專利名稱：咪唑類(lèi)衍生物化合物及其鹽和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及咪唑類(lèi)衍生物化合物及其鹽，所得化合物在體內(nèi)可變成質(zhì)子bang抑制劑并具有很好的抗?jié)兓钚缘挠猛尽?br> 背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中質(zhì)子bang抑制劑如2-{[4-三甲氧丙氧基]-3-甲基吡啶-2-基}甲亞磺酰基}-1H-苯并咪唑及其鹽和5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H苯并咪唑及其鹽具有很好的抗?jié)兓钚浴?br> 但上述化合物對(duì)酸不穩(wěn)定，為了便于口服，它們必須制備成腸溶片，并裝在膠囊中來(lái)阻止胃酸對(duì)其的分解。
因此，開(kāi)發(fā)上述化合物的前藥，并且這些前藥具有對(duì)酸穩(wěn)定并能抵制胃酸分解的特性，這是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供對(duì)酸非常穩(wěn)定，同時(shí)在體內(nèi)能釋放出原藥，從而具有良好的抗?jié)兓钚缘倪溥蝾?lèi)衍生物。
本發(fā)明涉及一種通式為(I) 的化合物及其鹽，其特征在于，D指氧原子或一化學(xué)鍵；取代基團(tuán)選自碳原子數(shù)為6-14芳基、羥基、鹵素、被鹵素取代的碳原子數(shù)為1-6烷氧基、碳原子數(shù)為7-12芳烷氧基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧羰基、酰胺基或碳原子數(shù)為3-8環(huán)烷基組成的群組；R2選自通式(II)、
通式(III)、 通式(IV) 組成的群組，其中，在通式(II)中，R21選自氫原子或碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷氧基，或被鹵素取代的碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷氧基組成的群組；在通式(III)中，R22選自碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷氧基組成的群組。
優(yōu)選的是通式(I)中R1為由碳原子數(shù)為6-14芳基選擇取代的碳原子數(shù)為1-6烷基。更優(yōu)選的是，R1為甲基或叔丁基，或及其鹽。最好是，R1的取代基團(tuán)為苯基或鹽。
通式(I)中R1的取代基個(gè)數(shù)優(yōu)選的是1～3個(gè)。
在通式(II)中，優(yōu)選的是R21選自碳原子數(shù)為1-6的含氟直鏈或支鏈烷氧基組成的群組。
根據(jù)通式(I)中所述的化合物及其鹽，其特征在于D指一化學(xué)鍵，R1指叔丁基，R2為通式(II)中R21指氫原子的化合物(a) 另外，D還可以指一化學(xué)鍵，R1特指叔丁基，R2為通式為(IV)所示的特指化合物(b)。
本發(fā)明所述化合物及其鹽可以指以(R)或(S)單一對(duì)映體形式或以富含對(duì)映體形式存在的化合物及其鹽。
根據(jù)本發(fā)明，所述的通式(I)的典型化合物包括(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑。
亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲醇。
亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲醇。
亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基苯甲酸酯。
亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基三甲基乙酸酯。
亞磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基乙酸酯。
亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基苯乙酸酯。
(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基苯甲酸酯。
亞磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基-4-甲基苯甲酸酯。
芐基[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。
乙基[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。
(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基三甲基乙酸酯。
乙基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。
芐基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。
丁基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。
5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基(乙酰氨基)乙酸酯。
本發(fā)明還涉及一種制備通式(I)所述的化合物及其鹽的方法，其特征在于，在溶劑和堿試劑的條件下，將通式為(V)和
通式為(VI) 的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，其中，M選自氫原子、金屬陽(yáng)離子、季胺離子或鹽組成的群組；X指鹵素；溶劑量控制在通式為(V)的化合物重量的2-100倍；堿試劑量控制在通式為(V)的化合物摩爾量的1-3倍；反應(yīng)體系的反應(yīng)溫度控制在0度到60度；反應(yīng)體系的反應(yīng)時(shí)間控制在15分鐘到24小時(shí)。
