專利名稱：含羥胺的l－核苷類似物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及核苷類似物、其制備方法及其應(yīng)用，尤其涉及一類含不同羥胺L-核苷類似物、其制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1981年美國發(fā)現(xiàn)第一例艾滋病患者，到1983年科學(xué)家即分離鑒定出了艾滋病病毒(HIV)，發(fā)現(xiàn)HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科的慢病毒亞科，僅由9749個(gè)核苷酸組成。目前對HIV復(fù)制循環(huán)過程已經(jīng)基本搞清，研究發(fā)現(xiàn)其繁殖過程大致分為以下步驟吸附、侵入和脫殼、逆轉(zhuǎn)錄、整合、病毒RNA和蛋白質(zhì)的合成、裝配、釋放和成熟，其中每個(gè)環(huán)節(jié)均可作為篩選HIV藥物的靶點(diǎn)，其中蛋白質(zhì)的合成和病毒基因組核酸復(fù)制是最關(guān)鍵的步驟。目前篩選抗HIV藥物的焦點(diǎn)集中于尋找這些特異性酶的抑制劑，包括逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑、蛋白質(zhì)合成酶抑制劑和逆轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)因子抑制劑等。HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶是一種多功能酶，同時(shí)具有依賴RNA的DNA聚合酶、依賴DNA的DNA聚合酶和Rnase H活性。HIV首先以病毒基因組的RNA為模板，以宿主細(xì)胞的運(yùn)轉(zhuǎn)RNA為引物，進(jìn)行(-)鏈DNA的合成，然后以同樣的方式合成(+)鏈DNA。當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄結(jié)束以后，HIV所攜帶的全部遺傳信息從單鏈RNA轉(zhuǎn)化為雙鏈mDNA。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可以阻止mDNA的延長，干擾HIV的逆轉(zhuǎn)錄過程，從而成為化學(xué)治療艾滋病的藥物。根據(jù)抑制劑的作用機(jī)理不同，可以把它們分為兩類1)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其作用于HIV DNA逆轉(zhuǎn)錄過程中，通過嵌入到病毒DNA中，促使其成為缺陷DNA而使HIV的宿主細(xì)胞的DNA整合后無法復(fù)制，從而達(dá)到抗HIV的作用，現(xiàn)有藥物為齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddI)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋(Abacavir)；2)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其作用機(jī)制是阻止HIV RNA直接連接到RT，不讓其編碼成DNA?，F(xiàn)有藥物奈韋拉平(Nevirapine)、Delavirdine和Efavirenz。
1987年第一個(gè)上市的抗HIV藥物齊多呋啶即為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，雖然該藥物毒性很大，并且未能治愈一例病人，但是它可以減輕癥狀，延長患者的生命。隨后又有幾個(gè)核苷類似物抗HIV藥物上市，因此，核苷類似物是一類重要的可能具有抗HIV活性的化合物。目前這些藥物都存在一定的缺陷，一方面是藥效有限，另一方面是長期服用有嚴(yán)重的毒副作用，并且會(huì)產(chǎn)生抗藥性。因此，新型核苷類似物的合成以及活性測試依然是一個(gè)重要的研究方向。
人們在研究核苷類藥物時(shí)，合成了大量的D-型化合物，后來研究表明L-型核苷類似物也有很好的抗HIV活性，特別是拉米夫定(3TC)(Perry C.M.，et al，Drug，1997，53(4)，657-680.)的成功上市，啟示人們合成更多的L-型核苷類似物，進(jìn)行進(jìn)一步的活性測試。
為了發(fā)現(xiàn)更有效的核苷類抗HIV藥物，人們對核苷進(jìn)行了各種各樣的修飾，其中含N-烷基羥胺的核苷類似物即為其中的一類。(Pan S.F.，et al，Tetrahedron，1998，54，6587-6604；Pan S.F.，et al，J.Org.Chem.，1999，64，4-5；Niu D.Q.，et al，J.Am.Chem.Soc.，1999，121，2456-2459.)研究表明該類化合物都有不同程度的抗HIV活性，是一類新型的具有抗HIV活性的化合物。但是在現(xiàn)有的文獻(xiàn)中，迄今尚未見到本發(fā)明之含羥胺基團(tuán)的L-核苷類似物的合成，以及將其用于制備抗HIV病毒化合物的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的在于提供一種含羥胺基團(tuán)的L-核苷類似物；另一目的在于提供該類化合物的合成方法；又一目的在于提供該類化合物在藥物組合物中的應(yīng)用。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案如下實(shí)現(xiàn)該含羥胺L-核苷類似物，其特征在于，其為通式(I)結(jié)構(gòu) 其中，B選自各種嘧啶或嘌呤生物堿，尤其是嘧啶類生物堿，主要為胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶或5-氟尿嘧啶；R1各種烷基或芳甲基，尤其為C1-C6的烷基或環(huán)烷基；R2為氫，烷基或酰基，尤其為氫。
