專利名稱：三磷酸腺苷鹽組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有三磷酸腺苷鹽的組合物，尤其是涉及一種含有三磷酸腺苷二鈉鹽的組合物。
背景技術(shù)：
三磷酸腺苷(ATP)是生物體內(nèi)的高能磷酸化合物，在細胞的產(chǎn)能和需能過程中起著重要的橋梁作用，機體在物質(zhì)氧化的某些過程釋放出的大量自由能往往先形成高能磷酸化合物ATP，再由ATP水解為二磷酸腺苷(ADP)和無機磷酸而釋放出大量自由能供給需能反應(yīng)。當(dāng)pH＝7.0時，因ATP和ADP的磷酸基團幾乎完全解離而成為多電荷負離子形式ATP4-和ATP3-。在細胞內(nèi)，因有Mg2+、Na+、K+等的存在，而使ATP和ADP與陽離子結(jié)合成為復(fù)合物形式。
在多年的臨床實踐中，ATP已發(fā)展成為一種重要的輔酶類藥物，它參與體內(nèi)的脂肪、蛋白質(zhì)、糖和核酸的代謝，人體實驗和動物實驗均表明ATP可抑制慢反應(yīng)纖維的慢鈣離子內(nèi)流，阻滯或延緩房室結(jié)折返途徑中的前向傳導(dǎo)，大劑量還可能阻斷或延緩旁路的前向和逆向傳導(dǎo)；另外還具有短暫強的增強迷走神經(jīng)的作用，因而能終止房室結(jié)折返和旁路折返機制引起的心律失常。用于進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的輔助治療(心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、腦動脈硬化、冠狀動脈硬化等，亦用于肝炎、急性灰脊髓炎、進行性肌萎縮等)。目前常用的三磷酸腺苷是三磷酸腺苷二鈉鹽，由于pH值、溫度及配制方法等的影響，三磷酸腺苷二鈉鹽易分解。根據(jù)目前的技術(shù)水平，為了獲得穩(wěn)定的三磷酸腺苷二鈉鹽制劑，通常將其配制為粉針或小針，使用時需將其溶解然后進行靜脈滴注；有些廠家聲稱配制了大容量的三磷酸腺苷二鈉鹽制劑，但從其公開的穩(wěn)定性實驗結(jié)果來看，其穩(wěn)定性較差，不易大范圍的推廣應(yīng)用(陳燕敏，三磷酸腺苷溶液的穩(wěn)定性考察，蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，第17卷第128-130頁。)。本發(fā)明人在前的申請CN 1485043A中公開了用吐溫-80作為穩(wěn)定劑，配制穩(wěn)定的三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液。在這之后的幾年，發(fā)明人經(jīng)過深入的研究發(fā)現(xiàn)，使用另外一些特異的穩(wěn)定劑能夠配制穩(wěn)定性更佳的含有三磷酸腺苷鹽的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述缺陷，即克服使用粉針和小針?biāo)鶐淼牟槐闩c污染，研制含有三磷酸腺苷的穩(wěn)定組合物；本發(fā)明的另一目的為豐富現(xiàn)有技術(shù)，提供性質(zhì)、結(jié)構(gòu)完全不同于吐溫-80的其它穩(wěn)定劑，以配制穩(wěn)定性更好的含有三磷酸腺苷的組合物。本發(fā)明的另一目的為提供配制穩(wěn)定的含有三磷酸腺苷鹽的輸液制劑的配制方法。
本發(fā)明的組合物以三磷酸腺苷鹽作為活性成分，添加適宜的穩(wěn)定劑，配制為在一定pH值和溫度范圍內(nèi)能夠長期保存而不會導(dǎo)致三磷酸腺苷鹽分解的制劑。
用于本發(fā)明的三磷酸腺苷鹽可以選自至少一種由三磷酸腺苷二鈉鹽、三磷酸腺苷二鉀鹽、三磷酸腺苷鎂鹽或三磷酸腺苷與其它金屬離子形成的金屬鹽所組成的組，優(yōu)選選自由三磷酸腺苷二鈉鹽、三磷酸腺苷二鉀鹽和三磷酸腺苷鎂鹽所組成的組，更優(yōu)選三磷酸腺苷二鈉鹽。
用于本發(fā)明穩(wěn)定組合物中的穩(wěn)定劑選自碳酸胍、甘氨酸、精氨酸、丙二醇、甘油、肌酐、辛酸鈉、煙酰胺或其組合，其中優(yōu)選選自碳酸胍、甘氨酸、精氨酸、丙二醇、甘油或其組合，更優(yōu)選選自碳酸胍、L-甘氨酸或其組合。
在本發(fā)明組合物中，三磷酸腺苷鹽的含量為0.1％-16重量％，其中優(yōu)選0.5-10重量％，更優(yōu)選1.0-5.0重量％；穩(wěn)定劑的含量為0.01-20重量％，其中優(yōu)選0.01-10重量％，更優(yōu)選0.1-5重量％，三磷酸腺苷鹽與穩(wěn)定劑的重量之比為1∶1-1∶20，優(yōu)選為1∶1-1∶10，更優(yōu)選為1∶2-1∶7。