本發(fā)明還涉及一種制備通式(I)所述的化合物及其鹽的方法，其特征在于，在有機(jī)溶劑條件下將通式為(VII) 的化合物和羧酸R1-D-COOH反應(yīng)，其中，溶劑量控制在通式為(VII)的化合物重量的5-50倍；羧酸用量控制在通式為(VII)的化合物摩爾量的1-5倍；反應(yīng)體系的反應(yīng)溫度控制在-30度到100度；反應(yīng)體系的反應(yīng)時(shí)間控制在15分鐘到24小時(shí)。
本發(fā)明又涉及一種制備通式(I)所述的化合物及其衍生物的方法，其特征在于，在氧化劑與溶劑條件下將通式為(VIII) 的化合物氧化反應(yīng)，其中，氧化劑的用量控制在通式為(VIII)的化合物摩爾量的0.8-1.2倍；溶劑量控制在通式為(VIII)的化合物重量的1-100倍；體系的反應(yīng)溫度控制在15度到30度；體系的反應(yīng)時(shí)間控制在15分鐘到1小時(shí)。
在本發(fā)明中，“芳基”指單環(huán)或稠合多環(huán)芳烴，優(yōu)選碳原子數(shù)為6-14的芳烴，包括苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基；更優(yōu)選碳原子數(shù)為6-10的芳烴，如苯基。
在本發(fā)明中，“鹵素”指氟、氯、溴和碘；作為R1烴基的取代基團(tuán)，優(yōu)選氟和氯。
在本發(fā)明中，“被鹵素選擇取代的碳原子數(shù)為1-6烷氧基”指被鹵素取代的含碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選1-5個(gè)鹵素取代原子，更優(yōu)選1-3個(gè)；包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基，三氟甲氧基、三氟乙氧基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為1-4的烷氧基。
在本發(fā)明中，“烷基”指直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選碳原子為1-6烷基。包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基、1-甲基丙基、正己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基等，優(yōu)選碳原子為1-4的烷基，對(duì)R1而言，優(yōu)選甲基、乙基、異丙基、叔丁基，更優(yōu)選叔丁基。
在本發(fā)明中，“碳原子數(shù)為7-12芳烷氧基”指含碳原子為7-12的芳烷氧基，包括芐氧基、1-萘甲氧基、2-萘甲氧基等，優(yōu)選含有苯基的碳原子數(shù)為1-4烷氧基，更優(yōu)選芐氧基。
在本發(fā)明中，“碳原子數(shù)為1-5烷氧羰基”指烷氧羰基團(tuán)，其中烷氧基指含有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)；包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基等；優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，更優(yōu)選甲氧羰基和乙氧羰基。
在本發(fā)明中，“被鹵素選擇取代的碳原子數(shù)為1-6烷基”指被鹵素選擇性取代、含碳原子為1-6的烷基(鹵素原子從1-5個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè))，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基和三氟甲基。
在本發(fā)明中，“碳原子數(shù)為2-6鏈烯基”指含碳原子為2-6的直鏈或支鏈烯基，包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔丁烯基、戊烯基等，優(yōu)選碳原子為2-4的鏈烯基，更優(yōu)選乙烯基、丙烯基、異丙烯基。
在本發(fā)明中，“碳原子數(shù)為2-6炔基”指含碳原子為2-6的直鏈或支鏈炔基，包括乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、叔丁炔基、戊炔基等，優(yōu)選碳原子為2-4的炔基，更優(yōu)選乙炔基、丙炔基、異丙炔基。
在本發(fā)明中，“碳原子數(shù)為3-8環(huán)烷基”指含碳原子為3-8的直鏈或支鏈環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，優(yōu)選碳原子為5-7的環(huán)烷基，包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，更優(yōu)選環(huán)己基。
在本發(fā)明中，“烴基”指脂肪族或芳香族烴基，其中脂肪族烴基指飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。在本發(fā)明中，烴基優(yōu)選1-14個(gè)碳原子，包括碳原子數(shù)為1-6烷基，碳原子數(shù)為2-6鏈烯基，碳原子數(shù)為2-6炔基，碳原子數(shù)為3-8環(huán)烷基和碳原子數(shù)為6-14芳基。優(yōu)選碳原子數(shù)為1-6烷基，碳原子數(shù)為3-8環(huán)烷基和碳原子數(shù)為6-14芳基。更優(yōu)選碳原子數(shù)為1-6烷基和碳原子數(shù)為3-8環(huán)烷基。