前述的含羥胺的核苷類似物，其中R1為C1-C4的支鏈烷基或環(huán)己基等烷基，B為胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶或5-氟尿嘧啶等生物堿。
前述的含羥胺的核苷類似物，其中通式化合物是以下化合物之一(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；
(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；
(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷。
本發(fā)明的含羥胺的L-核苷類似物的制備方法，包括下列步驟(A)以L-抗壞血酸(1)為原料，在高壓釜中經(jīng)鈀/碳催化加氫，45～65℃下攪拌反應(yīng)20～30h生成L-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(2)；然后在1.7％eq的酸催化下，在干燥的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，20～30℃反應(yīng)3.5～5h，經(jīng)過縮酮保護(hù)，生成5，6-O-異亞丙基-L-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(3)；該內(nèi)酯(1eq)在高碘酸鈉(2.7eq)的氧化下，攪拌反應(yīng)2～2.5h，生成(2S)-2，3-O-異亞丙基甘油醛(4)；該醛經(jīng)過Wittig-Honey反應(yīng)，-5～5℃下劇烈攪拌4.5～5h，生成(3R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-Z-丙烯酸乙酯(5)；20～30℃進(jìn)一步水解1.5～2.5h，得到(R)-(+)-5-羥甲基-2-(5H)-呋喃酮(6)；該酮(1eq)經(jīng)過硅烷(1～1.5eq)保護(hù)生成(R)-(+)-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-2-(5H)-呋喃酮(7)；(B)向1eq的(R)-(+)-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-2-(5H)-呋喃酮(7)與1.25～1.5eq的N-甲基羥胺的干燥DMF溶液中，滴加三乙胺(1.25～1.5eq)，然后在20～25℃下反應(yīng)4～5h，進(jìn)行Michae加成得到(4R，5R)-4-(N-甲基羥氨基)-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-3，4-二氫-2-(5H)-呋喃酮(8)；然后20～25℃下進(jìn)一步進(jìn)行硅烷保護(hù)，攪拌1.5～2h生成(4R，5R)-4-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-2-四氫呋喃酮(9)；在-3～4℃下，向該呋喃酮的干燥甲苯溶液中，加入二乙二醇單甲醚基乙氧基氫化鋁鈉的甲苯溶液，攪拌反應(yīng)10～20min，還原生成半縮醛(R)-3-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-阿拉伯呋喃糖(10)；在20～25℃，三乙胺(1.1～1.25eq)作為縛酸劑，化合物10(1eq)與乙酰氯(1.1～1.25eq)，經(jīng)過乙?；磻?yīng)生成(R)-3-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-乙酰阿拉伯呋喃糖苷(11)；(C)在20～30℃，化合物(11)和三甲基硅烷化的尿嘧啶反應(yīng)10～15h，耦合得到(R)-3-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷(12)；經(jīng)氫氟酸(4～5eq)水解15～25分鐘，生成(R)-3-(N-乙基羥氨基)-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷，分離得(R)-3-(N-乙基羥氨基)-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷(13)和(R)-3-(N-乙基羥氨基)-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷(14)；化合物(13)和化合物(14)在四丁基氟化胺的作用下，攪拌反應(yīng)10～20min，進(jìn)一步水解生成本發(fā)明通式(I)的化合物(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷(15)和(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷(16)。
前述的L-核苷類似物的制備方法，加氫所用催化劑為10％的鈀/碳；鈀/碳的質(zhì)量為L-抗壞血酸的10％。
前述的L-核苷類似物的制備方法，催化用到的酸為對甲苯磺酸。
