比，在上皮細(xì)胞中通過氯尼達(dá)明類似物的調(diào)亡誘導(dǎo)至少大2倍(和，有時(shí)，至少是大4倍，有時(shí)至少是大10倍，以及，有時(shí)至少是大20倍)；當(dāng)在類似物該濃度下分析時(shí)，在兩種細(xì)胞系中的凋亡水平的差異是最大的(只要在該分析中應(yīng)用的類似物的濃度是不大于1mM)。HIF-1α表達(dá)分析如在實(shí)施例2中所示，在缺氧條件下培養(yǎng)的細(xì)胞中，在濃度為200微摩爾時(shí)，氯尼達(dá)明使HIF-1α表達(dá)/積累(在細(xì)胞核組分中測定)降低幾乎2倍；并且，在更高的氯尼達(dá)明濃度下，氯尼達(dá)明使HIF-α表達(dá)/積累降低多于5倍(即，大于10倍)。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，與氯尼達(dá)明不存在時(shí)的培養(yǎng)相比，在缺氧條件下培養(yǎng)的LNCaP細(xì)胞中，能量消散劑(energolyticagent)使HIF-1α的表達(dá)(防止HIF-1α的積累)降低至少大約2倍，至少大約5倍，或者至少大約10倍。在對應(yīng)于實(shí)施例2的附圖中，氯尼達(dá)明對前列腺細(xì)胞中的HIF-1α表達(dá)的影響，看起來在LNCaP細(xì)胞比在PC3細(xì)胞中更明顯，其中細(xì)胞是在缺氧條件下培養(yǎng)的(氧水平＜0.1％)。根據(jù)本發(fā)明的、對BPH治療有用的一些氯尼達(dá)明類似物，可能具有相似的效應(yīng)。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不是明確地建立通過氯尼達(dá)明抑制HIF-1α的機(jī)制或者特異性。氯尼達(dá)明對HIF-1α水平的影響可以全部地，或者部分地歸因于蛋白質(zhì)合成的普通抑制，由Floridietal.，1985所描述的一個(gè)氯尼達(dá)明活性。氯尼達(dá)明對HIF-1α水平的影響也可以全部地，或者部分地歸因于氯尼達(dá)明對線粒體的氧利用的影響。Hagenetal.2003，報(bào)道HIF-1α是組成型合成的，但在氧存在下被降解。在缺氧情況下，通過氯尼達(dá)明引起的線粒體呼吸作用抑制減少了線粒體的氧消耗，是可能的。反過來，這可能應(yīng)該導(dǎo)致氧依賴酶，脯氨酰水解酶的活性增加，該酶在HIF-1α降解通路中起作用。己糖激酶活性如上面所討論，和不意圖受限于具體的機(jī)制，氯尼達(dá)明對前列腺的效應(yīng)可能受到調(diào)節(jié)，至少部分地，由其對分泌型上皮細(xì)胞中的線粒體和線粒體己糖激酶的作用而調(diào)節(jié)。因此，本發(fā)明中有用的一些氯尼達(dá)明類似物具有己糖激酶抑制活性，與氯尼達(dá)明的抑制活性同樣強(qiáng)，或者較氯尼達(dá)明更強(qiáng)。對己糖激酶活性的分析在此領(lǐng)域中是已知的。參見Fanciullietal.，1996，和Floridietal.，1981?？咕由傻幕钚酝瑯拥?，據(jù)信，氯尼達(dá)明的抗精子生成活性，至少部分地，是由于生殖細(xì)胞中的能量消散效應(yīng)(energolyticeffects)。在本發(fā)明中有用的一些氯尼達(dá)明類似物，具有抗精子發(fā)生的活性，與氯尼達(dá)明的抗精子發(fā)生活性同樣強(qiáng)，或者較氯尼達(dá)明強(qiáng)。對抗精子發(fā)生活性的分析，在此領(lǐng)域中是已知的。參見Grimaetal.，2001；Lohiyaetal.，1991。除了體外分析，能量消散劑可以在體內(nèi)被評價(jià)，用于本發(fā)明所述方法中的用途。作為例子并且不受限制，合適的分析包括前列腺功能和活性的測定。前列腺功能的體內(nèi)測定一種化合物對前列腺功能的影響，和，具體地，對呼吸作用的影響，可以通過給予該化合物之后，監(jiān)測前列腺組織新陳代謝而予以評定。在本發(fā)明中有用的一些氯尼達(dá)明類似物將會(huì)可檢測地減少動(dòng)物(包含人類，非人類的靈長動(dòng)物，或者其它哺乳動(dòng)物)前列腺的ATP、檸檬酸、和/或乳酸的產(chǎn)生。采用磁共振光譜學(xué)(magneticresponsespectroscopy(MRS))或者其它方法，ATP、檸檬酸、和/或乳酸水平可以在體內(nèi)被直接監(jiān)測和/或間接監(jiān)測。對于可以用于此目的的MRS分析，例如，參見，NarayanandKurhanewicz，1992；Kurhanewiczetal.，1991；Thomasetal.，1990。前列腺大小的體內(nèi)分析。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如，用于人類的超聲照相法或者直腸指診檢查，和，用于動(dòng)物的超聲照相法和/或器官重量比較)，在給予一種化合物后，可以評定該化合物對前列腺大小的影響。分析可以在人類，或者，更經(jīng)常地在健康的非人類動(dòng)物或者在BPH的猴子、狗、大鼠、或者其它動(dòng)物模型中操作(參見Jeyarajetal.，2000；Leeetal.，1998；Mariottietal.，1982)。在此類分析和動(dòng)物模型中，在本發(fā)明中有用的一些氯尼達(dá)明類似物會(huì)可檢測地減少前列腺大小。臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)，如在下文的實(shí)施例中所描述的關(guān)于氯尼達(dá)明的臨床實(shí)驗(yàn)，可以被用來評定氯尼達(dá)明類似物的治療效果?？梢詫⑶笆鋈我夥治鲋械囊粋€(gè)有價(jià)值的氯尼達(dá)明類似物的活性，與氯尼達(dá)明的活性進(jìn)行比較，以提供適合該化合物的服藥時(shí)間表的指導(dǎo)，和其它信息。通常地，與氯尼達(dá)明相比，每毫克具有更強(qiáng)的生物學(xué)活性的氯尼達(dá)明類似物是特別有價(jià)值的。4.氯尼達(dá)明和氯尼達(dá)明類似物的合成和形式可以通過熟知的合成方法，制備氯尼達(dá)明以及氯尼達(dá)明類似物和衍生物。氯尼達(dá)明的合成在美國專利3,895,026號(hào)和德國專利2,310,031號(hào)中被描述。代表性的氯尼達(dá)明類似物，包括托尼達(dá)明(TND)，在此領(lǐng)域中被描述(參見，例如，Corsietal.，1976，“1-Halobenzyl-1H-Indazole-3-CarboxylicAcids.ANewClassofAntispermatogenicAgents”，JournalofMedicinalChemistry19778-83；Chengetal.，2001，“Twonewmalecontraceptivesexerttheireffectsbydepletinggermcellsprematurelyfromthetestis”BiolReprod.65449-61；Silvestrini，1981，“BasicandAppliedResearchintheStudyofIndazoleCarboxylicAcids”Chemotherapy279-20；Lobletal.，1981，““EffectsofLonidamine(AF1890)anditsanaloguesonfollicle-stimulatinghormone，luteinizinghormone，testosteroneandratandrogenbindingproteinconcentrationsintheratandrhesusmonkey””Chemotherapy2761-76；U.S.PatentNos.3,895,026and6,001,865).)。當(dāng)然，應(yīng)該理解到，在本發(fā)明的實(shí)踐中有用的氯尼達(dá)明類似物不限于在本公開或者引用的參考文獻(xiàn)中提供了具體結(jié)構(gòu)的類似物，并且上面描述的化合物是提供用以例證性地說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。在本發(fā)明的方法中有用的氯尼達(dá)明類似物，不限于那些現(xiàn)在在此描述的類似物，或者那些在藥學(xué)和專利文獻(xiàn)的其它地方描述的類似物，這也是清楚的。普通的技術(shù)操作人員，在被本公開內(nèi)容指導(dǎo)后，可以應(yīng)用醫(yī)學(xué)化學(xué)的常規(guī)方法，合成適合于根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的新的類似物。在一些實(shí)施方案中，以藥學(xué)上可接受的鹽的形式提供了氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明的類似物。藥學(xué)上可接受的鹽(pharmaceuticallyacceptablesalts)包括，用酸加成鹽，以及用堿加成的鹽。用堿加成的鹽是，例如，堿金屬鹽或者堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或者鎂鹽，或者銨鹽如帶有氨或者合適的有機(jī)胺的那些鹽，諸如二乙胺、二-(2-羥乙基)-胺、或者三-(2-羥乙基)-胺。用于形成酸加成鹽的合適的酸，例如，是無機(jī)酸，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，或者是有機(jī)酸，例如有機(jī)磺酸，諸如苯磺酸、4-甲苯磺酸或者甲烷磺酸，和有機(jī)羧酸，諸如乙酸、乳酸、棕櫚酸、硬脂酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、抗壞血酸或者檸檬酸。給予氯尼達(dá)明和其類似物的酯、酰胺、和藥物前體衍生物，也是在本發(fā)明的實(shí)踐中(對于從感興趣的化合物中制備這種衍生物的一般信息，參見美國專利6,146,658號(hào))，如給予多晶型物形式、對映異構(gòu)體形式、互變異構(gòu)體形式、溶劑化物、水合物，和類似物。5.給予氯尼達(dá)明提供了益處的患者本發(fā)明提供了向遭受BPH折磨的或者對BPH易感的雄性給予氯尼達(dá)明，這種給予在治療上是有效的。相應(yīng)地，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，向需要BPH治療的受試者給予氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物。