在本發(fā)明中，“酰胺基”優(yōu)選烷酰胺基，其中烷酰胺基優(yōu)選碳原子數(shù)為1-6，例如乙酰胺、甲酰胺、丙酰胺、丁酰胺、異丁酰胺、戊酰胺等，更優(yōu)選乙酰胺。
在本發(fā)明中，金屬離子指堿金屬陽(yáng)離子，如Na(+)、K(+)、Li(+)、Cs(+)等，優(yōu)選Na(+)和Cs(+)。
在本發(fā)明中，“季銨離子”指四甲基銨離子、四乙基銨離子、四丙基銨離子、四丁基銨離子等，優(yōu)選四丁基銨離子。
以上所提到的“烴基”可以被取代，其取代基有碳原子數(shù)為1-6烷基、碳原子數(shù)為2-6鏈烯基、碳原子數(shù)為2-6炔基組成的群組，所述取代基團(tuán)選自碳原子數(shù)為6-14芳基、羥基、鹵素、被鹵素取代的碳原子數(shù)為1-6烷氧基、碳原子數(shù)為7-12芳烷氧基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧羰基、酰胺基或碳原子數(shù)為3-8環(huán)烷基組成的群組；烷基取代基團(tuán)包括芳基、羥基、鹵素、被1-5個(gè)鹵素原子取代的烷氧基、碳原子數(shù)為7-12芳烷氧基、碳原子數(shù)為1-5烷氧羰基等。取代基數(shù)量為1-5個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)。
芳基取代基團(tuán)包括鹵素、被1-5個(gè)鹵素原子取代的烷基、芳基、羥基、被1-5個(gè)鹵素原子取代的烷氧基、碳原子數(shù)為7-12芳烷氧基、碳原子數(shù)為1-5烷氧羰基等。取代基數(shù)量為1-5個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)。
在本發(fā)明中，R1選自含有取代基的碳原子數(shù)為1-6烷基、碳原子數(shù)為2-6鏈烯基、碳原子數(shù)為2-6炔基組成的群組，所述取代基團(tuán)選自碳原子數(shù)為6-14芳基、羥基、鹵素、被鹵素取代的碳原子數(shù)為1-6烷氧基、碳原子數(shù)為7-12芳烷氧基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧羰基、酰胺基或碳原子數(shù)為3-8環(huán)烷基組成的群組；在這些基團(tuán)中，更優(yōu)選被碳原子數(shù)為6-14芳基選擇性取代的碳原子數(shù)為1-6烷基或碳原子數(shù)為6-14芳基，特別優(yōu)選苯基、甲基和叔丁基。
本發(fā)明所得化合物和堿反應(yīng)生成鹽，所生成的鹽包括1)和堿金屬(如鈉、鉀等)或堿土金屬(如鈣)或銨等無(wú)機(jī)堿成鹽；2)和二甲胺、三乙胺、哌嗪、吡啶、2-苯乙胺、芐胺等有機(jī)堿成鹽。
本發(fā)明所得化合物和酸反應(yīng)生成鹽，所成的鹽包括和無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸等)或有機(jī)酸(如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等)成鹽。
本發(fā)明所得化合物在硫原子上具有立構(gòu)中心，并因此具有兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體即對(duì)映體。對(duì)于此類(lèi)化合物，一般以單一對(duì)映體或富含對(duì)映體形式存在，優(yōu)選e.e≥90％。
以R2選自通式(II)的化合物為例，如上所述，其合成方法具體包括
方法A將通式為(V)和(VI)的化合物縮合反應(yīng)，其中M指氫原子、金屬陽(yáng)離子或季銨離子或鹽；X指鹵素；D指氧原子或一化學(xué)鍵；R1指含有取代基團(tuán)的烴類(lèi)。
本反應(yīng)所用試劑有醇類(lèi)(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇等)；醚類(lèi)(如二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、叔丁基甲醚等)；酯類(lèi)(如乙酸乙酯等)；鹵代烴類(lèi)(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)；烴類(lèi)(如苯、甲苯、正己烷等)；酮類(lèi)(如丙酮、丁酮等)；腈類(lèi)(如乙腈、丙腈等)以及其他溶劑如二甲亞砜、水等，所用溶劑量控制在化合物(V)重量的2-100倍。
本反應(yīng)所用堿有無(wú)機(jī)堿類(lèi)(如正丁基鋰、叔丁基鋰、鈉氫、氨基鈉、碳酸氫鈉等)或有機(jī)堿類(lèi)(如三乙胺、吡啶、N-甲基哌嗪等)，所用堿量控制在化合物(V)摩爾量的1-10倍，優(yōu)選1-3倍。
本反應(yīng)溫度從-80℃到100℃，優(yōu)選0℃到60℃。
反應(yīng)時(shí)間取決于本反應(yīng)所用化合物(V)和(VI)的類(lèi)型、溶劑和反應(yīng)溫度等，一般控制在1min-72hrs，優(yōu)選15min-24hrs。
方法B本方法是將通式為(VII)的化合物和羧酸R1-D-COOH反應(yīng)。
若和游離羧酸反應(yīng)，則本反應(yīng)在縮合劑存在的情形下進(jìn)行。所選用的縮合劑有N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N-二異丙基碳二亞胺等，所用縮合劑量控制在化合物(VII)摩爾量的1-10倍，優(yōu)選1-3倍。
羧酸活性衍生物有?；u、?；B氮、酸酐、混合酸酐、活化酰胺、活性酯等。