前述的L-核苷類似物的制備方法，保護(hù)時(shí)所用的硅烷為叔丁基二苯基氯硅烷。
前述的L-核苷類似物的制備方法，保護(hù)時(shí)所用的硅烷為叔丁基二甲基氯硅烷。
前述的L-核苷類似物的制備方法，三甲基硅烷化所用催化劑為硫酸銨。
前述的L-核苷類似物的制備方法，氮糖基化所用催化劑為三氟甲磺酸三甲基硅酯。
前述的L-核苷類似物的制備方法，核苷類似物兩個(gè)羥基都被保護(hù)時(shí)，不能有效分離。
前述的L-核苷類似物的制備方法，核苷類似物兩個(gè)羥基都脫保護(hù)時(shí)，不能有效分離。
本發(fā)明含羥胺L-核苷類似物在制備藥物組合物中的應(yīng)用，將其應(yīng)用于抗HBV或抗HIV病毒藥物組合物中。所述抗HBV病毒藥物為抗乙肝藥物；所述抗HIV病毒藥物為抗艾滋病藥物。
本發(fā)明含羥胺的L-核苷類似物的制備反應(yīng)方程式為
R是甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、2-丁基或環(huán)己基；B是尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶或5-氟尿嘧啶。
本發(fā)明所述的L-核苷類似物應(yīng)用于制備藥物組合物中，所述藥物組合物為抗HBV或抗HIV病毒藥物。所述抗HBV病毒藥物為抗乙肝藥物；所述抗HIV病毒藥物為抗艾滋病藥物。
本發(fā)明有益效果在于，通過對L-核苷類似物進(jìn)行修飾，使該L-核苷類似物含羥胺基團(tuán)，通過羥胺的特殊構(gòu)型彌補(bǔ)目前核苷類似物只有β構(gòu)型才有活性的不足；且該合成方法簡便可行，收率較高；將其應(yīng)用于抗HBV或抗HIV病毒藥物藥物組合物中，具有較好的抗炎活性，極具應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明通式化合物(I)的合成路線并結(jié)合實(shí)施例對發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，但并非限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(1)L-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(2a，2b)的制備將30g L-抗壞血酸(1)(170.5mmol)，3g 10％的鈀/碳催化劑和80mL水加到高壓釜中，密封高壓釜，通入H2，排空4次，密封，氫壓加到1.8MPa，加熱，50℃下攪拌反應(yīng)24h(氫壓不再下降為止)。降溫、卸壓、卸釜、過濾、濃縮濾液，得L-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯30g，產(chǎn)率99.0％。
(2)5，6-O-異亞丙基-L-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(3a，3b)的合成將30g 2a，2b(168.5mmol)混合物和0.5g對甲苯磺酸(TsOH，2.9mmol)溶解在200mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冷卻至0℃，緩慢滴加35mL 2，2-二甲氧基丙烷(272.0mmol)，然后室溫下反應(yīng)4h，加入10mL飽和的碳酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌10min。減壓濃縮，所得固體溶解在二氯甲烷中，水洗、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，得5，6-O-異亞丙基-L-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯24.8g，產(chǎn)率75.0％。
(3)(2S)-2，3-O-異亞丙基甘油醛(4)的合成將24.8g 3a，3b(113.8mmol)混合物溶解在300mL水中，冷卻至0℃，0.5h內(nèi)緩慢加完64.2g高碘酸鈉(302.8mmol)，隨著高碘酸鈉的加入，體系中有大量的固體懸浮物生成。在該過程中用1mol/L的氫氧化鈉水溶液隨時(shí)調(diào)節(jié)體系的pH在5.5左右。加料完畢后，室溫下反應(yīng)2h，用1mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系的pH至中性，然后加入過量氯化鈉，使之飽和，以促使碘化物充分沉淀，過濾，所得濾液立即進(jìn)行下一步反應(yīng)。
(4)(3R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-Z-丙烯酸乙酯(5)的合成向4的水溶液中加入300mL二氯甲烷和61g(175.3mmol)乙氧甲酰亞甲基三苯基正膦Wittig試劑，0℃下劇烈攪拌5h。分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，得順反兩種異構(gòu)體混合物。
Z型異構(gòu)體5的1H NMR(CDCl3)，δ6.36(1H，dd，-CH＝)，5.86(1H，d，-CH＝)，5.51(1H，dd，-O-CH-CH＝)，4.20(2H，dd，-O-CH2-CH3)，4.39，3.63(2H，dd，-O-CH2)，1.46，1.40(2×3H，s，2-CH3)，1.28(3H，t，-CH3)。