在一種實(shí)施方案中，需要治療的受試者是一位人類男性，其不患有癌癥。如在此所應(yīng)用，“需要治療的受試者(asubjectinneedoftreatmentforBPH)”是一位診斷患有BPH的男人。BPH是應(yīng)用本領(lǐng)域中已知的方法和標(biāo)準(zhǔn)來診斷的。最普通的檢驗(yàn)是直腸指診檢查，在該檢查中，醫(yī)生確定前列腺是否為正常大小和硬度。其它的診斷分析包括尿流速率測驗(yàn)，排尿后殘留尿體積的測定(例如，通過腹部的顫動(dòng)，殘余尿的引流，X-射線尿路造影術(shù)(X-rayurogramography)，或者超聲照相法)，AmericanUrologicAssociationSymptomIndex(AUASI；Barryetal.，1992)或者InternationalProstateSymptomScore(IPSS；Barryetal.，2001)中的中度癥狀或者嚴(yán)重癥狀評分，和在此領(lǐng)域中已知的其它測試。對BPH治療的希望的臨床結(jié)果，包括但不限于BPH的一個(gè)或者多個(gè)癥狀的緩解或者改善(參見下面)；前列腺大小的減少(參見下面)；與開始治療之前的基線測量值相比，AUASI或者IPSS評分發(fā)生減少(例如，減少3分或者更多，諸如減少5分或者更多)，AUASI或者IPSS評分小于8；血清PSA的減少，減少至少大約20％，如減少至少大約40％，血清PSA小于4，如小于2；尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善，和其它的希望的結(jié)果，這些結(jié)果被治療醫(yī)生認(rèn)可作為表示受試者的BPH的嚴(yán)重程度降低的標(biāo)志。對治療反應(yīng)的評價(jià)可以在首次給予該藥物后的任何時(shí)間進(jìn)行。例如，在開始治療后的大約30天、大約60天、或者大約90天時(shí)，進(jìn)行評價(jià)。替代地，可以在開始治療后的大約6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月或者更多月時(shí)進(jìn)行評價(jià)。另外地，可以在一段治療結(jié)束后的少于大約30天、大約30天、大約60天、或者大約90天時(shí)進(jìn)行評價(jià)。在一個(gè)相關(guān)的方面，向展現(xiàn)出BPH相關(guān)癥狀的人類受試者給予氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物，以減少該癥狀的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。如在此所應(yīng)用，“BPH相關(guān)癥狀(asymptomassociatedwithBPH)”是指下列癥狀中的任何一個(gè)或者多個(gè)(1)尿急；(2)尿液的尿末滴瀝；(3)尿頻；(4)夜尿；(5)減/慢尿流；(6)不充分排空感；(7)尿中斷；(8)尿變形；(9)排尿困難；(10)血尿；(11)急性尿潴留；(12)尿路感染；(13)尿失禁。根據(jù)本發(fā)明的方法給予氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物，典型地引起這些癥狀中的一個(gè)或者多個(gè)的嚴(yán)重程度的降低、或者消除；通常地，或者引起所有這些癥狀的嚴(yán)重程度的降低，或者消除；并且常常，引起所有這些癥狀的消除。在另一個(gè)相關(guān)的方面，給予氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物，以減小需要此種減少的人類受試者的前列腺的大小。如在此所應(yīng)用，“需要降低前列腺的大小的受試者(asubjectinneedofreductionofprostatesize)”是具有增大的前列腺的男性，增大的前列腺是以下列方法確定的(1)成像(例如，超聲照相法，磁共振成像)或者(2)直接或者間接由前列腺壓迫尿道引起的一個(gè)或者多個(gè)體征或者癥狀(例如，包括此處討論的BPH癥狀)。血清PSA(前列腺特異性抗原(prostatespecificantigen))的減少，也是前列腺體積減少的一個(gè)有用代表。盡管在個(gè)體間不同，增大的前列腺在大小上經(jīng)常超過30克、40克或者50克。前列腺大小的減少程度，將從受試者到受試者而變化，由于一些因素，包括在治療起始時(shí)的增大程度，但是會(huì)典型地減少為至少大約10％體積，更經(jīng)常地減少至少大約25％體積，有時(shí)減少至少大約40％體積，有時(shí)減少至少大約50％體積，和有時(shí)觀察到前列腺大小的甚至超過50％的減少。這種減少可以通過成像或者其它方法被測定。在一些情形中，血清PSA也可以作為前列腺體積的有用替代，予以應(yīng)用。在一個(gè)相關(guān)的方面，向血清PSA水平大于2ng/ml的受試者給予氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物。PSA僅由前列腺的上皮細(xì)胞分泌。對于患有BPH的男人，較高的PSA水平提示出，與具有較低PSA水平的男人相比，在上皮細(xì)胞增殖與間質(zhì)細(xì)胞增殖間存在一個(gè)相對較高的比值。本發(fā)明提供了一些診斷方法，適合于應(yīng)用于確定對氯尼達(dá)明或者一種類似物的治療積極地起響應(yīng)的患者。因此，氯尼達(dá)明治療可以對PSA水平大于2ng/ml的受試者提供治療益處。從而，可以從患有BPH的男性人群中選出預(yù)期根據(jù)本發(fā)明的治療顯著受益的受試者，是通過鑒定血清PSA值大于2ng/ml的受試者。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，受試者具有大于大約4ng/ml的PSA水平。由于較高的PSA水平也與前列腺癌相關(guān)，并且也許更密切地與前列腺癌相關(guān)，而不是與BPH相關(guān)。在一種實(shí)施方案中，被選擇用于氯尼達(dá)明或者一種類似物治療的受試者，具有小于大約10ng/ml的PSA水平。在本發(fā)明的一個(gè)方面，向會(huì)受益于BPH預(yù)防的受試者，給予氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物。在一個(gè)例子中，“會(huì)受益于BPH預(yù)防的受試者(asubjectwhowouldbenefitfromprophylaxisofBPH)”是男性，以前經(jīng)手術(shù)治療、經(jīng)尿道微波熱療、經(jīng)尿道針消融術(shù)、經(jīng)尿道電氣化術(shù)、激光治療、氣囊擴(kuò)張術(shù)、前列腺尿道支架、藥物治療、或者其它治療而治療BPH，并且目前未被診斷患有BPH或者表現(xiàn)BPH癥狀。在另一種實(shí)施方案中，會(huì)受益于BPH預(yù)防的受試者是男性，由于年齡關(guān)系而處于發(fā)生BPH的增加風(fēng)險(xiǎn)中(例如，大于40歲、大于50歲、大于60歲、或者大于70歲的男性)。在另一種實(shí)施方案中，會(huì)受益于BPH預(yù)防的受試者是男性，其無癥狀，或者具有十分輕微的癥狀，以致于不可以明確地下BPH的診斷，但其具有升高的血清PSA水平(例如，PSA＞2ng/ml，或者，在一些情況下，＞4ng/ml)。因此，在一些情況下，根據(jù)本發(fā)明方法給予氯尼達(dá)明的受試者是以前已經(jīng)接受BPH治療的男性，而在其它情況下，受試者是以前沒有接受BPH治療的男性。類似地，應(yīng)該清楚的是，在此節(jié)中談及給予氯尼達(dá)明的任何內(nèi)容，相等地，適用于給予生物活性氯尼達(dá)明類似物。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，需要治療或者預(yù)防BPH的受試者，既不是也同時(shí)處于癌癥治療中，或者也不是患有癌癥的。在一種相關(guān)的實(shí)施方案中，需要治療或者預(yù)防BPH的受試者不曾被診斷為患有癌癥。在一種實(shí)施方案中，需要治療或者預(yù)防BPH的受試者不患有癌癥。在一種實(shí)施方案中，需要BPH治療的受試者患有一種不是前列腺癌的癌癥，但是不患有前列腺癌。如此處所應(yīng)用，“癌癥(cancer)”具有其普通的醫(yī)學(xué)意義，并且指惡性腫瘤(包括頭部癌癥、頸部癌癥、前列腺癌和胸部癌，白血病和淋巴瘤)，通常以無性系形成能力(clonality)、自主性(autonomy)、退行發(fā)育(anaplasia)、和轉(zhuǎn)移(metastasis)為特征(參見Mendelsohn，1991)。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在患者中治療BPH的方法，通過向該患者給予氯尼達(dá)明實(shí)施。在一種相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療BPH的方法，包括(a)向診斷為BPH的患者給予氯尼達(dá)明和(b)確定在所述的患者中，BPH的一個(gè)表現(xiàn)或者多個(gè)表現(xiàn)是否被降低。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療BPH的方法，通過(a)在一個(gè)患者中診斷出BPH，(b)向該患者給予氯尼達(dá)明，和(c)確定在所述的患者中，BPH的一個(gè)表現(xiàn)或者多個(gè)表現(xiàn)是否被降低。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在患者中治療BPH的方法，通過向該患者給予氯尼達(dá)明類似物實(shí)施。在一種相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療BPH的方法，包括(a)向診斷患有BPH的患者給予氯尼達(dá)明類似物，和(b)確定在所述的患者中，BPH的一個(gè)表現(xiàn)或者多個(gè)表現(xiàn)是否被降低。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療BPH的方法，通過(a)在一個(gè)患者中診斷BPH，(b)向該患者給予氯尼達(dá)明類似物，和(c)確定在所述的患者中，BPH的一個(gè)表現(xiàn)或者多個(gè)表現(xiàn)是否被降低。