本反應(yīng)所用溶劑有；醚類(lèi)(如二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、異丙醚等)；酯類(lèi)(如乙酸乙酯等)；鹵代烴類(lèi)(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)；烴類(lèi)(如苯、甲苯、正己烷等)；酮類(lèi)(如丙酮、丁酮等)；腈類(lèi)(如乙腈、丙腈等)以及其他溶劑如二甲亞砜、水等，所用溶劑量控制在化合物(VII)重量的2-100倍，優(yōu)選5-50倍。
反應(yīng)所用羧酸相當(dāng)于化合物(VII)摩爾量的1-10倍，優(yōu)選1-5倍。
本反應(yīng)溫度從-80℃到200℃，優(yōu)選-40℃到150℃，更優(yōu)選-30℃到100℃。
反應(yīng)時(shí)間取決于本反應(yīng)所用羧酸或羧酸活化物的類(lèi)型、溶劑和反應(yīng)溫度等，一般控制在1min-72hrs，優(yōu)選15min-24hrs。
當(dāng)反應(yīng)所用羧酸活化物是?；u時(shí)，反應(yīng)在脫氧劑存在的條件下進(jìn)行。所用脫氧劑包括無(wú)機(jī)堿類(lèi)(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣等)，叔胺類(lèi)(如三乙胺、三丙胺、三丁胺等)，烯化氧類(lèi)(如1，2-環(huán)氧丙烷等)或其他。所用“脫氧劑”量控制在相當(dāng)于(VII)摩爾量的1-10倍，優(yōu)選1-3倍。
方法C本方法是將通式為(VIII)的化合物氧化反應(yīng)。
本反應(yīng)所用氧化劑有硝酸、雙氧水、過(guò)氧酸、過(guò)氧酸酯、臭氧、四氧化二氮等，氧化劑所用量為通式(VIII)化合物摩爾量的0.5-2倍，優(yōu)選0.8-1.2倍。
本反應(yīng)所用溶劑有水、醇類(lèi)(如甲醇、乙醇、丙醇等)、酮類(lèi)(如丙酮、丁酮等)、腈類(lèi)(如乙腈、丙腈等)、酰胺類(lèi)(如N，N-二甲基甲酰胺等)、醚類(lèi)(如乙醚、叔丁基甲醚等)或其他極性溶劑，這些溶劑可以單獨(dú)或混合使用，所用溶劑量為化合物(VIII)重量的1-100倍。
反應(yīng)溫度控制在-80℃到80℃，優(yōu)選15℃到30℃。
反應(yīng)時(shí)間控制在1min-6hrs，優(yōu)選15min-1hr。
通過(guò)方法A-C所得的化合物，或其鹽可以通過(guò)化學(xué)領(lǐng)域中已知的方法分離和提純。(如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、柱層析等)富含(R)或(S)構(gòu)型的衍生物可以通過(guò)將通式為(VIII)的化合物不對(duì)稱氧化得到。不對(duì)稱氧化反應(yīng)有許多已知的方法，如專利WO96/02535中就有此類(lèi)方法的描述；也可以通過(guò)將(VIII)對(duì)稱氧化后所得化合物拆分或手性制備柱分離得到。
在通式(I)中，D特指一化學(xué)鍵，R1特指叔丁基，R2分別為通式(II)中R21特指氫原子的化合物(a)

與式(IV)所示的特指化合物(b)。

本發(fā)明還提供所述化合物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽在用于制備殺滅幽門(mén)螺旋桿菌屬細(xì)菌的藥物中的應(yīng)用，以及該化合物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽在用于制備治療和/或預(yù)防胃和/或腸疾病的藥物中的應(yīng)用。
另外本發(fā)明還提供本發(fā)明所述的化合物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽在用于制備殺滅幽門(mén)螺旋桿菌屬細(xì)菌的藥物中的應(yīng)用，以及所述的化合物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽在用于制備治療和/或預(yù)防胃和/或腸疾病的藥物中的應(yīng)用。
為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的效果，本發(fā)明將上述特指兩化合物和雷貝拉唑鈉對(duì)大鼠作了抗?jié)儗?duì)比研究，通過(guò)實(shí)驗(yàn)，得出了以下數(shù)據(jù)和結(jié)論表1.雷貝拉唑鈉和發(fā)明化合物對(duì)大鼠應(yīng)激型潰瘍模型的保護(hù)作用


通過(guò)本次實(shí)驗(yàn)得出如下結(jié)論1.化合物(a)和(b)抗?jié)冎委熜Ч麅?yōu)于雷貝拉唑鈉。
2.綜合實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物單體反應(yīng)，化合物(b)治療作用更好。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明實(shí)施例1(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑的制備將5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑(8.0克)和(濃度)甲苯(32毫升)投入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱至54℃，加入(-)-二異丙基-D-酒石酸(2.8毫升)和(濃度)異丙基過(guò)氧化鈦(2.2毫升)及蒸餾水(56ul)。加完后保溫反應(yīng)50分鐘，溫度降到30℃時(shí)，加入(濃度)N，N-異丙基乙胺(1.25毫升)，然后滴加(濃度)過(guò)氧羥基異丙苯(4.6毫升)，加完，于30℃反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液用12.5％氨水(25毫升*3)提取，合并提取液，用醋酸調(diào)PH＝7，用4-甲基-2-戊酮提取(12毫升*3)，提取液干燥，過(guò)濾濃縮干，用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(5.2克)。