(5)(R)-(+)-5-羥甲基-2-(5H)-呋喃酮(6)的合成將上步產(chǎn)物溶解在80mL甲醇中，加入5mL濃鹽酸，室溫下反應(yīng)2h。濃縮、柱色譜分離(甲醇/二氯甲烷＝5/95)，得(R)-(+)-5-羥甲基-2-(5H)-呋喃酮5.6g，以上三步反應(yīng)的總收率為43.0％。
1H NMR(CDCl3)，δ7.74(1H，dd，-CHCH＝)，6.24(1H，d，＝CH-C＝O)，5.16(1H，m，-OH)，5.10(1H，dd，-CH-)，3.73，3.59(2H，m，-CH2)。
(6)(R)-(+)-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-2-(5H)-呋喃酮(7)的合成將5.6g 6(49.1mmol)和16.2g叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl，59.0mmol)溶解在80mL二氯甲烷當(dāng)中，N2保護(hù)下加入8.3mL三乙胺(60.0mmol)，室溫下反應(yīng)2h。將反應(yīng)液倒入水中，水洗兩次、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮、柱色譜分離(乙酸乙酯/石油醚＝20/80)，得(R)-(+)-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-2-(5H)-呋喃酮16.1g(45.7mmol)，產(chǎn)率93.0％。
1H NMR(CDCl3)，δ7.64(4H，m，Ph-H)，7.44(6H，m，Ph-H)，4.70(1H，m，-OCH(CH2))，3.94，3.70(2H，d，-OCH2)，3.65(1H，m，-NCH)，2.82，2.67(2H，d，O＝C-CH2)，2.51(3H，s，-NCH3)，1.04，0.86(2×9H，s，-C(CH3)3)，0.12，0.10(6H，s，-Si(CH3)2)。
(7)(4R，5R)-4-(N-甲基羥氨基)-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-3，4-二氫-2-(5H)-呋喃酮(8)的合成將化合物7 3.0g(8.52mmol)和N-甲基羥胺鹽酸鹽1.00g(11.93mmol)溶解在15mL干燥的DMF當(dāng)中，N2保護(hù)下，緩慢滴加三乙胺1.20g/1.5mL(11.93mmol)，然后室溫下反應(yīng)5h。將反應(yīng)液倒入50mL二氯甲烷當(dāng)中，水洗三次、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮、柱色譜分離(乙酸乙酯/石油醚＝25/75)，得(4R，5R)-4-(N-甲基羥氨基)-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-3，4-二氫-2-(5H)-呋喃酮3-8 3.20g(8.01mmol)，產(chǎn)率94.0％。
1H NMR(CDCl3)，δ7.63(4H，m，Ph-H)，7.41(6H，m，Ph-H)，4.67(1H，m，-OCHCH2)，3.92，3.72(2H，d，-OCH2-)，3.53(1H，m，-NCH-)，2.76，2.64(2H，d，O＝C-CH2-)，2.58(3H，s，-NCH3)，1.03(9H，s，-C(CH3)3)。
(8)(4R，5R)-4-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-2-四氫呋喃酮(9)的合成將化合物8 3.20g(8.01mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)1.45g(9.61mmol)，溶解在50mL的DMF當(dāng)中，室溫下加入咪唑1.31g(19.22mmol)和催化量的N，N-二甲基對氨基吡啶(DMAP)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入100mL的二氯甲烷中，用水洗滌三次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥除水后蒸去溶劑，得到的無色固體用柱色譜分離(乙酸乙酯/石油醚＝10/90)得到(4R，5R)-4-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-2-四氫呋喃酮3.82g(7.45mmol)，產(chǎn)率93％。
1H NMR(CDCl3)，δ7.63(4H，m，Ph-H)，7.41(6H，m，Ph-H)，4.67(1H，m，-OCHCH2)，3.94，3.72(2H，d，-OCH2-)，3.63(1H，m，-NCH-)，2.81，2.67(2H，d，O＝C-CH2-)，2.51(3H，s，-NCH3)，1.04(9H，s，-C(CH3)3)，0.86(9H，s，-C(CH3)3)，0.10(6H，s，2SiCH3)。
(9)(R)-3-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-阿拉伯呋喃糖(10)的合成在一個(gè)干燥的100mL的單口燒瓶中，加入50mL用氫化鈣除水干燥的甲苯，然后加入化合物93.82g(7.45mmol)。橡膠塞塞緊瓶口后，用油泵通過針管抽空燒瓶中的空氣，然后通入高純氮?dú)?，重?fù)三次，直到燒瓶中充滿氮?dú)?。然后冰水浴冷卻到0C，再用高純氮?dú)庀催^的針管迅速抽取13.5mL二乙二醇單甲醚基乙氧基氫化鋁鈉的甲苯溶液，緩慢注入反應(yīng)燒瓶當(dāng)中。針管注射結(jié)束后立刻用石油醚清洗。在0℃下攪拌反應(yīng)15min，然后注入5mL水終止反應(yīng)。把反應(yīng)液倒入100mL二氯甲烷當(dāng)中，加入100mL飽和的碳酸氫鈉水溶液，充分混合后，過濾除掉不溶且難分層的鋁化物，分液，水相用二氯甲烷再萃取一次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮、柱色譜分離(乙酸乙酯/石油醚＝10/90)，得(R)-3-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-阿拉伯呋喃糖767mg(1.49mmol)，轉(zhuǎn)化率20.0％。分離得到化合物91.81g。重復(fù)以上反應(yīng)最終得到101.27g(2.47mmol)，產(chǎn)率33.2％。