在前述的實(shí)施方案中，任選地，受試者未被診斷為癌癥，或者處于癌癥的治療中；任選地，具有小于2ng/ml或者等于2ng/ml的PSA，任選地具有大于2ng/ml和小于10ng/ml的PSA。在另一方面，本發(fā)明提供了一種方法，需要(a)廣告氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物的用途，用于治療BPH，和(b)向個(gè)體出售氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物，以用于BPH的治療用途。在一種實(shí)施方案中，該廣告提及了一個(gè)商標(biāo)，這標(biāo)志了一種氯尼達(dá)明產(chǎn)品，并且在步驟(b)中出售的氯尼達(dá)明是由這一同樣商標(biāo)區(qū)分出來的。應(yīng)該理解到，氯尼達(dá)明被出售給的個(gè)體包括法人(公司)和類似個(gè)體，并且“向個(gè)體出售氯尼達(dá)明用于BPH的治療用途”包括向，例如，醫(yī)療機(jī)構(gòu)出售氯尼達(dá)明，以向患者銷售用于治療BPH。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在人類中治療急性尿潴留的方法，通過向該人給予氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明的類似物而實(shí)施。由于急性尿潴留可以是BPH的一個(gè)癥狀，本發(fā)明的此實(shí)施方案適用于任何個(gè)體，所述的個(gè)體在首次給予氯尼達(dá)明或氯尼達(dá)明類似物時(shí)患有急性尿潴留，但未曾被診斷為患有BPH。6.給予的劑量、途徑、時(shí)間表和持續(xù)時(shí)間根據(jù)本發(fā)明，各種途徑和劑量時(shí)間適合于氯尼達(dá)明和氯尼達(dá)明類似物的給予。一種向患者輸送氯尼達(dá)明和氯尼達(dá)明類似物的優(yōu)選方式，是經(jīng)口腔輸送。經(jīng)口給予的優(yōu)選劑量形式，是丸劑、片劑、膠囊、囊片、和類似物，特別是配制成用于緩釋型。用于經(jīng)口給予的其它適合形式包括，含片劑(troches)、酏劑(elixirs)、懸浮液、糖漿、速釋片(wafers)、錠劑和類似物。也預(yù)期了其它的給予方式，包括腸道外給予、噴霧吸入、經(jīng)皮、直腸、前列腺內(nèi)注射(例如，包含氯尼達(dá)明的微顆粒)和其它路徑。氯尼達(dá)明和氯尼達(dá)明類似物可以被制劑成合適的劑量單位制劑，其含有常規(guī)的無毒的藥學(xué)上可接受的載體、輔藥和賦形劑，適用于給予的每一路徑。在一種實(shí)施方案中，劑量形式是在意大利以商標(biāo)名為Doridamina出售的150mg單位劑量形式。氯尼達(dá)明和氯尼達(dá)明類似物給予的劑量、時(shí)間表和持續(xù)時(shí)間，將取決于各種因素，包括受試者的年齡、體重和健康狀況；BPH癥狀的嚴(yán)重程度，如果有的話；還包括受試者的醫(yī)療史，聯(lián)合治療，治療目標(biāo)(例如，治療或者預(yù)防)，給予藥物的方式，所應(yīng)用的制劑，患者對藥物的反應(yīng)，和類似因素。用于例證性地說明而不是限制，用于氯尼達(dá)明和氯尼達(dá)明類似物給藥的三種普通種類的劑量制度可以被描述為高劑量給藥、低劑量給藥、和中間劑量給藥。在歐洲的少數(shù)幾個(gè)國家已經(jīng)批準(zhǔn)了氯尼達(dá)明用于治療一些特殊類型的癌癥，作為參考，用于這些特殊類型的癌癥治療的標(biāo)準(zhǔn)氯尼達(dá)明劑量是150mg，每日三次，口服，持續(xù)大約30天。低劑量給藥。低劑量給藥被預(yù)期用于BPH的治療和預(yù)防。氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物的示范性的低劑量包括，不是限制性的，每天1-300mg范圍內(nèi)的劑量(每日總劑量)，更經(jīng)常地在1-300mg/日的范圍內(nèi)，或者有時(shí)在5-70mg/日的范圍內(nèi)。其它代表性的低劑量范圍包括，1-25mg/日、20-45mg/日、40-65mg/日、40-70mg/日、50-100mg/日、50-200mg/日，和50-300mg/日。在一種實(shí)施方案中，低劑量是150mg，每日一次經(jīng)口服用；Doridamina單位劑量形式可以被應(yīng)用于本實(shí)施方案中。在另一種實(shí)施方案中，低劑量是75mg，每日兩次經(jīng)口被給予；通過將Doridamina單位劑量形式分成兩個(gè)相等的部分，可以被應(yīng)用于本實(shí)施方案中。如被記載的，在此推薦的每日劑量可以被分為，例如，每日2次、3次、或者4次服用。在一種實(shí)施方案中，藥物被制劑為用于每日一次給予。在一種實(shí)施方案中，藥物被制劑為以每日少于一次而施用。在另一種實(shí)施方案中，應(yīng)用該藥物的一種改良的釋放形式。氯尼達(dá)明低劑量給予可以是每日一次，隔日一次，5日應(yīng)用，2日停用，和由給予的醫(yī)生確定的其它時(shí)間表給予。本發(fā)明的低劑量時(shí)間安排的一個(gè)優(yōu)勢是，此劑量可以被持續(xù)給予數(shù)周至數(shù)月，同時(shí)限制或者消除了不必要的、雖然常常是輕微的、被報(bào)道氯尼達(dá)明的較高劑量所致的副作用(主要是肌痛和睪丸疼痛)。低劑量時(shí)間安排可以被用于治療或者預(yù)防。在一種實(shí)施方案中，低劑量形式被用于，在較高起始劑量、啟動(dòng)劑量或者加載劑量之后，作為維持劑量。高劑量給藥。在另一種實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明方法，通過向BPH患者給予較高劑量的氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明的類似物(與低劑量相比，常常持續(xù)較短時(shí)期)，來治療BPH。代表性的高劑量包括，不是限制性的，每日總劑量大于0.5g，如在0.5-5g/日、0.5-3g/日、0.5-1g/日和1-3g/日范圍內(nèi)的劑量，或者更高的劑量。每日劑量可以被分為，例如，每日2次、3次、或者4次給予。在一種實(shí)施方案中，藥物被制劑為用于每日一次給予，或者少于每日一次給予。在另一種實(shí)施方案中，應(yīng)用該藥物的一種改良釋放形式。作為另一選擇，高劑量可以一次性、每周一次、每兩周一次、或者每月一次(例如，0.5-5g/給予)的基礎(chǔ)上被給予，或者以由給予醫(yī)生所確定的其它時(shí)間表被給予。高劑量時(shí)間安排可以被用于治療或者預(yù)防。在一種實(shí)施方案中，高劑量與用于BPH的手術(shù)治療或者非藥物治療聯(lián)合施用，或者在用于BPH的手術(shù)治療或者非藥物治療之后施用。中間劑量給藥。在另一種實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明方法，通過向BPH患者以中間劑量給予氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明的類似物，治療BPH，所述的中間劑量處于高劑量和低劑量之間。代表性的中間劑量的例子包括，沒有限制，大于300mg/日并且小于500mg/日的劑量，如在＞300-400或者400＜500(例如，450mg/日)的范圍內(nèi)的劑量。每日劑量可以被分為，例如，每日2次、3次、或者4次給予。在一種實(shí)施方案中，藥物被制劑為用于每日一次給予，或者少于每日一次給予。在一種實(shí)施方案中，該藥物的改良釋放形式被應(yīng)用。作為另一選擇，此中間劑量可以在一次、每周一次、每兩周一次、或者每月一次(例如，300-500mg/給予)的基礎(chǔ)上被給予，或者以由給予的醫(yī)生確定的其它時(shí)間表被給予。在一種實(shí)施方案中，每日劑量是，氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明的類似物150mg，每日服用三次。中間劑量時(shí)間安排可以被用于治療患或者預(yù)防。在一種實(shí)施方案中，一種中間劑量與用于BPH的手術(shù)治療或者非藥物治療聯(lián)合給予，或者在用于BPH的手術(shù)治療或者非藥物治療之后給予。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，這些劑量時(shí)間安排是用于例證性說明，而不是用于限制，并且在治療過程中劑量時(shí)間表可以改變，例如，根據(jù)患者對治療的反應(yīng)或者一種具有與氯尼達(dá)明顯著不同的活性/劑量曲線的氯尼達(dá)明類似物的應(yīng)用。持續(xù)時(shí)間。在治療和預(yù)防應(yīng)用中，氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物可以被單一一次給予，或者可以在長達(dá)幾個(gè)月或者幾年的期間內(nèi)多次給予。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，向有癥狀的(例如，正經(jīng)歷排尿困難)BPH患者給予氯尼達(dá)明或者一種類似物，僅僅至癥狀減輕或者消失，并且其后停止治療，除非或者直到癥狀重新出現(xiàn)。當(dāng)癥狀重新出現(xiàn)時(shí)，氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物被重新開始給予。在另一種實(shí)施方案中，治療在癥狀消失之后繼續(xù)，或者治療減少至可接受的目標(biāo)水平，至少持續(xù)一段時(shí)間，如一周、兩周、一個(gè)月或者幾個(gè)月。在另一種實(shí)施方案中，向有癥狀的受試者給予藥物，以防止癥狀的發(fā)展或者再發(fā)生(例如，預(yù)防性地給藥)。7.聯(lián)合治療(treatmentcombinations)氯尼達(dá)明和氯尼達(dá)明類似物可以與其它藥劑或者過程療法(procedures)聯(lián)合，施用于BPH患者，所述的其它藥劑或者方法試圖治療BPH，改善BPH的癥狀，加強(qiáng)氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物的效應(yīng)，或者提供其它治療的益處?！