實(shí)施例2[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲醇的制備將5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(3.64克)、二氯甲烷(濃度)(50毫升)和4，4-二甲氨基吡啶(0.12克)投入到反應(yīng)瓶中，室溫下向此反應(yīng)液中加入37％的甲醛溶液(3.75毫升)和水(6.25毫升)，室溫下劇烈攪拌8分鐘，分層，水層用二氯甲烷(濃度)(25毫升)反提，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮干得標(biāo)題化合物(3.2克)。
實(shí)施例3[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲醇的制備將(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(1.0克)和二氯甲烷(濃度)(10毫升)投入到反應(yīng)瓶中，向反應(yīng)液中加入4-二甲氨基吡啶(濃度)(33毫克)、37％甲醛溶液(1.5毫升)和水(2毫升)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，分層，水層用二氯甲烷(25毫升*2)反提，合并有機(jī)層，(濃度)鹽水(50毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾，濃縮干，粗品用二氯甲烷/異丙醚重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(0.85克)實(shí)施例4[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基苯甲酸酯的制備將[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(2.1克)和四氫呋喃(10毫升)投入到反應(yīng)瓶中，冰浴條件下向反應(yīng)液中加入(濃度)三乙胺(1.4毫升)和(濃度)苯甲酰氯(0.7毫升)，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)4.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入(濃度)乙酸乙酯(45毫升)，混合液依次用水(30毫升)、(濃度)鹽水(15毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾濃縮干，向殘余液中加入(濃度)乙醚(30毫升)，析晶，過(guò)濾，洗滌得標(biāo)題化合物(1.2克)。
實(shí)施例5[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基三甲基乙酸酯的制備將[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(1.99克)和四氫呋喃(25毫升)投入到反應(yīng)瓶中，冰浴條件下加入三乙胺(1.4毫升)和三甲基乙酰氯(0.924毫升)，保溫反應(yīng)2.5小時(shí)，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(60毫升)和水(30毫升)，分層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)、鹽水(30毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾濃縮干，向殘余物中加入乙醚和異丙醚析晶，過(guò)濾，干燥得標(biāo)題化合物(1.1克)。
實(shí)施例6[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基乙酸酯的制備將[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲醇(1.99克)和四氫呋喃(10毫升)投入到反應(yīng)瓶中，冰浴條件下加入三乙胺(1.4毫升)和乙酰氯(0.354毫升)，保溫反應(yīng)2.5小時(shí)，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(60毫升)和水(30毫升)，分層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾濃縮干，向殘余物中加入乙醚(30毫升)析晶，過(guò)濾，干燥得標(biāo)題化合物(1.5克)。
實(shí)施例7[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基苯乙酸酯的制備將[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(3克)和四氫呋喃(40毫升)投入到反應(yīng)瓶中，冰浴條件下加入三乙胺(2.1毫升)和苯乙酰氯(1.2毫升)，保溫反應(yīng)9小時(shí)，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)，分層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)、鹽水(30毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾濃縮干，殘余物柱層析，將得到的合格品用乙醚洗滌得標(biāo)題化合物(1.9克)。