(10)(R)-3-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-乙酰阿拉伯呋喃糖苷(11)的合成在一個(gè)干燥的100mL的單口燒瓶中，加入30mL干燥的二氯甲烷，然后加入化合物10 1.27g(2.47mmol)以及三乙胺299mg/(2.96mmol)。氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃下滴加乙酰氯232mg/208μL(2.96mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，倒入50mL飽和的碳酸氫鈉水溶液中，分液，水相用二氯甲烷再萃取一次，合并有機(jī)相，用飽和的氯化鈉水溶液洗一次，有機(jī)相干燥，減壓濃縮，柱色譜分離得無色粘稠的液體(R)-3-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-乙酰阿拉伯呋喃糖苷1.03mg(1.85mmol)，產(chǎn)率75.1％。
1H NMR(CDCl3)，δ7.68(4H，m，ph-H)，7.40(6H，m，ph-H)，6.32(1H，m，-OCHO-)，4.30(1H，m，-OCHCH2O-)，3.91-3.68(2H，m，-OCHCH2O-)，3.48(1H，m，-CHN-)，2.52(3H，s，-NCH3)，2.35(1H，m，-NCHCH2CHN-)，1.83(1H，m，-NCHCH2CHN-)，1.06(9H，s，-C(CH3)3)，0.86(9H，s，-C(CH3)3)，0.13(3H，s，SiCH3)，0.97(3H，s，SiCH3)。
(11)(R)-3-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷(12)的合成在一個(gè)配有冷凝管的干燥的100mL的單口燒瓶中，加入30mL六甲基二硅亞胺(HMDS)，500mg尿嘧啶和催化量的硫酸銨，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于120℃下回流反應(yīng)3h，直到尿嘧啶完全溶解，反應(yīng)液變成澄清透明。減壓濃縮除掉未反應(yīng)的HMDS，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向所得粘稠液體中加入20mL無水乙腈，使之溶解。然后加入化合物(11)150mg(0.270mmol)的10mL無水乙腈溶液，此時(shí)體系有些渾濁。最后向體系中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)172mg/150μL(0.775mmol)，體系立刻變成透明澄清。氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)結(jié)束后，把反應(yīng)液倒入50mL的飽和碳酸鈉溶液中，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和的氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮、柱色譜分離，得(R)-3-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷137mg(0.225mol)，產(chǎn)率為83.5％。
1H NMR(CDCl3)，δ9.84(1H，s，-NH)，7.85(1H，d，CH＝CHN)，7.66(4H，m，ph-H)，7.40(6H，m，ph-H)，6.24(1H，d，-CH＝CHN-)，5.73(1/2H，d，-OCHN-)，5.42(1/2H，d，-OCHN-)，4.09(1H，s，-OCHCH2O-)，3.64-3.10(3H，-OCHCH2O-，-CHN-)，2.50(3H，s，-NCH3)，1.86(1H，m，-NCHCH2CHN-)，1.25(1H，m，-NCHCH2CHN-)，1.06(9H，s，-C(CH3)3)，0.85(9H，s，-C(CH3)3)，0.13(3H，s，SiCH3)，0.11(3H，s，SiCH3)。
(12)(R)-3-(N-甲基羥氨基)-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-α-阿拉伯呋喃糖尿苷(13)和(R)-3-(N-甲基羥氨基)-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-β-阿拉伯呋喃糖尿苷(14)的合成將化合物12 135mg(0.216mmol)溶解在10mL的四氫呋喃中，然后加入50μL(1.0mmol)的質(zhì)量濃度為40％的氫氟酸，室溫下攪拌反應(yīng)20min。把反應(yīng)液倒入20mL的飽和碳酸氫鈉水溶液中，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相，用飽和的氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮、高壓液相色譜分離(乙酸乙酯/正己烷＝70/30)，得(R)-3-(N甲基羥氨基)-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-α-阿拉伯呋喃糖尿苷(13)48mg和(R)-3-(N-甲基羥氨基)-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-β-阿拉伯呋喃糖尿苷(14)34mg，產(chǎn)率為89.2％。