奥?lián)合應(yīng)用(incombinationwith)”藥劑(agent)的給予包括，平行給予(在一段時(shí)期內(nèi)，向患者給予兩種藥劑，如隔日中，給予氯尼達(dá)明和坦索羅辛(tamsulosin)，持續(xù)1個(gè)月)；共同給予(其中，在大約相同時(shí)間給予藥劑，例如，在彼此間的大約幾分鐘至幾小時(shí)之內(nèi))，和共制劑(其中，藥劑被組合或者混合為單一劑量形式，適于經(jīng)口或者腸道外給予)。與氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物聯(lián)合給予的代表性藥劑的例子，包括但不限于，鋅、α-阻斷劑、5-α-還原酶抑制劑、和植物提取物。用于與氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物聯(lián)合給予的其它藥劑，包括其它代謝抑制物，包括但不限于其它己糖激酶抑制劑和糖酵解的其它抑制劑，包括但不限于2-脫氧-D-葡萄糖和HIF-1α的一種直接抑制劑或者間接抑制劑。鋅如上面所討論，前列腺的分泌性上皮細(xì)胞中的高鋅濃度抑制m-順烏頭酸酶，這增加了該組織對用于能量生成的糖酵解的依賴性。根據(jù)本發(fā)明的方法，在一些患者中，共同給予鋅(例如，氯化鋅、葡萄糖酸鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、天門冬氨酸鋅(zincaspatate)、檸檬酸鋅、甘油酸鋅、氧化鋅、吡啶甲酸鋅(zincpicolinate)、等等)和本發(fā)明的一種藥物組合物可能是有益的，以最大化治療的效能。舉例而言，并且不作為限制，可以給予15-300mg/日的鋅用于此目的，典型地，給予30-50mg/日的鋅。α-腎上腺素能阻斷劑。α-阻斷劑緩解BPH的一些癥狀，不治療基礎(chǔ)疾病。這些試劑通過松弛膀胱頸部的肌肉和前列腺中的肌肉，減輕尿道的壓力而起作用。代表性的α-阻斷劑包括多沙唑嗪doxazosin(Cardura)、特拉唑嗪terazosin(Hytrin)、坦索羅辛tamsulosin(Flomax)、阿夫唑嗪alfuzosin(Xatral)，和哌唑嗪prazosin(Hypovase)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，將一種α-阻斷劑與氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物聯(lián)合給予，以治療BPH。在另一種實(shí)施方案中，與氯尼達(dá)明(或者一種氯尼達(dá)明類似物)聯(lián)合，將α-阻斷劑以較“標(biāo)準(zhǔn)”劑量(不存在氯尼達(dá)明給予時(shí)，被指出用于受試者的劑量)低的劑量(用量)或者更低的頻率(例如，隔天，而不是每天)被給予。5-α-還原酶抑制劑。5-α-還原酶抑制劑抑制睪酮向雙氫睪酮2的轉(zhuǎn)變(DHT)，雙氫睪酮2是一種有助于前列腺增大的雄激素。代表性的5-α-還原酶抑制劑是非那利得finasteride(Proscar)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，將5-α-還原酶抑制劑與氯尼達(dá)明聯(lián)合給予，以治療BPH。在另一種實(shí)施方案中，將5-α-還原酶抑制劑以較“標(biāo)準(zhǔn)”劑量(不存在氯尼達(dá)明給予時(shí)，被指出用于受試者的劑量)低的劑量(用量)或者低的頻率(例如，隔天，而不是每天)，與氯尼達(dá)明(或者一種氯尼達(dá)明類似物)聯(lián)合給予。糖酵解功能抑制劑和線粒體功能抑制劑。也可以將糖酵解的抑制劑如2-脫氧-D-葡萄糖和抑制葡萄糖運(yùn)輸?shù)幕衔?，線粒體功能抑制劑，線粒體毒劑，和己糖激酶抑制劑如3-溴丙酮酸及它的類似物，與氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物聯(lián)合給予，以治療BPH。這樣的抑制劑在此領(lǐng)域是已知的，并且包括那些下述文獻(xiàn)描述的抑制劑PCT專利出版物WO01/82926，公開于2001年11月8日；美國專利6,670,330、6,218,435、5,824,665、5,652,273、和5,643,883號(hào)；美國專利申請出版物20030072814、20020077300、和20020035071號(hào)；和美國專利出版物序列號(hào)10/＿＿(2004年1月9日提交；律師案卷編號(hào)(attorneydocketnumber)54492-2000400)，題目是“TreatmentOfCancerWith2-Deoxyglucose.”。這些抑制劑可以和氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物聯(lián)合給予，以達(dá)到BPH治療中的治療益處。植物。鋸齒矮棕櫚(SawPalmetto(鋸棕櫚(Serenoarepens)))或者其提取物，或者非洲刺李(PygeumAfricanum)或者其提取物，可以和氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物聯(lián)合給予，以便追求BPH治療中的治療益處。過程療法(procedures)。此外，可以將氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物和用于BPH治療的過程療法一起聯(lián)合應(yīng)用，或者在BPH治療的過程療法之前給予，用于BPH治療的過程療法包括，手術(shù)(經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)；經(jīng)尿道前列腺切割術(shù)；或者開放式前列腺切除術(shù))、激光治療、經(jīng)尿道微波熱療、氣囊擴(kuò)張術(shù)、前列腺尿道支架放置、經(jīng)尿道針刺消融，前列腺的經(jīng)尿道電汽化術(shù)，或者其它非藥物治療方法。8.劑量形式(dosageforms)單位劑量形式。用于本發(fā)明方法的化合物被制劑為適合于治療性給予的組合物。在一種實(shí)施方案中，用單位劑量形式的氯尼達(dá)明實(shí)踐本發(fā)明的方法，單位劑量形式在意大利以Doridamina(由ACRAF提供)銷售。也提供了氯尼達(dá)明的新的劑量形式。例如，本發(fā)明提供了一種氯尼達(dá)明的單位劑量藥物制劑，其適合于經(jīng)口給予(包括片劑、膠囊、囊片、和藥丸)，并包含，在各種實(shí)施方案中，一定量的氯尼達(dá)明，在被1、5、10和50的下限(單位是mg)和10、20、40、50、70和100的上限(其中，較高限的單位是mg，并且是大于下限的)所限定的范圍內(nèi)，并且對于某些低劑量時(shí)間安排是特別方便的。在另一種實(shí)施方案中，單位劑量形式包括一定量的藥物，在被200、300、500或者1000的下限(單位是mg)和500、1000、3000或者5000的上限(其中，較高限是大于下限的)所限定的范圍內(nèi)，并且對于某些高劑量時(shí)間安排是特別方便的。在又一種實(shí)施方案中，制劑含有在100mg至200mg之間(例如150mg)的化合物，在200mg至5000mg之間，在200mg至1000mg之間，或者在500mg至1000mg之間的化合物。氯尼達(dá)明類似物可以被相似地配制成制劑。除了氯尼達(dá)明和/或氯尼達(dá)明類似物，本發(fā)明的固體單位劑量形式通常含有藥學(xué)上可接受的載體。如在此所應(yīng)用，“藥學(xué)上可接受的載體(pharmaceuticallyacceptablecarrier)”是指固體或者液體填充劑、稀釋劑、或者封裝物質(zhì)，包括例如賦形劑、填充劑、粘合劑、和在藥物制備中常用的其它成分，包括但不限于，那些在下面描述的物質(zhì)。用于藥物制劑的方法在此領(lǐng)域中通常是熟知的，并且此處的說明書是例證性地說明，而不是限制性的。參見，例如，Anseletal.，1999；Marshal，1979。適用于本發(fā)明制劑的親水性粘合劑包括，乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(copolyvidone(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮))，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖漿、多糖(包括阿拉伯樹膠(acacia)、瓜耳膠(guar)、和藻酸鹽)、明膠、和纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、和羧甲基纖維素鈉)。適用于本發(fā)明制劑中的水溶性稀釋劑，包括糖(乳糖、蔗糖、右旋糖)，多糖(葡萄糖結(jié)合劑(Dextrates)和麥芽糖糊精)，多元醇(甘露醇、木糖醇、和山梨醇)，和環(huán)式糊精。適用于本發(fā)明制劑的非水溶性稀釋劑包括磷酸鈣、硫酸鈣、淀粉、改性淀粉、和微晶纖維素。適用于本發(fā)明制劑的表面活性劑包括離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑，或者濕潤劑如乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙?；瘑嗡岣视王?、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆(聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物poloxamers)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物(derivefatives)、nonoglycerides或者其乙氧基化衍生物、十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、酒精和磷脂。適用于本發(fā)明制劑的崩解劑包括淀粉、粘土、纖維素、藻酸鹽、樹膠、交聯(lián)的聚合物(聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，羧甲基纖維素鈉)、羥基乙酸淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素、和大豆聚糖。優(yōu)選的崩解劑包括改性纖維素樹膠，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。