實(shí)施例8(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基苯甲酸酯的制備將(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑](3.69克)、四氫呋喃(50毫升)和4，4-二甲氨基吡啶(0.12克)投入到反應(yīng)瓶中，室溫下向此反應(yīng)液中加入37％甲醛(3.76毫升)，劇烈攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用水(10毫升)洗滌，干燥并加入活性炭脫色，過(guò)濾，濃縮干。向此殘余物中加入四氫呋喃(10毫升)，溶清，冰浴下向此反應(yīng)液中加入三乙胺(1.5毫升)和苯甲酰氯(1.27毫升)，保溫反應(yīng)1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(50毫升)和水(30毫升)，分層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)和鹽水(30毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾，濃縮干所得殘余物柱層析。合格組分濃縮干后用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，然后再用四氫呋喃和乙醚重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(1.60克)。
實(shí)施例9[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基-4-甲基苯甲酸酯的制備將[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲醇(1.99克)和四氫呋喃(25毫升)投入到反應(yīng)瓶中，冰浴條件下加入三乙胺(1.4毫升)和4-甲基苯甲酰氯(0.8毫升)，保溫反應(yīng)3小時(shí)，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(60毫升)和水(30毫升)，分層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾濃縮干，殘余物用乙醚洗滌得標(biāo)題化合物(1.04克)。
實(shí)施例10芐基[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯的制備將[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲醇(1.99克)和四氫呋喃(20毫升)投入到反應(yīng)瓶中，室溫下加入三乙胺(1.4毫升)和氯甲酸芐酯(0.86毫升)，保溫反應(yīng)3小時(shí)，向反應(yīng)液中補(bǔ)加氯甲酸芐酯(0.60毫升)，繼續(xù)攪拌14.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(150毫升)和水(100毫升)，分層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)、鹽水(30毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾濃縮干，將得到的固體用乙醚洗滌得標(biāo)題化合物(2.37克)。
實(shí)施例11乙基[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯的制備將[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(1.99克)和四氫呋喃(20毫升)投入到反應(yīng)瓶中，室溫下加入三乙胺(1.4毫升)和氯甲酸乙酯(0.60毫升)，保溫反應(yīng)1小時(shí)，向反應(yīng)液中補(bǔ)加氯甲酸乙酯(0.40毫升)，繼續(xù)攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(50毫升)和水(60毫升)，分層，水層用乙酸乙酯(30毫升)反提，合并有機(jī)層，用鹽水(30毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾濃縮干，柱層析，將得到的固體用乙醚洗滌得標(biāo)題化合物(1.1克)。
實(shí)施例12(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基三甲基乙酸酯的制備將(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑](1.5克)、二氯甲烷(15毫升)和4，4-二甲氨基吡啶(49.6毫克)投入到反應(yīng)瓶中，室溫下向此反應(yīng)液中加入37％甲醛(1.5毫升)和水(1.5毫升)，劇烈攪拌5分鐘。將反應(yīng)液用鹽水(10毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾，濃縮干。向此殘余物中加入四氫呋喃(20毫升)，溶清，室溫下向此反應(yīng)液中加入三乙胺(0.68毫升)和新戊酰氯(0.6毫升)，保溫反應(yīng)1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(50毫升)和水(30毫升)，分層，有機(jī)層用鹽水(30毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾，濃縮干所得殘余物柱層析。合格組分濃縮干后用乙酸乙酯和異丙醚重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物(0.32克)。