在本發(fā)明的組合物中還可以添加緩沖體系，所用緩沖體系選自磷酸鹽、檸檬酸、碳酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽或其組合，其中緩沖劑的添加量為10-30重量％，優(yōu)選20-25重量％。
依照本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般常識，在本發(fā)明的組合物中還可以添加防腐劑、活性炭等，其添加量為相應(yīng)劑型的常規(guī)用量。
在本發(fā)明的組合物中，本領(lǐng)域技術(shù)人員為了提高某一疾病的治療效果，還可以添加其它活性成分，如維生素C、維生素B、維生素K等維生素或礦物質(zhì)等。所有這些內(nèi)容不脫離本發(fā)明的宗旨，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的組合物可以配制成大容量的輸液制劑、粉劑或小針制劑，尤其是配制成大容量的輸液制劑，依據(jù)本發(fā)明的組合物配制的大容量輸液制劑其穩(wěn)定性明顯提高。在配制為各種劑型時，三磷酸腺苷鹽如三磷酸腺苷二鈉鹽、三磷酸腺苷二鉀鹽、三磷酸腺苷鎂鹽等可以與氯化鈉、氯化鉀或葡萄糖聯(lián)合形成三磷酸腺苷的氯化鈉制劑、氯化鉀制劑或葡萄糖制劑，其中優(yōu)選三磷酸腺苷二鈉氯化鈉制劑、三磷酸腺苷二鉀氯化鈉制劑，三磷酸腺苷鎂氯化鈉制劑、三磷酸腺苷二鈉氯化鉀制劑、三磷酸腺苷二鉀氯化鉀制劑、三磷酸腺苷鎂氯化鉀制劑、三磷酸腺苷二鈉葡萄糖制劑、三磷酸腺苷二鉀葡萄糖制劑、三磷酸腺苷鎂葡萄糖制劑或其組合，其中優(yōu)選三磷酸腺苷二鈉氯化鈉制劑、三磷酸腺苷二鈉氯化鉀制劑、三磷酸腺苷二鈉葡萄糖制劑或其組合。
本發(fā)明的另一發(fā)明目的是提供配制穩(wěn)定三磷酸腺苷鹽的輸液制劑的方法，該方法包括下列步驟稱取一定量的穩(wěn)定劑溶于適量注射用水中，依次加入緩沖劑、氯化鈉或氯化鉀或葡萄糖、和三磷酸腺苷二鈉，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓大w積加入0.05％(mg/m1)重量的針用活性炭，充分?jǐn)嚢?，粗濾脫碳，加水至全量，測定一定時間內(nèi)三磷酸腺苷二鈉的含量和其pH值。合格后，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，罐裝于輸液瓶或輸液袋中，滅菌、燈檢，質(zhì)檢后制得三磷酸腺苷二鈉鹽輸液制劑。
本發(fā)明的輸液制劑的適宜pH值是4-11，優(yōu)選5-9，更優(yōu)選8-9；本發(fā)明的輸液制劑的適宜保存溫度是室溫。
實施例下面實施例用于具體描述本發(fā)明的實施方式，但并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例1、含有三磷酸腺苷二鈉氯化鈉成分的組合物成分 含量(重量％)三磷酸腺苷二鈉 1.55％碳酸胍 7.75％磷酸氫二鈉 15.50％磷酸二氫鈉 5.43％氯化鈉 69.77％實施例2、含有三磷酸腺苷二鈉葡萄糖成分的組合物成分 含量(重量％)三磷酸腺苷二鈉 0.38％碳酸胍 1.88％檸檬酸 3.38％檸檬酸鈉 0.38％葡萄糖 93.98％實施例3、將實施例1和2中的穩(wěn)定劑替換為含量為丙二醇。
實施例4、將實施例1和2中的穩(wěn)定劑替換為含量為L-甘氨酸。
實施例5、將實施例1和2中的穩(wěn)定劑替換為含量的甘油。
實施例6、將實施例1和2中的穩(wěn)定劑替換為含量的精氨酸。
實施例7、將實施例1和2中的穩(wěn)定劑替換為含量的肌酐。
實施例8、將實施例1和2中的穩(wěn)定劑替換為含量的煙酰胺。
實施例9、將實施例1和2中的穩(wěn)定劑替換為含量的辛酸鈉。
實施例10、配制含有三磷酸腺苷二鈉氯化鈉的輸液制劑
成分含量(重量％)三磷酸腺苷二鈉 0.02g碳酸胍 0.10g磷酸氫二鈉 0.20g磷酸二氫鈉 0.07g氯化鈉 0.90g注射用水100ml實施例11、配制含有三磷酸腺苷二鈉葡萄糖的輸液制劑成分含量(重量％)三磷酸腺苷二鈉 0.02g碳酸胍 0.10g檸檬酸 0.18g檸檬酸鈉0.02g葡萄糖 5.00g注射用水100ml實施例13、配制含有三磷酸腺苷二鈉氯化鈉成分的輸液制劑的方法按照實施例1的技術(shù)方案，稱取一定量的碳酸胍溶于適量注射用水中，依次加入磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、三磷酸腺苷二鈉充分?jǐn)嚢枋谷芙猓大w積加入0.05％(mg/ml)重量的針用活性炭，充分?jǐn)嚢?0分鐘，粗濾脫碳，加水至全量，測定一定時間內(nèi)三磷酸腺苷二鈉的含量和其pH值。