適用于本發(fā)明制劑的潤滑劑和助流劑包括云母、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、膠體二氧化硅、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鈣、微晶纖維素、淀粉、礦物油、蠟、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂基延胡索酸鈉、和氫化植物油。優(yōu)選的潤滑劑包括硬脂酸鎂和云母和它們的組合。片劑或者膠囊的總質(zhì)量的優(yōu)選范圍，可以是從大約40mg至2g，從大約100mg至1000mg，和從大約300mg至750mg(毫克)。緩釋形式。此外，本發(fā)明提供了單位劑量形式，其為氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物的緩釋制劑，以允許每日一次(或者更少)經(jīng)口給藥，這是一種有時(shí)經(jīng)過多天給藥而被患者優(yōu)選的頻率。本發(fā)明的此緩釋型制劑(包括片劑、膠囊、囊片和藥丸)常常包含活性化合物，在1mg至3g之間，對于各種各樣的替換性實(shí)施方案，包括那些上面描述的、用于常規(guī)的口服單位劑量的方案，例如藥物的量被限制在一個(gè)范圍之中，被1、5、10和50的下限(單位是mg)和10、20、40、50、70和100的上限(其中，較高限大于下限)所限定，并且對于某些低劑量時(shí)間安排或者中等劑量時(shí)間安排是特別方便的。在另一種實(shí)施方案中，單位劑量形式包括一定量的藥物，在被200、300、500、750或者1000的下限(單位是mg)和500、1000、2000、3000或者5000的上限(其中，較高限大于下限)所限定的范圍內(nèi)，并且對于某些高劑量時(shí)間安排是特別方便的。在一種實(shí)施方案中，緩釋型制劑(也稱為“改良的”或者“受控”釋放形式)中的氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物，在給予后，在大于6小時(shí)的期間被釋放，例如，大于12小時(shí)。在一種實(shí)施方案中，持續(xù)釋放制劑允許每日一次給藥，以獲得與氯尼達(dá)明給藥150mg、每日三次獲得的曲線在治療上等價(jià)的藥物動(dòng)力學(xué)曲線。用于可以根據(jù)此處的教導(dǎo)被改良以便在本發(fā)明中應(yīng)用的其它藥物的緩釋制劑的例子，在本領(lǐng)域中是熟知的，例如，描述在美國專利5,968,551；5,266,331；4,970,075；5,549,912；5,478,577；5,472,712；5,356,467；5,286,493；6,294,195；6,143,353；6,143,322；6,129,933；6,103,261；6,077,533；5,958,459；和5,672,360號(hào)中。緩釋制劑也在科學(xué)文獻(xiàn)，例如，在由A.Yacobi和E.Halperin-Walega編輯的ORALSUSTAINEDRELEASEFORMULATIONSDESIGNANDEVALUATION，PergamonPress，1988中被討論，其描述了各種類型的持續(xù)釋放制劑形式和藥物釋放機(jī)制，例如單一單位(例如，基質(zhì)片劑、包衣片劑、膠囊)，多單位(例如，顆粒、珠、微膠囊)，惰性的基質(zhì)，不溶性的基質(zhì)，親水膠基質(zhì)(例如，生物粘合劑，可蝕性，非可蝕性)，和離子交換樹脂緩釋劑量形式。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療BPH的方法，通過向需要這種治療的患者，每日一次給予一種緩釋型片劑劑量，其含有氯尼達(dá)明的每日治療劑量，從大約1mg至2g，存在于親水的基質(zhì)中。該基質(zhì)可以，用于舉例并且沒有限制，選自羥丙基甲基纖維素(大約20-40％的重量百分比)，乳糖(5-15％)，微晶纖維素(4-6％)，和二氧化硅(1-5％)，二氧化硅具有的平均顆粒大小范圍為從1-10微米，常常范圍為從2-5微米，和最經(jīng)常范圍為從大約2到3微米。本發(fā)明的示例性的優(yōu)選緩釋制劑包括下表中的制劑A和B。制劑AB(重量百分比)氯尼達(dá)明(粉碎的)53.853.8HPMC(MethocelK15M，CR)830甲基纖維素(Methocel，K100L，CR)180Anydrous乳糖12.28.2微晶纖維素(AvicelPH101)55二氧化硅(1-10微米，Syloid244)33表的總計(jì)重量(以克表示)11本發(fā)明的緩釋型制劑可以是壓縮片劑的形式，其含有氯尼達(dá)明和部分中和的pH依賴性粘合劑的緊密混合物，該粘合劑，在經(jīng)過胃(典型地～2)和小腸(典型地～5.5)的pH范圍時(shí)，控制水相介質(zhì)中的藥物溶解速度。在藥學(xué)領(lǐng)域中，許多已知為“腸溶”粘合劑和包衣劑的物質(zhì)，具有希望的pH溶解性質(zhì)，適合于本發(fā)明的緩釋制劑的用途。這包括鄰苯二甲酸衍生物，如乙烯基聚合物和共聚物的鄰苯二甲酸衍生物、羥烷基纖維素、烷基纖維素、醋酸纖維素、醋酸羥烷基纖維素、纖維素醚、醋酸烷基纖維素，和其酯，和低級烷基丙烯酸和低級烷基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，和其部分酯。優(yōu)選的pH依賴性粘合劑物質(zhì)是甲基丙烯酸共聚物。此共聚物是商業(yè)上可得到的，從RohmPharma以粉末形式的EudragitTML-100-55得到，或者以在水中的30％分散體的L30D-55得到。其它的pH依賴性粘合劑物質(zhì)，其可以單獨(dú)應(yīng)用或者聯(lián)合應(yīng)用，包括鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸聚乙烯吡咯烷酮，和類似物。一個(gè)或多個(gè)pH依賴性粘合劑在本發(fā)明的持續(xù)釋放口服劑量形式中出現(xiàn)，量的范圍是從大約1至20重量百分?jǐn)?shù)，或者從大約5至12重量百分?jǐn)?shù)，或者大約10％。包含在本發(fā)明的緩釋制劑中的pH依賴性粘合劑或者粘性增強(qiáng)劑，包括如下物質(zhì)，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性的聚(甲基)丙烯酸酯，和類似物。pH依賴性粘合劑的量的范圍是從1至10重量百分?jǐn)?shù)，或者從1至3重量百分?jǐn)?shù)，或者大約2％。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的緩釋制劑也含有一種或者多種藥學(xué)賦形劑，與下列物質(zhì)均一混合雷諾嗪ranolazine(Lonidamine氯尼達(dá)明)和pH依賴性粘合劑，如非pH依賴性粘合劑或者膜形成劑、淀粉、明膠、糖、羧甲基纖維素和類似物，以及其它有用的藥學(xué)稀釋劑如乳糖、甘露醇、干淀粉、微晶纖維素、和類似物，表面活性劑如聚氧乙烯山梨聚糖酯、山梨聚糖酯、和類似物；和著色劑和矯味劑。也存在潤滑劑如云母和硬脂酸鎂，以及壓片輔助物。本發(fā)明的持續(xù)釋放制劑包括商業(yè)上可以得到的、適用于此制劑用途的任意物質(zhì)，包括但不限于，纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、玉米蛋白、藻酸鹽、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、交聚維酮Crospovidone、硅的氣凝膠、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、甘醇酸酯淀粉鈉、小燭樹蠟、固體石蠟、巴西棕櫚蠟、乙二醇褐煤蠟、白蠟、Eudragit(聚甲基丙烯酸酯)、Aquacoat(乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素)、Carbopol(丙烯酸polyalken聚醚共聚物)，和Macrogol(聚乙二醇)。本發(fā)明的緩釋型制劑包括控制其擴(kuò)散的制劑，如那些制劑，其應(yīng)用到(a)一種貯存系統(tǒng)，其中藥物被封裝入聚合物膜膠囊中，并且通過水穿過膜的擴(kuò)散以溶解該藥物，而后藥物擴(kuò)散出裝置之外；(b)一種整體式(基質(zhì))系統(tǒng)，其中藥物在聚合物基質(zhì)中被懸浮，并且通過長的路徑擴(kuò)散出去；(c)微膠囊和包衣顆粒系統(tǒng)，其中小至1微米的藥物顆粒(或者藥物和聚合物的顆粒)被包被在聚合物膜中，包括如下實(shí)施方案，其中由具有不同釋放性質(zhì)的聚合物包被顆粒，這些顆粒在一個(gè)膠囊中被共同輸送；(d)溶劑-活化系統(tǒng)，包括(i)滲透壓控制裝置(例如，OROS)，其中滲透劑和藥物被包入半透膜膠囊中，由于滲透梯度，水被拉入裝置中，并且增加的壓力通過激光鉆孔將藥物逐出裝置；(ii)一種水凝膠膨脹系統(tǒng)，其中藥物在聚合物中被分散，和/或聚合物被包被在藥物顆粒上，并且聚合物和水接觸時(shí)膨脹(在一些實(shí)施方案中，膨脹是pH控制的，或者是酶促控制的)，允許藥物擴(kuò)散出該裝置；(iii)一種多微孔的膜系統(tǒng)，其中藥物被封裝入膜中，膜具有一種成分，該成分與水接觸時(shí)溶解(在一些實(shí)施方案中，溶解是受pH控制的，或者是受酶控制的)，這樣在膜上留下孔，藥物通過該孔擴(kuò)散；和(iv)一種蠟基質(zhì)系統(tǒng)，其中藥物和一種附加的可溶成分分散于蠟中，如此，當(dāng)水溶解該成分時(shí)，允許藥物從該系統(tǒng)擴(kuò)散出來；和(e)聚合物降解系統(tǒng)，包括(i)大塊降解，其中藥物分散于聚合基質(zhì)中，并且降解以隨機(jī)方式發(fā)生于聚合物結(jié)構(gòu)中，使藥物釋放；和(ii)表面侵蝕，其中藥物分散于聚合基質(zhì)中，并且隨著聚合物表面的侵蝕而被輸送。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療BPH的方法，通過給予一個(gè)單位劑量的口服藥物組合物，其為緩釋型制劑，含有有效量的氯尼達(dá)明，如上所描述，每日一次。9.實(shí)施例實(shí)施例1臨床試驗(yàn)實(shí)施氯尼達(dá)明給藥的II期隨機(jī)劑量比較研究，其中給予氯尼達(dá)明是用于有癥狀的良性前列腺增生的治療?；颊呤?0至80歲的男性，患有BPH，由超聲照相確認(rèn)，血清PSA＞2，并且沒有前列腺癌的跡象。給予氯尼達(dá)明(150mg，片劑；Doridamina制劑)150mg，日三次，口服(中間劑量)；或者日一次口服(低劑量)8周。