實(shí)施例13乙基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯的制備將(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲醇(2.16克)和二氯甲烷(20毫升)投入到反應(yīng)瓶中，冰浴下加入三乙胺(1.13毫升)和氯甲酸乙酯(0.669毫升)，保溫反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液用二氯甲烷和水提取，合并有機(jī)層，用鹽水(30毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾濃縮干，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(1.0克)。
實(shí)施例14芐基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯的制備將按參考例三方法所得到的(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲醇(2.16克)和氯甲酸芐酯(0.999毫升)按實(shí)施例13相同方法反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(1.克)。
實(shí)施例15丁基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯的制備將按參考例三方法所得到的(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲醇(2.16克)和氯甲酸正丁酯(0.9毫升)按實(shí)施例13相同方法反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(1.2克)。
實(shí)施例165-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基(乙酰氨基)乙酸酯的制備將N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(1.7克)、N-乙酰甘氨酸(1.9克)和DMF(15毫升)投入反應(yīng)瓶中并室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，濾液待用。
將5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲醇(2.16克)、三乙胺(1.9毫升)和二氯甲烷(15毫升)投入反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻，將上述濾液滴加反應(yīng)液中，保溫0℃攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水提取，有機(jī)層用鹽水洗滌，過(guò)濾，濾液濃縮干，殘余液用乙酸乙酯重結(jié)晶得標(biāo)題化合物(1.5克)。
權(quán)利要求
1.一種通式為(I) 的化合物及其鹽，其特征在于，D指氧原子或一化學(xué)鍵；R1選自碳原子數(shù)為1-6烷基、碳原子數(shù)為2-6鏈烯基、碳原子數(shù)為2-6炔基組成的群組，此群組選用的取代基團(tuán)選自碳原子數(shù)為6-14芳基、羥基、鹵素、被鹵素取代的碳原子數(shù)為1-6烷氧基、碳原子數(shù)為7-12芳烷氧基、碳原子數(shù)為1-5的烷氧羰基、酰胺基或碳原子數(shù)為3-8環(huán)烷基組成的群組；R2選自通式(II)、 通式(III)、 通式(IV) 組成的群組，其中，在通式(II)中，R21選自氫原子或碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷氧基，或被鹵素取代的碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷氧基組成的群組；在通式(III)中，R22選自碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷氧基組成的群組。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其特征在于，R1的取代基為由碳原子數(shù)為6-14芳基選擇取代的碳原子數(shù)為1-6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其特征在于，R1的取代基優(yōu)選甲基或叔丁基，或及其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其特征在于，R1的取代基團(tuán)包括苯基或鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其特征在于，R1的取代基個(gè)數(shù)是1～3個(gè)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其特征在于，在通式(II)中，R21選自碳原子數(shù)為1-6的含氟直鏈或支鏈烷氧基組成的群組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其特征在于，D特指一化學(xué)鍵，R1特指叔丁基，R2為通式(II)中R21特指氫原子的化合物(a)