實施例14-20、
將實施例3-9的組合物按照實施例13的方法依次配制成輸液制劑，然后用高效液相色譜法分別測定其以及實施例10的穩(wěn)定性，結(jié)果如下三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液穩(wěn)定性考察一、加速實驗6個月結(jié)果表1 三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液6個月實驗結(jié)果

二、長期實驗18個月結(jié)果表2 三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液18個月長期試驗結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種含有三磷酸腺苷鹽的組合物，其特征在于進一步含有一穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑選自碳酸胍、甘氨酸、精氨酸、丙二醇、甘油、煙酰胺、肌酐、辛酸鈉或其組合。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中三磷酸腺苷鹽選自磷酸腺苷二鈉鹽、三磷酸腺苷二鉀鹽、三磷酸腺苷鎂鹽、三磷酸腺苷與其它金屬離子形成的金屬鹽或其組合。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中三磷酸腺苷鹽選自三磷酸腺苷鹽如三磷酸腺苷二鈉鹽、三磷酸腺苷二鉀鹽、三磷酸腺苷鎂鹽等與氯化鈉、氯化鉀或葡萄糖聯(lián)合形成的混合物。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述的混合物選自三磷酸腺苷二鈉氯化鈉、三磷酸腺苷二鈉氯化鉀、三磷酸腺苷二鈉葡萄糖。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于進一步含有一緩沖體系。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于進一步含有另一種不同于三磷酸腺苷二鈉鹽的活性成分，其選自維生素或礦物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求1-6任一項所述的組合物，其中三磷酸腺苷二鈉鹽與穩(wěn)定劑的重量比是1∶1-1∶20
8.如權(quán)利要求1-6任一項所述的組合物，其中三磷酸腺苷二鈉鹽與穩(wěn)定劑的重量比是1∶1-1∶10
9.如權(quán)利要求1-6任一項所述的組合物，其是輸液制劑。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其pH值是4-11
11.如權(quán)利要求1-6任一項所述的組合物，其是粉針制劑。
12.一種制備含有三磷酸腺苷鹽輸液制劑的方法稱取一定量的穩(wěn)定劑溶于適量注射用水中，其中穩(wěn)定劑選自碳酸胍、甘氨酸、精氨酸、丙二醇、甘油、煙酰胺、辛酸鈉、肌酐或其組合，然后依次加入緩沖劑、氯化鈉或氯化鉀或葡萄糖、和三磷酸腺苷二鈉，其中穩(wěn)定劑與三磷酸腺苷二鈉的重量比為1∶15，充分?jǐn)嚢枋谷芙?，按體積加入0.05％(mg/ml)重量的針用活性炭，充分?jǐn)嚢?，粗濾脫碳，加水至全量，測定一定時間內(nèi)三磷酸腺苷二鈉的含量和其pH值。合格后，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，罐裝于輸液瓶或輸液袋中，滅菌、燈檢，質(zhì)檢后制得三磷酸腺苷二鈉鹽輸液制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有三磷酸腺苷鹽的組合物，其中該組合物進一步含有一穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑選自碳酸胍、甘油、丙二醇、甘氨酸、精氨酸、煙酰胺、辛酸鈉、肌酐等。本發(fā)明的主要特點是由此組合物配制的醫(yī)藥制劑穩(wěn)定性較好，特別適宜配制成大容量的輸液制劑。
文檔編號A61K31/7042GK1628691SQ20041009207
公開日2005年6月22日 申請日期2004年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月2日
發(fā)明者劉小清 申請人:劉小清