接受日三次劑量的患者服用化合物5天，和停用2天，以幫助依從本方案。通過超聲照相、尿流、AUASI評分、PSA、不利事件和血清化學(xué)，評價(jià)患者的基線、第30天、第60天的前列腺體積，以確定是否兩個(gè)劑量中的一個(gè)提供了比另一個(gè)劑量顯著增加的益處，并且測定由此治療獲得的前列腺大小的減少。實(shí)施例2氯尼達(dá)明降低前列腺上皮細(xì)胞中HIF-1α的表達(dá)本實(shí)施例顯示了在源自人類前列腺癌轉(zhuǎn)移灶的兩種細(xì)胞系中，氯尼達(dá)明治療對HIF-1α表達(dá)的作用。LNCaP是檸檬酸產(chǎn)生細(xì)胞(ATTCNo.CRL-1740)，而PC3是檸檬酸氧化細(xì)胞(ATTCNo.CRL-1435)。參見Franklinetal；1995。細(xì)胞可以從美國典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)(ATCC)P.O.Box1549，Manassas，VA20108USA獲得。如圖2和圖3所示，氯尼達(dá)明治療降低HIF-1α蛋白的水平，是在細(xì)胞核提取制備物(NE)和全細(xì)胞提取制備物(WCE)中被檢測到的。抑制是劑量依賴性的，并且在常氧(僅PC3細(xì)胞)和缺氧(LNCaP細(xì)胞和PC3細(xì)胞)情況下被觀察到。在測試條件下，氯尼達(dá)明效應(yīng)對HIF-1α亞單位是特異的，并且，除了在800μM濃度下，在測試條件下，對肌動(dòng)蛋白、caspase3、NF-κB、或者IκBα的蛋白水平?jīng)]有可檢測到的抑制作用。然而，氯尼達(dá)明已經(jīng)被報(bào)道，總體地抑制蛋白質(zhì)合成(參見Floridietal.，見上文)，并且此處呈現(xiàn)的結(jié)果不應(yīng)該被解釋為確定證據(jù)，證明氯尼達(dá)明是HIF-1α的一種特異性抑制劑，或者氯尼達(dá)明在BPH治療中的治療學(xué)效應(yīng)全部地，或部分地歸因于它對任何細(xì)胞種類中的HIF-1α積累的抑制作用。方法以5×105個(gè)細(xì)胞的密度，將細(xì)胞鋪板于一個(gè)培養(yǎng)皿中，并且然后，在37℃培養(yǎng)箱中(5％CO2)維持2天。分析之前，用預(yù)熱的(37℃)RPMI-1640培養(yǎng)液(ATCCNo.30-2001；10mMHEPES；1mM丙酮酸鈉；2mML-谷氨酰胺；4500mg葡萄糖/L；1500mg碳酸氫鈉/L)將細(xì)胞清洗2次?；蛘咴诔Ｑ跸禄蛘咴谌毖跸?氧水平＜0.1％(，于37℃，在氯尼達(dá)明不存在或者以不同濃度存在時(shí)，用2ml培養(yǎng)液溫育細(xì)胞4小時(shí)。在溫育末期，將培養(yǎng)皿置于冰上，并且用冷的PBS緩沖液(4℃)迅速洗滌細(xì)胞2次。對于細(xì)胞核提取物，用緩沖液A(10mMTris，pH7.5；1.5mMMgCl2；10mMKCl和蛋白酶抑制劑)和緩沖液C(0.5MNaCl；20mMTrispH7.5；1.5mMMgCl2；20％甘油和蛋白酶抑制劑)順序地裂解細(xì)胞。用于本實(shí)驗(yàn)的蛋白酶抑制劑是五種蛋白酶抑制劑的混合物(500mMAEBSF-HCl，1mg/ml抑肽酶Aprotinin，1mME-64，500mMEDTA和1mM亮抑肽酶Leupeptin；CalbiochemNO539131)。對于全細(xì)胞裂解物，用150mMNaCl；10mMTrispH7.5；10mMEDTA；1％TritonX-100；0.5％脫氧膽酸鹽；和蛋白酶抑制劑，裂解細(xì)胞。應(yīng)用Bio-Rad蛋白分析，測定蛋白濃度。將等量的蛋白加樣在SDS-PAGE凝膠上。樣品轉(zhuǎn)移至PVDF膜之后，用含有5％脫脂奶粉的TBST封閉膜，4℃過夜。隨后，用第一抗體(HIF-1α，HIF-1β，和肌動(dòng)蛋白)和堿性磷酸酶偶聯(lián)的第二抗體溫育膜，每次溫育2小時(shí)。為檢測caspase3、NF-κB、P65和IκBα的表達(dá)，用含有5％脫脂奶粉的TBST封閉膜，室溫1小時(shí)，并且通過與相應(yīng)的抗體4℃過夜溫育，并且和堿性磷酸酶偶聯(lián)的第二抗溫育1小時(shí)，檢測蛋白質(zhì)。應(yīng)用比色底物，檢測特異蛋白質(zhì)，并且應(yīng)用NIH成像系統(tǒng)，定量每種蛋白質(zhì)的強(qiáng)度。在通常如上進(jìn)行的分別實(shí)驗(yàn)中，在源自缺氧條件下培養(yǎng)的細(xì)胞中，在LNCaP全細(xì)胞提取物(圖7)或者細(xì)胞核提取物(圖8)中，0-600μM氯尼達(dá)明對HIF-1α和其它蛋白表達(dá)的影響被予以測定。實(shí)施例3氯尼達(dá)明在檸檬酸產(chǎn)生細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡為了確定在采用氯尼達(dá)明處理的細(xì)胞中是否發(fā)生細(xì)胞凋亡，評價(jià)了氯尼達(dá)明對產(chǎn)生檸檬酸的細(xì)胞(LNCaP)和氧化檸檬酸的細(xì)胞(PC3)的影響。如在圖4中所示，氯尼達(dá)明在檸檬酸產(chǎn)生細(xì)胞(LNCaP)中誘導(dǎo)的caspase3活化，達(dá)到比在檸檬酸氧化細(xì)胞(PC3)中更大的程度。caspase3的活化是一個(gè)時(shí)間依賴性過程(圖5)。也檢測了氯尼達(dá)明，在前列腺上皮細(xì)胞(其積累檸檬酸)的原代培養(yǎng)物或者前列腺基質(zhì)細(xì)胞(其不積累檸檬酸)的原代培養(yǎng)物中，的效應(yīng)。如在圖6中所示，氯尼達(dá)明，僅在前列腺上皮細(xì)胞中、以劑量依賴方式，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。與此相反，在用氯尼達(dá)明處理后，在前列腺基質(zhì)細(xì)胞中沒有觀察到細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)。方法免疫印跡如在實(shí)施例2中所描述，實(shí)施免疫印跡。為了檢測caspase3的表達(dá)，用含有5％脫脂奶粉的TBST封閉膜，室溫1小時(shí)，并且，通過與caspase3抗體4℃過夜溫育并且和堿性磷酸酶偶聯(lián)的第二抗體溫育1小時(shí)，檢測caspase3蛋白。應(yīng)用比色底物，檢測特異的蛋白質(zhì)，并且應(yīng)用NIH成像系統(tǒng)定量每種蛋白的強(qiáng)度。原代細(xì)胞培養(yǎng)物人前列腺上皮細(xì)胞(CambrexNo.CC-2555)的原代培養(yǎng)物，和人前列腺基質(zhì)細(xì)胞(CambrexNo.CC-2508)的原代培養(yǎng)物，是從CambrexBioScienceRockland，Inc.(191ThomastonStreet，Rockland，Maine04841)獲得的。細(xì)胞凋亡分析以2×104個(gè)細(xì)胞/孔的密度，將細(xì)胞鋪板于96孔板中，然后，在37℃培養(yǎng)箱中(5％CO2)維持16小時(shí)。將氯尼達(dá)明以不同的濃度加入每個(gè)孔，然后，在37℃溫育6小時(shí)。為評價(jià)caspase3的活性，在存在或者不存在caspase3抑制劑(PromegaNoG5961)下，將均質(zhì)緩沖液和caspase3底物(PromegaNoG7791；PromegaCorporation，2800WoodsHollowRoad，MadisonWIUSA53711)加入到每個(gè)孔中。用熒光板讀數(shù)器，在激發(fā)光485nm和發(fā)射光530nm下，測定被切割底物的熒光強(qiáng)度。10.引用的參考文獻(xiàn)Ansarietal.，1998，“Long-termsequelaeoftolnidamineonmalereproductionandgeneralbodymetabolisminrabbits”Contraception57271-79.Anseletal.，1999，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems7thed.LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphiapp.1-562.Barryetal.，1992，“Symptomindexforbenignprostatichyperplasia”JUrol.1481549-57.Barryetal.，2001，“Measuringthesymptomsandhealthimpactofbenignprostatichyperplasiaanditstreatments”BENIGNPROSTATICHYPERPLASIA(5THINTERNATIONALCONSULTATIONONBPH).HealthPublication，Ltd.Barryetal.，2003，“BenignProstaticHyperplasic”inSCIENTIFICAMERICANMEDICINE，DaleandFedermanEds.，WebMDInc.Burger，1991，“IsosterismandBioisosterisminDrugDesign”AProg.DrugRes.37287-371.Chengetal.，2001，“Twonewmalecontraceptivesexerttheireffectsbydepletinggermcellsprematurelyfromthetestis”BiolReprod.65449-61.Corsietal.，1976，″1-Halobenzyl-1H-Indazole-3-CarboxylicAcids.ANewClassofAntispermatogenicAgents″，JoumalofMedicinalChemistry19778-83.Costello&Franklin，2000，“Theintermediarymetabolismoftheprostateakeytounderstandingthepathogenesisandprogressionofprostatemalignancy”O(jiān)ncology59269-82Costelloetal.，1999，“Citrateinthediagnosisofprostatecancer”Prostate38237-45.Costelloetal.