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其特征在于，D指一化學(xué)鍵，R1指叔丁基，R2為通式為(IV)所示的特指化合物(b)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物及其鹽，所述化合物及其鹽指以(R)或(S)單一對(duì)映體形式或以富含對(duì)映體形式存在的化合物及其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其特征在于，該化合物包括(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑。[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲醇。[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲醇。[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基苯甲酸酯。[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基三甲基乙酸酯。[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基乙酸酯。[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基苯乙酸酯。(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基苯甲酸酯。[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基-4-甲基苯甲酸酯。芐基[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。乙基[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。(S)-[5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基三甲基乙酸酯。乙基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。芐基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。丁基[(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基碳酸酯。5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑]甲基(乙酰氨基)乙酸酯。
11.制備如權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽的方法，其特征在于，在溶劑和堿試劑的條件下，將通式為(V)和 通式為(VI) 的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，其中，M選自氫原子、金屬陽(yáng)離子、季胺離子或其鹽組成的群組；X指鹵素；溶劑量控制在通式為(V)的化合物重量的2-100倍；堿試劑量控制在通式為(V)的化合物摩爾量的1-3倍；反應(yīng)體系的反應(yīng)溫度控制在0度到60度；反應(yīng)體系的反應(yīng)時(shí)間控制在15分鐘到24小時(shí)。
12.一種制備如權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽的方法，其特征在于，在有機(jī)溶劑條件下將通式為(VII) 的化合物和羧酸R1-D-COOH反應(yīng)，其中，溶劑量控制在通式為(VII)的化合物重量的5-50倍；羧酸用量控制在通式為(VII)的化合物摩爾量的1-5倍；反應(yīng)體系的反應(yīng)溫度控制在-30度到100度；反應(yīng)體系的反應(yīng)時(shí)間控制在15分鐘到24小時(shí)。
13.一種制備如權(quán)利要求1所述的化合物及其衍生物的方法，其特征在于，在氧化劑與溶劑條件下將通式為(VIII) 的化合物氧化反應(yīng)，其中，氧化劑的用量控制在通式為(VIII)的化合物摩爾量的0.8-1.2倍；溶劑量控制在通式為(VIII)的化合物重量的1-100倍；體系的反應(yīng)溫度控制在15度到30度；體系的反應(yīng)時(shí)間控制在15分鐘到1小時(shí)。
14.權(quán)利要求1所述化合物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽在用于制備殺滅幽門(mén)螺旋桿菌屬細(xì)菌的藥物中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1所述的化合物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽在用于制備治療和/或預(yù)防胃和/或腸疾病的藥物中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求9所述化合物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽在用于制備殺滅幽門(mén)螺旋桿菌屬細(xì)菌的藥物中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求9所述的化合物和/或其藥理學(xué)適應(yīng)的鹽在用于制備治療和/或預(yù)防胃和/或腸疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供通式為(I)的化合物及其鹽，和制備該化合物的制備方法。其中D、R
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1754879SQ200410081029
公開(kāi)日2006年4月5日 申請(qǐng)日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者鐘慧娟, 呂愛(ài)峰 申請(qǐng)人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司