(13)(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-阿拉伯呋喃糖尿苷(15)的合成將化合物13 48mg(86mmol)溶解在5mL無水四氫呋喃中，室溫下加入1mL(104mg/0.40mmol)TBAF的四氫呋喃溶液(0.40mmol/mL)，攪拌反應(yīng)10min。反應(yīng)結(jié)束后，直接柱色譜(甲醇/二氯甲烷＝8/92)分離，所得化合物再經(jīng)高壓液相色譜純化得(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-阿拉伯呋喃糖尿苷15 17mg(0.60mmol)，產(chǎn)率為72.0％。
1H NMR(DMSO)，δ11.08(1H，s，-NH)，8.09(1H，d，-NOH)，7.80(1H，d，CH＝CHN)，6.11(1H，t，-OCHN-)，5.57(1H，d，-CH＝CHN-)，4.77(1H，s，-CH2OH)，4.31(1H，m，-OCHCH2O-)，3.64-3.10(3H，-OCHCH2O-，-CHN-)，2.49(3H，s，-NCH3)，2.39(1H，m，-NCHCH2CHN-)，2.03(1，m，-NCHCH2CHN-)。
13C NMR(D2O)，δ165.92，165.91，151.22，151.21，101.74，100.99，86.38，85.53，83.20，82.48，67.48，67.17，62.29，62.08，45.49，45.08，34.96，34.83。
以上所述，僅是本發(fā)明的具有代表性的實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單的修改、同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種含羥胺的L-核苷類似物，其特征在于，其為通式(I)結(jié)構(gòu) 其中，R1各種烷基或芳甲基，尤其為C1-C6的烷基或環(huán)烷基；R2為氫，烷基或?；?；B選自各種嘧啶或嘌呤生物堿，尤其是嘧啶類生物堿。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的L-核苷類似物，其特征在于，所述R1為C1-C4的直鏈烷基或環(huán)己基等烷基；R2尤其為氫；B為胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶或5-氟尿嘧啶等生物堿。
3.據(jù)權(quán)利要求1或2所述的核苷類似物，其特征在于，所述化合物是以下化合物之一(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胸腺嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-5-氟尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-乙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-正丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丙基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-異丁基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-[N-(丁-2-基)-羥氨基]-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷；(R)-3-(N-環(huán)己基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷。
4.一種如權(quán)利要求1所述的核苷類似物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟(A)以L-抗壞血酸(1)為原料，在高壓釜中經(jīng)鈀/碳催化加氫，45～65℃下攪拌反應(yīng)20～30h生成L-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(2)；然后在1.7％eq的酸催化下，在干燥的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，20～30℃反應(yīng)3.5～5h，經(jīng)過縮酮保護(hù)，生成5，6-O-異亞丙基-L-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(3)；該內(nèi)酯1eq，在高碘酸鈉2.7eq的氧化下，攪拌反應(yīng)2～2.5h，生成(2S)-2，3-O-異亞丙基甘油醛(4)；該醛經(jīng)過Wittig-Honey反應(yīng)，-5～5℃下劇烈攪拌4.