，2000，“Zinccausesashifttowardcitrateatequilbriumofthem-aconitasereactionofprostatemitochondria”J.InorganicBiochemistry78161-65.Fanciullietal.，1996，“Effectoftheantitumordruglonidamineonglucosemetabolismofadriamycin-sensitiveand-resistanthumanbreastcancercells”O(jiān)ncologyResearch3111-120Floridietal.，1981，“EffectofIonidamineontheenergymetabolismofEhrlichascitesturnorcells”CancerRes.414661-6.Franklinetal；1995，“RegulationofcitratemetabolismbyandrogenintheLNCaPhumanprostatecarcinomacellline.”Endocrine3603-607Gattoetal.，2002，“Recentstudiesonlonidamine，theleadcompoundoftheantispermatogenicindazol-carboxylicacids”Contraception65277-78.Grimaetal.，2001；2001，“Reversibleinhibitionofspermatogenesisinratsusinganewmalecontraceptive，1-(2，4-dichlorobenzyl)-indazole-3-carbohydrazide”BiolReprod.641500-8.Heywoodetal.，“Toxicologicalstudieson1-substituted-indazole-3-carboxylicacids.”1981，Chemotherapy2791-97.Jeyarajetal.，2000，“Effectsoflong-termadministrationofandrogensandestrogenonrhesusmonkeyprostatepossibleinductionofbenignprostatichyperplasia”JAndrol.21833-41.Kaplan，2000“CorrespondencereM.Fanciullietal.，EnergymetabolismofhumanLoVocoloncarcinomacellscorrelationtodrugresistanceandinfluenceoflonidamine.”ClinCancerRes.64166-7.Kurhanewiczetal.，1991，“31PSpectroscopyofthehumanprostateglandinvivousingatransrectalprobe”MagneticResonanceinMedicine22404-13.Kurhanewiczetal.，2000，RadiolClinNorthAm38115-38.Leeetal.，1998，“Chronologyandurodynamiccharacterizationofmicturitioninneurohormonallyinducedexperimentalprostategrowthintherat”NeurourolUrodyn.1755-69.Lobletal.，1981，“EffectsofLonidamine(AF1890)anditsanaloguesonfollicle-stimulatinghormone，luteinizinghormone，testosteroneandratandrogenbindingproteinconcentrationsintheratandrhesusmonkey”Chemotherapy2761-76.Lohiyaetal.，1991，“Antispermatogeniceffectsoftolnidamineinlangur(Presbytisentellus)”Contraception43485-96.Mariottietal.，1982，“Collagenandcellularproliferationinspontaneouscaninebenignprostatichypertrophy”JUrol.127795-7.Marshall，1979.“SolidOralDosageForms，”MODERNPHARMACEUTICS，Vol.7，(BankerandRhodes，editors)，pp.359-427.Mendelsohn，1991，“PrinciplesofNeoplasia”inHARRISON’SPRINCIPLESOFINTERNALMEDICINE，Wilsoned.，McGraw-Hill，NewYork，p.1576.NarayanandKurhanewicz，1992，″Magneticresonancespectroscopyinprostatediseasediagnosticpossibilitiesandfuturedevelopments.″ProstateSuppl.443-50.PataniandLaVoie，1996，“BioisosterismARationalApproachinDrugDesign″Chem.Rev.963147-76.Silvestrinietal.，1984，Prog.Med.Chem.21，G.P.EllisandG.B.West，Eds.(ElsevierSciencePublishers，Amsterdam)，p.111-35.Silvestrini，1981，“BasicandAppliedResearchntheStudyofIndazoleCarboxylicAcids”Chemotherapy279-20.Thomasetal.，1990，“1HMRspectroscopyofnormalandmalignanthumanprostatesinvivo.”JournalofMagneticResonance87610-19.YacobiandHalperin-Walega，1988，inOralSustainedReleaseFormulationsDesignandEvaluation，PergamonPressUS2003/0072814″TopicalPharmaceuticalCompositionfortheTreatmentofWarts″.US2002/0077300″ScreeningMethodforCancerTherapeuticsandStableAntitumorDrug″.US2002/0035071“MimickingtheMetabolicEffectsofCaloricRestrictionbyAdministrationofGlucoseAntimetabolites″.US3,895,026“Substituted1-benzyl-1H-indazole-3-carboxylicAcidsandderivativesthereof”.US4,970,075″ControlledReleaseBasesforPharmaceuticals″.US5,266,331″ControlledReleaseOxycodoneCompositions″.US5,286,493″StabilizedControlledReleaseFormulationsHavingAcrylicPolymerCoating″.US5,386,467″ControlledReleaseCoatingsDerivedFromAqueousDispersionsofZein″.US5,472,712″ControlledReleaseFormulationsCoatedWithAqueousDispersionsofEthylcellulose″.US5,478,577″MethodsofTreatingPainbyAdministering24HourOralOpioidFormulationsExhibitingRapidRateofInitialRiseofPlasmaDrugLevel″.US5,549,912″ControlledReleaseOxycodoneCompositions″.US5,643,883″Glucose-6-PhosphateUptakeInhibitorsandNovelUsesThereof″.US5,652,273″ReductionofHairGrowth″.US5,672,360″MethodofTreatingPainbyAdministering24HourOralOpioidFormulations″.US5,824,665″ReductionofHairGrowth″.US5,958,459″OpioidFormulationsHavingExtendedControlledReleased″.US5,968,551″OrallyAdministrableOpioidFormulationsHavingExtendedDurationofEffect″.US6,001,865“3-substituted1-benzyl-1H-indazolederivativesasantifertilityagents”.US6,077,533″Powder-LayeredOralDosageForms″.US6,103,261″OpioidFormulationsHavingExtendedControlledRelease″.US6,129,933″StabilizedControlledReleaseSubstrateHavingaCoatingDerivedFromanAqueousDispersionofHydrophobicPolymer″.US6,143,322″MethodofTreatingHumansWithOpioidFormulationsHavingExtendedControlledRelease″.US6,143,353″ControlledReleaseFormulationsCoatedWithAqueousDispersionsofAcrylicPolymers″.US6,146,658“Prodrugs，theirpreparationanduseaspharmaceuticals”.US6,218,435″ReductionofHairGrowth″.US6,294,195″OrallyAdministrableOpioidFormulationsHavingExtendedDurationofEffect″.US6,670,330″CancerChemotherapyWith2-Deoxy-D-Glucose″.WO01/82926″ManipulationofOxidativePhosphorylationforHypersensitizingTumorCellstoGlycolyticInhibitors″.