5～5h，生成(3R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-Z-丙烯酸乙酯(5)；20～30℃進(jìn)一步水解1.5～2.5h，得到(R)-(+)-5-羥甲基-2-(5H)-呋喃酮(6)；該酮1eq經(jīng)過硅烷1～1.5eq保護(hù)生成(R)-(+)-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-2-(5H)-呋喃酮(7)；(B)向1eq的(R)-(+)-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-2-(5H)-呋喃酮(7)與1.25～1.5eq的N-甲基羥胺的干燥DMF溶液中，滴加三乙胺1.25～1.5eq，然后在20～25℃下反應(yīng)4～5h，進(jìn)行Michae加成得到(4R，5R)-4-(N-甲基羥氨基)-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-3，4-二氫-2-(5H)-呋喃酮(8)；然后20～25℃下進(jìn)一步進(jìn)行硅烷保護(hù)，攪拌1.5～2h生成(4R，5R)-4-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]-2-四氫呋喃酮(9)；在-3～4℃下，向該呋喃酮的干燥甲苯溶液中，加入二乙二醇單甲醚基乙氧基氫化鋁鈉的甲苯溶液，攪拌反應(yīng)10～20min，還原生成半縮醛(R)-3-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-阿拉伯呋喃糖(10)；在20～25℃，三乙胺1.1～1.25eq作為縛酸劑，化合物(10)1eq與乙酰氯1.1～1.25eq，經(jīng)過乙酰化反應(yīng)生成(R)-3-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-乙酰阿拉伯呋喃糖苷(11)；(C)在20～30℃，化合物(11)和三甲基硅烷化的尿嘧啶反應(yīng)10～15h，耦合得到(R)-3-[N-甲基-O-(叔丁基二甲基硅烷基)羥氨基]-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷(12)；經(jīng)氫氟酸(4～5eq)水解15～25分鐘，生成(R)-3-(N-乙基羥氨基)-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷，分離得(R)-3-(N-乙基羥氨基)-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷(13)和(R)-3-(N-乙基羥氨基)-5-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷(14)；化合物(13)和化合物(14)在四丁基氟化胺的作用下，攪拌反應(yīng)10～20min，進(jìn)一步水解生成本發(fā)明通式(I)的化合物(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-α-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷(15)和(R)-3-(N-甲基羥氨基)-2，3-雙脫氧-L-β-尿嘧啶阿拉伯呋喃糖苷(16)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的L-核苷類似物的制備方法，其特征在于，(A)步加氫所用催化劑為10％的鈀/碳；鈀/碳的質(zhì)量為L-抗壞血酸的10％。
6.根據(jù)權(quán)利要求4(A)所述的L-核苷類似物的制備方法，其特征在于，催化用到的酸為對甲苯磺酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的L-核苷類似物的制備方法，其特征在于，(A)步進(jìn)行硅烷保護(hù)時(shí)所用的硅烷為叔丁基二苯基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的L-核苷類似物的制備方法，其特征在于，(C)步三甲基硅烷化所用催化劑為硫酸銨。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的L-核苷類似物的制備方法，其特征在于，(C)步氮糖基化所用催化劑為三氟甲磺酸三甲基硅酯。
10.如權(quán)利要求1或2或3中所述的L-核苷類似物在制備藥物組合物中的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物為抗HBV或抗HIV病毒藥物；所述抗HBV病毒藥物為抗乙肝藥物；所述抗HIV病毒藥物為抗艾滋病藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了含羥胺的L－核苷類似物、其制備方法及其應(yīng)用。該化合物有如下通式如右式其中，B選自各種嘧啶或嘌呤生物堿，尤其是嘧啶類生物堿，主要為胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶或5－氟尿嘧啶；R
文檔編號(hào)A61P31/18GK1629176SQ200410060498
公開日2005年6月22日 申請日期2004年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月7日
發(fā)明者趙康, ?？?biāo), 褚吉成, 王松青 申請人:天津大學(xué)