盡管本發(fā)明已經(jīng)參考具體的實(shí)施方案被詳細(xì)描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，修飾和改進(jìn)是在本發(fā)明的范圍和精神之內(nèi)，如在下面的權(quán)利要求書中所說明。在此引用的所有出版物和專利文獻(xiàn)(專利，公開的專利申請，和未公開的專利申請)，并入此處作為參考，如同每一這樣的出版物或者文獻(xiàn)被具體地和分別地指出作為參考文獻(xiàn)并入此處。出版物和專利文獻(xiàn)的引用不是意圖作出一種承認(rèn)，承認(rèn)任何這類文獻(xiàn)是相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)，這也不構(gòu)成對這些文獻(xiàn)的內(nèi)容或者日期的任何承認(rèn)。本發(fā)明到此為止已經(jīng)通過書面說明和實(shí)施例的方式被描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本發(fā)明可以以各種各樣實(shí)施方案進(jìn)行實(shí)踐，并且前述的描述和實(shí)施例是用于例示性說明的目的，而不是限制后面的權(quán)利要求。權(quán)利要求1.一種治療良性前列腺增生(BPH)的方法，包括向需要這種治療的人類對象，給予治療有效量的氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物。2.一種減輕與BPH相關(guān)的癥狀的方法，包括向表現(xiàn)該癥狀的人類對象，給予氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物。3.一種在人類對象中降低前列腺大小的方法，包括給予該對象治療有效量的氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物。4.一種用于預(yù)防BPH的方法，包括給予人類對象預(yù)防有效量的氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物。5.權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)所述的方法，包括給予有效量的氯尼達(dá)明。6.權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)所述的方法，包括給予有效量的托尼達(dá)明。7.權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對象未被診斷出患有癌癥。8.權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對象未處于癌癥治療中。9.權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對象具有大于約2ng/ml的血清PSA。10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述對象具有小于大約10ng/ml的血清PSA。11.權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對象以前曾因BPH被治療過。12.權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物是與針對BPH的其它治療聯(lián)合給予的。13.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述其它治療是手術(shù)法。14.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述其它治療是a)給予α-阻斷劑；或者b)給予5-α-還原酶抑制劑。15.權(quán)利要求1至14中的任一項(xiàng)所述的方法，其中氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物是與鋅聯(lián)合起來給予的。16.權(quán)利要求5所述的方法，其中氯尼達(dá)明是以每日至少一次被給予的，持續(xù)至少五天。17.權(quán)利要求16所述的方法，其中氯尼達(dá)明是每日被給予的，每周至少5天，每月至少3周，持續(xù)至少1個(gè)月。18.權(quán)利要求5所述的方法，其中氯尼達(dá)明是在15天的期間內(nèi)的至少10天中被給予的。19.權(quán)利要求5所述的方法，其中氯尼達(dá)明是每周至少一次被給予的，持續(xù)至少4周。20.權(quán)利要求16-19中的任一項(xiàng)所述的方法，其中每日劑量是在大約1mg到大約300mg之間。21.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述每日劑量是在大約5mg和大約70mg之間。22.權(quán)利要求16-19中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述每日劑量是在大約500mg和大約5克之間。23.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述每日劑量是在大約500mg和大約1克之間。24.權(quán)利要求16-19中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述每日劑量是大約450mg。25.權(quán)利要求16-19中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述劑量是150mg，口服，每日三次。26.權(quán)利要求16-19中的任一項(xiàng)所述的方法，其中氯尼達(dá)明是以每日150mg被給予，持續(xù)5天；然后，持續(xù)2天不被給予。27.權(quán)利要求16-19中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，當(dāng)與治療起始之前的基線相比時(shí)，所述對象的a)AUASI或者IPSS評分降低至少3分，任選地降低至少大約5分；b)前列腺大小降低至少大約20％，任選地降低至少大約40％；和/或c)血清PSA水平降低至少大約20％，任選地降低至少大約40％，當(dāng)在治療起始之后，在60天時(shí)或者在60天之后時(shí)予以測定。28.權(quán)利要求20所述的方法，其中，當(dāng)與治療起始之前的基線相比時(shí)，所述對象的a)AUASI或者IPSS評分降低至少3分，任選地降低至少大約5分；b)前列腺大小降低至少大約20％，任選地降低至少大約40％；和/或c)血清PSA水平降低至少大約20％，任選地降低至少大約40％，當(dāng)在治療起始后30天時(shí)，或者在治療起始后的30天之后時(shí)測定。29.一種治療BPH的方法，包括(a)在一名患者中診斷BPH，(b)向該患者給予氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物，和(c)確定在所述患者中，是否BPH的一個(gè)或者多個(gè)表現(xiàn)被減輕。30.一種治療BPH的方法，包括(a)向診斷為BPH的患者給予氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物，和(b)確定在所述患者中，是否BPH的一個(gè)或者多個(gè)表現(xiàn)被減輕。31.一種單位劑量的口服藥物組合物，用于BPH的治療，包含在1mg至70mg之間的氯尼達(dá)明。32.一種單位劑量的口服藥物組合物，用于BPH的治療，包含200和1000mg的氯尼達(dá)明。33.一種單位劑量的口服藥物組合物，其為緩釋制劑，包含從大約1mg至大約2000mg的氯尼達(dá)明。34.權(quán)利要求5所述的方法，其中氯尼達(dá)明是以單位劑量口服藥物組合物被給予的，該單位劑量口服藥物組合物是緩釋制劑，包含從大約1mg至大約2000mg的氯尼達(dá)明。35.氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物在制備用于在患者中治療或者預(yù)防良性前列腺增生的藥物中的用途。36.權(quán)利要求35所述的用途，其中所述患者具有大于2ng/ml的血清PSA，并且，任選地具有小于大約10ng/ml的血清PSA。37.權(quán)利要求35-36中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述氯尼達(dá)明或者氯尼達(dá)明類似物是與另一種用于BPH的治療聯(lián)合給予的。38.權(quán)利要求35-37中的任一項(xiàng)所述的用途，其中氯尼達(dá)明是以1mg和300mg之間的每日總劑量被給予的。39.權(quán)利要求38所述的用途，其中所述每日劑量是在大約5mg和大約70mg之間。40.權(quán)利要求35-37中的任一項(xiàng)所述的用途，其中氯尼達(dá)明是以在500mg和1克之間的每日總劑量被給予的。41.權(quán)利要求35-37中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述每日劑量是大約450mg。42.權(quán)利要求35-39中的任一項(xiàng)所述的用途，其中氯尼達(dá)明是以不超過每日一次的頻率被給予的，并且是以緩釋形式被給予的。43.一種方法，包括(a)廣告氯尼達(dá)明用于BPH治療的用途，和(b)出售氯尼達(dá)明給個(gè)體，用于BPH治療的用途。44.權(quán)利要求43所述的方法，其中所述廣告提及一個(gè)商標(biāo)，該商標(biāo)被視為一種氯尼達(dá)明產(chǎn)品，所出售的氯尼達(dá)明是由同一商標(biāo)區(qū)分的。全文摘要提供了一種用于治療或者預(yù)防良性前列腺增生的方法，是通過給予氯尼達(dá)明或者一種氯尼達(dá)明類似物而實(shí)施。也提供了氯尼達(dá)明或者類似物的單位劑量形式，用于這類治療和預(yù)防。文檔編號(hào)A61K31/415GK1738616SQ200480002263公開日2006年2月22日申請日期2004年1月16日優(yōu)先權(quán)日2003年1月17日發(fā)明者G·提馬思申請人:施瑞修德制藥公司